НОВЫЕ (АМИНОПРОПИЛ)МЕТИЛФОСФИНОВЫЕ КИСЛОТЫ Российский патент 2006 года по МПК C07F9/30 A61K31/662 A61P1/04 

Описание патента на изобретение RU2267495C2

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим сродство к одному или более чем одному ОАВАB (γ-аминомасляная кислота) рецептору, а также их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереоизомерам. Изобретение также относится к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные терапевтически активные соединения, и к применению указанных активных соединений в терапии.

Предшествующий уровень техники

Рефлюкс

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GORD) является наиболее распространенным заболеванием верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Современная терапия стремится к уменьшению секреции желудочной кислоты или к уменьшению экспозиции кислоты в пищеводе путем повышения пищеводного клиренса, тонуса нижнего пищеводного сфинктера и опорожнения желудка. Ранее считалось, что главный механизм, лежащий в основе рефлюкса, зависит от гипотонического состояния нижнего пищеводного сфинктера. Однако недавнее исследование (например Holloway & Dent (1990) Gastroenterol., Clin. N. Amer. 19, 517-535) показало, что большинство приступов рефлюкса происходит во время преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, ниже упоминаемых как TLOSR, то есть расслаблении, не инициируемых глотаниями. Также было показано, что у пациентов с GORD секреция желудочной кислоты обычно является нормальной.

Следовательно, существует потребность в соединениях, которые снижают число случаев TLOSR и таким образом предотвращают рефлюкс.

Фармацевтические композиции, содержащие местный анестетик, применяемые для ингибирования расслабления нижнего пищеводного сфинктера, раскрыты в WO 87/04077 и в US 5036057. Недавно было показано, что агонисты GABAB-рецепторов ингибируют TLOSR, что раскрыто в WO 98/11885.

Агонисты GABAB рецепторов

GABA (4-аминомасляная кислота) является эндогеным нейромедиатором в центральной и периферической нервной системах. Рецепторы к GABA традиционно разделяют на подтипы GABAA и GABAB рецепторы. GABAB рецепторы относятся к надсемейству рецепторов, связанных с G-белками. Агонисты GABAB рецепторов описаны как полезные при лечении нарушений ЦНС (центральной нервной системы), таких как мышечное расслабление при спинальной спастичности, сердечно-сосудистых нарушений, астмы, нарушений кишечной моторики, таких как синдром раздраженной толстой кишки (IBS), и в качестве прокинетических и противокашлевых агентов. Агонисты GABAB рецепторов также были описаны как пригодные для лечения рвоты (WO 96/11680) и недавно, как указано выше, для ингибировании TLOSR (WO 98/11885).

Наиболее изученным агонистом GABAB рецепторов является баклофен (4-амино-3-(хлорфенил)масляная кислота), раскрытый в швейцарском патенте №СН 449046. Баклофен в течение нескольких лет применяли в качестве антиспазматического агента. ЕР 0356128 описывает применение отдельного соединения (3-аминопропил)метилфосфиновой кислоты, в качестве сильного агониста GABAB рецепторов, в терапии. ЕР 0181833 раскрывает замещенные 3-аминопропилфосфиновые кислоты, которые, как обнаружено, имеют очень высокое сродство к местам связывания GABAB рецепторов. По аналогии с баклофеном эти соединения можно применять в качестве, например, мышечных релаксантов. ЕР 0399949 раскрывает производные (3-аминопропил)метилфосфиновой кислоты, которые описаны как сильные агонисты GABAB рецепторов. Установлено, что эти соединения пригодны в качестве мышечных релаксантов. Обе заявки, ЕР 0463969 и FR 2722192, относятся к производным 4-аминомасляной кислоты, имеющим разные гетероциклические заместители на 3-углероде бутиловой цепи. Взаимосвязи структура-активность некоторых аналогов фосфиновой кислоты по отношению к их сродству к GABAB рецептору, а также их действие на мышечное расслабление, обсуждаются в J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312. Заключением в данной статье является то, что, по сравнению с баклофеном, значительно более сильного мышечного расслабления можно достичь с применением (S)-энантиомера 3-амино-2-гидроксипропилметилфосфиновой кислоты, и без нежелательных влияний на ЦНС.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I

где

R1 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низший алкокси или галоген;

R2 представляет собой гидрокси, меркапто, галоген или оксогруппу;

R3 представляет собой водород или низший алкил (возможно замещенный гидрокси, меркапто, низшим алкокси, арилом или низшим тиоалкокси);

R4 представляет собой водород, низший алкил (возможно замещенный арилом) или арил;

R5 представляет собой метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, за исключением:

1) рацемата (3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты;

2) (S)-(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты;

3) (R)-(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты;

4) (3-амино-2-гидроксипропил)дифторметилфосфиновой кислоты;

5) (3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновой кислоты.

Предпочтительно соединение представляет собой одно из (3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновой кислоты, (2R)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновой кислоты, (2S)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновой кислоты, (3-амино-2-фтор-1-метилпропил)(метил)фосфиновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или стереоизомеров.

В рамках объема данного изобретения следует понимать, что когда R2 является оксогруппой, связь между R2 и углеродом является двойной связью.

Кроме того, в рамках объема данного изобретения под "низшими" радикалами и соединениями следует понимать, например, соединения, имеющие до и включая 7, особенно до и включая 4 углеродных атома. Также основные выражения имеют следующие значения:

Низший алкил представляет собой, например, С14алкил, такой как метил, этил, н-пропил или н-бутил, а также изопропил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил, но также может быть С57алкильной группой, такой как пентильная, гексильная или гептильная группа.

Низший алкокси представляет собой, например, С14алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси, также изопропокси, изобутокси, вторичный бутокси или третичный бутокси, но также может быть С57 алкоксигруппой, такой как пентокси, гексокси или гептоксигруппа.

Низший тиоалкокси представляет собой, например, С14тиоалкокси, такой как тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси или н-тиобутокси, также тиоизопропокси, тиоизобутокси, вторичный тиобутокси или третичный тиобутокси, но также может быть С57 тиоалкоксигруппой, такой как тиопентокси, тиогексокси или тиогептоксигруппа.

