СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ПОРОШКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/14 B82B3/00 B01D7/00 

Описание патента на изобретение RU2580279C2

Область техники

Изобретение относится к области наномедицины, в частности к технологии получения высокодисперсных порошков органических лекарственных соединений с заданным средним размером частиц и малой дисперсией распределения частиц по размерам, и может быть использовано при изготовлении высокоэффективных лекарственных форм, косметики и производстве биологически активных добавок (БАДов).

В последние годы развитие нанотехнологии от материаловедения и электроники смещается в сторону биологии и медицины. Наночастицы в медицине находят применение в нескольких направлениях. Одно из них - ранняя диагностика заболеваний [U.H.F. Bunz, V.M. Rotello, "Gold nanoparticle - Fluorophor Complexes: Sensitive and Discerning "Noses" for Byosystems Sensing", Angev. Chem. Int. Ed., 2010, V. 49, Is. 19, pp. 3268-3279]. Другие активно развиваемые применения наночастиц в медицине - направленная доставка лекарственных средств к больным органам [Е. Ruoslahti, S.N. Bhatia, M.J. Sailor, "Targeting of drugs and nanoparticles to tumors", J. Cell Biol., 2010, V. 188, No 6, pp. 759-768], регенеративная [S. Rannarda, A. Owenb, "Nanomedicine: Not case One size fits all", Nano Today, 2009, V. 4, pp. 382-384] и персональная [K.K. Jain, Textbook of Personalized medicine, 2009, New York, Springer] медицина.

Развитие наномедицины показало, что эффективность действия лекарственных веществ в большой степени зависит от размера частиц препарата.

Многие современные лекарственные средства плохо растворимы в воде [C. Lipinski, Poor aqueous solubilty - an industry wide problem in drug discovery, Am. Pharm. Rev., 2002, v. 5, pp. 82-85], хотя одним из основных свойств, определяющих эффективность применения органических соединений в качестве лекарственных препаратов, является их растворимость и скорость растворения, которая сильно зависит от размера частицы. Поэтому синтез наночастиц лекарственных веществ - одно из основных направлений создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Кроме того, перевод в наноразмерное состояние создает возможность создания лекарственных форм, пригодных для новых путей введения в организм: аэрозольного, трансдермального, внутривенного, внутримышечного и др. Наночастицы, за счет специфического взаимодействия с некоторыми тканями, могут усилить селективность действия лекарства, увеличить адсорбцию и биодоступность.

Применение наночастиц в медицине связано с рядом проблем. Прежде всего это проблема стабилизации. В настоящее время для этих целей применяются стабилизаторы различной природы, причем побочные эффекты, связанные со стабилизаторами зачастую игнорируются [L. Wu, J. Chang, W. Watanabe, "Physical and chemical stability of drug nanoparticles", Adv. Drug Del. Rev., 2011, V. 63, pp. 456-469]. He решены проблемы увеличения производительности методов, снижения материальных затрат и уменьшения стоимости наноразмерных активных фармацевтических ингредиентов. Ни один из применяемых методов не позволяет получать конечный продукт с заданным в широких пределах средним размером частиц и малой дисперсией распределения их по размерам.

Уровень техники

Большинство методов детально разработанных для получения неорганических наночастиц, например химическое восстановление в растворе, неприменимо для получения наночастиц органических соединений, являющихся основой новых лекарственных препаратов.

Наиболее распространенная технология получения наночастиц органических соединений - сухое и мокрое механическое измельчение [G.H. Ward, Pharm. Res., 1995, V. 12, p. 773] [M.T.H. Nutan, I.K. Reddy, "Pharmaceutical suspensions: from formulation development to Manufacturing", Springer, 2009, pp. 39-66]. Эта технология доведена до промышленного внедрения и активно применяется фирмами для приготовления микросуспензий лекарственных соединений. Эта технология, однако, имеет целый ряд существенных недостатков:

- возможны частичное растворение лекарственного вещества и его неконтролируемая рекристаллизация при высушивании,

- неизбежное попадание материала измельчающего устройства в конечный продукт,

- возможно разрушение термически неустойчивых веществ из-за выделения тепла в процессе измельчения,

- широкая дисперсия распределения частиц по размерам и наличие относительно большого количества частиц с размерами >5 мкм,

- для стабилизации суспензий используются вещества проявляющие дополнительные побочные эффекты.

Для получения наночастиц лекарственных соединений также применяют: методы замены растворителя и контролируемого испарения капель [Н-K. Chan, P.C.L. Kwok, "Production methods for nanodrug particles using the bottom-up approach", Advanced Drug Delivery Reviews, 2011, V. 63, pp. 406-416], лазерную абляцию [Y. Tamaki, T. Asahi, H. Masuhara, App. Surf. Sci, 2000, V. 168, p. 85], водно-масляные эмульсии [E. Kwon, H. Oikawa, H. Kasai, H. Nakanishi, Cryst. Growth Des., 2007, V. 7, p. 600].

Все более активно, для получения наноформ лекарственных веществ используются сверхкритические флюиды [Е. Reverchon, R. Adami, "Nanomaterials and supercritical fluids", J. of supercrit. fluids, 2006, V. 37, pp. 1-22]. Однако, поскольку круг органических веществ хорошо растворяющихся в сверхкритическом диоксиде углерода и других неполярных флюидах, весьма ограничен, использование прямого метода RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solution) для получения наночастиц большинства лекарственных соединений невозможно. Применение для этих целей флюидов на основе полярных соединений, например воды, невозможно вследствие высокой критической температуры (373°C для воды), при которой неизбежно химическое разложения органических соединений.

Для получения наночастиц малорастворимых веществ используют варианты, в которых сверхкритический флюид выполняет функции антирастворителя - метод SAS (Supercritical Anti-Solvent). Исходное лекарственное соединение растворяют в органическом растворителе, который полностью или частично смешивается со сверхкритическим флюидом. Получившийся раствор вводят при контролируемых условиях через распылительную насадку в емкость со сверхкритическим флюидом. В результате резкого уменьшения растворимости соединение кристаллизуется с образованием микро- и наночастиц. Существенным недостатком метода является загрязнение конечного продукта остаточными количествами используемых органических растворителей, при этом для уменьшения размеров получаемых наночастиц необходимо увеличение концентрации исходного вещества в органическом растворителе [I. De Marco, Е. Reverchon, "Influence of pressure, temperature and concentration on the mechanism of particle precipitation in supercritical antisolvent micronization", J. of Supercrit. fluids, 2011, V. 58, pp. 295-302], что ведет к росту степени загрязнения конечного продукта, снижению его выхода и росту затрат на производство единицы продукции.

Известны способы получения микронизированных и наноразмерных форм органических лекарственных соединений, использующие перевод исходного соединения в газовую фазу и осаждение ее на холодной поверхности. Например, из патента [B.C. Комаров, «Способ микронизации органической лекарственной субстанции», Патент РФ №2301058 от 19.07.2006] известен способ микронизации органической лекарственной субстанции, согласно которому производят испарение исходной субстанции в газовой среде с разрежением 133-1,3 Па и ее осаждение со скоростью 1014-5*1017 молекул/(см2*с) на поверхность осаждения, имеющую стабильную температуру - 175-100°C под углом 5-90 градусов относительно направления вектора осаждения. Метод обеспечивает одностадийное получение порошков органических лекарственных субстанций с узким диапазоном размеров частиц в микронной и субмикронной областях размеров. Принципиальным ограничением способа является невозможность получения наноразмерных порошков лекарственных субстанций - средний размер частиц, как следует из описания изобретения, превышает 1 мкм.

Наиболее близким по своей технической сути к предложенному способу получения наноразмерных порошков лекарственных препаратов является известный из патента [Г.Б. Сергеев, B.C. Комаров, В.П. Шабатин, «Способ получения порошков лекарственных препаратов», Патент РФ №2195264 от 05.07.2001] способ, согласно которому исходные лекарственные препараты испаряют при температуре 160-220°C в вакууме 7*10-4…10-5 Торр (10-1-1,33*10-3 Па) и конденсируют на охлажденной до -180…-196°C поверхности. Изобретение позволяет получать порошки лекарственных препаратов с диаметром частиц 0,008-0,010 мкм. Недостатком вышеуказанного способа является то, что частицы получаемого порошка лекарственного соединения размером 0,008-0,018 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободно-дисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является получение стабильных нанодисперсных порошков органических лекарственных соединений с заданным средним размером частиц в интервале 10-2000 нм и малой дисперсией распределения частиц по размерам.

Поставленная цель достигается предложенным способом, который включает перевод исходного вещества в газовую фазу, организацию направленного потока молекул соединения и последующую конденсацию вещества в виде наноразмерных частиц на охлаждаемой поверхности при этом перевод исходного вещества в газовую фазу и организацию направленного потока молекул соединения осуществляют в динамическом режиме за счет захвата паров вещества потоком нагретого инертного газа-носителя при приведенном мольном расходе газа-носителя в интервале от 0,01 до 2,0 моль/(м2*с), степени расширения потока газа-носителя (К) от значений Kmin=10 до Kmax=3060, расстоянии между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью конденсора в интервале 0,005-1,0 м, причем нагрев газа-носителя осуществляют ступенчато - сначала до начальной температуры соответствующей давлению насыщенных паров исходного вещества в интервале 10-2-104 Па (Тн), затем по выходе потока газа-носителя из контейнера, содержащего исходное вещество, до рабочей температуры, превышающей начальную на 5-300°C (Тк), а конденсацию проводят на поверхности с температурой в интервале от -269C° до Tmax, где Tmax определяется природой соединения и соответствует давлению насыщенных паров осаждаемого соединения не выше чем 10-4 Па.

Дополнительно возможно в качестве газа-носителя использовать смесь двух или более газов, отличающихся по теплофизическим и адсорбционным характеристикам.

Дополнительно возможно в качестве газа-носителя использовать индивидуальные вещества или смеси веществ, которые при используемых экспериментальных параметрах конденсируются на охлаждаемой поверхности, в том числе и те, что при стандартных условиях (температуре 25°C и атмосферном давлении 1,013*105 Па), находятся в жидком или твердом состояниях, а для получения целевого продукта дополнительно проводят удаление сконденсированных носителей посредством сублимации.

Дополнительно возможно в качестве газа-носителя использовать смесь двух или более веществ, включающую вещества, одна часть которых конденсируется на охлаждаемой поверхности при используемых экспериментальных параметрах, а другая часть не конденсируется, а для получения целевого продукта дополнительно проводят удаление сконденсированных носителей посредством сублимации.

