Изобретение касается промышленного способа получения с высоким.и .выходами высокочистого, пригодного для фармацевтического применения, дихлоргидрата правовращающего 2,21-(этиле«дижм,ино)-дибутан-1-ола.
Ди.хлоргидрат 2,2--(этиленд.иИ1Мипо) - дибутан-1-ола может существовать в виде двух олтическти активных а:нтиподо В (изо..меров) - левовращающего и правовращающего, а также IB виде мезоформы и в виде раце.мической смеси. Известно также, что .правовращающий изомер .имеет более важное значение в медиц.ине, чем мезо- фор-ма « левовращающий изомер. Кроме того, правовращающий изомер соверщенпо .не оказывает неприятного побочного действия. Поэтому становится понятной необходимость разработки соответствующего промыщленного способа .получения с высокими выходам.и высокочистого правовращающего дихлоргидрата 2,21-(эхиленди.имйно) - дибутан-1-ола.
До сих пор однако такого (Способа еще нет, известны л.ищь способы получения рацемической смеси указанных соединений, из которой .невозможно выдел.ить пра.вовращающий изомер, вследствие чего эти способы непригодны для фармацевтической промыщленности. Высокочистый правовращающий .изомер
можНО получить лишь исходя из высокочистого (-|-)-2-ам.ИНО-бутан - 1 - ола методом разделения, но этот способ отличается низкими выходам.и, так что его можио раос.магр.ивать скорее как лабораторный, чем промышленный.
Известен способ получения (-т-)-2,21-(этилендииМИяо) -дибутан-1-ола взаимодействием (-{-)-2-ам.инобутан - 1 - ола с дихлорэтаном. ( + )-2-Аминобутан-1-ол получают из (+)-2аминобутанола разделением при помощи винной кислоты по Радке.
Однако, (-|-)-2,2i - (этиленд.и,им.ино)-дибутан-1-ол получают по этому способу с такими низкими выходами, так как Радке получал лищь чистый (-)-2-аминобутанол, что этот способ непригоден для промышленного применения, тем более что продукт сильно загрязнен мезо-формой 2,21-(эг.илендиимино)д.ибутан-1-ола и (-)-)-2,21-(эт;Илендиимино) дибутан-1-олом.
В результате, при использовании в качестве исходного .продукта рацемического 2-аминобутанола нельзя устранить ни трудности способа, ни примеси в ко.нечном фармацевтическом продукте.
тан-1-ола, состоящий .из нескольких простых стадий, легко осуществимых ,в промышленном масштабе, с высо.кими (выходами. КрОме того, при ЭТ01М получается продукт .высокой степени чистоты (высокочистый), который можно непосредствецно использО(Вать для фармацевтических целей, так как он совершенно свободен от Нримеси мезофармы и левовращающего изомера.
Новый способ базируется в основном да двух неожиданных явлениях.
Известно, что кислый (+)-виннокислый (-)2-амино-бутанол и ки:слый ( + )-виннокислый (+)-2-а.1и.нобутаНол почти одинакО(Во растворимы в абсолютном этиловом спирте, и что в то вре.мя, как кислый (+)-виннокислый ( + )-2-аминобута,нол более растворим, чем кислый (-)-)-виннокислый (-)-2-аминобутанол, ,в с.меси этанола с водой, содержащей 95% этанола, кислый {-}-) виннокислый (-)2-аминобутанол полностью растворим s кипящем метиловом спирте, а кислый ( + )-виннокислый (4-)-2-ами1Нобута Нол лишь слабо раствор.им в нем.
Второе неожиданное явление состоит в том, что кислый ( + )-виннокислый (-J-)-2-аминобутанол способен реагировать иепосредствеиио с хлористым этиленом (дихлорэтаном) при соответствующих критических условиях и что целевой прюдукт можно легко выделить из реакционной смеси.
Эта неожиданная возможность иозволяет избежать характерных для существующих способов стади1И извлечения -и очистки (-(-)-2аминобутанола из его тартрата.
