СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДНГИДРО-1,2,4- Советский патент 1968 года по МПК C07D253/10 

Изобретение относится к способу получения замещенных 1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазинов, которые могут найти применение в иреиаративной органической химии.

Предложен способ получения замещенных 1,2-дигидро-1,2Л-бензтриазинов общей формулы

XI

Х - одинаковые или различные, 15

е атом водорода, галогена, низший алкил, свободная или замещенная аминогруппа, свободная или алкилированная, оксигруппа;20

Y-низший алкил, арил, свободная или замещенная, например алкилированная или аиилированная;Zi, Z2 -одинаковые или различные, 25

водород, ацилрадикал, причем Zi И Z2 вместе могут представлять диацильный дирадикал двухосновной кислоты,которая может быть замещена 30

низшим алкилом, низшим алкенилом, циклоалкилом, арилом. углеводородными радикалами, свободным или замещенным аминорадикалом или свободным или ацилированным оксирадикалом.

Способ состоит в том, что 1,2,4-бензтриазин1-оксид общей формулы

где Л1, А2, У - имеют вышеуказанные значения, обрабатывают известным способом восстановителем и полученный при этом нродукт либо выделяют в виде соли, либо в виде ацилпроизводного обработкой его ацилирующим реагентом.

В качестве восстановителей можно применять олово, иинк. никель, железо и т. д. Восстановление и выделение продукта проводят предиочтительно в инертной атмосфере азота или водорода. Для получения ацилнрованных соединений, имеющих свободную или однозамещенную аминогруппу .в 3-положении, такую груипу вводят после гидрогенизации и ацилиро.вания при реакции 3-галогенопроизводного 1,2,4бензтриазин- -оксида с алкил.меркаитаном, предпочтительно с метилмеркаптаном. Затем проводят реакцию полученного 3-алкилмеркапто-1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазнна с аммиаком или первичным амином для замещения алкилмеркаптОГруппы радикалом NH-j- или NHR-. П р и м ер 1. 3-У мино-7-хлор-(l,2-дпгидpol,2,4-бeизтpиaзин). 7 г соединения формулы I (X-7 С1, У- NHa), растворяют в 200 мл 5 н, соляной кислоты в колбе, заполненной азотом, и кипятят с обратным холодильником над 9 г гранулированного олова. После исчезновения красноватой окраски нагревание прекращают и раствор фильтруют в колбу, содержащую азот. После охлаждения продукт кристаллизуют в виде растворимых в воде игл хлоргидрата белого цвета с т. пл. 231-233° С. Вычислено, %: С 38,38; П 3,68; С1 32,38. С7П8К4С12(219,1). Пайдено, %: С 38,4; Н 3,9; С1 32,14. Пример 2. 3-Диметиламин- (1,2-дигидро1,2,4-бензтриазин). 7 г соединения, соответствующего формуле I (X-Н, Y-М(СНз)2), восстанавливают, как описано в примере 1, оловом и соляной кислотой. После охлаждения продукт реакции кристаллизуют в виде двойной соли свинца. Эту соль суспендируют в 50 ч 1 н. соляной кислоты и о брабатывают при 80° С сероводородом. После упаривания профильтрованного раствора получают гексагональные призмы монохлоргидрата с т. пл. 205-207° С. Вычислено, %: С 48,8; Н 6,33. CgnisNiCl-l {2П.О) 221,7. Пайдено, %: С 49,3; Н 6,3. Пример 3. 3-Процокси-(1,2-дигидро-1,2,4бензт.риазин). Псходный продукт, имеющий строение I (X-П, Y-ОСзНт), можно получить при нагревании 3-хл ор -1,2,4-бензтриазин-1 -оксида с эквивалентным количеством пропилата натрия в нормальном пропаноле (т. пл. 90-92°С). Гидрогенизацию проводят с помощью цинкового порошка и аммиака, нагревая при перемешивании смесь 6,4 г исходного продукта с 6,4 г цинкового порощка iB 260 мл спирта и и 130 лгл концентрированного аммиака на водяной бане с подачей газообразного аммиака. После исчезновения оранжевой окраски црофильтрованный спиртовой раствор упаривают в атмосфере азота. Остаток экстрагируют эфиром, не содержащим парекиои, и к экстракту добавляют 3 н. спиртовой раствор хлористого водорода. Полученный хлоргидрат имеет т. пл. 110-111°С. Пример 4. 