Для осуществления способа получения наноразмерных порошков лекарственных веществ предложено устройство, включающее блок задания потока газа-носителя, блок генератора молекулярного потока с программаторами температурного режима, блок низкотемпературного конденсора, вакуумный блок, при этом:

- блок генератора молекулярного потока выполнен по ступенчатой схеме и включает предварительный регулируемый нагреватель потока газа-носителя, контейнер для размещения исходного вещества, конечный регулируемый нагреватель газа-носителя, выходное сопло, геометрическая форма которого обеспечивает параллельность струи потока газа-носителя,

- конструкция блока низкотемпературного конденсора обеспечивает возможность плавной регулировки температуры его поверхности,

- блок задания потока газа-носителя состоит из двух или нескольких параллельных линий для независимой регулировки расхода каждого компонента газовой смеси, используемой в качестве газа-носителя,

- вакуумный блок, представляющий собой вакуумные насосы, вакуумные краны, вакуумные коммуникации, вакуумные датчики и вакуумметр, с возможностью измерения вакуума и регулирования степени расширения потока газа-носителя (К).

Дополнительно возможно в генераторе молекулярного потока для размещения исходного вещества использовать сеточные сублиматоры, в которых слой исходного вещества наносят на сетку из токопроводящего материала - металла и механически прижимают полученный слой к сетке, а для перевода вещества в газовую фазу сетку нагревают до определенной температуры за счет пропускания через сетку регулируемого электрического тока.

Прототип устройства описан в работе [Ю.Н. Морозов, А.Ю. Утехина, В.П. Шабатин, В.В. Чернышев, Г.Б. Сергеев, «Криосинтез наноразмерных лекарственных соединений», ЖРХО им. Д.И. Менделеева, 2012, т. LVI, №5-6, сс. 43-51] и в патенте: [B.C. Комаров, С.П. Михалев, Ю.Н. Морозов, Г.Б. Сергеев, «Способ сублимации труднолетучих органических соединений», Патент РФ №2295511 от 30.12.2005]. Суть их работы состоит в том, что слой органического материала наносят на сетку из токопроводящего материала и механически прижимают полученный слой к сетке. Нагревание слоя осуществляют посредством пропускания через сетку электрического тока. В качестве электропроводящего материала использовали металл с достаточно высоким электрическим сопротивлением. Предотвращение термического разложения органического лекарственного соединения достигается за счет нагревания только тонкого поверхностного слоя вещества, с которого и происходит сублимация.

Суть предложенного способа заключается в том, что при приближении к охлаждаемой поверхности поток газа-носителя с парами вещества быстро охлаждается, газовая фаза оказывается многократно пересыщенной относительно равновесной упругости паров соединения и в системе создаются условия для быстрого газофазного зародышеобразования, причем эти условия за счет высокого температурного градиента постоянно воссоздаются. В свою очередь, высокая скорость зародышеобразования обедняет газовую фазу парами соединения, что ограничивает дальнейший рост кристаллитов. Возникшие зародыши новой фазы растут за счет потока молекул или кластеров вещества из газовой фазы. Растущие частицы могут сталкиваться в газовой фазе и агрегировать. Далее сформировавшиеся в газовой фазе наночастицы захватываются холодной поверхностью и стабилизируются.

В качестве выходных параметров, характеризующих эффективность процесса, будем использовать следующие:

- средний размер частиц получаемого вещества (1), и дисперсия распределения частиц по размерам,

- выход конечного продукта - отношение массы полученного наноразмерного порошка к массе исходного соединения,

- приведенная мольная скорость выноса вещества в газовую фазу, характеризующая производительность процесса - (S-1*dn/dt, моль/с).

Для обеспечения воспроизводимо высоких характеристик конечного продукта, экспериментальные режимы процесса должны в максимальной степени предотвращать гетерогенное зарождение и рост частиц на поверхности конденсора, для чего концентрация вещества в потоке газа-носителя, достигающем поверхности должна быть пренебрежимо малой. Для этого на начальных стадиях процесса должны быть созданы условия, обеспечивающие высокую скорость зародышеобразования, а сформировавшиеся зародыши должны иметь достаточное для их роста время.

Основными экспериментальными параметрами, изменение которых позволяет регулировать средний размер получаемых частиц и поддержание которых обеспечивает малую дисперсию распределения частиц по размерам, являются:

- начальная температура контейнера, содержащего исходное вещество,

- рабочая температура потока газа-носителя, выходящего из сопла генератора молекулярного потока (Т0) и начальная концентрация вещества в газовой фазе (C0),

- температура конденсора (Tc),

- приведенный мольный расход газа-носителя (S-1*dN/dt),

- расстояние между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью конденсора (d),

- степень разрежения потока газа-носителя (К).

Разогрев исходного вещества, размещенного в контейнере, осуществляется потоком нагретого газа-носителя, проходящего через контейнер, температура газа-носителя должна обеспечивать перевод исходного вещества в газовую фазу, давление насыщенных паров соединения должно лежать в интервале 10-2-104 Па. Понижение давления насыщенных паров ниже 10-2 Па нецелесообразно, поскольку скорость выноса вещества, а следовательно, производительность процесса будет недопустимо малой. Повышение давления насыщенных паров выше 104 Па нецелесообразно, поскольку скорость выноса вещества будет слишком высокой и на практике это приводит к тому, что все исходное вещество будет вылетать из контейнера до достижения искомой температуры.

Давление насыщенных паров является однозначной функцией температуры, эта зависимость индивидуальна для каждого вещества. Для подавляющего числа лекарственных веществ данных по экспериментальному определению этих параметров не имеется. Для оценки давления насыщенных паров и ее зависимости от температуры для используемых лекарственных соединений использовали программу ACD/Labs. В этой программе производится теоретическая оценка температуры кипения (Тк) и энтальпии испарения (ΔHисп) вещества. При расчете давления насыщенных паров при определенной температуре использовали уравнение Клайперона-Клаузевица:

Здесь P0(T1), Р02) - давление насыщенных паров соединения при температурах T1 и Т2, ΔHгаз - энтальпия перехода вещества в газовую фазу. При расчете давления насыщенных паров в интервале от температуры кипения (согласно данным расчета по программе ACD/Lab) до температуры плавления в качестве ΔHгаз использовали энтальпию испарения (согласно данным расчета по программе ACD/Lab): ΔHгаз=ΔHисп. При расчете давления насыщенных паров ниже температуры плавления в качестве ΔHгаз использовали сумму энтальпий испарения и плавления: ΔHгаз=ΔHисп+ΔHпл. Температуру и энтальпию плавления определяли экспериментально методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Рассчитанные по программе ACD/Lab и экспериментально определенные физико-химические данные по использованным в работе лекарственным соединениям приведены в Табл. 1.

Для экспериментальной оценки давления насыщенных паров использовали данные по скорости выноса вещества из патрона и ее зависимости от температуры, полученные на установке №1 (Фиг. 1), в предположении, что поток газа-носителя по выходе из контейнера является насыщенным относительно паров исходного соединения, что можно показать, используя уравнение Герца-Кнудсена [М. Knudsen, «Die Gesetze der Molekularströmung und der inneren Reibungsströmung der Gase durch Röhren», Ann. Phys., 1909, V. 333, pp. 75-130], описывающего сублимационно-десублимационные процессы:

Здесь Р0 - упругость насыщенных паров вещества при температуре Т, Р - реальное давление паров вещества в газовой фазе, µ - молекулярный вес вещества, β - коэффициент сублимации - конденсации (0≤β≤1), rэфф - скорость сублимации. Размерность rэфф - моль на квадратный метр за секунду.

Рассматривая контейнер с исходным веществом как реактор идеального смешения, полагая, что его температура во всех точках постоянна и равна Т, можно получить соотношение:

Здесь Р0 - упругость насыщенных паров вещества при температуре Т, Р - упругость паров вещества в потоке по выходе из контейнера генератора молекулярного потока, Sэфф - эффективная суммарная площадь поверхности сублимируемого вещества, dV/dt=K*dv/dt - объем газа-носителя, проходящий через контейнер в единицу времени, dv/dt - расход газа-носителя, задаваемый блоком задания потока газа-носителя, K - степень расширения потока газа-носителя.

Например, для моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола (µ=308,4 г/моль) при температуре 403 К, загрузке контейнера с исходным веществом в 0,1 г, среднем размере частиц сублимируемого вещества 100 мкм (S/m=5,2*10-2 м2/г), β=0,1, K=1000, dV/dt=0,9/3600*1000*403/293=0,34 л/с=0,34*10-3 м3/с. Здесь 0,9 л/ч - объемный расход газа-носителя, задаваемый газовой магистралью (расход соответствует температуре 293 К и давлению 1,013*105 Па), 1000 - степень расширения потока газа-носителя, 403/293 - температурная поправка. Подставляя величины в уравнение 2, получаем:

Таким образом, состав потока газа-носителя, вылетающего из сопла генератора молекулярного потока, должен быть близок к насыщенному относительно температуры контейнера, содержащего исходное вещество. Для расчета давления насыщенных паров использовали уравнение:

откуда следует

Здесь dn/dt - мольная скорость выноса вещества в газовую фазу, С0 - начальная концентрация вещества в газовой фазе.

Повторный разогрев потока газа-носителя по выходе из контейнера необходим для предотвращения осаждения вещества из газовой фазы на выходном сопле генератора молекулярного потока, обращенном к холодной поверхности, а также для перевода в газовую фазу мелких частиц или капелек исходного соединения, захваченных потоком газа-носителя. Кроме того, повышение начальной температуры потока газа-носителя, вылетающего из сопла, приводит к смещению зоны эффективного зародышеобразования ближе к холодной поверхности в область более высоких значений температурного градиента, что служит дополнительным фактором управления процессами газофазного зарождения и роста наночастиц. Разность температур предварительно и повторно нагретого потока газа-носителя должна лежать в пределах 5-300°C. Понижение разницы температур ниже 5°C может приводить к частичному осаждению вещества из газовой фазы на выходном сопле генератора молекулярного потока и падению выхода конечного продукта. Повышение ее выше 300°C может приводить к подавлению процессов зародышеобразования в газовой фазе и, как следствие, к смене механизма зародышеобразования и роста частиц с газофазного гомогенного на поверхностный гетерогенный, что ведет к невоспроизводимости результатов эксперимента. Кроме того, для ряда лекарственных веществ значительное повышение температуры может приводить к частичному разложению соединения.

Для минимизации дисперсии распределения конечного продукта по размерам необходимо обеспечение максимально возможной идентичности физических условий по сечению потока газа-носителя перпендикулярному направлению его движения. Это достигается за счет формирования в вакуумных условиях соплом генератора молекулярного потока практически не расходящейся струи газа-носителя заданной геометрии. Малая расходимость струи газа-носителя при движении от сопла генератора молекулярного потока к охлаждаемой поверхности подтверждается тем фактом, что при поддержании оптимальных экспериментальных параметров более 95% осажденного на конденсоре вещества находилось в области лежащей напротив сопла генератора молекулярного потока и строго повторяющей его геометрическую конфигурацию.