Галоген представляет собой галоген с атомным номером до и включая 35, такой как фтор или хлор, и менее предпочтительно бром.

Соединения формулы I по изобретению имеют амфотерный характер и могут существовать в форме внутренних солей. Они также могут образовывать соли присоединения кислот и соли с основаниями. Такие соли представляют собой в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, а также фармацевтически приемлемые соли, образованные с основаниями. Подходящие кислоты для образования таких солей включают в себя, например, минеральные кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота или органические кислоты, такие как сульфоновые кислоты и карбоновые кислоты. Соли с основаниями представляют собой, например, соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, или соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, а также соли аммония, такие как соли аммония или органических аминов. Эти соли можно получить традиционными способами.

Когда в молекуле имеется один или более чем один стереоцентр, соединения формулы I могут находиться в форме смеси стереоизомеров, то есть смеси диастереомеров и/или рацематов, или в форме отдельных стереоизомеров, то есть отдельного энантиомера и/или диастереомера. Эти соединения также могут находиться в форме сольватов, например гидратов.

Все соединения формулы I можно применять для ингибирования TLOSR, и таким образом для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Указанное ингибирование TLOSR также предполагает, что все указанные соединения формулы I можно применять для лечения срыгивания у младенцев. Эффективная терапия срыгивания у младенцев была бы важным путем лечения, недостаточно успешной из-за чрезмерной потери проглоченого питательного вещества. Кроме того, новые соединения можно применять для лечения связанных с GORD или не связанных с GORD астмы, отрыжки, кашля, боли, привыкания к кокаину, икоты, IBS, диспепсии, рвоты и ноцицепции.

В настоящем изобретении предложены соединения, имеющие неожиданно высокие активности и/или терапевтический индекс.

Получение

Соединения формулы I по настоящему изобретению можно получать одним из следующих способов.

А) Соединение формулы II

где R1, R3 и R5 такие, как определено выше в формуле I, Z представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, и Y представляет собой водород или защитную группу, такую как низший алкил, причем соединение формулы II возможно синтезировали реакцией конденсации согласно Схеме I, используя подходящий N-защищенный аминокислотный сложный эфир, в котором R3 такой, как определено выше в формуле I, W представляет собой защитную группу, такую как низший алкил, и Z такой, как определено в формуле II, и подходящее защищенное производное фосфиновой кислоты, в котором R1 и R5 такие, как определено выше в формуле I, Y такой, как определено в формуле II, и основание, такое как диизопропиламид лития,

Схема 1

а) возможно превращают путем реакции N-алкилирования для введения R4, если желательно, чтобы R4 не представлял собой водород, и затем гидролитической реакции с получением соединения формулы III,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение III в другое химическое соединение формулы III, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы III и/или другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы III в соль в соответствии с вышеуказанным определением, или

б) превращают путем восстановительной реакции, возможно реакции N-алкилирования, если желательно, чтобы R4 не представлял собой водород, и наконец гидролитической реакции с получением соединения формулы IV

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение IV в другое химическое соединение формулы IV, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы IV и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы IV в соль в соответствии с вышеуказанным определением, или

в) превращают путем восстановительной реакции с последующей реакцией дезоксигалогенирования, возможно реакции N-алкилирования для введения R4, если желательно, чтобы R4 не представлял собой водород, и наконец гидролитической реакции с получением соединения формулы VI,

где R1, R3 и R4 такие, как определено выше в формуле I, и Halo представляет собой атом галогена, и возможно превращают полученное выше соединение VI в другое химическое соединение формулы VI, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы VI и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы VI в соль в соответствии с вышеуказанным определением;

или Б) соединение формулы VII

где R1, R3 и R5 такие, как определено выше в формуле I, U представляет собой группу, которую можно превратить в -NH2 группу, и Y представляет собой водород или защитную группу, такую как низший алкил, причем соединение формулы VII возможно синтезировали реакцией конденсации согласно Схеме 2, используя 2,3-эпоксипропильное производное, такое как подходящее N-защищенное производное 2,3-эпоксипропиламина, или эпихлоригидриновое производное, где R1 и R3 такие, как определено выше в формуле I, и подходящее защищенное производное фосфиновой кислоты, активированное O-силилированием, где R5 и Y такие, как определено в формуле VII, и кислоту Льюиса, такую как безводный ZnCl2,

Схема 2

а) превращают путем реакции, при которой триметилсилильную группу замещают атомом водорода, реакции, при которой U группу, как она определена в формуле VII, превращают в -NHR4, где R4 такой, как определено выше в формуле I, и наконец гидролитической реакции с получением соединения формулы IV,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определены выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение IV в другое химическое соединение формулы IV, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы IV и/или другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы IV в соль в соответствии с вышеуказанным определением, или

б) превращают путем реакции, при которой триметилсилильную группу замещают водородом, окислительной реакции, реакции, при которой U группу, такую как определена в формуле VII, превращают в -NHR4, где R4 такой, как определено выше в формуле I, и наконец гидролитической реакции с получением соединения формулы III

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение III в другое химическое соединение формулы III, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы III и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы III в соль в соответствии с вышеуказанным определением, или

в) превращают путем реакции, при которой триметилсилильную группу замещают водородом, реакции дезоксигалогенирования, реакции, при которой U группу, как она определена в формуле VII, превращают в -NHR4, где R4 такой, как определено выше в формуле I, и наконец гидролитической реакции с получением формулы VI,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и Halo представляет собой атом галогена, и возможно превращают полученное выше соединение VI в другое химическое соединение формулы VI, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы VI и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы VI в соль в соответствии с вышеуказанным определением;

или В) соединение формулы VIII,

где R1 и R5 такие, как определено выше в формуле I, Q представляет собой электрон-акцепторную группу, такую как, например, -CN или -CO2Et, которую можно превратить в -CH2NH2 группу, и Y представляет собой водород или защитную группу, такую как низший алкил, и Halo представляет собой атом галогена, причем соединение формулы VIII возможно синтезировали реакцией присоединения согласно Схеме 3, используя ненасыщенное соединение, в котором R1 такой, как определено выше в формуле I, Q и Halo такие, как определено в формуле VIII, и подходящее защищенное производное фосфиновой кислоты, активированное O-силилированием, где R5 и Y такие, как определено в формуле VIII,

