СПОСОБ ОЧИСТКИ ЭТАМБУТОЛА Российский патент 2004 года по МПК C07C215/16 C07C213/10 A61K31/133 

Изобретение относится к способу очистки этамбутола - высокоэффективного противотуберкулезного препарата.

Этамбутол представляет собой оптический стереоизомер (+)-2,2'-(этилендиимино)-ди-1-бутанола дигидрохлорид, структурная формула которого

Известен способ получения этамбутола, основанный на взаимодействии дихлорэтана с избытком α(+)-2-амино-1-бутанола и последующем превращении образующегося при этом основания в дигидрохлорид. Получаемый таким путем этамбутол загрязнен разными примесями, в частности труднорастворимыми в воде полимерными соединениями.

Технический продукт очищают кристаллизацией из спирта [Патент США 3579586, 504-482, 1971 г.], обеспечивающей фармакопейное качество этамбутола, но существенно снижающей - на 20-25% - его выход.

Таким образом, недостатком известного способа очистки этамбутола является недостаточно высокий выход очищенного этамбутола.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка такого способа очистки технического этамбутола, который бы обеспечил существенное повышение выхода очищенного продукта при сохранении его высокого качества.

Поставленная задача решается тем, что технический продукт кристаллизуют из низших спиртов, предварительно подкисленных хлористым водородом, содержание которого в спирте составляет 1-1,5%.

Предлагаемый способ очистки позволяет получить этамбутол фармакопейного качества при снижении потерь вдвое - до 10-14%.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.

Пример 1 (сравнительный).

13,5 г продукта, полученного взаимодействием α(+)-2-амино-1-бутанола с дихлорэтаном и переводом полученного основания в дигидрохлорид, растворяют в 400 мл кипящего этилового спирта (95%). Раствор постепенно охлаждают в бане со льдом, выделившийся осадок отделяют фильтрацией, промывают охлажденным спиртом, сушат при 100-105^oС. Получают 10,5 г (78%) субстанции этамбутола с т. пл. 201-203^oС, массовая доля основного вещества 99,0%, удельное вращение [α20D

Пример 2 (сравнительный).

13,5 г продукта, полученного по примеру 1, кристаллизуют из 600 мл 95% водного изопопилового спирта. После фильтрации осадок промывают изопропанолом, сушат и получают 10,5 г (78%) субстанции этамбутола фармакопейной чистоты.

Показатели качества продукта такие же, как в примере 1.

Пример 3.

В условиях, аналогичных примеру 1, в качестве растворителя применяют 400 мл этилового спирта, содержащего 1,2% газообразного хлористого водорода.

Получают 12 г (88,9%) фармакопейного этамбутола.

Показатели качества: т.пл. 202-203^oС; массовая доля основного вещества 99,8%, зола 0,03%; рН 2%-ного раствора 3,8; [α20D

Пример 4.

13,5 г продукта, полученного по примеру 1, кристаллизуют из раствора, содержащего 577 мл изопропилового спирта, 21,3 мл воды и 11,4 мл 36% соляной кислоты (содержание хлористого водорода 1%). Выход очищенного этамбутола 11,6 г (86%). Качество продукта аналогично приведенному в примере 3.

Пример 5.

13,5 г продукта, полученного по примеру 1, кристаллизуют из раствора, содержащего 577 мл изопропилового спирта, 17,0 мл воды и 17,1 мл 36% соляной кислоты (содержание хлористого водорода 1,5%). Получают 11,65 г очищенного продукта. Выход 86,3%. Качество продукта аналогично приведенному в примере 3.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает увеличение выхода очищенного продукта (до 88,9% против 78,0% по способу-прототипу) при сохранении высокого качества получаемого продукта.

Изобретение относится к улучшенному способу очистки этамбутола, который является высокоэффективным противотуберкулезным препаратом. Способ заключается в кристаллизации этамбутола из низшего алифатического спирта, предварительно подкисленного хлористым водородом до концентрации 1,0-1,5 мас.%. Способ позволяет увеличить выход целевого продукта по сравнению с ранее известными способами при сохранении высокого качества.

Способ очистки этамбутола кристаллизацией из низшего алифатического спирта, отличающийся тем, что используют спирт, предварительно подкисленный хлористым водородом до концентрации 1,0-1,5 мас.%.