1-Ацетил-3-проиокси-( 1,2-дигидро- 1,2,4-бензтриазин). 2 г ИСХОДНОГО продукта, имеющего формулу I (X-П, Y-ОСзН7), растворяют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 г уксусного ангидрида. Восстановление проводят водородом в присутствии 200 мг скелетного никелевого катализатора. Профильтрованный раствор нагревают до 90° С ii иосле разбавления 250 мл ,вод|1| получают продук1 с т. пл. 144 -145°С. Вычислено, %: С 61,77; Н 6,48; i 18,0. Ci.,ni5N,0. (233,3). Найдено, %: С 61,95; П 6,64; N 17,9. Пример 5. 7-Хлор-З-диметиламин- (1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин). Соединение, .имеющее формулу I (X-7С1, Y-N(Cn3)2), можно получить из 3,7-дихлор-1,2,4-бензтриазнн-1-оксида и диметиламина в спиртовом растворе при нагревании до 80° С под давлением (т. пл. 133°С). Этот исходный продукт обрабатывают в спиртовом растворе водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора. Профильтрованный раствор, содержащий образовавшийся дигидропродукт, концентрируют. После добавления концентрироваипого спиртового раствора хлористого водорода продукт кристаллизуется в виде бесцветных игл и представляет собой хлоргидрат с т. пл. 215-220° С (перекристаллизованный из метанола). Вычислено, %: С 43,75; П 4,89; С1 28,69. CgHi,CloN4 (247,1). Пайдено, %: С 43,60; П 4,89; С1 28,79. При добавлении к .маточному раствору избытка соляной кислоты и эфира получают небольшое количество дигидрохлорида 7-хлор3-диметиламин-1,2,3,4-тетрагидро - 1,2,4-бензтриазина с т. пл. 203-207° С. Вычислено, %: С 37,85; Н 5,3; С1 37,25; N 19,6. СоП15С1зКТ4 (285,6). Найдено, %; С 38,22; Н 5,38; С1 37,20, N 19,48. Пример 6. 1,2-(н-Бутилмалонил)-3-этокси-7-хлор-(1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин. Псходный продукт, имеющий формулу I ( С1, Y-ОСгПз), с т. пл. 104,5° С и который можно получить с теоретическим выходом при реакции 3,7-дихлор-1,2,4-бензтриазин-1океида с этилатом натрия, обрабатывают в спиртовом растворе каталитически активированным водородом и получают дигидросоединение. После упаривания раствора в вакууме остаток растворяют в бензоле и раствор сушат над безводным сернокислым кальцием. К. безводному раствору хлорангидрида добавляют 1 моль бутилмалоновой кислоты и 2 моль триэтиламина, растворенных в абсолютном бензоле. Скорость добавления триэтиламина должна быть несколько больше, чем скорость прибавления хлорангидрида. После выдержки в течение ночи при комнатной температуре образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают на бюхнеровской воронке. Продукт экстрагируют из бензольного раствора разбавленным раствором гидроокиси натрия. Затем после добавления небольшого избытка HCI к щелочному раствору продукт экстрагируют хлористым метиленом, испа.ряют растворитель и получают вязкое масло светлокоричневого цвета. После растворения этого масла ,в небольшом количестве спирта продукт кристаллизуется в виде игл белого цвета с т. пл. 105° С.

Вычислено, %: С 57,23; Н 5,4; С1 10,56; N 12,51.

CionisClN Oii (335,8).

Найдено, %: С 57,0; Н 5,54; С1 10,8; N 12,49.

Пример 7. 1,2-(н-Бутилмалонил)-7-хлор3-пронокси-(1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин).

Этот продукт получают Из 7-хлор-З-пропокси-1,2,4-бензтриазин-1-оксида (т. пл. 131,5°С) тем же способом, как описанный в примере 6. После кристаллизации из метанола продукт плавится при 107° С.