Схема 3

превращают путем реакции, при которой Q группу превращают в -NHR4, где R4 такой, как определено выше в формуле I, и гидролитической реакции с получением соединения формулы IX,

где R1 и R4 такие, как определено выше в формуле I, и Halo представляет собой атом галогена, и возможно превращают полученное выше соединение IX в другое химическое соединение формулы IX, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы IX и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы IX в соль в соответствии с вышеуказанным определением;

или Г) соединение формулы X, возможно в виде отдельного стереоизомера,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено в формуле I, Z представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, и Halo представляет собой атом галогена, причем соединение формулы Х возможно синтезировали реакцией замещения согласно Схеме 4, используя электрофильное соединение, в котором R1, R3 и R4 такие, как определено выше, L представляет собой уходящую группу, такую как йодо, Z и Halo такие, как определено выше, и активированное O-силилированием производное метилфосфиновой кислоты, в котором R5 такой, как определено выше,

Схема 4

превращают путем гидролитической реакции в соединение формулы VI

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение VI в другое химическое соединение формулы VI, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы VI и/или в другую соль, и/или превращают полученное в результате свободное соединение формулы VI в соль в соответствии с вышеуказанным определением,

или Д) соединение формулы XI, возможно в виде отдельного стереоизомера,

где R1, R3 и R4 такие, как определено в формуле I, Z представляет собой защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, и Halo представляет собой атом галогена, причем соединение формулы XI возможно синтезировали реакцией замещения согласно Схеме 5, используя электрофильное соединение, в котором R1, R3 и R4 такие, как определено выше, L представляет собой уходящую группу, такую как йодо, Z и Halo такие, как определено выше, и фосфиновую кислоту, активированную O-силилированием,

Схема 5

превращают путем гидролитической реакции и затем реакции Р-алкилирования в соединение формулы VI,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение VI в другое химическое соединение формулы VI, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы VI и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы VI в соль в соответствии с вышеуказанным определением;

или Е) соединение формулы XII,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и Y представляет собой водород или защитную группу, такую как низший алкил, причем соединение формулы XII возможно синтезировали реакциией замещения согласно Схеме 6, обрабатывая ненасыщенное производное фосфиновой кислоты, в котором R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, H2S, меркаптидионом (HS-) или защищенным меркаптосоединением, таким как бензилтиол, в случае чего защитную группу затем удаляют,

Схема 6

превращают путем гидролитической реакции в соединение формулы XIII,

где R1, R3, R4 и R5 такие, как определено выше в формуле I, и возможно превращают полученное выше соединение XIII в другое химическое соединение формулы XIII, и/или разделяют полученную смесь изомеров на отдельные изомеры, и/или превращают полученную соль в свободное соединение формулы XIII и/или в другую соль, и/или превращают полученное свободное соединение формулы XIII в соль в соответствии с вышеуказанным определением.

Данное изобретение описано далее более подробно при помощи следующих примеров, которые не следует рассматриваить как ограничивающие изобретение.

Примеры

Пример 1. (3-Амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновая кислота

К раствору ВН3-ТНР(тетрагидрофуран) (1 М, 22,2 мл, 22,2 ммоль) при 0°С добавляли раствор этил-(3-амино-2-фтор-3-оксопропил)(метил)фосфината (2,00 г, 10,1 ммоль) в THF (15 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и медленно добавляли 6 н. HCl (60 мл). THF удаляли выпариванием in vacuo, и добавляли еще одну порцию 6 н. HCl (20 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток очищали ионообменной хроматографией (DOWEX® 50WX 8-200, H+ форма, 3,5×4,0 см). Смолу предварительно промывали смесью 1:1 метанол/вода (200 мл). Неочищенный продукт растворяли в смеси 1:1 метанол/вода и наносили на колонку. Колонку промывали смесью 1:1 метанол/вода (400 мл). Элюент заменяли на смесь 2:1:1 метанол/вода/концентрированный гидроксид аммония. Объединяли две фракции (150 мл) и упаривали с получением 1,28 г вязкого масла. Остаток очищали хроматографией на колонке с мокрой набивкой силикагеля (4×28 см), элюируя смесью 50:50:1 метанол/метиленхлорид/гидроксид аммония. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 730 мг (46%) (3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновой кислоты в виде белого твердого вещества. Данные: точка плавления 78-84°С, Rf=0,26 (60:40:1 метанол, метиленхлорид, концентрированный гидроксид аммония); 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 5.01 (dm, J=49,5 Гц, 1Н), 3.09-3.32 (m, 2H), 1.76-2.18 (m, 2H); 1.28 (d, J=14 Гц); 13С ЯМР (75 МГц, D2O+Диоксан) δ 91.3 (d, J=169 Гц), 47.1 (d, J=12 Гц), 37.2 (dd, J=20,9, 89 Гц), 19.8 (d, J=95 Гц); APIMS (масс-спектрометрия с ионизацией при атмосферном давлении): m/z=156 (М+Н)+.

Пример 2. (3-Амино-2-фтор-1-метилпропил)(метил)фосфиновая кислота

К охлажденному на ледяной бане раствору этил-3-амино-2-фтор-1-метил-3-оксопропил(метил)фосфината (2,1 г, 10 ммоль) в THF (25 мл) добавляли 1 М ВН3-THF (23 мл, 23 ммоль) в атмосфере аргона. Через 10 минут раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли 6 н. HCl (30 мл). THF удаляли выпариванием на роторном испарителе, и добавляли еще одну порцию 6 н. HCl (30 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор охлаждали, упаривали, упаривали совместно с водой и затем с этанолом. Остаток растворяли в метаноле (25 мл), и затем по каплям добавляли пропиленоксид (4 мл). Через 3 часа при комнатной температуре раствор концентрировали и продукт очищали хроматографией на колонке с мокрой набивкой силикагеля, элюируя смесью вода/метанол (2%-4% воды). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением масла, которое осаждалось при добавлении диэтилового эфира. Продукт отделяли фильтрацией и получали 580 мг (35%) смеси диастереомеров (3-амино-2-фтор-1-метилпропил)(метил)фосфиновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 4.8-5.2 (m, 1H), 3.2-3.5 (m, 2H), 1.8-2.2 (m, 1H), 1.0-1.3 (m, 6H); MS: m/z=170 (М+Н)+.