При условии нерасходимости потока газа-носителя и идентичности физических параметров по сечению потока газа-носителя перпендикулярному направлению его движения, для расчета стационарного теплового поля потока газа-носителя в рабочей области, можно применить одномерное дифференциальное уравнение теплопроводности, учитывающее перенос массы:

Здесь ν - линейная скорость фронта газа-носителя, Cv, µ, ρ, λ - теплоемкость при постоянном объеме, молекулярная масса, плотность и теплопроводность газа-носителя, соответственно. Координата x направлена от сопла генератора молекулярного потока (x=0) к поверхности низкотемпературного конденсора (x=d).

Предполагается, что теплопроводность газа-носителя является функцией только температуры (λ ~ Т0,5) и не зависит от его плотности.

В стационарном режиме - поэтому:

Принимая во внимание, что мольный расход газа-носителя можно записать в виде: (здесь dN/dt - мольный расход газа-носителя, задаваемый газовой магистралью, S - площадь сопла генератора молекулярного потока), дифференциальное уравнение теплопроводности можно записать в виде:

Здесь S-1*dN/dt - приведенный (к единице площади сопла генератора молекулярного потока) мольный расход газа-носителя. Из вида уравнения следует, что именно этот параметр определяет стационарное тепловое поле в области между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью низкотемпературного конденсора.

Приведенное дифференциальное уравнение теплопроводности можно решить при наложении граничных условий: Т(0)=Т0, T(d)=ТС, где Т0 - начальная температура газа-носителя по выходе из сопла генератора молекулярного потока, T(d) - температура поверхности низкотемпературного конденсора.

Из вышеизложенного следует, что вид решения данного дифференциального уравнения теплопроводности задается набором следующих параметров:

- приведенным к единице площади сопла генератора молекулярного потока мольным расходом газа-носителя (S-1*dN/dt),

- начальной температурой газа-носителя, вылетающего из сопла генератора молекулярного потока (Т0),

- температурой конденсора (ТС),

- расстоянием между соплом генератора молекулярного потока и конденсором (d),

- теплофизическими характеристиками газа-носителя (λ, Cv).

Процесс газофазного зарождения и роста наночастиц в струе газа-носителя можно описывать как результат изменения температуры при движении фронта газа-носителя с определенной линейной скоростью ( ν ) в сформированном стационарном температурном поле.

Приведенный мольный расход газа-носителя (S-1*dN/dt) должен лежать в пределах от 0,01 до 2 моль/(м2*с). Использование параметра S-1*dN/dt ниже 0,01 моль/(м2*с) нецелесообразно в силу следующих причин:

- скорость вылета вещества из генератора молекулярного потока пропорциональная S-1*dN/dt и, следовательно, производительность процесса падает ниже допустимых пределов,

- падение линейной скорости движения фронта газа-носителя, ( ν ) , приблизительно пропорциональной S-1*dN/dt, приводит к понижению скорости зародышеобразования, вследствие уменьшения скорости снижения температуры, при одновременном увеличении времени эффективного роста частиц, что приводит к росту размеров частиц выше наноразмерного диапазона,

- при уменьшении параметра S-1*dN/dt расходимость потока газа-носителя возрастает, что приводит к росту дисперсии распределения конечного продукта по размерам.

Использование параметра S-1*dN/dt выше 2 моль/(м2*с) нецелесообразно в силу следующих причин:

- выход конечного продукта падает ниже разумных пределов вследствие того, что линейная скорость движения фронта газа-носителя становится настолько большой, что сформировавшиеся частицы приобретают большую кинетическую энергию и не могут удержаться на поверхности конденсора при первом соударении. Визуально это выглядит таким образом, что меньшая часть вещества в результате повторных соударений осаждается тонким слоем по всем поверхностям реактора, в том числе и не охлаждаемым, а большая часть вылетает в вакуумную систему,

- увеличение параметра S-1*dN/dt приводит к росту линейной скорости потока газа-носителя, снижению времени эффективного зародышеобразования, уменьшению времени нахождения растущих частиц в газовой фазе и, следовательно, увеличению концентрации молекул соединения в потоке газа-носителя, достигающем поверхности конденсора, что ведет к дополнительному гетерогенному поверхностному зародышеобразованию и неконтролируемому росту зафиксированных на поверхности частиц, что, в свою очередь, приводит к ухудшению выходных характеристик конечного продукта и росту их невоспроизводимости.

Охлаждение потока газа-носителя осуществляется за счет передачи тепла от него к холодной поверхности конденсора по механизму теплопроводности, поэтому уменьшение температуры поверхности конденсора приводит к равномерному росту температурного градиента в области между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью конденсора, и, следовательно, к росту эффективной скорости зародышеобразования и к уменьшению среднего размера частиц конечного продукта, рост температуры поверхности конденсора, соответственно, приводит к обратному результату.

Минимальная температура конденсора, при которой проводились опыты, составляет - 269C°, что соответствует температуре кипения гелия. Проведение экспериментов при более низкой температуре практически не осуществимо из-за технологических трудностей. Верхний предел температуры конденсора определяется принципиальной возможностью осаждения вещества на его поверхности. Опыт показывает, что максимальная температура поверхности должна соответствовать давлению насыщенных паров осаждаемого соединения не выше чем 10-4 Па.

От расстояния между соплом генератора молекулярного потока и конденсором (d) зависит время, отводимое на процессы зародышеобразования и роста наночастиц, распределение градиента температуры по стационарному температурному полю, а также расходимость потока газа-носителя, несущего молекулы и наночастицы лекарственного соединения. Уменьшение параметра d менее 0,005 м нецелесообразно в силу того, что время движения фронта потока газа-носителя от сопла генератора молекулярного потока до поверхности конденсора недостаточно для эффективного зародышеобразования и роста частиц, в связи с чем поток газа-носителя, достигающий поверхности конденсора, оказывается обогащенным молекулами соединения, что ведет, во-первых, к быстрому неконтролируемому росту частиц на поверхности и, во-вторых, к снижению выхода конечного продукта ниже допустимых пределов.

Увеличение параметра d более 1,0 м нецелесообразно в силу того, что на большей части пути движения фронта газа-носителя температурный градиент оказывается слишком малым для обеспечения эффективного зародышеобразования, а большое время нахождения сформировавшихся частиц в пути приводит к тому, что размеры частиц, достигающих поверхности конденсора, выходят из нанометрового диапазона. Кроме того, при увеличении параметра d увеличивается расходимость потока газа-носителя, что ведет к росту дисперсии распределения частиц по размерам, а также к уменьшению выхода конечного продукта.

Непосредственное дистанционное определение линейной скорости движения фронта газа-носителя ( ν ) внутри реактора является сложной экспериментальной задачей, которая, как показывает анализ доступной литературы, до сих пор не решена. Для косвенного определения ( ν ) проводили оценку степени расширения газа-носителя - K. Действительно, выражение для приведенного мольного расход газа-носителя можно представить в виде:

откуда следует: здесь ρ - плотность потока газа-носителя, выходящего из сопла генератора молекулярного потока, ρ0 - начальная плотность газа-носителя (приблизительно равная плотности при комнатной температуре 298 К и стандартном давлении 1,01325*105 Па), и - соответствующие мольные объемы газа-носителя.

Газ-носитель, при движении через внутренние полости генератора молекулярного потока, преодолевает определенное газодинамическое сопротивление, нагревается, вследствие чего степень его расширения - K постоянно меняется. Для оценки эффективного значения K использовали соотношение:

K=Тн/293*Pат/Pэфф, Pэфф=0,5*(Pнач+Pкон),

здесь Рат - атмосферное давление (1,013*105 Па), Рнач и Ркон - давление на входе в реактор и на выходе из него в вакуумную систему, соответственно, Тн - температура контейнера с исходным веществом. Температура газа-носителя на входе в реактор и на выходе из него близка к комнатной.

Степень расширения потока газа-носителя определяется соотношением расхода газа-носителя (dN/dt), задаваемого газовой магистралью, производительности применяемого вакуумного насоса и суммарного газодинамического сопротивления внутренней полости генератора молекулярного потока и вакуумных коммуникаций. В установках первого типа (Фиг. 1) поток газа-носителя проходит непосредственно через контейнер, поэтому по мере вылета из него исходного вещества газодинамическое сопротивление генератора молекулярного потока уменьшается, что приводит к росту K в ходе опыта. В установках второго типа (Фиг. 2) поток газа-носителя проходит параллельно поверхности сеточных сублиматоров, содержащих исходное вещество, поэтому изменение газодинамического сопротивления и K в ходе опыта не происходит.

Для смонтированной стационарной вакуумной системы, при полностью открытых коммуникациях, можно достичь некого максимального значения K - Kmax. Применение управляемых вакуумных затворов позволяет регулировать газодинамическое сопротивление вакуумной системы и тем самым изменять значение K в пределах от 1 до Kmax. В этом качестве можно, например, использовать многооборотные тефлоновые вакуумные краны.

При проведении опытов с неконденсирующимися газами-носителями, для создания вакуума, использовали только форвакуумные насосы (2НВР-5ДМ, 2НВР-60ДМ). При проведении опытов с конденсирующимися в условиях эксперимента газами-носителями подавляющая их часть осаждается на поверхности низкотемпературного конденсора. В этих условиях значение Kmax при открытых вакуумных коммуникациях практически полностью определяется расходом газа-носителя (dN/dt) и газодинамическим сопротивлением содержимого генератора молекулярного потока. Величина Kmax при этом мало зависит от типа и производительности используемых вакуумных насосов. Использование других типов вакуумных насосов, помимо форвакуумного, целесообразно для обеспечения эффективной теплоизоляции, например в опытах с использованием гелиевого проточного криостата.

Проведение экспериментов при полностью открытых вакуумных коммуникациях во всех случаях приводило к эффективному синтезу наноформ лекарственных веществ с высоким выходом.

Уменьшение значения К приводит к снижению линейной скорости движения фронта газа-носителя ( ν ) и, как следствие, к росту размеров получаемых частиц, поскольку эффективная скорость зародышеобразования падает, а предоставляемое для роста частиц время растет. Таким образом, изменение параметра К позволяет регулировать размер частиц. Уменьшение значения К в определенных пределах приводит также к росту выхода конечного продукта. Дальнейшее уменьшение К приводит к снижению выхода, поскольку растет степень рассеивания потока газа-носителя и вещество начинает осаждаться тонким слоем на всех поверхностях, включая и неохлаждаемые. Уменьшение параметра К ниже 10 нецелесообразно, поскольку выход конечного продукта падает до недопустимо малых значений.

В качестве газов-носителей возможно применение любых газов, инертных по отношению к переводимому в газовую фазу лекарственному соединению. Использование газов-носителей с различными теплофизическими свойствами обеспечивает дополнительные возможности для формирования оптимального стационарного теплового поля. Увеличение теплопроводности газа-носителя обеспечивает более равномерное распределение температурного градиента по стационарному температурному полю потока газа-носителя и тем самым увеличение градиента температур на начальных участках движения фронта газа-носителя, что ведет к расширению зоны эффективного зародышеобразования и смещению в эту область ее начала. Это, в свою очередь, при прочих равных условиях, должно приводить к уменьшению средних размеров получаемых наночастиц.