Вычислено, %: С 58,35; Н 5,76; N 12,01.

С71П2оС1МрОз (349,8).

Найдено, %: С 58,15; Н 5,76; N 12,10.

Пример 8. 3-Этиламин-7-хлор-(1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин).

22,4 г 3-этиламин-7-хлор-1,2,4-бензтриазин-1-оксида формулы I (X-7 С1, Y-NHCaHj) с т. пл. 194-195° С, полученного при нагревании 3,7-дихлор-1,2,4-бензтриазин-1-оксида со спиртовым этиламином, суспендируют в 80 мл ледяной уксусной кислоты и гидрогенизируюг в присутствии катализатора (скелетный никелевый). После поглош;ения 2 моль водорода на 1 моль бензтриазин-1-оксида ледяную уксусную кислоту испаряют в вакууме и остаток растворяют в 80 мл этанола. В результате добавления эквивалентного количества спиртовой хлористоводородной кислоты и 80 мл эфира продукт кристаллизуется в виде хлоргидрата, представляющего собой слабо окрашенные иглообразные кристаллы с т. пл. JP2195° С

Вычислено, %: С 45,98; Н 5,40; N 21,49.

C,,Hi2N4C, (247,1).

Найдено, %: С 46,02; Н 5,61; N 21,49.

Из полученного таким образом хлоргидрата можно получить свободное основание при обработке водного раствора его бикарбонатом натрия с последующей экстракцией хлористым метиленом.

Таким же способом синтезируют следующие производные 7-хлор-1.2-дигидpo-l-,2,4-бeнзтpиaзинa, замещенные в 3-полол ении хлоргидрата:

- 3-пицеридинопроизводнос (т. пл. 203-207° С) 3-пропиламинопроизводное (т. пл. 171 -173° С) З-изобутнламинопооизводное (т. пл. 177- 3- (З-морсролин) -пропилпроизводное

(т: пл. 223-225° С) 3-диэтиламинопроизводное (т. ил. 205-209° С)

Пример 9. 1-Ацетил-3-диметиламин-7хлор-(1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин).

3-Диметиламин-7-хлор-1,2,4-бензтриазин - 1оксид формулы I (Х-7 С1, Y-КТ(СНз)о), котсрый используют в качестве исходного продукта в примере 5, гидрогенизируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в 25 ч. по объе.му этанола, содержавшего 20% уксусной кислоты. После восстановления растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 10 ч. но объему ледяной уксусной кислоты. После добавления экви.молекулярного количества ангидрида уксусной кнслоты и нескольких капель концентрированной

серной кислоты раствор нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 час. После охлаждения реакционную смесь вылнвают в смесь дробленого льда и избытка концентрированного раствора гидроокиси натрия.

Выпавший в осадок продукт отфильтровывают на бюхнеровской воронке. Перекристаллизованный из метанола продукт нмеет вид слабо окрашенных иглообразных кристаллов с т. пл. 181 -183° С.

Вычислено. %: С 52,29; Н 5,18; N 22,17. CnHi.ClNjO (252,7). Найдено, %: С 52,64; Н 5,15; N 22,32. Прн реакции того исходного продукта с 2 моль ангидрида уксусной кислоты получают диацетилпроизводное (т. пл. ), а прИ реакции с 1 моль ангидрида уксусной кислоть получают 1-формилпроизводное (т. цл. 179- 183°С).

В результате обработки 1-ацетилпроизводного хлористым бензоилом и триэтиламином получают 1-ацетил-2-бензоилпроизводное (т. пл. 170-171° С). При замене хлорнстого бензоила хлористым ./г-хлорбензоилом нолучают соответствующее 1-ацетил-2-га-хлорбензоилпроизводное (т. пл. 183-184° С). При гидрогенизации в аналогичных условиях 3-диметиламин-7-метил-1,2,4-бензтриазнн-1-оксида и последующей реакции с этилхлоркарбонатом получают 1,2-ди-(карбэтокси)-3-диметилам Ш-7метил-(1,2-дигидро-1.2,4-бензтриазИн) с т. пл. 105° С.