Пример 3. (2R)-(3-Амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновая кислота

Суспензию соединения (2R)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты (1,0 г, 7,1 ммоль) в HMDS (гексаметилдисилазане) (7,47 мл, 35,4 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали диглимом (8,0 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. После того как смесь охладили до комнатной температуры, добавляли основание Хунига (1,23 мл, 7,1 ммоль), потом по каплям добавляли метилиодид (1,32 мл, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 23,5 часов, затем разбавляли метиленхлоридом и экстрагировали 2 н. раствором HCl. Водный слой промывали метиленхлоридом и диэтиловым эфиром и затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт пропускали через колонку с Dowex 50WX8-200 меш в Н+ форме, элюируя смесью 1:1 метанол/вода до тех пор, пока вещество более не обнаруживали при ТСХ анализе. Продукт затем элюировали смесью 1:3 концентрированный раствор гидроксида аммония/метанол. После дальнейшей очистки колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (6:3:1), получали (2R)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновую кислоту в виде белого твердого вещества (720 мг, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 5.20 (m, 0.5H); 5.03 (m, 0,5H), 3.20-3.42 (m, 2Н), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.30 (d, J=14,0 Гц, 3Н).

Пример 4. (2S)-(3-Амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновая кислота

Суспензию соединения (2S)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты (1,2 г, 8,5 ммоль) в HMDS (8,96 мл, 42,4 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали диглимом (9,6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли основание Хунига (1,47 мл, 8,4 ммоль), затем по каплям добавляли метилиодид (1,58 мл, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли метиленхлоридом и экстрагировали 2 н. раствором HCl. Водный слой промывали метиленхлоридом и диэтиловым эфиром и затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт пропускали через колонку с Dowex 50WX8-200 меш в H+ форме, элюируя смесью 1:1 метанол/вода до тех пор, пока вещество более не обнаруживали при ТСХ анализе. Продукт затем элюировали смесью 1:3 концентрированный раствор гидроксида аммония/метанол. После дальнейшей очистки колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (6:3:1), получали (2S)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновую кислоту в виде белого твердого вещества (504 мг, 38%). 1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 5.20 (m, 0.5H); 5.03 (m, 0,5H), 3.20-3.42 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.30 (d, J=14,0 Гц, 3Н).

Промежуточные соединения

Пример I1. Этил-3-[этокси(метил)фосфорил1-2-фторпропаноат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 1)

Этил-метилфосфинат (12,8 г, 118 ммоль) нагревали с обратным холодильником с 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазаном (HMDS) (24,9 мл, 118 ммоль) в течение 2 часов в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к раствору фторакрилат (13,3 г, 113 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 60 часов в атмосфере аргона смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл) и промывали 1 н. HCl (200 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением 20,0 г масла. Остаток хроматографировали на колонке с мокрой набивкой силикагеля (7,5×40 см), элюируя смесью 95:5 метиленхлорид/метанол. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 12,6 г (50%) этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторпропаноата в виде желтого масла. Данные: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.11-5.43 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H), 2.26-2.53 (m, 2H), 1.58 (d, J=14 Гц, 3Н); 1.28-1.39 (m, 3Н).

Пример I2. Этил-(3-амино-2-фтор-3-оксопропил)(метил)фосфинат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 1)

Раствор этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторпропаноата (12,6 г, 55,6 ммоль), этанола (15 мл) и концентрированного гидроксида аммония (14,8 н., 5,6 мл, 83 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и остаток хроматографировали на колонке с мокрой набивкой силикагеля (5,5×31 см), элюируя смесью 90:10 метиленхлорид/метанол. Подходящие фракции объединяли и упаривали с получением 9,5 г (86%) этил-(3-амино-2-фтор-3-оксопропил)(метил)фосфината в виде прозрачного масла. Данные: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.10-5.42 (m, 1H), 4.02-4.18 (m, 2H), 2.19-2.70 (m, 2H), 1.60 (d, J=14 Гц, 3Н), 1.34 (m, 3H).

Пример I3. Этил-3-[этокси(метил)фосфорил1-2-фторбутаноат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 2)

Смесь этил-(метил)фосфината (3,2 г, 30 ммоль) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (4,8 г, 30 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли смесь диастереомеров этил-2-фторбут-2-еноата (4,0 г, 30 ммоль). Реагенты нагревали до 70°С в течение трех суток и затем при комнатной температуре в течение 4 суток в атмосфере аргона. Смесь разбавляли метиленхлоридом (200 мл). Раствор промывали 1 н. HCl (200 мл), и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (200 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с мокрой набивкой силикагеля, элюируя смесью метиленхлорид/метанол (99:1-97:3). Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 2,9 г (40%) этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторбутаноата в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.8-5.6 (m, 1Н), 4.2-4.4 (m, 2Н), 4.0-4.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H); 1.1-1.5 (m, 12H).

Пример I4. Этил-3-амино-2-фтор-1-метил-3-оксопропил(метил)фосфинат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 2)

К раствору этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторбутаноата (3,0 г, 12,4 ммоль) в этаноле добавляли концентрированный гидроксид аммония (14,8 M, 1,3 мл, 19 ммоль). Раствор перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и затем при 50°С в течение 2 часов. Добавляли еще одну порцию концентрированного гидроксида аммония (14,8 M, 0,5 мл, 7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток, и затем упаривали с получением 2,4 г (91%) смеси диастереомеров этил-3-амино-2-фтор-1-метил-3-оксопропил(метил)фосфината в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.9-6.7 (m, 2H), 4.9-5.6 (m, 1H), 4.0-4.2 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 1H), 1.2-1.6 (m, 9H).

