(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАМБУТОЛА
ИзОбретение ,ится к .новому способ.у получения этамбутола -( + )-2,2 - (этилекдиими Но)-дибутан- -ола, который обладает целньими фа;рмэкологическими свойствами.
Известен способ иолуче.иия этамбутола, осиозанный 1на взаимодейстзии избытка 2-амино-1-бутгнола с дигалоэтаном. Однако, несмотря на большой ,избыто;к .ино-1-бутанола, реакция .образования этамбутола всегда сопровождается нежелательными побочными реа1ХШ1я;ми, з результате чего целевой продукт получают с довольно .низким (40-45%) выходом И чаще всего в с Нежелательными токсичными Соединениями. Кроме того, рацемическая-И мезо-формы 2,2-(этилендиимино)-,дибутан-1-ола, которые по известному спо.собу образуются в за метпых количествах наряду с целевым .продуктом, обладают ломимо Противотуберкулезного действия потенциальной токсичностью.
Процесс получения 2-ами11о-1-бутанола, осуществляемый обычно по схеме: -низший углеводород- 1-,н,нтронропа1г- 2-н.итро - 1-бутанол - 2-а 1И:НО-1-бутанол, довольно сложен и включает очень опасные операции.
С целью повышения выхода целевого .продукта по п.редлагаемому способу 1,2-эпокс}- 3-бутен обрабатывают фосгеном з-гфисутствии третичного а.мина, нолученцый хлор0;)ор1мнат подвергают взаимодействию с бе.нзиламн; 0.м
Общей формулы R-СбН4-СН2-NH9, где R -водород, метил, галоген, нитро- .или амнногруппа, с образован.ием 2-хлор-3-бутеп-1-ол- бензилуретана, который подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного -металла, полученный 2-бензилами1Но-3-бутен-1-ол разделяют На его оптические а.нтиподы с помощью оптически активных кислот, лре.и.мущестзенио оптически активной дибензоилвнннакаменлой или миндальной кислоты, выделенный ()-2банзиламино-З-бутеп- -ол подвергают вза-нмодейстзию с 1,2-дигалоэта.ном или 1,2-дитозилоксиэтаном, иреимущественно с 1,2-ди.бромэтаном или 1,2-дихлорэтаном, с образованием ( + ) - 2,2- (N,N - дибензилэтцле.пдиимино)ди-З-буте.н-1-ола и полученное соединение гидрируют в присутствии обычных катализаторов гидрогенизации.
В ;ка.чесТ|Ве катализатора гидрогенизации можно использовать палладий, платину или никель.
Предлагаемый способ осуществ.чяют c.ieдующи.м образом.
1,2-Эпокси-З-бутен иодвергают взаимодействию с 1-2-эквивалептами фосгена в присутствии каталитичеокего количества третичного а.зотного основаиия, такого, ка.к пприднн и т. п. 1,2-Эпокси-З-буТен доба вляют при .перементава.нии при (НИЗКОЙ теМпературе, предпочтительно (-4б) - (-20°)С, к жцдкому фосгену либо
к раствору фосгена. Реа КЦИЕо закаточиБлют при комнатной температуре через 12-24 час. В .качестве растворителей используют алифаТ|И:чес,к.ий или циклический эф.ир, ,имер этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофурак или галогенирова нный углеводород, например длхлорметан .иди дихлорэтан. В результате реакции получают хлорформиат 2-.хлор-3-бутеН 1-ола.
Получечшый хлорфор-м.нат Лодзергаюг взаимодействию при {-5) - (+10)°С с бензилами/ном общей формулы R-CsHi-СН2- -NHs, где R - водород, цметрм, галоген, нитро- ИЛИ а мЕногруппа, с об разозанием 2-хлор3-бутен-1-ол-Ы-бензилуретана, :который получают почти с количествеппым зыходо(лт. Реакция МОжет быть проведена з подходящей двухф-азной системе в чтр исутстаик щелочи при интенсивном леремешива.ния ,ил:и з и-чеотИ:ОМ растворителе с использованием .чз5ь;т;ка бензиламИНа 1как аКцептора соляной К,ислогы.
