СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S) ( + ) N,N'-ЭTИЛЕН- ?ЯС- Советский патент 1971 года по МПК C07C215/14 C07C215/18 C07B57/00 

Изобретение относится к способу получения (S) ( + ) N,N-этилен-бас- (2-амипо-бутан-1ола).

(S) ( + ) N,N-этилен-бас- (2-амино-бутап-1ол) является действующим противотуберкулезным лекарственным средством.

(S) ( + ) N,N-этилен-б«с- (2-амино-бутан-1ол) изготовляют до сих пор реакцией обмена или 2-амино-бутан-1-ола с этилен-1,2-дигалогепидом, или 2-галоген-бутан-1-ола с этилен1,2-диамином, или реакцией обмена бутан-2он-1-ола с этилен-1,2-диамином при восстанавливающих условиях.

М,М-этилен-бис- (2-амино-бутан-1 -ол) содержит два асимметрических атома углерода. При синтезе получают поэтому два стереоизомера: мезо-форму и рацемат.

Так как только одна из энантиоморфных форм рацемата обладает ценными свойствами, то получение ее нредставляет собой главную проблему синтеза.

Разделение стереоизмерных форм после последней стадии синтеза является сложной стадией.

Кроме того, при реакции обмена первичных аминов с галогенными соединениями всегда протекают нежелательные побочные реакции.

При осуществлении предложенного способа весьма просто разделить продукт на желаемую стерическую конфигурацию и предотвратить образование побочных продуктов, которые возникают при реакциях конденсации с первичными аминами.

Способ получения оптически чистого (S) (-г) N,N-этилeн-бuc-(2-aмипo-бyтaн-I-oлa) состоит в том, что проводят синтез, употребляя 2-(а-фенил-этил)-амино-бутан-1-ол или 2-(афенил-этил)-аминомасляную кислоту или сложный алкиловый эфир последней как промежуточный нродукт. При этом оптически активный а-фенпл-эти.л-остаток позволяет провести простое разделение продукта на желаемую стерическую конфигурацию и служит также как защитная группа для предотвращения побочных реакций при дальнейших реакциях обмена аминогруппы, например с этилен-1,2дигалогенпдом. Способ получения оптически чистого (S) ( + ) Н,-этилен-б«с-(2-амино-бутан-1-ола) состоит также и в том, что указанный остаток отщепляют опять путем гидрогенолиза в последней стадии синтеза.