Предлагаемый способ, таким образом, отличается тем, что для получения целевого продукта, овобюдного от примесей левовращающего изомера, эквимолярные количества рацемического 2-аМинобутанола и ( + )-винной кислоты подвергают взаимодействию в водном растворе, из которого фракционной кристаллизацией и очисткой из кипящего метилового спирта выделяют кислый (-р)-виннокислый (-|-)-2-аминобута.н-1-ол с лоследующей обработкой последнего дихлорэтаном в прИ|СутстВ|И1И инертного органического растворителя, кипящего при 100-130° С, окиси кальция и гидроокиси кальция при температуре к,ипения реакционной массы и выделением целевого продукта в виде дихлоргидрата известными приемами.
В качестве инертного растворителя используют бутанол. Процесс кристаллизации ведут при О-10°С. Очистку кислого (-{-)-виннокислого (+) - 2 - аминобутан-1-ола ведут в две стадии при отношении объема спирта к весу ма1ссь обрабатываемых кристаллов, равном 0,5-0,8 и 0,1-0,3, соответственно.
Способ состоит в основном из следующих стадий:
чете на общий вес реагентов. Раствор охлаждают до о-10°С ирн энергичном иирсмсшивании. Выпадает основное количество кислого (-f)-виннокислого (-)-2-аМинобутаиола, который отфильтровывают или отфуговывают.
Водный раствор упаривают под вакуу.мо.м, в одну или несколько стадий, доводя объе.м до /3-V4 объема взятого первоначально аминобутанола. Одну илинесколько фракций, состоящие в основном из кислого (4-)-виннокислого ( + )-2-аминобутанол а, охлаждают до О-10°С при энергичном перемешивании, выпадает осадок указанного соединения. Эти фракции после суш.ки обрабатывают кипящим
безводным .метиловым спиртом, в соотношении 0,5-0,8 объем вес обрабатываемого продукта. Отделяют нераствор.имый продукт от кипящего раствора и промывают мета.нолом. Получают высокочистый кислый (-|-)-виннокислый ( + )-2-аминобутанол с выходом 60- 70%.
Кислый (-)-виннокислый (-|-)-2-аминобутаиол растворяют не ;менее, че.м 2 ч. органического растворителя, кипящего при 100-130С
содержащего дихлорэтан, .предпочтительно с избытком против стех.иометрического кол.ичества. Нагревают с обратным холодильником лри перемеш..ии, добавляют 1,5 моль порошкообразного СаО или Са(ОН)2 на 1 моль
взятого тартрата. Реакцию ведут еще в течение 2 час. Но|Сле этого отгоняют часть растворителя, нерастворившуюся кальциевую соль отфильтровывают от еще горячего раствора. После насыщения раствора газообразным
хлористым водородом и охлаждения выпадает
дихлоргидрат ( + )-2,21-(этилендиимино) - дибутан-1-ола, который затем перекристалл.изовывают из этанола.
Из маточников выделяют иеирореагировавший кислый (-|-)-виннокислый (-г)-2-аминобута.нол, .пропуская сначала через него струю воздуха для выдувания большей части растворенного хлористого водорода, затем добавляют при .перемешивании едкий натрий.
Выпавший хлористый натрий отфильтровывают, .и Б горячий раствор добавляют стехиометрическое количество ( + )-винной кислоты. При охлаждении выпадает кислый (н-)-виннокислый (-f-)-2-аминобутанол, который рациклизуют. Выход дихлоргидрата (+)-2,2i(этиленд:иим.ино)-дибутан-1-ола в пересчете на эффективно расходуемый кислый ( + )-виннокислый (-}-)-2-ал1инобутан-1-ол составляет 50-60%.
Пример. В раствор 98 кг (-J-)-винной кислоты в 180 л воды вносят 58 кг рацемиче- . СКОРО 2-аминобутан-1-ола.