Пример I5. (2R)-(3-Амино-2-фторпропил)фосфиновая кислота (промежуточное соединение для соединения по Примеру 3)

Гипофосфит аммония (73,8 г, 0,89 моль) добавляли в 3-горлую 2-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления и барботером аргона. Колбу помещали в водяную баню при комнатной температуре, и добавляли N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (215 мл, 0,87 мол - BSA) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 38°С (приблизительно 30 минут), используя ледяное охлаждение. По окончании добавления BSA реакционную смесь нагревали до 45-48°С и поддерживали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к реакционной смеси добавляли раствор трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-йодпропилкарбамата (27,3 г, 0,09 моль) в метиленхлориде (300 мл). Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили метанолом (275 мл) и затем водой (32 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, после чего реакционную смесь фильтровали, и твердые вещества промывали метанолом. Фильтрат концентрировали, и остаток помещали в глубокий вакуум (0,1 мм рт. ст. (13,33 Па)) на ночь. Неочищенный остаток растирали со смесью метиленхлорида, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (80:20:1) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и растирание повторяли. Неочищенный концентрат переносили в 2-литровую колбу, растворяли в метаноле (375 мл) и помещали на водяную баню при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор газообразного хлористого водорода в этилацетате (500 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердые вещества промывали смесью метанола и этилацетата (90:10). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищеный продукт пропускали через колонку с Dowex® 50WX8-200 меш в Н+ форме (500 г, 8×15 см), элюируя смесью 1:1 метанол/вода, до тех пор пока вещество более не обнаруживали посредством ТСХ анализа. Нужный неочищенный продукт затем элюировали смесью 1:3 концентрированный раствор гидроксида аммония/метанол. Продукт затем очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью хлороформа, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (6:3:1) с получением (2R)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты в виде белого твердого вещества (3,12 г, 24%). 1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7.90 (s, 0,5 Н), 6.15 (s, 0,5 Н), 5.12-5.29 (m, 0,5 Н), 4.92-5.10 (m, 0,5 Н), 3.12-3.42 (m, 2H), 1.74-2.26 (m, 2H).

Пример I6. (2R)-3-(Дибензиламино)-2-фтор-1-пропанол (промежуточное соединение для соединения по Примеру 3)

Боргидрид лития (5,3 г, 0,24 моль) суспендировали в THF (200 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -15°С при перемешивании. Метил-(2R)-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноат (56,6 г, 0,19 моль) суспендировали в THF (250 мл) и добавляли по каплям к смеси за 1 час; внутреннюю температуру поддерживали ниже -10°С во время добавления. По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл), и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в 2 н. соляной кислоте (200 мл, рН 2 приблизительно), и водную фазу промывали эфиром (2×200 мл). Водную фазу подщелачивали (приблизительно рН 10) 80%-ным гидроксидом аммония в соляном растворе, экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия (10 г), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-3-(дибензиламино)-2-фтор-1-пропанола (48 г, 93%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.15-7.38 (m, 10Н), 4.65-4.78 (m, 0.5H), 4.48-4.58 (m, 0,5Н), 3.50-3.82 (m, 6H), 2.70-2.88 (m, 2H).

Пример I7. (2R)-3-Амино-2-Фтор-1-пропанол (промежуточное соединение для соединения по Примеру 3)

(2R)-3-(Дибензиламино)-2-фтор-1-пропанол (29,2 г, 0,11 моль) растворяли в этаноле (300 мл). Добавляли десятипроцентный по массе гидроксид палладия (II) на угле (5,0 г), и смесь помещали на Parr® шейкер и встряхивали в атмосфере водорода (55 фунт./кв. дюйм (379,225 кПа)) в течение 6 часов. Когда поглощение водорода больше не наблюдалось, смесь фильтровали через набивку Celite® (20 г). К этанольной смеси добавляли свежую порцию гидроксида палладия (II) (5 г) и снова подвергали режиму гидрирования, описанному выше, в течение 17 часов. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением (2R)-3-амино-2-фтор-1-пропанола в виде бледно-желтого масла (9,6 г, 96%).

1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 4.78-5.00 (br s, 3H), 4.49-4.62 (m, 0,5H), 4.32-4.46 (m, 0,5H), 3.54-3.70 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 2H).

Пример I8. Трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 3)

(2R)-3-амино-2-фтор-1-пропанол (4,6 г, 49 ммоль) растворяли в 25%-ном водном диоксане (160 мл), добавляли карбонат калия (7,1 г, 51 ммоль), и смесь охлаждали до 0°С. Ди-трет-бутилдикарбонат (11,6 г, 53 ммоль) добавляли двумя порциями. Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, добавляли воду (150 мл), затем насыщенный водный гидросульфат калия (до рН 3 приблизительно). Органическое вещество экстрагировали метиленхлоридом (2×150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата (9,5 г, 100%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.82-5.04 (br s, 1H), 4.62-4.72 (m, 0,5H), 4.48-4.58 (m, 0,5H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 2H), 3.20-3.44 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H).

Пример I9. Трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-йодпропилкарбамат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 3)

Имидазол (26,6 г, 0,39 моль) растворяли в метиленхлориде (400 мл) при комнатной температуре. Добавляли йод (102,5 г, 0,39 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. Трифенилфосфин (102,5 г, 0,39 моль) добавляли частями в течение 10 минут, таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°С. По каплям добавляли раствор трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата (60,4 г, 0,31 моль) в метиленхлориде (100 мл). По окончании добавления трет-бутил-(2R)-фтор-3-гидроксипропилкарбамата добавляли дополнительно метиленхлорид (200 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® (50 г) и промывали дополнительно метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. В результате этой процедуры получали трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-йодпропилкарбамат в виде белого твердого вещества (64,7 г, 68%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.80-5.10 (br s, 1H), 4.58-4.72 (m, 0,5H), 4.42-4.56 (m, 0,5H), 3.48-3.70 (m, 1H), 3.20-3.46 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).