Итак (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масляную кислоту или функциональное производное кислоты последней можно а)сперва восстановить в (S) (-))-(aфепил-этил)-амине -бутан-1-ол и затем подвергнуть реакции обмена с этилеп-1,2-дигалогенидом или этилеп-1,2-гликоль-дисульфопатом в (S) ( + ) Ы,М-этилен-бас 2 {(5)-(а-фенил-этил) -амино}-бутан-1-ол или б)сперва подвергнуть реакции обмена с этилен-1,2-днгалогенидом или этилен-1,2-гликоль-дисульфонатом, получая N,N-этилeн6uc- {S) (-) 2{(а-фепил-этил)-амино} -масляную кислоту или функциональное производное кнслоты последней и затем восстановить в (S) (-f)) N,N-этилeн-быc 2{(S)-a-фeнилэтил)-aминo}-бyтaн-l-oл, после этого подвергнуть полученный (S) ( + ) М,Ы-этиленбис- 2 {(S)- (а-фенил-этил) -амино }-бутан-1ол гидрогенолитическому расщеплению. Предпочтительиый способ состоит в том,что (S) (-) 2(5)-а-фенил-этил)-амино -бутан-1ол конденсируют при температуре между 75 и 200°С с этилен-1,2-дигалогенидом в (S) (-f) N,N-этилeн-б«c 2{(S)-а-фенил-этил)- амино}бутан-1-ол. (S) ( + ) N,N-этилен-6wc 2{(S)-(а-фенилэтил)-амино}-бутан-1-ол гидрогенилизируют в конечной стадии синтеза с водородом в момент выделения или каталитически возбужденным водородом, причем отщепляются афенил-этил-защитные группы и образуется оптически чистый (S) ( + ) К,Х-этилеи-б«с(2-амино-бутан-1-ол). При м е р. 1. Амид (S) ( -) 2(8)-а-фенил-этил)-амино -масляной кислоты Смесь из 40 г {0,24 моль) амида (R) (S)-2броммасляной кислоты и 146 г (1,2 моль) (S) (-)-а-фенил-этил-амина в 280 мл воды держат 7 час при перемешивании при 65-70°С. После охлаледения прибавляют 200 мл 40%-ного натрового щелока. Реакционный продукт, а также избыточный (S) (-) а-фенил-этил-амин экстрагируют исчериывающим образом с метиленхлоридом. После выпаривания метиленхлорида отгоняют (S) (-) а-фенил-этил-амин при 12 мм рт. ст. Выход 102 г (87%) а-фенил-этил-амина; т. кип. 75-82°С. Остаток дистилляции держат один час под вакуумом при 60-90°С с тем, чтобы удалить остаточные летучие составные части. После этого придают 8 мл 4 н. этанольной соляной кислоты к остатку и дают раствору выкристаллизовываться за ночь в- холодильнике. Затем отфильтровывают на нутче, промывают ацетоном и простым эфиром. Маточный щелок оставляют стоять. Выход: 20,5 г (70%) гидрохлорида амида (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масляной кислоты, который плавится после однократной перекристаллизации при 210°С. 5 Анализ: вычислен по CipHiRNgO-nCl Определение стерической структуры. 9,7 г гидрохлорида амида (S) (-) 2(S)(а-фенил-этил)-амино -.масляной кислоты гидрируют в водном этаноле в присутствии 5 г 10%-ного Pd/C-катализатора, иричем отщепляется ос-фенил-этил-остаток и переходит в этилбензол. Реакционный раствор, содержащий амид (S)2-амино-масляной кислоты и этилбензол, вынаривают досуха. Остаток ноглощают в 20 мл 3,5 н. соляной кислоты и кипятят его 3 час с обратным холодильником для омыления амидной группы. Затем выпаривают досуха. Остаток выпаривания, состоящий из гидрохлорида (S) 2-амино-масляной кислоты, поглощают в воде и дают его в ионообменную колонну, содержащую 70 г сильно кислой катионообменной смолы. Элюируют 2 н. раствором гидроокиси аммония и промывают водой. Выпаривают элюат. Поглощают остаток в 12 мл воды, имеющей температуру 50°С. Прибавлением 70 мл этанола осаждают (S)-2-амино-масляную кислоту. Осаждение повторяют. Выход: 2,9 г; т. пл. 310°С (разл.); а + 20.29° (с 5% в 6 н. соляной кислоте). Т. пл. 303°С (разл); а -f20,50°C (с 5% в 6 н. соляной кислоте). Итак определена структура гидрохлорида амида (S) (-) 2- (5)-(а-фенил-этил)-амино масляной кислоты. Из маточного щелока, полученного при кристаллизации амида (S) (-) 2-(8)-(а-фенил-этил)-амино -масляной кислоты, можно изолировать амид (R) (-) 2(S)-(а-фенилэтил)-амино -масляной кислоты как кислый оксалат (22,6 г). Т. пл. (после перекристаллизации из этанола) 200°С (разл.); -21,1° (с 2% в воде). После превращения в гидрохлорид устанавливают следующие данные: т. нл. 204°С; aJo - 23,68° (С 5% в 1 н. соляной кислоте). 2. (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино масляная кислота. 91,6 г (0,377 моль) гидрохлорида амида (S) (-) 2(S)- (а-фенил-этил) -амино -масляной кислоты кинятят 3 час в 200 мл 3,5 н. раствора соляной кислоты с обратным холодильником; после этого раствор выпаривают. Остаток поглощают в 600 мл воды и, прибавляя 40%-цую соляную кислоту, доводят его до величины рП 5.