Получен-ный урета,н обрабатывают экзизалентпым количество1М гидроойдюн щелояно.го металла, на.пример «атрия ил« -калкя, Б зодпоспиртовом pacTBOipe. Реа. ярощодят лрк комнатной температуре, а завершают яагреван.иеМ реа/кциола-гой смеси в течение нескольких минут пр.и температуре киления используемого :ОП:И.рта. Смесь охлаждают, затем э:кстракш ей раСтзорителем, не смешивающ- мся с водой, .выделяют образова-зшийся 4-внвил-ЗбеНзилокоазолкдин-2-он.
4 Вппил - 3-бензило1Ксазолиди1Н-2 - сн без предварительной очистки «аг оевают с избытком щелочи :В водноспи-ртовом растворе, получая с высоки-м выходо;м 2-бензилаМ:Ио-3бутен-1-ол.
С другой стороны, .-бенз:илуретан пок повышепной темяературе и в присутствии избытка щелочи Непосредственно дает с хорсши,м выходом 2-ббнзилам1И|НО-3-буте.ч-1 -ол.
РацсМИческий 2-бе.чзиламипО-3-буте -:-1 -ол разделяют на его оптические ант.иподы с помощью миндальной КИСЛОТЫ, ПрОИЗВОДНЬГХ ЗИЕЕОка1менной кислоты, таких, ;как дибензо.илзи:рпокамен.пая кислота, содержащая бензольное кольцо, свободное от за,местителей лнпо замеи еПГое -нитро-, галоген-, алкил-, алкоксигруппами и т. д. Используя ()-дибензоилв:пм окаменную 1кислоту, проводят в смеси эта.пол-изопропа-нол прл .нйгрева.н,ия та1к, чтобы в результате реакаии солеобразозакия образозалась нейтральная соль З-бсиэилам-ино-3-бутеп- -ола. При охлаждентги peaixtinoi-iiMOH смеси -первым з осадок -выпадает ( + )-2бепзплймиио-З - бутек- -ол{ + )-дибензоклтартр:1т. Другой оптический антипод, (-)-2-пензиламило-З - бутен - 1-ол {-г)-дибензоилт&ртрат, остается в растворе.
При обработке {+)-2-бензилами.но-З-бутек-. i-ол ( +)-дибензоилтартрата водным растБОpoiM основания, такого, гидроокись щелочнС.го металла, ам.овия и т. д., IB присутстви-н песмешивающегося с водой растворителя
(-)-2-бензиламино-3-бутен-1-ол асвобождается .и пере.ходит в органический слой, из которого его выделяют язвестны-.ми :приемам,й.
При лодкислении водного слоя ( + )-дибензо ил в И:1июка м ени а я л от а во сета н азл и в а ется и снова вступает в ци/кл.
При использовании (-) -дибепзоилВ|ИШЮкаменной кислоты в растворе остается ( + )-2бензпла-:мино-3-бутеи-1 -ол (-) -д нбензоплтартоат. из которого при обработке щелочью выделяется (-Ь)-2-бензиламино-3 - бутен-1-ол вместе с небольщим количеством рацемата, который удаляют при .нерекристаллизации из ци Клогекса1на, так .ка|К раце.мичеекое основание менее растворимо и выделяется первым.
Оптические антиподы -моЖНО разделять с помощью (-)-.гинда 1Ь,ной уя-клоты, обладающей тем преимуществом, что эфир ( + )-2-б&нз;:ламино-3 - бутен-1-ол {-)-миндальной кислоты меньще pacTBOppi.M в этилаиетате, изопропа1ноле и ацетоне, чем эфир (-) -2-бензиламино-З-бутен-1 -ол (-) -..миндальной ;.кислоты.
Празовращающ|ИЙ онти-ческий (Ч-)-2-бензиламино-3 - бутен-1-ол. лодвергают взаимодействию с бифункцианйль-пым ::.роизволным этапа, таким, как 1.2-дитало5таи или ,2-дптозилоксиэтан, преимущестзепно с 1.2-дихлорэтаном или 1,2-днбролгэта- ШМ.