Пример I10. (2S)-(3-Амино-2-фторпропил)фосфиновая кислота (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

Гипофосфит аммония (58,1 г, 0,70 моль) добавляли в 3-горлую 2-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для добавления и барботером аргона. N,O-бис-(триметилсилил)ацетамид (175,9 мл, 0,71 моль - BSA) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между 35-40°С. По окончании добавления BSA реакционную смесь поддерживали при 35-40°С в течение 45 минут. Добавляли метиленхлорид (150 мл), и смесь перемешивали при 35-40°С в течение дополнительных 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к реакционной смеси добавляли раствор трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-йодпропилкарбамата (42,5 г, 0,14 моль) в метиленхлориде (300 мл). Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили метанолом (150 мл) и затем водой (60 мл). Реакционную смесь концентрировали, и остаток помещали в глубокий вакуум (0,1 мм рт. ст (13,33 Па)). Остаток доводили до рН приблизительно 8 добавлением концентрированного гидроксида аммония (50 мл), затем добавляли метиленхлорид (400 мл) и метанол (250 мл). Полученные в результате твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали со смесью метиленхлорида, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (80:20:1; 400 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный концентрат растворяли в метаноле (400 мл). Добавляли насыщенный раствор газообразного хлористого водорода в этилацетате (600 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт пропускали через колонку с Dowex® 50WX8-200 меш в H+ форме (450 г), элюируя смесью 1:1 метанол/вода, до тех пор пока вещество более не обнаруживали посредством ТСХ анализа. Нужный неочищенный продукт затем элюировали смесью 1:3 концентрированный раствор гидроксида аммония/метанол. Продукт далее очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью метиленхлорида, метанола и концентрированного раствора гидроксида аммония (6:3:1) с получением (2S)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты в виде белого твердого вещества (3,46 г, 17%).

1H ЯМР (300 МГц, D2O) δ 7.90 (s, 0,5 Н), 6.15 (s, 0,5 Н), 5.12-5.29 (m, 0,5 Н), 4.92-5.10 (m, 0,5 Н), 3.12-3.42 (m, 2H), 1.74-2.

Пример I11. Метил-(2S)-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

Метил-(2R)-2-(дибензиламино)-3-гидроксипропаноат (231,7 г, 0,77 моль) растворяли в THF (850 мл), и медленно по каплям добавляли раствор DAST (трифторида (диэтиламино)серы) (196 г, 1,2 моль) в THF (400 мл). Как только добавление было закончено, реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 часов. ТСХ анализ показывал расход исходного вещества. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и гасили медленым добавлением воды (1,5 л) с последующей нейтрализацией добавлением твердого бикарбоната натрия. Сразу после нейтрализации добавляли смесь 1:1 концентрированного гидроксида аммония/насыщенного раствора хлорида натрия, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексанов (1:4) с получением желаемого соединения (188,3 г, 62%) в виде масла.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.18-7.38 (m, 10Н), 5.12-5.17 (m, 0,5H), 4.95-5.00 (m, 0,5H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.90-3.12 (m, 2H).

Пример I12. (2S)-3-(Дибензиламино)-2-фтор-1-пропанол (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

Боргидрид лития (17,7 г, 0,81 моль) суспендировали в THF (400 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -15°С при перемешивании. Метил-(2S)-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноат (188,3 г, 0,62 моль) суспендировали в THF (400 мл) и добавляли по каплям к смеси. По окончании добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 3 часов. ТСХ анализ показал полный расход исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл). Добавляли дополнительно воду (400 мл), затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в 2 н. соляной кислоте, и водную фазу промывали дважды эфиром. Водную фазу подщелачивали (рН 10 приблизительно) 80%-ным гидроксидом аммония в рассоле, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S)-3-(дибензиламино)-2-фтор-1-пропанола (156,6 г, 92%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.15-7.38 (m, 10Н), 4.65-4.78 (m, 0.5Н), 4.48-4.58 (m, 0,5H), 3.50-3.82 (m, 6H), 2.70-2.88 (m, 2H).

Пример I13. (2S)-3-Амино-2-фтор-1-пропанол (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

(2S)-3-(Дибензиламино)-2-фтор-1-пропанол (39,1 г, 0,14 моль) растворяли в этаноле (300 мл). Добавляли десятипроцентный по массе гидроксид палладия (II) на угле (5,0 г), и смесь помещали на Parr® шейкер и встряхивали в атмосфере водорода (55 фунт./кв. дюйм (379,225 кПа)) в течение ночи. Когда поглощение водорода больше не наблюдали, смесь фильтровали через набивку Celite® (20 г). К этанольной смеси добавляли свежую порцию гидроксида палладия (II) (5 г), и снова подвергали режиму гидрирования, описанному выше, в течение 12 часов. Снова, когда поглощение водорода больше не наблюдали, смесь фильтровали через набивку Celite®. К этанольной смеси добавляли свежую порцию гидроксида палладия (II) (5 г) и снова подвергали режиму гидрирования, описанному выше, в течение 12 часов. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением (2S)-3-амино-2-фтор-1-пропанола в виде бледно-желтого масла (13,3 г, 100%). 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 4.78-5.00 (br s, 3Н), 4.49-4.62 (m, 0,5H), 4.32-4.46 (m, 0,5H), 3.54-3.70 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 2H).

Пример I14. Трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

(2S)-3-Амино-2-фтор-1-пропанол (38,6 г, 0,41 моль) растворяли в 25%-ном водном диоксане (1,4 л), добавляли карбонат калия (60,1 г, 0,43 моль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (99,5 г, 0,46 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. ТСХ анализ показал полный расход исходного вещества. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, добавляли воду (300 мл), затем насыщенный водный гидросульфат калия (до рН 3 приблизительно). Органическое вещество экстрагировали дважды метиленхлоридом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата (79,5 г, 99%) в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.82-5.04 (br s, 1H), 4.62-4.72 (m, 0,5H), 4.48-4.58 (m, 0,5H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 2H), 3.20-3.44 (brs, 1H), 1.48 (s, 9H).