(S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масляная кислота выкристаллизовывается. Затем отфильтровывают на нутче, иромывают водо11 и сушат.

Выход: 66,8 г (88,5%); т. пл. 266°С (разл.).

-37,66° (с 5% в 1 н. соляной кислоте.

Анализ: вычислен ио Ci2Hi7NO2.

3. Сложный метиловый эфир (S) (-) 2 (5)-(сс-фенил-этил)-амино -масляной кислоты.

В суспензию 30 г (S) (-) 2(8)-(а-фенилэтил)-амино -масляной кислоты в 450 мл метанола внускают в течение 2 час при перемешивании сухой хлористоводородный газ. Затем кипятят 3 час с обратным холодильником. Эту операцию (введение хлористоводородного газа и кипячение с обратным холодильником) повторяют два раза.

Отгоняют метанол. Остаток поглощают в 150 мл холодной, как лед, воды и подш,елачивают его при О-3°С, прибавляя 25 мл концентрированного холодного, как лед, натрового ш,елока. Освободившееся основание сложного эфира экстрагируют сейчас же простым этиловым эфиром. Экстракт промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и выпаривают. Прибавлением 30 мл 6,5 н. метанольной соляной кислоты получают гидрохлорид.

Выход: 32,1 г (86%) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масляной кислоты; т. пл. 179- 180°С, эквивалентный вес 258/выч. 257,76).

48,4°С (с 5% в 1 н. соляной кислоте).

Анализ: вычислен по CuHioNOs-HCl

4. (S) (-) 2(8)-(а-фенил-этил)-амино бутан-1-ол.

53,7 г (0,208 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенилэтил)-амино -масляной кислоты растворяют в 60 мл холодной, как лед, воды и при О-3°С. подн,елачивают смесь холоднылг, как лед, концентрированным натровым шелоком. Освободившееся основание сложного эфира экстрагир ют ceii4ac же простым этиловым эфиром. Экстракт сушат и выпариванием освобождают его от растворителя. Оставшееся основание сложного эфира растворяют в 140 мл абсолютного сухого простого этилового эфира и, хорошо охлаждая и перемешивая смесь, капают ее в течение 45 мин в суспензию 14,8 г (0,39 моль) алюмогидрида лития в 200 м-л простого эфира. Перемешивают еш,е 1-2 час, затем прибавляют в течение 2 час 35 мл этилацетата к реакционному раствору, чтобы разрушить избыточный алюмогидрид лития.

Реакционный раствор отфильтровывают на нутче, нромывают остаток на нутче и выпаривают фильтрат.

Остаток выпаривания дистиллируют в высоком вакууме.

Выход:31,2 г (77,9%) (S) (-) 2(S)-(aфенил-этил)-амино -бутан-1-ол) т. кип. 88- 89°С/0,01 мм рт. ст.; а - 55,98° (с 2%

в метаполе).

Эквивалентный вес 194,8 (выч. 193,15).

Гидрохлорид: т. пл. 190-192°С; -28,23°С (с 2% в метаноле).

Анализ: вычислен по C 2Hi jNO-HCl

30

5. (S) ( + ) К1,Х1-этилен-быс 2{(5)-(а-фенилэтил)-амино}-бутан-1-ол.

Смесь из 38,6 г (0,2 моль) (S) (-) 2(S)(а-фенил-этил)-амино -бутан-1-ола и 3,8 г

(0,02 моль) 1,2-дибромэтана нагревают в заплавленной тугоплавкой трубке в течение 3 час до 150°С.

После охлаждения поглошают пастообразную реакционную массу в 100 мл простого

этилового эфира и 40 м.л воды и прибавлением 20%-него натрового гцелока сильно подш,елачивают ее. Разделяют эфирную фазу. Водную фазу экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные растворы сушат над

твердой гидроокисью калия.

После отгонки простого эфира отгоияют избыточный (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)амино -бутан-1-ол в вакууме. Таким образом нолучают обратно 30 г этого исходного материала (т. кип. 93-95°С/0,05 м.м рт. ст.).