ОбЫ-ч.но используют избыт01х (-Ь)-2-бгнз;-ьлаМи.но-3-бутеп-1-ола (4-5 моль), Котоокй служит та-кже жислотнЫМ акцептором, В результате реа.кции получают ( + )-2,2-(N, Nдибе; зилэтилендии.мино)-ди-3 - бутен-1-ол в
смеси с солью (хлоргидратом) ( + )-2-бе1кзилами.но-3-бутен-1-ол а. РеагациюПро-водят в лрисутстзни подходящего растворителя Или без ;его. В последнем случае два реагента нагревают до темлературь плавления одного из
;:ИХ.
Реакцию ведут при атмосфер.ном илл пр-н избыточном давлении. По ожонча.нии смесь охлаждают и смешивают с водой -и «есмеши-ваюЩ 1.мся с ВОДОЙ .растворителем лри интенсвдвно.11иеремещизании. Пр,и этом ( + )-2.2-(N, Nдпбе :зилэтилеп.диими-по)-ди-3 - бутен-1-ол irieре.ходит в растворитель. тогда как з одном с.лое остается растворелнькм избыток {-f)-2бензи,1ам1Ило-3-бутеп-1-олаВ виде его соли, который выделяют количественно и снова используют 3 реакции. Раствор, со.держащий { + )2,2-(X, Ы-д:иббнзилэтиле;гдиими.но)-дк-3 - бутеп-1-ол, сущат iB вэкууме до г сстоя;-1|{ого веса, маслялпстый остаток растворяют в этааоле л о.мещивают со стехи-юметричеакгим ,количество-м безводного тазообра.зного хлористого водорода. При охлаждении вьькристаллизовЫЗается дихлоргидрат { + )-2,2-(N, Н-дкбйвзилэтплен.дпимино) - ли-3 - бутен-1-ола, соедиКения, ра.нее не оплсанното в .титературе. Дихлоргидрат отфильтровывают к 1Про.мь;вают небольщим .количеством охлажденного этачола.
Образовавшийся дихлоргидр-ат, растворелный в подходящем растворителе, таком, ка-к безводнь й илн водный низший ал 1фати-;еский спирт, тетрагндрофурам или д.ноксаи, подвергают гидрогенизации в .присутствии обычных катализаторов гидрогеаизации. Обычно используют металлы VIII груцпы Перисдич-;ской .системы, Предпочтительно длатину, палладий, их соли или Огкислы, 3 чисто.м виде или л-1апесеиные на обычно используемые подложки, также, ка.к углерод, сульфат бария, карбонат кальция. Хорошие результаты получают та.кже .при иопользовани; нИкеля Ренея. Обычдо катализатор используют з колг;честве 0,1-20 вес. % в зависимости от количества гидрируемого соединения. Давле1;1:г зодорода может изменяться з шпрокпх лред-лах, чтредпочтителыю от атмосферного nasAj1 ия до 100 атм. Реакцию гидрогениЗЯиии проводят при температуре от комнатной до 80° С. Реакцию гидро геиизации регулируют йзмзреиием количества поглощенного водооода. По 01кодача«ии гидрогенизацин катал ;затор отфильтро.вывают, фильтрат сушат в вакууме до -постояшюго веса с образоза ше нео.чиш,б111юго дихлорпидрата этамбутола :; последний очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого, как этанол. Пример 1. 2-Хлор-3-бутен-1-ол-хлорфорМиат. 760 г фосгена конденсируют з 1500 мл эп-;лового эфира, добавляют 0,1 лм пиридина, а затем по капля м вводят 355 г 1,2-эпокси-З-бутена в течение 1 час при перемспизании и температуре -30° С. Температуру смеси поддерживают при -30° С в течение 3 час при перемещивании, после чего оставляют при комиатиой температуре в течение 12 час. Р1збыток фосген1а и этилового эфира удаляют вакууме, ,а остаток перегоняют под дав,е;;;;си 28 мм рт. ст. и соб, фракцию при Получают 810 г бесцветного жидкого дукта. ИК-опектр (плепка), полосы 1150, 985, 940, 840, 815. АналогиЧНые результаты получают без добавления лиридипа, ,ко продолжитель::ость процесса при зтом больше. Пр.