Пример I15. Трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-йодпропилкарбамат (промежуточное соединение для соединения по Примеру 4)

Имидазол (19,8 г, 0,29 моль) растворяли в метиленхлориде (900 мл) при комнатной температуре. Добавляли йод (73,9 г, 0,29 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. Трифенилфосфин (76,3 г, 0,29 моль) добавляли частями в течение 10 минут таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°С. По каплям добавляли раствор трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата (45,0 г, 0,23 моль) в метиленхлориде (300 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и промывали дополнительно метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. В результате этой процедуры получали трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-йодпропилкарбамат в виде бесцветного масла (42,5 г, 62%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4.80-5.10 (br s, 1H), 4.58-4.72 (m, 0,5H), 4.42-4.56 (m, 0,5H), 3.48-3.70 (m, 1H), 3.20-3.46 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).

Фармацевтические препараты

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению можно использовать в качестве активного ингредиента в фармацевтическом препарате для перорального, ректального, эпидурального, внутривенного, внутримышечного, подкожного, назального введения и введения путем инфузии или для любого другого подходящего пути введения. Предпочтительный путь введения представляет собой пероральный или путем инъекции/инфузии.

Фармацевтические препараты содержат соединение по настоящему изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Готовые лекарственные формы изготавливают при помощи известных фармацевтических способов. Обычно количество активных соединений составляет между 0,1-95% по массе от препарата, предпочтительно между 0,2-20% по массе в препаратах для парентерального применения, и предпочтительно между 1-50% по массе в препаратах для перорального введения.

При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в форме твердых единиц дозировки для перорального введения, выбранное соединение можно смешивать с твердыми, порошкообразными фармацевтически приемлемыми ингредиентами (среди них, например, разрыхляющие агенты и смазывающие агенты). Смесь затем перерабатывают в гранулы, таблетки, капсулы или саше.

Единицы дозировки для ректального введения можно приготовить в форме суппозиториев; в форме желатиновых ректальных капсул; в форме готовых микроклизм; или в форме сухого препарата для микроклизмы для разведения в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения можно приготовить в форме сиропов или суспензий, или в форме сухой смеси для разведения подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения можно приготовить в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе, и их разделяют на стандартные дозы в форме ампул или флаконов. Их также можно приготовить в виде сухого препарата для разведения подходящим растворителем непосредственно перед применением.

Обычная суточная доза активного соединения будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и заболевание. Обычно дозировки будут в пределах от 1 мкг до 100 мг в сутки и на кг массы тела, предпочтительно от 10 мкг до 20 мг в сутки и на кг массы тела.

Биологические исследования

[3H]GABA радиолигандный анализ связывания

Синаптические мембраны крыс готовили из целого мозга самцов крыс Sprague Dawley no существу аналогично описанному ранее (Zukin, et al. (1974) Proc. Natl. Acad. USA 71, 4802-4807). [3H]GABA конкурентный анализ, модифицированный OIpe et al. ((1990) Eur. J. Pharmacol. 187, 27-38) выполняли в 200 мкл TCI (трис-кальций изогувацинового) буфера (50 мМ Трис (три(гидроксиметил)аминометан), рН 7,4, 2,5 мМ CaCl2 и 40 мкМ изогувацина), содержащем 20 нМ [3H]GABA (специфическая активность: 3 тера-беккерель (ТБк)/ммоль), испытуемое соединение или растворитель и 80 мкг белка синаптических мембран, используя 96-луночные планшеты. После инкубации в течение 12-20 минут при комнатной температуре, инкубирования заканчивали путем быстрой фильтрации через фильтр из стекловолокна (Printed filtermat В filter, Wallac), который был предварительно обработан 0,3%-ным полиэтиленимином, используя 96-луночный харвестер клеток (Skatron или Tomtec). Фильтры промывали буфером, содержащим 50 мМ Трис (трис(гидроксиметил)аминометан) и 2,5 мМ CaCl2, рН 7,4 при 4°С, и затем сушили при 55°С. MeltiLex B/HS сцинтилляторный лист (Wallac) растапливали на фильтр, и радиоактивность определяли в Microbeta сцинтилляционном счетчике (Wallac).

Результаты и обсуждение

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению имеют неожиданно высокое сродство и активности в отношении GABAB рецепторов, как выявлено низкими IC50 (средняя ингибирующая концентрация) и EC50 (средняя эффективная концентрация) в анализах связывания и подвздошной кишки соответственно. Активности в отношении ингибирования TLOSR были связаны со сродством и активностью по отношению к GABAB рецептору. Побочные эффекты на ЦНС (как определено по снижению температуры тела у мышей) наблюдались лишь при дозах выше, чем терапевтические дозы, ингибирующие TLOSR в модели на собаках. Следовательно, разница между терапевтической дозой (ингибирование TLOSR) и дозой, вызывающей побочные эффекты, была неожиданно высокой.

Результаты [3H]JGABA радиолигандного анализа связывания

СоединениеIC50 (нМ)(3-амино-2-хлорпропил)метилфосфиновая кислота38000(3-амино-2-фторпропил)метилфосфиновая кислота20

Значение IC50 для 3-аминопропилметилфосфиновой кислоты, замещенной фтором по положению 2, в 1900 раз ниже, чем IC50 значение 3-метилфосфиновой кислоты, замещенной по положению 2 наиболее близким к фтору заместителем - хлором. Это свидетельствует о неожиданном и необычайно высоком сродстве к САВАB-рецепторам 3-аминопропилметифосфиновых кислот, замещенных фтором по положению 2.