Остаток перегонки поглощают в 20 мл этанола, фильтруют раствор и вливают его в 10 мл 4 н. этанольной соляной кислоты. Полученный раствор гидрохлорида выпаривают

досуха. Остаток промывают простым эфиром.

Получают таким образом 7,5 г (76%) дигидрохлорида ( + )-N,N-этилeн-б«c- 2{(S)(а-фенил-этил)-амино}-бутан-1-ола с т. пл.

85--95°С. Эквивалентный вес 239 (выч. 7 Анализ: вычислен по CpjHdnNaOo-21101 6. (S) ( + ) МЛ -этилен-бис-(2-амино-бутан-1-ол).-:4 Раствор 4,85 г (0,01 моль) дигидрохлорида (S) ( + ) N,N-этилен-быс- 2 {(S)- (а-фекилэтил)-амино}-бутан-1-ола в 70 мл 70%-ного водного метанола гидрируют в присутствии 2 г 10%-ного Pd/C-катализатора. После поглощения теоретически необходимого количества водорода отфильтровывают и промывают катализатор. Фильтрат выпаривают под вакуумом досуха. Остаток поглощают в этаноле и к нему прибавляют этанольную соляную кислоту. Полученный продукт-(S) ( + )N,N-aTnлен-б«с- (2-амино-бутан -1- ол) -дигидрохлорид -перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 2,1 (76%); т. пл. 200,5-202°С; эквивалентный вес 139,8 (выч. 138,62); +5,5°С (с 5% в воде). Анализ: вычислен по CioH2.iN2O2-2nCl 7. (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино бутан-1-ол. (Восстановление сложного метилового эфира (S) (-) 2 (S)-(а-фенил-этил)-амипо -масляной кислоты с боргидридом натрия). 25,7 г (0,1 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенилэтил)-амино -масляной кислоты растворяют в 150 мл воды и подщелачивают эквивалентным количеством концентрированного натрового щелока. Освободившееся основание сложного эфира экстрагируют метиленхлоридом (60+2 X Х40 мл). Сущат экстракт и выпариванием освобождают его от растворителя. Основание сложного эфира (остаток от выпаривания) растворяют в 100 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира, а затем прибавляют 7,4 г (0,02 моль) боргидрида натрия (NaBH4). К полученной таким образом суспензии прибавляют при перемешивании по порциям раствор 9 г (0,067 моль) безводного хлорида алюминия () в 55 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира. Начинается экзетермическая реакция и бурное выделение газа. Прибавление раствора хлорида алюминия проводят так, что температура находится между 40 и 50°С без охлаждения извне. Реакционную смесь перемешивают затем еще один час при комнатной температуре, после этого 15 мин - в водяной бане. После охлаждения размешивают реакционную смесь осторожно в 850 мл воды, содержащей 50 мл концентрированного натрового щелока. Реакционный продукт и употребленный растворитель экстрагируют метиленхлоридом (100 + 3x60 мл). Экстракт отгоняют фракциями. Полученный (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)амино -бутан-1-ол кипит при 2 мм рт. ст. и 111 114°С. Выход: 15,1 г (78% от теории); 56,5°С (с 2% в метаноле). Предмет изобретения 1. Способ получения (S) (-f) Ы,М-этилепбис-(2-амино-бутан-1-ола), отличающийся тем, что, с целью усовершенствования техно.тогии процесса, амид (R) (5)-2-броммасляной кислоты подвергают взаимодействию с (S) (-)-афенил-этиламином при температуре пе выше 100°С и полученную при этом (S) (-) 2(S)(а-фенил-этил) -амино -маслянную кислоту носледовательно обрабатывают спиртом, например метиловым, гидридом металла, например алюмогидридом лития, 1,2-дибромэтаном при 75-200°С и выделяют целевой продукт путем гидрогенолиза. 2. Способ по п. I, отличающийся тем, что процесс ведут при 65-70°С.