ВЫСОКОМЕЧЕННЫЙ ТРИТИЕМ [H]-ФЛУВАСТАТИН Российский патент 2007 года по МПК C07D209/18 C07B59/00 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии, биоорганической химии, биохимии и прикладной медицине.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p.48).

Известна [R*,S*-(Е)]-(±)-7-[3-(4-фторофенил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-2-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота формулы:

Данное соединение, получившее наименование «флувастатин», является сильным ингибитором редуктаз (E.Leitersdorfet at., Eur.J.Clin.Pharmacol. 1993. Vol.45. 513 [1].

Известен меченный тритием аналог флувастатина, содержащий метку в ортоположении относительно атома фтора в фторфенильном заместителе (База данных REGISTRY on STN INTERNATIONAL, №776261-24-6 от 08.11.2004) [2].

Однако молярная радиоактивность данного известного соединения низкая.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений, повышение молярной радиоактивности целевого продукта.

Достигается указанный технический результат получением высокомеченного тритием [³Н]-флувастатина формулы:

с молярной радиоактивностью 40-45 Ки/ммоль.

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

Раствор 4 мг флувастатина в 0.1 мл метанола добавляли к 100 мг катализатора Линдлара 6% Pd/BaSO₄, Метанол удаляли упариванием на роторном испарителе и лиофилизировали. Катализатор с нанесенным на него веществом переносили в реакционную ампулу. Анализ показал, что на катализаторе адсорбировалось 3.5 мг флувастатина. Затем ампулу вакуумировали до давления 0.1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 333 гПа и выдерживали при температуре 180°С 6 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Полученный [³Н]-флувастатин экстрагировали с катализатора метанолом (5×2 мл) и отделяли фильтрованием. Лабильный тритий удаляли, несколько раз растворяя вещество в метаноле (5×2 мл) и упаривая последний.

Очистку [³H]-флувастатина проводили методом ВЭЖХ на колонке: Kromasil 100С 18, 7 мкм, 8·150, элюент - 75% МеОН+0.1% АсОН, 2 мл/мин время удерживания - 7.83 мин. Выход меченого препарата - 15-20%, молярная радиоактивность - 40-45 Ки/ммоль, радиохимическая чистота - 98-99%.

Полученный [³H]-флувастатин хранили в виде этанольного раствора, для чего водно-метанольную фракцию разбавляли водой в 2 раза, сажали на патрон Sep-Pack C18, промыли водой и смыли искомый продукт этанолом.

Таким образом получено новое высокомеченное тритием физиологически активное соединение с высокой молярной радиоактивностью.

Изобретение относится к новому высокомеченному тритием [³H]-флувастатин формулы:

с молярной радиактивностью 40-45 Ки/ммоль, которое может быть использовано в аналитической химии, биохимии, прикладной медицине.

Высокомеченный тритием [³H]-флувастатин формулы:

с молярной радиоактивностью 40-45 Ки/ммоль.