Пример 10. ,2-Бутилмалонил-3-диметиламин- (1,2-дигидро-1,2,4-бензтрназин).

а) К 3,8 г 3-диметиламин-(1,2-дигидро-1,2,4бензтриазина) в трехгорлой колбе с вертикальным холодиль)П1ком добавляют 0,52 г металлического натрия, растворенного в небольшом объеме абсолютного спирта, 4,5 г днэтилбутилмалоната и 5 мл ксилола в атмосфере зота. Смесь нагревают в течение 2 час при 70° С, затем в течение 3 час при температуре в пределах ПО-130° С и, наконец, при 150° С Б течение 1 час, медленно отгоняя спирт и

большую часть ксилола. К полученной массе

179° С) светлокоричневого цвета добавляют 200 мл годы, этот раствор дважды экстрагируют эфиром или бензолом, а затем подкисляют соляной кислотой. Получают 3,6 г 1,2-бутилматриазина). После кристаллизации из метанола он имеет т. пл. 189-190° С).

б) З-Диметиламин-1,2,4 - бензтриазиноксид формулы I (X-Н, Y-К(СНз)2) взбалтывают в присутствии скелетного никелевого катализатора в 15 ч. по объему смеси спирта с уксусной кислотой (9:1) в атмосфере водорода. Смесь поглощает 2 люль водорода на 1 моль исходного продукта. Гидрогенизацию можно проводить также с применением палладиевого катализатора при подходящем растворителе. После восстановления реакционную массу фильтруют на бюхнеровской воронке через слой «гифлоу и растворитель упаривают в вакууме в атмосфере азота. Остаток растворяют в 20 ч. безводного диоксана и обрабатывают при температуре 60° С вычисленным количеством хлористого бутилмалонила (моль/моль и триэтиламина (2 моль на 1 моль. Выпавший в осадок солянокислый триэтиламин отфильтровывают, диоксановый раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в 7 ч. по объему кипящей уксусной кислоты. После охлаждения продукт выделяется из раствора в форме кристаллов светложелтого цвета.

Их растворяют в рассчитанном количестве 0,25 н. раствора гидроокиси натрия, обрабатывают небольщим количеством угля и осаждают ПС1. Очищенный продукт (60% теоретического количества) имеет т. пл. 187° С. Вычислено, %: С 63,97; П 6,71; N 18,67. СюПаоМ Оа (300,4).

Найдено, %: С 64,08; П 7,87; N 18,79. Таким же способом получают следующие производные 1,2-бутилмалонил-З-диметиламин(1,2-дигндро-1,2,4-бензтриазина);

7-хлорпроизводное (т. пл. 202-203° С) 6-хлорпроизводное (т. пл. 203-205° С) 7-метилпроизводное (т. пл. 212-213° С)

7-метоксипроизводное (т. пл. 207°С)

6,7-диметилпроизводное (т. пл. 216° С) 6-метокси-7-хлорпроизводное (т. пл. 206° С) 6-метилам1ИН-7-хлорП|роизводное (т. пл.

117--118°С)

Аналогичным способом получают следующие производные 1,2-алкилмалонил-З-диметиламин- (1,2-дигидро-1,2,4-бензт,риазина); 1,2- (пропилмалонил) -производное

(т. пл. 207° С) 1,2-(пентилмалонил)-производное

(т. пл. 188° С) 1,2- (пентилмалонил) -6-хлорпроизводное

(т. пл. 200° С) 1,2-(пропилмалонил)-6-хлорпроизводное

(т. пл. 195° С)

1,2-(циклопентилмалонил)- 6-хлорпроизводное

(т. пл. 191°С) 1,2- (пропилмалонил) -7-метилпроизводное

(т. пл. 228° С) 1,2-(пентилмалонил)-7-метилпроизводное

(т. пл. 215° С) 1,2-(изопропилмалонил)-7 - метилпроизводное

Пример 11. 1,2-Бу1 илмалонил-3-фенил(1,2-дигидро-1,2,4-бензтриазин).