И:мер 2. 2-Xлop-3-бyтeн-l-oл-N - бе-нзилуретан. 313 г .карбоната натрия растворяют в 1500 мл воды и измельченного льда, затем добавляют 332 г бвиз:илами,на в 1500 мл бензола. 500 г 2-хлор-3-бутен-1-ол-хл Орформ.иат. добавляют по .каплям при интеноиВНом перемещивации в течепие 90 мин та;К, -чтобы получить температуру среды приблизительно 10- 15° С. Смесь перемешивают в течение 1 час. Затем оргаН1Ичеакую фазу отделяют и зысушявают в вакууме до .постоянного rseca. Получают 686 г .полутвердого остатка - 2-хлор-Збутен-1-ол-М - бензллуретана. тамисратура замерзания которого 24-25°С, ПК-спектр (), слг 1725, 1510. 3450, 41 р К мер 3. 2-Хлор-3-бутен-1-ол-Н - бенз.илуретан. 50 г 2-хлор-3-бутеи-1 - ел хлор форм и ат а добавляют к раствору (охлаЖде сному с ноь;ощью наружной ледововодяной .ки) 64 г бе.нзилами:Г1 « 100 мл хлороформа при 0° С. Через 3... :ю реа1КЦИОнную смесь разбавляют Зодой, а хлороформный раствор сушат 3 вакууме до постоянно-го веса. Получают 74.7 з полутвердого остатка - целевого продукта. Бенз.;ламкН выделяют ИЗ водного слоя путам со.зда|Н.ия щелочной средь; и Э1кстра,. Действуя аяалогично. но И.спользуя вместо бэнзилакИаа различные. ;;.рриззодные обшей формуле R-СбНл-СНг-NHn, где R-метил, га.юген. ннтро- или аминогруп пг.. .получают соответствующие 31а1мещен;-;Ь:е N-бei:зилYp- тaкоз. Пр.нмер 4. 4-В..л-3 - бензил0:ксазолкл;ин-2-С|Н. 11,4 г 85%-Ho.ro раствора гидрО0.клси K;J:Лия дс баВляют тгри 40° С з течение час к раствору 34 г 2-х..лор-3-бутсК-1-ол-Х - бспзалypeTaiHa Б 40 мл зта.нола. С.месь :;агрева от с обратным холодил.ьн.икам 2-3 .мин, охлаждают и оа.Збавляют зо.дой, после чего экстрагируют хлористЬМ 1метиленом. Образовавшийся 3JvCTpaiKT Концентрируют в вакууме. ПолучаЕот 27,8 г маслянистого остатка, содержаидгго 4-Бинил-3 - бекзилоксазол: ДИН-2-он. ИК-с.-ектп пле1 к.;1. пелось: 745, 1410, 1250. 1G9G, 1060, 735, 705. Действуя аналогичко, до используя другие производ Ь е 2-хлср-З - бу:ен-1-ол-К - бензилvpeTaina, соответствующие произзодзолид 1/ноч{ов с бг:кзольпь:л остаткам, -УМ 3 тсех .положениях. Прчгмер 5. 2-Бепз.илам.и(о-3 - буте;-iK раствору 7,84 г гидроокиси натрия в 60 мл .З а1нола добавляют 10 г 4-в1;нил-3-бе1 з.локсазолиди,н-2-.она, рлстворенкого в небольщо.м Количестве этанола, и смесь кипятят с о.братнь;к холодильником 3 час. Затем смесь охлаждают, смешиВают .с водой i; экстрагируют хлорИстьам мет.и.лгно.м. П.олученный .aiKT .сушат в вакууме до .постоянного веса. Твердый остаток смешивают с иебольшгм количеством ц-ик.логексана и фильтруют. Получают 8,0 г 2-бензиламр но-3-бутен-1-ола, т. пл. 77-79° С. ПК-спектр (КВг), с.и-Ч :иолосы 3280. 1060, 750, 700. .Пример 6. 2-Бенз.илами;10-3 - бутеп1-ол. 670 2-хлор-З - бутеи-}-ол-К- - бензилурета«а -зносят Б раствор 456 г г;-дроо;киси натрия . 3200 мл эта.нола. Смесь .к ;пятят с обратным холодильК-HKOiM 3 час, концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют хлор.исть5м метиленом, ПОсле чего сушат до постоя-нното Beica. а твердый остаток лромывают небольш.жм количеством циклогексака. Получу7
ют 400 г 2-бе КЗиламино-.3 - бутеп-Ьола, т. пл. 77-79 С.