После охлаждения до 3°С при энергичном перемешивании выпадает 49 кг осадка кислого (-J-) -виннокислого (-)-2-аминобутанола, который отфуговывают. Водный раствор упаривают иод вакуумо.м, доведя его объем до 10/17 первоначального. Затем раствор охлаждают до 3°С .при энергичном перемешивании,
щая лреимущественно из кислого (-|-)-;В|Инноккслого ( + )-2-аминобутанола, который отфуговывают. Водный раствор вновь выпаривают под Вакуумом до 10/17 начального объема, охлаждают до 3°С лр.и энергичном перемешиваиии и выпавшую (вторую) кристаллическую фракцию, состоящую из кислого (-|-)-винНОкислого (+) - 2 - амЕнобутанола, отфуговывают.
Обе фракцни объединяют, icymaT и тщательно перемешивают в 100 уг кипящего безводного метанола. Кипящий метапольный раствор удаляют и заменяют другими 30 л безводного .кипящего метанола. После смешения и отделения кипящего :раствора добавляют 15 л свежего безводного кипящего метанола. После тщательного перемешивания смесь охлаждают до комнатной температуры .и отфильтровывают.
Получают 49 кг кислого ( + ) - виннокислого (-f-) -2-аМ(ИНобута(Н-1-ола с т. пл. 140- 14 Г С. /а/ +23,5° (с 12 НгО).
100 кг полученного высокочвстого К1И1СЛОго(+)-виннокислого (4-)-2-а1М,инобутан - 1-ола растворяют в кипящей смеси, состоящей из 250 л бутанола :и 35 л дихлорэтана. При температуре кипения и при энергичном перемешивании постепенно вносят 38 кг порошкообразного iCaO, затем раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 2 час.
После этого отгоняют 170 л растворителя от горячего раствора, отделяют выпавшую кальЦИбвую соль и раствор насыщают газообразны.м хлористым водородом. После охлаждения отделяют кристаллы, промывают бутанолом и перекристаллизовывают из этилового спирта. Таким образом, получают 22 кг дихлоргидрата { + ) -2,21-(этилендиимино)-дибутан-1-ола, с т. пл. 202°С, /а/ +7,4° (27,7 НгО).
При выделении непрореагировавшего кислого ( + )-Виннокислого (+) - 2-а-м,инобутанола бутаноловый маточник освобождают от большей части растворенного хлористого -водорода пр.и помощи струи воздуха (воздушного потока), затем при энергичном перемешивании вносят 20 кг едкого натра. Отделяют образовавш.ийся хлористый натр и в кипящий раствор вносят сте.хио,метрическое количество винной кислоты.
После охлажден1ия выпадает 50 кг кислого (-f)-виннокислого (+) - 2-аминобутанола, который отфильтровывают и рециклизуют.
Предмет изобретения
1.Способ получения правовращающего 2,2i(этилендииМИНо)-дибутан-1-ола с применением
винной КИ1СЛОТЫ и дихлорэтана, отличающийся тем, что, с целью получения целевого продукта, свободного от примесей левовращающего изо,мера, эквимолярные количества рацемического 2-аминобутапола и (-f)-винной кислоты подвергают взаимодействию в водном растворе, из .которого фракционной кристаллизацией и очисткой из кипящего метилового спирта выделяют кислый-(+)-виннокислый - (+) - 2амИнобутан-1-ол с последующей обработкой последнего дихлорэтаном в присутствии инертного органического растворителя, кипящего при 100-130°С, окиси кальция и гидроокиси кальция При температуре кипения реакцио.нной массы :и выделением целевого продукта в виде дихлоргидрата известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют бутанол.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс кристаллизации ведут при О- 10°С.
4. Способ по пп. 1, 2, 3, отличающийся тем, что очистку кислого-( + )-виннокислого-(+) 2-аминобутан-1-ола ведут в две стадии при отношении объема спирта к весу массы обрабатываемых кристаллов, равном 0,5-0,8 и 0,1-0,3, соответственно.