Характерной особенностью газообразного состояния является практическая независимость теплопроводности газов от плотности в диапазоне давлений при условии, что средняя длина свободного пробега молекул много меньше характерного размера системы. Из молекулярно-кинетической теории следует следующая зависимость средней длины свободного пробега от плотности:

здесь µ - молекулярная масса, d - эффективный газокинетический диаметр молекул газа, Na - число Авогадро, ρ - плотность. Плотность азота при стандартных для используемых в работе газовых магистралей условиях (Т=293 К и Р=1,01325*105 Па) составляет:

Плотность газа-носителя в условиях эксперимента составляет: ρ=ρ0/K. Типичное значение К в экспериментах составляет величину порядка 103, поэтому типичное значение ρ составляет 1,165*10-3 кг/моль. Подставляя это значение в формулу 10, используя для азота известное значение эффективного газокинетического диаметра молекул 3*10-9 м, получаем:

Эта величина значительно превышает характерный размер системы ~10-2 м.

Теплопроводность легких газов - водорода и гелия - значительно превышает теплопроводность более тяжелых газов. Для примера, при 0°C при нормальном давлении, коэффициенты теплопроводности водорода, гелия, азота и аргона составляют 0,1655, 0,1411, 0,0237 и 0,0165 Вт/(м*К) соответственно. Температурная зависимость коэффициентов теплопроводности этих газов подчиняется корневому закону:

здесь: Cv - теплоемкость при постоянном давлении, µ - молярная масса, Т - абсолютная температура, d - эффективный газокинетический диаметр молекул, R - универсальная газовая постоянная.

Сравнение результатов, полученных при использовании в качестве газа-носителя азота и аргона, качественно подтверждает этот вывод, однако результаты, полученные при использовании чистого гелия, ему противоречат - средние размеры частиц, полученных в сопоставимых условиях при использовании чистого гелия, в несколько раз превышают таковые при использовании азота или аргона. По всей видимости, дело состоит в том, что газ-носитель оказывает влияние на процессы зародышеобразования. Этот факт хорошо известен [М.П. Анисимов, С.Д. Шандаков, И.Н. Шайморданов, А.С. Березина, Ю.И. Полыгалов, С.А. Тимошенко «Определение поверхностной энергии критических зародышей из экспериментов по нуклеации», ЖРХО имени Д.И. Менделеева, 2001, т. XLV, №3, сс. 38-44]. Такие газы, как азот или аргон, в отличие от гелия, способны адсорбироваться на поверхности образующихся зародышей, облегчая тем самым процессы зародышеобразования. Известно, что скорость зародышеобразования чрезвычайно сильно зависит от поверхностной энергии образующихся кристаллов. Например, в книге [В.М. Портнов, Е.В. Чупрунов, «Возникновение и рост кристаллов», М., «Физматлит», 2006, 328 с.] приводится следующая формула для расчета скорости зародышеобразования кристаллов кубической формы:

Здесь I - скорость зародышеобразования (ед./(м3*с)), σ - поверхностная энергия (Дж/м2), k - константа Больцмана, R - универсальная газовая постоянная, ρ - плотность вещества (кг/м3), µ - молекулярная масса вещества (кг/моль), Vm=µ/ρ - мольный объем (м3/моль), Р0(Т) - давление насыщенных паров, соответствующее температуре Т, Р - давление, Р/Р0(Т) - пересыщение, dk - размер (длина куба) критического зародыша.

Поэтому даже незначительное уменьшение поверхностной энергии может привести к значительному росту скорости зародышеобразования и, следовательно, к уменьшению среднего размера образующихся наночастиц.

Конструктивные особенности установки, спроектированной и изготовленной для осуществления способа, позволяют использовать в качестве носителя смесь двух или более газов. В силу вышесказанного, использование таких смесей открывает новые возможности для управления процессами зародышеобразования и роста наночастиц. Действительно, беря в качестве одного компонента газовой смеси легкий газ с высокой теплопроводностью, например гелий, а в качестве другого - газ с нужными адсорбционными характеристиками, например азот, можно в широких пределах регулировать размер получающихся частиц. Теплопроводность смеси газов не является аддитивной функцией состава и сложным образом зависит от температуры, однако монотонность этих зависимостей, обеспечивает возможность ее простого регулирования.

Использование в качестве газа-носителя смеси гелия и азота позволяет значительно уменьшить средний размер образующихся наночастиц и повысить выход конечного продукта по сравнению с опытами, в которых для этих целей использовали чистый азот, а тем более чистый гелий. Таким образом, зависимость среднего размера частиц от состава газовой смеси гелий - азот имеет экстремальный характер. Аналогичные зависимости должны наблюдаться для других газовых смесей, одни компоненты которых обеспечивают высокую теплопроводность, а другие обладают необходимыми адсорбционными характеристиками, например гелий - аргон, водород - азот, водород - аргон и др.

В определенном интервале экспериментальных условий используемые газы-носители могут осаждаться на поверхности конденсора. Возможность осаждения определяется, прежде всего, температурой поверхности конденсора и природой газа-носителя. При использовании в качестве хладагента жидкого азота такой способностью обладают, например, СО2, N2O, Хе, С3Н8, С4Н10 и множество других газов. Такие газы, как N2, Ar, конденсируются только при использовании в качестве хладагента жидкого гелия. Для получения целевого продукта сконденсированные носители могут быть удалены посредством сублимации.

Использование в процессе конденсирующихся газов целесообразно в силу следующих обстоятельств:

- отсутствует обратный поток газа-носителя, поскольку тот практически полностью осаждается на поверхности конденсора, поэтому в этих условиях можно использовать диффузионные, турбомолекулярные и другие насосы, позволяющие достичь состояние глубокого вакуума в основной части реактора. Все это обеспечивает большую степень идентичности физических условий по сечению потока газа-носителя перпендикулярному направлению его движения и тем самым снижение дисперсии распределения конечного продукта по размерам,

- падающие на поверхность конденсора наночастицы попадают в «клетку», образованную молекулами замерзшего газа-носителя, что обеспечивает эффективное рассеивание их кинетической энергии, в связи с чем возрастает выход конечного продукта,

- зафиксированные на поверхности наночастицы быстро изолируются слоем конденсата от падающего на поверхность остаточного молекулярного потока, что предотвращает возможность дополнительного поверхностного роста частиц,

- молекулярное силовое поле молекул газа-носителя, обеспечивающее возможность конденсации, может облегчать процессы зародышеобразования и влиять на процессы роста наночастиц,

- появляется возможность реализации более высокой степени расширения потока газа-носителя (К).

Поскольку при высоких значениях степени расширения потока газа-носителя (K) давление на входе в реактор (Рнач) во всех опытах не превышало 1000 Па, а рабочие температуры, как правило, превышают 100°C, в качестве газа-носителя могут использоваться вещества, которые при нормальных условиях (температуре 25°C и давлении 1,013*105 Па) представляют собой жидкости и твердые вещества, но обладающие достаточно высоким давлением насыщенных паров не только при комнатной температуре, но и при температурах соответствующих твердой фазе соединения.

Эти вещества должны быть безвредными в медицинском отношении. Высокое давление насыщенных паров над твердой фазой соединения при сравнительно низких температурах позволяет полностью отделить его от лекарственного соединения посредством сублимации в вакууме. Примером соединения удовлетворяющего этим требованиям является вода. Давление насыщенных паров воды составляет при 25, 0, -25°C, соответственно 3167, 611 и 63 Па.

Использование воды в качестве газа-носителя позволяет уменьшить размер получаемых частиц почти на порядок по сравнению с опытами, где в качестве газа-носителя применяется азот. Помимо всего прочего предлагаемый способ позволяет непосредственно получать водные дисперсии лекарственных соединений, пригодные для использования в медицинских целях.

Вода является полярным соединением. В качестве соединения неполярной природы в качестве газа-носителя использовали 2,2,3,3-тетраметилбутан или гексаметилэтан (C8H18). Данное соединение представляет собой разветвленный высокосимметричный углеводород, обладающий аномально высокой температурой плавления (~100°C) и хорошей летучестью из твердого состояния (при 25, 0, -25°C давление насыщенных паров соединения, определенных посредством программы ACD/Labs составляет 5800, 1700, 390 Па соответственно). Использование 2,2,3,3-тетраметилбутана в качестве газа-носителя также позволяет уменьшить размер получаемых частиц, но в меньшей степени по сравнению с водой.

В качестве газов-носителей могут быть использованы и другие вещества, которые при нормальных условиях представляют собой жидкости и твердые вещества, а также их смеси. Посредством выбора таких соединений, с учетом специфики конкретного лекарственного соединения, можно получать наноразмерные порошки с заданным средним размером частиц для конкретных медицинских применений.

С целью получения еще более мелких частиц, а также для тонкого регулирования их размеров, целесообразно использование в качестве газа-носителя смеси двух или более веществ, включающей вещества, одна часть которых конденсируется на охлаждаемой поверхности при используемых экспериментальных параметрах, а другая часть не конденсируется. Для получения целевого продукта сконденсированная часть газа-носителя может быть удалена посредством сублимации. Конденсирующаяся и неконденсирующаяся части газа-носителя могут выполнять разные функции, направленное сочетание которых является эффективным инструментом для достижения поставленных целей.

Например, в смеси Не+H2O роль гелия состоит в формировании температурного поля с высоким значением градиента на начальных участках движения фронта потока газа-носителя, а роль воды - в обеспечении эффективного зародышеобразования в газовой фазе, а также фиксации и изоляции образовавшихся наночастиц на поверхности конденсора. Применение в качестве газа-носителя смеси Не+H2O позволяет достичь в плане уменьшения размеров частиц таких же результатов, что и использование сверхнизких температур.

В системе N2+H2O роль азота состоит в разбавлении газовой смеси и снижении эффективности действия воды. Использование данной смеси с эквимольным соотношением компонентов позволило получить целевой продукт с промежуточным (по сравнению со случаями чистых компонентов) средним размером частиц. Это дает основание полагать, что задание определенного состава газовой смеси позволит плавно регулировать средние размеры частиц целевого продукта. Это важно для конкретных медицинских применений медицинских препаратов.

Использование в качестве газа-носителя систем, содержащих большие количества как конденсирующихся, так и неконденсирующихся компонентов, позволит достичь еще более тонкого регулирования свойств конечного продукта.

В качестве лекарственных соединений, для реализации способа использовали: феназепам, 5-андростен-3β-ол-17-он (ДГЕА), 5-андростен-3β,17β-диол (А-диол), моногидрат 5-андростен-3β,17β-диола (А-диол*H2O), флутиказона пропионат, пироксикам, габапентин, d-камфару и метронидазол. Их структурные формулы приведены ниже. Медицинское назначение и свойства использованных лекарственных веществ приведены в Табл. 1.