П ip и м е р 7. ( + )-2-Бекзйламк ;:0-3 - буте..
172 г 2-бан.знламино-3-буТ&н-1-ола я 185,3 г (+) -дибе}1з;1лвИНнокаМенс1ой .кислоты растворяют 3 1375 мл эталола и 3440 .ил изопропанола при нагрезавии. После охлаждения и выдерж.ю раствора в течение 6 час выделяют 89, г нейтраль ;ой соли, т. пл. 173-174° С, v.Y (0 ; HvO). Затем сс-бирают дополН тельное количество продукт:-, (Который при аере;христаллизац:ии из тех Же растворителей дает дополиит-ельно 51 г солм, имеющей те же самые .показатели. Эту соль с-услендируют 3 воде И хлороформе и доГ;авле;,ие. концеитрировамного растворЛ аьшиака создают сТльло щелоЧНую среду.
ОргаН1Ическнй слой сушат
3 вакууме до по89 г { + )-2-бенстюянного зеса и .получают
пл. 63-55° С; 3:Илал1и;ю-3-буте}1-1-ола; т. а +34° (с 3, этанол).
После подкисленйя вод-ного аммиачного слоя .может выделить (-f )-дибе«зоилвиН|НОхаменную кислоту ,и сно-ва использовать ее з реакции.
Пря-мер S. Гидрохлорид ( + )2,2-(N, Nдибензилэтиленди.и.мино)-д.и-3 - бутея- -ола.
15 г (-f )-2-беизила1Мино-3-бутен-1-ола и 4,05 г ,2-дибромэта;на нагревают 2 час при 120-130° С. Смесь.охлаждают, а затем смешивают с 100 мл воды и 100 .чл хлороформа. Хлороформный слой промывают снова 100 мл 0,1 -н. соляной кислоты. Из водного слоя ;после подщелачизания выделяют 7,58 г (-г)-2бензИла мияо-З - бутен-1-ола, который снова можно использовать. Орга.ничеакий слой сушат S ва.куу.ме до (постоя-нзного веса и остато;к смешивают с 20 мл этагюлл. Затем к нему добавляют стехиометричеокое количество безводного газообр азного хлористого водорода в этаноле и смесь остав.тяют при комнатной температуре з течение 12 час.
Образовавшийся кристаллический асадок фильтруют и промывают небольшим количеством охлажденного этанола. Получ ают 8,33 г гкдрохлорида ( + )-2,2-(N, N - дибензилэтилендиИ(МИно)-д.и-3 -.бутен-1-ола, т. пл. 210- 213° С; а 2,0 +15,4° (с 5, ).
Аналог.нчные результаты .получают ври ис8
пользовании вместо 1,2 - .аибромэтана 1,2-дихлорэтана или 1,2-Д|Итоз«локсиэта 1а.
П р и .м ер 9. (+) -2,2- (Эт.:-1ле;1Дии.) дибута -1-ол.
К раствору 20 г г.идрох;10ри.д.а ( + )-2,2(N, N- дибензилэтилен.дииммио)-.чи-3 - бутен1-,ола 3 500 мл 90%-ного метанола добавляют 1 г 10%-ного палладия на древеоном угле и .омесь гидрируют при 25° С и атмосферпом давле.нии. Через 1 час катализатор отфильтр.овызают, раствор сушат в ваКууме до постоянного веса, а остаток ,пере1кристалл1изовыватот из этанола.
Получают 11 г ( + )-2,2{этнлепди.имино)дибута.н-1-ол:а (эта.мбутола) в виде гидрохлорида, который перекрлсталлизовывают из 9iO%-} aro этаиола с образованием этамбутола,т... 98-201°С: а +5,9° (с 2, НзО).
Формула изобрете ни я