10 г 3-фенил-1,2,4-бензтриазина растворяют в смеси этанола и уксусной кислоты и обрабатывают водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора. После гидрогенизации растворитель упаривают, полученный остаток растворяют в диоксане и обрабатывают, как описано в примере 10,а эквимОлекулЯ|ркым количеством дихлорида бутилмалонила. После удаления растворителя испарением продукт восстановления растворяют в разбавленном растворе гидроокиси натрия и осаждают ПС1. После Перекристаллизации из ацетона получают бесцветные кристаллы с т. пл. 165- 166° С.

Пр и м ер 12. 1,2-Пропилмалонил-З-диметиламин-7-метил-(1,2-дигидро-1,2,4 - бензтрИазин.

50 г 3-диметиламин-7-метил-1,2,4-бензтриазин-1-оксида формулы I (X-7СПц, Y- N(CH;))2) добавляют к снеси 500 мл этанола и 70 мл ДИЭтилП|роП|ИЛ:малоната. Полученную суспензию обрабатывают водородом в присутствии 5% палладиевого катализатора на древесном угле и 0,5 г гидрохинона.

Образующееся вещество растворяется, быстро поглощая 2 моль же. водорода. После гядротенизации катализатор удаляют фильтрованием в струе азота, а этанол и воду, образующуюся при реакции, отгоняют в атмосфере безводного азота. К остатку добавляют 200жл ксилола и раствор, получаемый при растворекии 11,5 г натрия в 2000 мл абсолютного этилового спирта. Из полученной смеси отгоняют этиловый спирт, остаток нагревают в атмосфере азота в колбе, соединенной с вертикальным холодильником, на масляной бане, температуру которой поддерживают в пределах 140-150°С.

Через 4-5 час перегонку прекращают и образовавшийся остаток темно-коричневого цвета растворяют в воде. Полученный раствордважды экстрагируют бензолом. Водный слой очищают древесным углем, а затем подкисляют при добавлении 2 н. соляной кислоты. В результате этого образуется осадок, который после хранения в ящике со льдом кристаллизуется. Полученный продукт измельчают, отделяют под вакуумом, промывают водой и сушат при 110° С. После дополнительной промывки смесью ацетона с небольшим количестВОЛ1 эфира получают 50 г твердой массы, которую перекристаллизовывают растворением в диметилформамиде с последующим добавлекием к полученному раствору обильного количества ацетона или растворением Б смеси этанола (90%) и ащетона. Продукт имеет т. пл. 227-228° С (с поправкой 236-237° С).

Другой способ перекристаллизации состоит Е растворении твердого вещества в 80%-ной уксусной кислоте на паровой баие с последующим добавлением горячей воды до начала осаждения.

те для определения температуры плавления дигидрат начинает плавиться при 125° С,кристаллизуется при несколько более высокой температуре, и, наконец, плавится без образования кристаллизационной воды при 236- 237° С.

Вычислено, %: С 57,12; Н 7,19; N 16,66

CieHooNiOa 2Н,0 (336,4).

Найдено, %: С 57,35; Н 7,42; N 16,63.

Вычислено, %: С 63,98; Н 6,71; N 18,65.

CioHaoNiO., (300,4).

Найдено, %: С 63,85; Н 6,82; N 18,49.

Пример 13. а) З-Метилмеркапто-1,2,4бензтриазин-1-оксид.

2,3 г натрия растворяют в 100 мл абсолютного этилового спирта. К охлажденному раствору добавляют 4,8 г (0,1 моль) метилмаркаптана при температуре О-5° С. Носле добавления 18,1 г 3-.лор-1,2,4-бензтриазин-1-оксида смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Осажденный хлористый натрий удаляют из горячего раствора фильтрованием. После охлаждения фильтрата осаждается 3метилмеркапто-1,2,4-бензтриазин-1-оксид в виде игл желтого цвета с т. пл. 116-119° С.

Вычислено, %: С 49,72; Н 3,65; N 21,75.

(193,2).

Найдено, %: С 49,92; Н 3,78; N 21,60.

Аналогичным способом из 3,6-дихлор-1,2,4бензтриазин-1-оксида получают 6-хлор-З-метилмеркапто-1,2,4-бензтриазин-1-оксид с т. нл. 164-165° С.