Лекарственные соединения образуют, как правило, несколько твердофазных полиморфных модификаций, отличающихся по физико-химическим свойствам. Поэтому исходные лекарственные соединения и полученные в результате применения способа наноформы исследовали методами термического анализа, ИК-спектроскопии, РФА, хроматографическими методами определяли химическую чистоту.

Зафиксировано, что во всех случаях фазовое состояние исходных лекарственных соединений соответствовало наиболее термодинамически стабильной кристаллической модификации. Получаемые в результате применения способа наноформы лекарственных соединений представляют кристаллические вещества с видоизмененной относительно исходных соединений кристаллографической структурой. Также зафиксировано, что химическая чистота получаемых наноразмерных форм не хуже, а в ряде случаев и лучше по сравнению с исходными веществами.

Для определения размеров частиц получаемых наноформ лекарственных соединений использовали: просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ), сканирующую электронную микроскопию (СЭМ), измерение эффективной поверхности по количеству адсорбированного аргона (S-I(Ar)).

Изобретение иллюстрируется примерами, приведенными в Табл. 2.

Краткое описание чертежей

Фигура 1. Схема установки для получения наноразмерных порошков лекарственных соединений:

1 - источники газов-носителей (металлические баллоны с редукторами),

2 - газовые магистрали на основе серийно выпускаемых регуляторов расхода газов (РРГ-10),

3 - вакуумные вводы электрических проводов и термопар первичного и конечного нагревателей потока газа-носителя,

4 - уплотнение,

5 - первичный нагреватель потока газа-носителя,

6 - контейнер с исходным веществом,

7 - теплоизолирующая вставка,

8 - конечный нагреватель потока газа-носителя,

9 - многоканальный ПИД регулятор температуры,

10 - сопло генератора молекулярного потока,

11 - слой осажденного вещества,

12 - съемная часть реактора,

13 - плоский вакуумный шлиф для стыковки съемной и неподвижной частей реактора,

14 - хладагент,

15 - неподвижная часть реактора,

16 - вращающаяся часть реактора,

17 - выход на вакуумную систему,

18 - вакуумные датчики (ПМТ-6-3М-1),

19 - плоский вакуумный шлиф для соединения подвижной и неподвижной частей реактора,

20 - выходной тефлоновый вакуумный кран.

Фигура 2. Схема установки для получения наноразмерных порошков лекарственных соединений, использующая сеточные сублиматоры:

1 - источники газов-носителей (металлические баллоны с редукторами),

2 - газовые магистрали на основе серийно выпускаемых регуляторов расхода газов (РРГ-10),

3 - вакуумные вводы электрических проводов и термопар первичного и конечного нагревателей потока газа-носителя,

4 - уплотнение,

5 - первичный нагреватель потока газа-носителя,

7 - теплоизолирующая вставка,

8 - конечный нагреватель потока газа-носителя,

9 - многоканальный ПИД регулятор температуры,

10 - сопло генератора молекулярного потока,

11 - слой осажденного вещества,

12 - съемная часть реактора,

13 - плоский вакуумный шлиф для стыковки съемной и неподвижной частей реактора,

14 - хладагент,

15 - неподвижная часть реактора,

16 - вращающаяся часть реактора - низкотемпературный конденсор,

17 - выход на вакуумную систему,

18 - вакуумные датчики (ПМТ-6-3М-1),

19 - плоский вакуумный шлиф для соединения подвижной и неподвижной частей реактора,

20 - выходной тефлоновый вакуумный кран.

21 - металлическая сетка,

22 - слой исходного лекарственного соединения,

23 - нижний шток сеточного сублиматора,

24 - пружина,

25 - верхний шток сеточного сублиматора,

26 - фиксаторы пружины сеточного сублиматора,

27 - фиксаторы сеточного сублиматора,

28 - плоский вакуумный шлиф для монтажа отсека сеточного сублиматора,

29 - плоский вакуумный шлиф для соединения встроенной и съемной частей отсека сеточного сублиматора,

30 - вакуумные вводы электрических проводов и термопар сеточного сублиматора,

31 - встроенная часть отсека сеточного сублиматора,

32 - съемная часть отсека сеточного сублиматора

Фигура 3. Микрофотография образца моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола полученная на сканирующем электронном микроскопе.

Фигура 4. Микрофотография образца моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола полученная на сканирующем электронном микроскопе.

Фигура 5. Гистограмма распределения частиц моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола по размерам по данным сканирующего электронного микроскопа.

Фигура 6. Микрофотография образца 5-андростен-3β,17β-диола полученная на просвечивающем электронном микроскопе.

Фигура 7. Гистограмма распределения частиц моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола по размерам по данным просвечивающего электронного микроскопа.

Фигура 8. Микрофотография образца безводной формы 5-андростен-3β,17β-диола полученная на просвечивающем электронном микроскопе.

Фигура 9. Микрофотография образца безводной формы 5-андростен-3β,17β-диола полученная на просвечивающем электронном микроскопе.

Фигура 10. Гистограмма распределения частиц безводной формы 5-андростен-3β,17β-диола по размерам по данным просвечивающего электронного микроскопа.

Осуществление изобретения в статике.

Для осуществления изобретения сконструированы устройства двух типов. Их схемы приведены на Фиг. 1 и Фиг. 2. Устройства отличаются по способу размещения исходного вещества и по организации выноса его паров.

Осуществление изобретения в статике в устройствах первого типа.

В устройствах первого типа (Фиг. 1) газ-носитель поступает из источника (1) на газовую магистраль (2). В качестве источника газа-носителя используются газовые баллоны с соответствующим газом (N2, СО2, Ar, Не и др.) и сосуды, содержащие соответствующую жидкость (H2O) или твердое вещество (2,2,3,3-тетраметилбутан). Газовая магистраль служит для точного регулирования потока газа-носителя. Для осуществления изобретения используются серийные газовые магистрали производства фирмы «Элточприбор» (г. Зеленоград, Россия). Газовая магистраль включает регулятор давления, регулятор расхода газа (РРГ-10), выходной вентиль. В случае применения в качестве газа-носителя газовых смесей, для каждого компонента газовой смеси используется независимая газовая магистраль. Источник (источники) газа-носителя и газовая магистраль (магистрали) составляют блок задания потока газа-носителя.

По выходу из газовой магистрали (магистралей) поток газа-носителя поступает в блок генератора молекулярного потока, который включает последовательно и герметично соединенные между собой: первичный нагреватель (5), контейнер с исходным веществом (6), теплоизолирующую вставку (7), конечный нагреватель (8) и сопло (10).

Первичный (5) и конечный (8) нагреватели, контейнер с исходным веществом (6) представляют собой цилиндрические медные трубки, на внешней стороне нагревателей смонтированы нагревательные элементы из нихромовой проволоки. Температура нагревателей контролируется и поддерживается с помощью термопар. Часть медной трубки первичного нагревателя (5) оставляется свободной и служит для жесткого закрепления генератора молекулярного потока на съемной части реактора. С этой целью, пространство между свободной внешней стенкой медной трубки и внутренней стенкой съемной части реактора, забивается уплотнителем (4), в качестве которого используется асбестовое волокно. Функция уплотнителя состоит и в том, чтобы сформированный поток газа-носителя полностью проходит только через генератор молекулярного потока. Термопарные и силовые провода протягиваются через уплотнитель и далее через вакуумные вводы (3) выводятся наружу и подсоединяются к соответствующим входам многоканального ПИД регулятора температуры (9), в качестве которого используется серийный прибор ТРМ-148 производства фирмы «Овен», Россия. Съемная часть реактора (12) с присоединенным к ней генератором молекулярного потока стыкуется с неподвижной частью реактора (15) при помощи плоского вакуумного шлифа (13). Для регулировки расстояния между соплом генератора молекулярного потока (10) и поверхностью конденсора (16) - d, между съемной и неподвижной частью реактора устанавливается вставка нужной длины.

Поток газа-носителя, нагретый до начальной температуры в первичном нагревателе (5), проходит через контейнер (6) непосредственно через слой исходного соединения, разогревает его, захватывает пары вещества и выносит их через теплоизолирующую вставку (7) в конечный нагреватель и далее, через сопло (10), в рабочее пространство. Для того чтобы исходное вещество в ходе опыта не выносилось из контейнера, его вход и выход закрываются сеткой из токопроводящего материала (металла), например из нержавеющей стали с отверстиями в 40 мкм.

Теплоизолирующая вставка (7) представляет собой фторопластовую или керамическую трубку цилиндрической формы. Ее роль состоит в том, чтобы не допустить перегрева исходного вещества. Длина теплоизолирующей вставки зависит от разности температур первичного и конечного нагревателей. Например, при разности в 300°C, длина вставки должна составлять не менее 5 см.

Сопло генератора молекулярного потока (10) представляет собой медную цилиндрическую деталь сложной конфигурации. Внутренняя часть сопла, обращенная к низкотемпературному конденсору (16), имеет параболическую форму, которая обеспечивает параллельность и нерасходимость потока газа-носителя, несущего молекулы исходного вещества. На внешней поверхности сопла монтировали нагревательный элемент из нихромовой проволоки.

При движении потока газа-носителя от сопла генератора молекулярного потока (10) до поверхности низкотемпературного конденсора (16) происходит его резкое охлаждение, приводящее к быстрому гомогенному зародышеобразованию, возникшие зародыши новой фазы растут за счет потока молекул или кластеров вещества из газовой фазы. Растущие частицы могут сталкиваться в газовой фазе и агрегировать. Далее сформировавшиеся в газовой фазе наночастицы захватываются холодной поверхностью конденсора и стабилизируются на ней (11).

Низкотемпературный конденсор (16) представляет собой замкнутый снизу сосуд цилиндрической формы. В верхней части сосуд соединен с плоским вакуумным шлифом (19). За счет этого шлифа низкотемпературный конденсор (16) может поворачиваться относительно неподвижной части реактора (15). За счет вращения низкотемпературного конденсора (16) слой осажденного вещества (11) равномерно распределяется по его поверхности.

Необходимая температура конденсора (16) достигается за счет залитого внутрь него хладагента (14), в качестве которого в большинстве опытов использовали жидкий азот (Тк=-196°C). Для обеспечения температур поверхности конденсора выше -196°C используются охлажденные жидкости с низкими температурами плавления - изопентан (Тпл=-160°C), метилциклогексан (Тпл=-126,7°C). Для поддержания стабильности температуры поверхности конденсора в ходе опыта через объем жидкости-хладагента продувается холодные пары азота.

Для обеспечения температур в интервале -269÷-196°C, генератор молекулярного потока подсоединяется к входу погружного гелиевого криостата, который был сконструирован и изготовлен в ОКТБ Физико-технического института низких температур, г. Харьков.