Похожие патенты RU2267495C2

название год авторы номер документа
НОВЫЕ АМИНОПРОПИЛФОСФИНОВЫЕ КИСЛОТЫ 2000
  • Элебринг Томас
  • Гуззо Петер
  • Свансон Марианне
  • Вон Унге Сверкер
RU2260595C2
СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ СОЛИ 2009
  • Кубота Хидеки
  • Цукамото Иссеи
  • Камидзе Кадзунори
  • Като Кодзи
  • Фукуда Юта
  • Азами Хиденори
RU2481329C2
ДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2003
  • Охта Тосихару
  • Коморийа Сатоси
  • Йосино Тосихару
  • Уото Коуити
  • Накамото Йуми
  • Наито Хиройуки
  • Мотизуки Акийоси
  • Нагата Цутому
  • Канно Хидейуки
  • Хагинойа Норийасу
  • Йосикава Кендзи
  • Нагамоти Масатоси
  • Кобайаси Сиозо
  • Оно Макото
RU2333203C2
ЦИКЛОАЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ TAFIa 2011
  • Нагата Цутому
  • Иноуе Масахиро
  • Асида Юка
  • Ногути Кенго
  • Оно Макото
RU2572814C2
ФЕНИКОЛОВЫЕ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА 2013
  • Кертис Майкл
  • Дуклос Брайан А.
  • Эвин Ричард А.
  • Джонсон Пол Д.
  • Джонсон Тимоти А.
  • Вэрагундар Раджендран
  • Биллен Денис
  • Гудвин Ричард М.
  • Хэйбер-Стак Андреа К.
  • Кайн Грэм М.
  • Шихан Сьюзан М.К.
RU2593204C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНА 2002
  • Охта Тосихару
  • Комория Сатоси
  • Йосино Тосихару
  • Уото Коуити
  • Накамото Юми
  • Наито Хироюки
  • Мотизуки Акийоси
  • Нагата Цутому
  • Канно Хидеюки
  • Хагиноя Нориясу
  • Йосикава Кендзи
  • Нагамоти Масатоси
  • Кобаяси Сиозо
  • Оно Макото
RU2314303C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОВ 2002
  • Охта Тосихару
  • Комория Сатоси
  • Йосино Тосихару
  • Уото Коуити
  • Накамото Юми
  • Наито Хироюки
  • Мотизуки Акийоси
  • Нагата Цутому
  • Канно Хидеюки
  • Хагиноя Нориясу
  • Йосикава Кендзи
  • Нагамоти Масатоси
  • Кобаяси Суозо
  • Оно Макото
RU2319699C2
АГОНИСТЫ TLR7 2019
  • Веббер, Стефен, И.
  • Эпплмен, Джеймс, Ричард
RU2817014C2
ИНГИБИТОРЫ VLA-4 2001
  • Накаяма Ацуси
  • Матинага Нобуо
  • Йонеда Йосиюки
  • Сугимото Юити
  • Тиба Дзун
  • Ватанабе Тосиюки
  • Иймура Син
RU2290403C2
СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА, СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Накамура Коуки
  • Симамура Сатоси
  • Имото Дзунити
  • Такахаси Мотомаса
  • Ватанабе Кацуюки
  • Вада Кендзи
  • Фудзино Юута
  • Мацумото Такуя
  • Такахаси Макото
  • Окада Хидеки
  • Ямане Такехиро
  • Ито Такаюки
RU2633355C2

Реферат патента 2006 года НОВЫЕ (АМИНОПРОПИЛ)МЕТИЛФОСФИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

Предложены (аминопропил)метилфосфиновые кислоты общей формулы

за исключением (1) рацемата (3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты; (2) S-(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты; (3) R-(3-амино-2-гидроксипропил)метилфосфиновой кислоты; (4) (3-амино-2-гидроксипропил)дифторметилфосфиновой кислоты; и (5) (3-амино-2-оксопропил)метилфосфиновой кислоты, имеющие сродство к одному или более чем одному GABAe (γ-аминомасляная кислота) рецептору, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, а также фармацевтические композиции, содержащие указанные терапевтически активные соединения, и применение указанных активных соединений в терапии. 7 н. и 5 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 267 495 C2

1. Соединение формулы I

где

R1 представляет собой водород или низший алкил;

R2 представляет собой фторгруппу;

R3 представляет собой водород;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой (3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновую кислоту.3. Соединение по п.2, которое представляет собой (2R)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновую кислоту.4. Соединение по п.2, которое представляет собой (2S)-(3-амино-2-фторпропил)(метил)фосфиновую кислоту.5. Соединение по п.1, которое представляет собой (3-амино-2-фтор-1-метилпропил)(метил)фосфиновую кислоту.6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в терапии.7. Соединение по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для ингибирования преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера.8. Соединение по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.9. Соединение по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для лечения срыгивания у младенцев.10. Соединение по любому из пп.1-5 для изготовления лекарства для лечения связанных с GORD (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) или не связанных с GORD астмы, отрыжки, кашля, боли, привыкания к кокаину, икоты, IBS (синдром раздраженной толстой кишки), диспепсии, рвоты и ноцицепции.11. Фармацевтический препарат, обладающий сродством к GABAB-рецепторам, содержащий в качестве активного ингредиента терапевтически приемлемое количество соединения по любому из пп.1-5, возможно в сочетании с разбавителями, эксципиентами или инертными носителями.12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторпропаноата, этил-(3-амино-2-фтор-3-оксопропил)(метил)фосфината, этил-3-[этокси(метил)фосфорил]-2-фторбутаноата, этил-3-амино-2-фтор-1-метил-3-оксопропил(метил)фосфината, (2R)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты, (2R)-3-(дибензиламино)-2-фтор-1-пропанола, (2R)-3-амино-2-фтор-1-пропанола, трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата, трет-бутил-(2R)-2-фтор-3-йодпропилкарбамата, (2S)-(3-амино-2-фторпропил)фосфиновой кислоты, метил-(2S)-3-(дибензиламино)-2-фторпропаноата, (2S)-3-(дибензиламино)-2-фтор-1-пропанола, (2S)-3-амино-2-фтор-1-пропанола, трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-гидроксипропилкарбамата и трет-бутил-(2S)-2-фтор-3-йодпропилкарбамата.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2267495C2

WO 9811885 A1, 26.03.1998
J.MED.CHEM., Vol.38, 1995, p.3297-3333
Способ получения солей перфторалкилфосфиновых кислот 1976
  • Завацкий В.Н.
  • Семений В.Я.
SU589756A1
Способ получения о-аминофениларилфосфиновых кислот 1975
  • Должникова Елена Николаевна
  • Цветков Евгений Николаевич
  • Петрова Галина Сергеевна
  • Жаданов Борис Васильевич
SU643510A1

RU 2 267 495 C2

Авторы

Гуззо Петер

Свансон Марианне

Вон Унге Сверкер

Даты

2006-01-10Публикация

2000-12-04Подача