б) 1,2-Бутилмалонил-З - метилмеркапто-1,2дигидро-1,2,4-бензтриазин.

9,65 г (0,05 моль) 3-метилмаркапто-1,2,4бензтриазин-1-оксида суспендируют в 250 мл этилового спирта (96%) и перемешивают в присутствии водорода и скелетного никелевого катализатора до поглощения 0,1 моль водорода. Затем этиловый спирт удаляют перегонкой. Остаток растворяют в безводном бензоле и обрабатывают 20 г бутилмалонилхлорида и 20 г триэтиламина. После окончания реакции р.цилирования удаляют образовавшийся хлоргидрат триэтиламина фильтрованием. Затем раствор экстрагируют одной порцией объемом 400 мл, а йотом двумя порциями ио 200 мл 0,25 Н. водного раствора гидроокиси натрия. Объединенные ш.елочные экстракты подкисляют и экстрагируют бензолом. После очистки остатка кристаллизацией из ацетона продукт имеет т. пл. 143-144° С.

Вычислено, %: С 59,37; Н 5,71; N 13,86; S 10,57.

Ci.,Ht-N30., (303,4).

Найдено, %: С 59,51; Н 5,75; N 13,92; S 10,69.

Аналогично получают 1,2-бутилмалонил-6хло-р-3-метил-меркапто-1,2 - дигидро-1,2,4-бензтриазин с т. пл. 145-146° С.

Вычислено, %: С 53,34; Н 4,78; С1 10,50; N 12,45; S 9,57.

CisHieClNsOa (337,8).

в) 3-амин-1,2-бутилмалонил - 1,2 - дигидрс1,2,4-бензтриазин.

Раствор 3 г полученного, как описано выше, 1,2-бутил-малонил-3-метилмеркапто-1,2- дигидробензтриазина в 100 мл смеси ацетона и воды (1:1) нагревают с обратным холодильником в течение ночи, барботируя через раствор газообразный аммиак. Затем раствор разбавляют 200 мл воды и подкисляют соляной кислотой (рН 2-3), в результате чего в осадок выиадают белые хлопья. Этот осадок отделяют, сушат теплым воздухом и перекристаллизовывают из водного раствора диметилформамида (80%). Получают 3 г 3-амин-1,2-бутилмалонил-1,2-дигидро-1,2,4-бензтриаз ша с т. пл. 227-231° С.

Вычислено, %: С 61,48; Н 5,92; N 20,73.

CijHieNiO. (272,3).

Найдено, %: С 61,52; Н 6,05; N 20,61.

Пример 14. Таким же способом получают 3-амин-1,2-бутилмалонил-6-хлор-1,2 - дигидро1,2,4-бензтриазин с т. пл. 228° С из 1,2-бутил;малонил-6-хлор-3-мет,илмеркапто -1,2-дигидро1,2,4-бензтриазина.

Вычислено, %: С 54,81; Н 4,93; N 18,27.

CuHisClNiO-, (306,8).

Найдено, %: С 54,92; Н 5,10; N 18,27.

Предмет изобретения

Способ получения замещенных 1,2-дигидро1,2,4-бензтриазинов общей формулы

Z

I -z

,

X

х

е Х и Аа - одинаковые -или различные, атом водорода, галогена, низший алкил, свободная или замешенная аминогруппа, свободная или алкилированная, или ацилированная оксигруппа; Y - низший алкил, арил, свободная нли замещенная аминогруппа, свободная или замещённая, например алкилированная или ацилированная, оксигруппа;

Zi, Z2 -одинаковые или различные, атом водорода, ацилрадикал, причем Zi и Z2 вместе могут представлять диацильный дирадикал двухосновной кислоты, которая может быть замещена низщим алкилом, низшим алкенилом, циклоалкилом, арилом, углеводородными радикалами, свободным или замешенным аминорадикалом, свободным или ацилированным оксирадикалом, отличающийся 11 тем, что 1,2,4-бензтриазин-1- где i, Х, оксид общей фо.рмулы: 231412 5 12 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают восстановителем, например никелем, оловом, и полученный при этом продукт либо выделяют в виде соли, либо в виде ацилпроизводного обработкой его ацилирующим реагентом.