Для обеспечения разрежения потока газа-носителя реактор соединяется с вакуумной системой (17). Для определения уровня вакуума в системе используются вакуумные датчики (18). Для измерения уровня вакуума от 0,133 до 104 Па используется вакуумметр «Мерадат-ВИТ16Т1» с преобразователем манометрическим терморезисторным ПМТ-6-3М-1 и преобразователем манометрическим термопарным - ПМТ-2, а для измерения более высокого вакуума - вакуумметр ВИТ-3 с преобразователем манометрическим ионизационным ПМИ-2.

Степень разрежения потока газа-носителя (K) регулируется тефлоновым вакуумным краном (20), установленным на выходе из реактора. Для обеспечения более точного определения степени разрежения потока газа-носителя вакуумные датчики размещаются как на входе, так и на выходе реактора.

Осуществление изобретения в статике в устройствах второго типа.

В устройствах второго типа (Фиг. 2) газ-носитель поступает из источника (1) на газовую магистраль (2). В качестве источника газа-носителя используются газовые баллоны с соответствующим газом (N2, СО2, Ar, Не и др.) и сосуды, содержащие соответствующую жидкость (Н2О) или твердое вещество (2,2,3,3-тетраметилбутан). Газовая магистраль служит для точного регулирования потока газа-носителя. Для осуществления изобретения используются серийные газовые магистрали производства фирмы «Элточприбор» (г. Зеленоград, Россия). Газовая магистраль включает входной вентиль, регулятор давления, регулятор расхода газа (РРГ-10), выходной вентиль. В случае применения в качестве газа-носителя газовых смесей, для каждого компонента газовой смеси используется независимая газовая магистраль. Источник (источники) газа-носителя и газовая магистраль (магистрали) составляют блок задания потока газа-носителя.

По выходу из газовой магистрали (магистралей) поток газа-носителя поступает в блок генератора молекулярного потока, который включает последовательно и герметично соединенные между собой: первичный нагреватель (5), отсек сеточного сублиматора, состоящий из встроенной (31) и съемной (32) частей, теплоизолирующую вставку (7), конечный нагреватель (8) и сопло (10).

Сеточный сублиматор представляет собой цилиндрическую трубку, сделанную из термостойкого и непроводящего материала (тефлона, стекла или керамики). На одном из концов трубки закрепляется сетка (21), из токопроводящего материала (металла), например из нержавеющей стали, к которой присоединяются электрические шины. Сетка разогревается пропусканием через нее электрического тока. Использование электрических шин обеспечивает равномерное распределение плотности электрического тока и тем самым равномерное распределение температуры по поверхности сетки.

Исходное вещество равномерным слоем (22) размещается между металлической сеткой и нижним штоком (23). Диаметр штока и внутренний диаметр цилиндра строго одинаковы. Слой исходного вещества (22) спрессовывается между металлической сеткой (21) и нижним штоком посредством пружины (24). Противоположный край пружины опирается на верхний шток (25), который закрепляется в цилиндрической трубке посредством специальных фиксаторов (26). Конструкция фиксаторов (26) позволяет регулировать силу сжатия пружины (24). Верхний шток (25) посредством жестко закрепленного на нем стержня с помощью фиксаторов (27) соединяется со съемной частью отсека сеточного сублиматора (32).

Соединение съемной (32) и встроенной (31) частей отсека сеточного сублиматора осуществляется посредством вакуумного шлифа (28). Для изоляции съемной части реактора от внешнего пространства используется вставка с плоским вакуумным шлифом (29), на которой монтируются вакуумные вводы силовых и термопарных проводов (30). Для регулировки температуры сетки сеточного сублиматора эти провода подсоединяются к входам многоканального регулятора температуры (9).

Сеточные сублиматоры предназначены для перевода в газовую фазу термически нестабильных веществ. Суть их действия состоит в том, что нагреванию в них подвергается только тонкий слой вещества, непосредственно примыкающий к сетке. Этот слой постоянно обновляется за счет выноса вещества из приповерхностного слоя в газовую фазу.

Первичный (5) и конечный (8) нагреватели представляют собой цилиндрические медные трубки, на внешней стороне нагревателей монтируются нагревательные элементы из нихромовой проволоки. Температура нагревателей контролируется и поддерживается с помощью термопар. Часть медной трубки первичного нагревателя (5) оставляется свободной и служит для жесткого закрепления генератора молекулярного потока на съемной части реактора. С этой целью пространство между свободной внешней стенкой медной трубки и внутренней стенкой съемной части реактора забивается уплотнителем (4), в качестве которого используется асбестовое волокно. Функция уплотнителя состоит и в том, чтобы сформированный поток газа-носителя полностью проходил только через генератор молекулярного потока. Термопарные и силовые провода протягиваются через уплотнитель и далее через вакуумные вводы (3) выводятся наружу и подсоединяются к соответствующим входам многоканального ПИД регулятора температуры (9), в качестве которого используется серийный прибор ТРМ-148 производства фирмы «Овен», Россия. Съемная часть реактора (12) с присоединенным к ней генератором молекулярного потока стыкуется с неподвижной частью реактора (15) при помощи плоского вакуумного шлифа (13). Для регулировки расстояния между соплом генератора молекулярного потока (10) и поверхностью конденсора (16) - d, между съемной и неподвижной частью реактора устанавливается вставка нужной длины.

Поток газа-носителя, нагретый до начальной температуры в первичном нагревателе (5), проходит через пространство над сеточным сублиматором (31) и сдувает пары вещества с его поверхности. Температура потока газа-носителя, выходящего из первичного нагревателя (5), поддерживается равной температуре сетки сеточного сублиматора (21).

Теплоизолирующая вставка (7) представляет собой фторопластовую или керамическую трубку цилиндрической формы. Ее роль состоит в том, чтобы не допустить перегрева исходного вещества. Длина теплоизолирующей вставки зависит от разности температур первичного и конечного нагревателей.

Сопло генератора молекулярного потока (10) представляет собой медную цилиндрическую деталь сложной конфигурации. Внутренняя часть сопла, обращенная к низкотемпературному конденсору (16), имеет параболическую форму, которая обеспечивает параллельность и нерасходимость потока газа-носителя, несущего молекулы исходного вещества. На внешней поверхности сопла монтировали нагревательный элемент из нихромовой проволоки.

При движении потока газа-носителя от сопла генератора молекулярного потока (10) до поверхности низкотемпературного конденсора (16) происходит его резкое охлаждение, приводящее к быстрому гомогенному зародышеобразованию, возникшие зародыши новой фазы растут за счет потока молекул или кластеров вещества из газовой фазы. Растущие частицы могут сталкиваться в газовой фазе и агрегировать. Далее сформировавшиеся в газовой фазе наночастицы захватываются холодной поверхностью конденсора и стабилизируются на ней (11).

Низкотемпературный конденсор (16) представляет собой замкнутый снизу сосуд цилиндрической формы. В верхней части сосуд соединен с плоским вакуумным шлифом (19). За счет этого шлифа низкотемпературный конденсор (16) может поворачиваться относительно неподвижной части реактора (15). За счет вращения низкотемпературного конденсора (16) слой осажденного вещества (11) равномерно распределяется по его поверхности.

Необходимая температура конденсора (16) достигается за счет залитого внутрь него хладагента (14), в качестве которого в большинстве опытов используется жидкий азот (Тк=-196°C). Для обеспечения температур поверхности конденсора (16) выше -196°C используются охлажденные жидкости с низкими температурами плавления и сравнительно высокими температурами кипения, например изопентан (Тпл=-160,0°C), метилциклогексан (Тпл=-126,7°C) и другие вещества. Для поддержания стабильности температуры поверхности конденсора в ходе опыта через объем жидкости-хладагента продуваются холодные пары азота.

Для обеспечения разрежения потока газа-носителя, реактор соединяется с вакуумной системой (17). Для определения уровня вакуума в системе используются вакуумные датчики (18). Для измерения уровня вакуума от 0,3 до 104 Па используется преобразователь манометрический терморезисторный ПМТ-6-3М-1, а для измерения более высокого вакуума - преобразователь манометрический термопарный - ПМТ-2 и преобразователь манометрический ионизационный ПМИ-2.

Степень разрежения потока газа-носителя регулируется тефлоновым вакуумным краном (20), установленным на выходе из реактора. Для обеспечения более точного определения степени разрежения потока газа-носителя вакуумные датчики размещаются как на входе, так и на выходе реактора.

Осуществление изобретения в динамике.

Осуществление изобретения в динамике в устройствах первого типа.

Пример 1.

В закрытый с одной стороны металлической сеткой пустой контейнер (6) массой 15,4365 г добавили порошок моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола (А-диол*Н2О). Масса контейнера с веществом составила 15,9369 г. Масса добавленного вещества составила 0,5004 г. Контейнер с открытой стороны закрыли металлической сеткой и подсоединили его к первичному нагревателю потока газа-носителя (5), который заранее был соединен со съемной частью реактора посредством уплотнителя (4). Далее к контейнеру (6) последовательно подсоединили теплоизолирующую вставку (7) и конечный нагреватель газа-носителя (8) с присоединенным к нему соплом (10).

Силовые и термопарные провода начального (5) и (8) конечного нагревателей подсоединили к свободным концам, выходящим из уплотнителя (4). Съемную часть реактора (12) с присоединенным к нему смонтированным генератором молекулярного потока подсоединили к неподвижной части реактора (15) посредством плоского вакуумного шлифа (13). Длину выступающего из съемной части реактора участка генератора молекулярного потока подобрали таким образом, чтобы расстояние между соплом генератора молекулярного потока (10) и низкотемпературным конденсором (16) составило 0,02 м. Съемную часть реактора соединили с газовой магистралью (2), а ее, в свою очередь, с металлическим баллоном, содержащим азот (1).

Внешние силовые и термопарные провода начального (5) и (8) конечного нагревателей подсоединили к входам многоканального ПИД регулятора температуры ТРМ-148 (9). Собранный реактор подсоединили к вакуумной системе (17) через вакуумный тефлоновый кран (20), полностью его открыли, реактор откачали до вакуума в 2 Па по датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17). Включили регулятор расхода газа (РРГ-10) газовой магистрали (2), установили на нем нулевой расход газа-носителя, открыли выходной вентиль газовой магистрали и повторно откачали реактор до вакуума в 2 Па.

Открыли вентили газового баллона с азотом (1) и входной вентиль газовой магистрали (2), установили на регуляторе давления газовой магистрали избыточное давление в 0,5 атм. Постепенно, с помощью РРГ-10, установили уровень расхода газа-носителя в 900 мл в час. Давление, согласно вакуумному датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17), составило 144 Па.

Согласно паспортным данным прибора РРГ-10, расход газа, выраженный в объемных единицах, относится к температуре 293 К (20°C) и давлению 1,01325*105 Па. В переводе на мольные величины это составляет:

900·10-6*1,01325*105*(8,31*293)-1*(3600)-1=1,040*10-5 моль/с.

Диаметр сопла генератора молекулярного потока (10) составляет 1 см. Таким образом, приведенный к единице площади сопла мольный расход газа-носителя (азота), составлял:

1,040*10-5*(3,1416·0,52)-1*104=0,1325 моль/(м2*с).

Поток газа-носителя пропустили через реактор в течение 30 минут для того, чтобы удалить остатки атмосферных газов. После этого залили внутрь низкотемпературного конденсора (16) жидкий азот (14). Давление, согласно вакуумному датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17), осталось при этом неизменным - 144 Па.

Далее включили многоканальный ПИД регулятор температуры ТРМ-148 (9), с его помощью постепенно симбатно подняли температуры начального нагревателя (5) до 110°C и конечного нагревателя (8) до 130°C, после чего поддерживали их на этом уровне в течение четырех часов. В ходе опыта в низкотемпературный конденсор (16) постоянно заливали жидкий азот, для равномерного осаждения вещества (11), его через каждые тридцать минут поворачивали на угол π/4. Давление в реакторе фиксировали с помощью вакуумных датчиков (18) в двух местах - на входе в съемной части реактора (12) и на выходе из реактора (17). Давление на выходе из реактора в ходе опыта оставалось неизменным и составляло 144 Па. Давление на входе в реактор в ходе опыта менялось от 255 Па в начале опыта до 190 Па в его конце. Уменьшение давления на входе в реактор связано с уменьшением газодинамического сопротивления при движении газа-носителя через генератор молекулярного потока по мере расхода исходного вещества.

По показаниям вакуумных датчиков оценили степень разрежения потока газа-носителя (K). В начале опыта она составила: 101325*2/(144+255)*383/293=664, а в конце: 101325*2/(144+190)*383/293=794. Среднее значение степени расширения составило: (664+794)≈730.

По истечении четырех часов выключили нагреватели газа-носителя. По достижении температуры нагревателей ниже 50°C поток газа-носителя снизили до нуля, отключили реактор от газовой магистрали, выключили регулятор расхода газа РРГ-10, закрыли входной кран газовой магистрали и вентили металлического баллона с азотом.

После этого откачали реактор до 2 Па согласно показаниям вакуумного датчика (18), расположенного на выходе из реактора (17), удалили из низкотемпературного конденсора остатки жидкого азота, довели его температуру до комнатной, отключили реактор от вакуумной системы, вскрыли его и собрали осажденное на поверхности конденсора (16) вещество (11). Масса собранного вещества составила 0,2673 г.

Отсоединили съемную часть реактора (12), разобрали генератор молекулярного потока, извлекли контейнер с остатками исходного вещества и взвесили его. Масса контейнера составила 15,5805 г. Из контейнера вылетело: 15,9369-15,5805=0,3564 г. Выход криохимически модифицированного вещества составил: 0,2673/0,3564=0,75 (75%). Производительность процесса составила:

(0,3564/308,45)*(3600*4)-1*(π*0,0052)-1=1,02*10-3 моль/(м2*с).

Согласно данным ИК-Фурье спектроскопии, совмещенного термического анализа, рентгенофазового анализа, криохимически модифицированное вещество является моногидратом 5-андростен-3β,17β-диола.

Размеры частиц полученного в результате опыта препарата определяли методами просвечивающей электронной микроскопии - ПЭМ (Фиг. 3, 4, 5) и сканирующей электронной микроскопии - СЭМ (Фиг. 6, 7), средний размер частиц определяли также по измерению эффективной поверхности по количеству адсорбированного азота - S-I(Ar).

Опыты №2-4, 22-25, 27, 40-45, 69-74, 83-89 делали аналогично опыту №1.

В опытах №26, 28-32 с помощью регулятора расхода газа газовой магистрали меняли приведенный мольный расход газа-носителя. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опыте №55 в качестве газа-носителя использовали гелий, который подавали из газового металлического баллона. Для точной регулировки потока газа-носителя регулятором расхода газа газовой магистрали и регулировки показаний вакуумметра вводили поправки на газ - Не. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опыте №56 в качестве газа-носителя использовали аргон, который подавали из газового металлического баллона. Для точной регулировки потока газа-носителя регулятором расхода газа газовой магистрали и регулировки показаний вакуумметра вводили поправки на газ - Ar. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №60-62 в качестве газа-носителя использовали двойную систему азот - гелий. Для подачи каждого газа-носителя использовали независимую газовую магистраль, снабженную регулятором расхода газа. Для каждого газа в соответствующем регуляторе расхода газа вводили нужный коэффициент. В качестве источника газов использовали металлические газовые баллоны.

Гелий и азот обладают существенно различающимися теплофизическими характеристиками. Поскольку в этом случае теплофизические характеристики газовых смесей являются сложными неаддитивными свойствами состава, точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 практически невозможна. Поэтому в опытах по аналогии проводили оценку степени расширения газа-носителя К. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №7-9, 32-34, 57-59 в качестве газа-носителя использовали углекислый газ, который подавали из газового металлического баллона. Для точной регулировки потока газа-носителя регулятором расхода газа газовой магистрали и регулировки показаний вакуумметра вводили поправки на газ - СО2.

При температуре -196°C углекислый газ практически полностью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума углекислый газ полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №63-65 в качестве газа-носителя использовали двойную систему азот - углекислый газ. Для подачи каждого газа-носителя использовали независимую газовую магистраль, снабженную регулятором расхода газа. Для каждого газа в соответствующем регуляторе расхода газа вводили нужный коэффициент. В качестве источника газов использовали металлические газовые баллоны.

Азот и углекислый газ обладают различными теплофизическими характеристиками. Поскольку в этом случае теплофизические характеристики газовых смесей являются сложными неаддитивными свойствами состава, точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 практически невозможна. Поэтому в опытах по аналогии проводили оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C углекислый газ большей частью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума углекислый газ полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №66-68 в качестве газа-носителя использовали двойную систему гелий - углекислый газ. Для подачи каждого газа-носителя использовали независимую газовую магистраль, снабженную регулятором расхода газа. Для каждого газа в соответствующем регуляторе расхода газа вводили нужный коэффициент. В качестве источника газов использовали металлические газовые баллоны.

Гелий и углекислый газ обладают существенно различными теплофизическими характеристиками. Поскольку в этом случае теплофизические характеристики газовых смесей являются сложными неаддитивными свойствами состава, точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 практически невозможна. Поэтому в опытах по аналогии проводили оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C углекислый газ большей частью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума углекислый газ полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №10-12, 36 в качестве газа-носителя использовали воду, которую подавали из круглодонной колбы, снабженной вакуумным краном. Перед проведением опыта сосуд с водой освобождали от растворенных в ней газов трехкратным повторением цикла: замораживание в жидком азоте - откачка в вакууме - разогрев с плавлением - повторное замораживание. При работе с водой между реактором и вакуумной установкой устанавливали дополнительную охлаждаемую жидким азотом вакуумную ловушку. Регулировку потока воды в качестве газа-носителя проводили с использованием регулятора расхода газа газовой магистрали, позволяющей вводить «коэффициент газа» исходя из химической формулы вещества. Для более точного задания потока воды в качестве газа-носителя проводили предварительную калибровку регулятора расхода газа по потере массы сосуда с водой. Поскольку точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 по воде практически невозможна, в опытах проводили по аналогии оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C вода практически полностью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума вода полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №13-15, 37 в качестве газа-носителя использовали двойную систему азот - вода. При работе с газовой смесью, содержащей воду, между реактором и вакуумной установкой устанавливали дополнительную охлаждаемую жидким азотом вакуумную ловушку. Для подачи каждого газа-носителя использовали независимую газовую магистраль, снабженную регулятором расхода газа. Для каждого газа в соответствующем регуляторе расхода газа вводили нужный коэффициент. Для воды использовали коэффициент, ранее определенный в опытах с индивидуальным веществом.

В качестве источника азота использовали металлический газовый баллон. В качестве источника воды использовали круглодонную колбу, снабженную вакуумным краном. Подготовку воды и калибровку регулятора расхода газа соответствующей газовой магистрали проводили так же, как в опытах №10-12, 36.

Азот и вода обладают существенно различающимися теплофизическими характеристиками. Поскольку в этом случае теплофизические характеристики газовых смесей являются сложными неаддитивными свойствами состава, точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 практически невозможна. Поэтому в опытах по аналогии проводили оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C вода практически полностью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума вода полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №16-18, 38 в качестве газа-носителя использовали двойную систему гелий - вода. При работе с газовой смесью, содержащей воду, между реактором и вакуумной установкой устанавливали дополнительную охлаждаемую жидким азотом вакуумную ловушку. Для подачи каждого газа-носителя использовали независимую газовую магистраль, снабженную регулятором расхода газа. Для каждого газа в соответствующем регуляторе расхода газа вводили нужный коэффициент. Для воды использовали коэффициент, ранее определенный в опытах с индивидуальным веществом. В качестве источника гелия использовали металлический газовый баллон. В качестве источника воды использовали круглодонную колбу, снабженную вакуумным краном. Подготовку воды и калибровку регулятора расхода газа соответствующей газовой магистрали проводили так же, как в опытах №10-12, 36.

Гелий и вода обладают существенно различающимися теплофизическими характеристиками. Поскольку в этом случае теплофизические характеристики газовых смесей являются сложными неаддитивными свойствами состава, точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 практически невозможна. Поэтому в опытах по аналогии проводили оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C вода практически полностью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума вода полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №19-21, 39 в качестве газа-носителя использовали 2,2,3,3-тетраметилбутан. При работе с этим веществом между реактором и вакуумной установкой устанавливали дополнительную охлаждаемую жидким азотом вакуумную ловушку. В качестве источника вещества использовали круглодонную колбу, снабженную вакуумным краном. Перед проведением опытов сосуд с 2,2,3,3-тетраметилбутаном освобождали от воздуха путем вакуумной откачки предварительно замороженного в жидком азоте вещества.

Регулировку потока 2,2,3,3-тетраметилбутана в качестве газа-носителя проводили с использованием регулятора расхода газа газовой магистрали, позволяющей вводить «коэффициент газа» исходя из химической формулы вещества. Для более точного задания потока 2,2,3,3-тетраметилбутана в качестве газа-носителя проводили предварительную калибровку регулятора расхода газа по потере массы сосуда с веществом. Поскольку точная калибровка манометрического терморезисторного преобразователя ПМТ-6-3М-1 по 2,2,3,3-тетраметилбутану практически невозможна, в опытах проводили по аналогии оценку степени расширения газа-носителя К.

При температуре -196°C 2,2,3,3-тетраметилбутан частично конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума 2,2,3,3-тетраметилбутан полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Для сбора сублимируемого 2,2,3,3-тетраметилбутана использовали дополнительную азотную ловушку, расположенную между реактором и вакуумной системой. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

В опытах №5, 6, 53, 54 - в качестве низкотемпературного конденсора использовали охлаждаемую пластину погружного гелиевого криостата (ОКТБ ФТИНТ, г. Харьков), к которому в ходе проведения опытов присоединяли генератор молекулярного потока. Конструкция криостата позволяет достичь температур в интервале -269÷-196°C, для чего необходима эффективная теплоизоляция, которая может быть достигнута только при практически полной конденсации газа-носителя на охлаждаемой поверхности, что достигается при использовании азота. Гелий и другие низкокипящие газы в этих условиях использовать нельзя.

Порядок операций при работе с гелиевым криостатом отличался от описанного в примере 1. После подсоединения генератора молекулярного потока к криостату и монтажа электрических соединений систему подключали к вакуумной установке. Предварительно, для освобождения от воздуха, через систему в течение 30 минут пропускали газ-носитель - азот. После этого с помощью газовой магистрали устанавливали нулевой расход газа-носителя, реактор откачивали до установления стационарного давления (0,8 Па). Во внешнюю полость гелиевого криостата заливали жидкий азот, по истечении 60 минут, с помощью системы перелива, во внутреннюю полость заливали жидкий гелий. Температуру пластины криостата устанавливали на выбранном значении (-269 и -240°C), уровень расхода газа-носителя поднимали до необходимой величины, после чего включали разогрев начального и конечного нагревателей генератора молекулярного потока. Время поддержания рабочей температуры нагревателей составляло 60 минут. В дальнейшем последовательность операций была такая же, как в опыте, описанном в примере 1.

В опытах №46-49 меняли расстояние между соплом генератора молекулярного потока (20) и поверхностью конденсора (26) - d, для чего устанавливали вставку необходимой длины между съемной и неподвижной частью реактора. Все остальные действия проводили аналогично опыту 1.

Опыты №50-52, 90-92 проводили при температурах поверхности конденсора выше -196°C. Для этого в низкотемпературный конденсор заливали предварительно охлажденный до необходимой температуры метилциклогексан (Тпл=-126,7°C). Температуру конденсора поддерживали используя термопары. Для поддержания стабильности температуры поверхности конденсора в ходе опыта через объем жидкости-хладагента продували холодные пары азота и проводили ее перемешивание. Все остальные действия проводили аналогично опыту, описанному в примере 1.

Опыты №75-82 проводили с d-камфарой. Это вещество обладает высокой летучестью даже при температуре 0°C, поэтому при откачке реактора между ним и вакуумной системой устанавливали дополнительную охлаждаемую жидким азотом вакуумную ловушку.

Подготовку системы к работе начинали с пропускания через контейнер с исходным веществом холодного азота в условиях вакуумной откачки. Для охлаждения поток азота, поступающий от газовой магистрали, пропускали через охлаждаемую жидким азотом трубку. Температуру патрона снижали до -30 - -35°C, после чего отключали подачу газа-носителя и проводили глубокую откачку реактора, затем вновь включали подачу газа-носителя - азота, освобождали коммуникации от остатков воздуха. После этого поднимали температуру нагревателей до заданных величин и проводили опыт. Повышение температуры конденсора до комнатной проводили поддерживая с помощью выходного тефлонового крана (20) давление в реакторе выше 104 Па.

При определении размеров частиц вещества посредством измерения эффективной поверхности по количеству адсорбированного аргона, в случае d-камфары соблюдали особые меры предосторожности, не допуская нагревания образца выше -30°C.

В опытах 93-95 проводили изменение степени расширения газа-носителя - К. Для этого, после проведения предварительных операций, включающих монтаж генератора молекулярного потока, присоединение его к неподвижной части реактора, предварительную откачку при полностью открытом выходном тефлоновом вакуумном кране (20), освобождение трактов системы от воздуха, в низкотемпературный конденсор заливали жидкий азот. Далее, с помощью многооборотного выходного тефлонового крана (20), используя показания вакуумных датчиков (18), расположенных на входе в реактор и на выходе из него, устанавливали выбранное значение степени расширения газа-носителя К, учитывающее температурную поправку. После этого поднимали до необходимых величин температуры начального и конечного нагревателей генератора молекулярного потока. В случае необходимости проводили корректировку степени расширения газа-носителя - К.

Необходимо отметить, что с падением степени расширения газа-носителя - К разность показаний вакуумных датчиков (18), расположенных на входе в реактор и на выходе из него, уменьшается. Уменьшается также и дрейф, в ходе проведения опытов, показаний вакуумного датчика (18), расположенного на входе в реактор. После отключения нагревателей молекулярного потока последующие операции проводили при полностью открытом выходном вакуумном кране (20) аналогично опыту, описанному в примере 1.

Осуществление изобретения в динамике в устройствах второго типа.

Пример 96

Смонтировали генератор молекулярного потока, для чего последовательно соединили начальный нагреватель (5), встроенную часть отсека сеточного сублиматора (31) и конечный нагреватель (8). Силовые и термопарные провода начального (5) и конечного (8) нагревателей подсоединили к свободным концам, выходящим из уплотнителя (4). Съемную часть реактора (12) с присоединенным к нему генератором молекулярного потока подсоединили к неподвижной части реактора (15) посредством плоского вакуумного шлифа (13). Съемную часть реактора (12) соединили с газовой магистралью (2), а ее, в свою очередь, с металлическим баллоном, содержащим азот (1).

На стеклянной трубке цилиндрической формы с внутренним диаметром 20 мм смонтировали металлическую сетку (21) с присоединенными к ней шинными проводами. Размер ячейки сетки составлял 40 мкм, живое сечение - 32,7%. В открытую часть цилиндрической трубки добавили 0,5003 г порошка моногидрата 5-андростен-3β,17β-диола (А-диол*H2O). Вещество равномерным слоем (22) распределили по поверхности металлической сетки. На слое вещества сверху разместили нижний шток (23). Стеклянный цилиндр с металлической сеткой (21), слоем исходного вещества (22) и нижним штоком (23) взвесили на аналитических весах. Его масса составила 23,7572 г.

Собрали сеточный сублиматор, для чего в открытую часть цилиндрической трубки вставили пружину (24) и верхний шток (25). Пружину сжали верхним штоком и закрепили его внутри трубки с помощью фиксаторов (26). Сеточный сублиматор соединили со съемной частью отсека сеточного сублиматора (32) посредством закрепления стержня верхнего штока (25) с помощью фиксаторов (27). Съемную часть отсека сеточного сублиматора соединили со встроенной частью плоским вакуумным шлифом (28). Внутреннее пространство съемной части реактора (12) изолировали от внешнего пространства вставкой, соединяющейся со съемной частью реактора плоским вакуумным шлифом (29). Перед соединением провода сеточного сублиматора соединили с внутренними проводами вакуумного ввода силовых и термопарных проводов, смонтированных на вставке (30).

Внешние силовые и термопарные провода сеточного сублиматора, начального (5) и конечного (8) нагревателей потока газа-носителя подсоединили к входам многоканального ПИД регулятора температуры ТРМ-148 (9). Собранный реактор подсоединили к вакуумной системе (17) через вакуумный тефлоновый кран (20), полностью его открыли и откачали реактор до вакуума в 2 Па по датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17).

Включили регулятор расхода газа (РРГ-10) газовой магистрали (2), установили на нем нулевой расход газа-носителя, открыли выходной вентиль газовой магистрали и откачали реактор до вакуума в 2 Па повторно.

Открыли вентили газового баллона с азотом (1) и входной вентиль газовой магистрали (2), установили на регуляторе давления газовой магистрали избыточное давление в 0,5 атм. Постепенно, с помощью РРГ-10, установили уровень расхода газа-носителя в 900 мл в час. Давление, согласно вакуумному датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17), составило 144 Па.

Согласно паспортным данным прибора РРГ-10, расход газа, выраженный в объемных единицах, относится к температуре 293 К (20°C) и давлению 1,01325·105 Па. В переводе на мольные величины это составляет:

900·10-6*1,01325*105*(8,31*293)-1*(3600)-1=1,040*10-5 моль/с.

Диаметр сопла генератора молекулярного потока (10) составляет 1 см. Таким образом, приведенный к единице площади сопла мольный расход газа-носителя (азота) составлял:

1,040*10-5*(3,1416·0,52)-1*104=0,1325 моль/(м2*с).

Поток газа-носителя пропустили через реактор в течение 30 минут для того, чтобы удалить остатки атмосферных газов. После этого залили внутрь низкотемпературного конденсора (16) жидкий азот (14), Давление, согласно вакуумному датчику (18), расположенному на выходе из реактора (17), осталось при этом неизменным - 144 Па.

Далее включили многоканальный ПИД регулятор температуры ТРМ-148, с его помощью постепенно симбатно подняли температуры начального нагревателя (5) до 120°C, конечного нагревателя (8) до 140°C, после чего установили температуру сетки сеточного сублиматора (21) равной 120°C. Эти температуры поддерживали в течение четырех часов. В ходе опыта в низкотемпературный конденсор (16) постоянно заливали жидкий азот (14), для равномерного осаждения вещества, его через каждые тридцать минут поворачивали на угол π/4. Давление в реакторе фиксировали с помощью вакуумных датчиков (18) в двух местах - на входе в съемной части реактора (12) и на выходе из реактора (17). Давление на выходе из реактора в ходе опыта оставалось неизменным и составляло 144 Па. Давление на входе в реактор в ходе опыта также не менялось и составляло 172 Па.

По показаниям вакуумных датчиков оценили степень разрежения потока газа-носителя (K). Она составила: 101325*2/(144+172)*393/293=860.

По истечении четырех часов выключили нагреватели газа-носителя. По достижении температуры нагревателей ниже 50°C поток газа-носителя снизили до нуля, отключили реактор от газовой магистрали (2), выключили регулятор расхода газа РРГ-10, закрыли входной кран газовой магистрали и вентили металлического баллона с азотом (1).

После этого откачали реактор до 2 Па согласно показаниям вакуумного датчика (18), расположенного на выходе из реактора (17), удалили из низкотемпературного конденсора остатки жидкого азота, довели его температуру до комнатной, отключили реактор от вакуумной системы посредством вакуумного крана (20), вскрыли его и собрали осажденное на поверхности конденсора вещество (11). Масса собранного вещества составила 0,3280 г.

Отсоединили съемную часть реактора (12), разобрали генератор молекулярного потока, извлекли сеточный сублиматор с остатками исходного веществ, разобрали и взвесили на аналитических весах. Масса стеклянного цилиндра с металлической сеткой (21), слоем оставшегося вещества (22) и нижним штоком (23) составила 23,3187 г.

Из контейнера вылетело: 23,7572-23,3187=0,4315 г. Выход криохимически модифицированного вещества составил: 0,3280/0,4315=0,76 (76%). Производительность процесса составила: (0,4315/308,45)*(3600*4)-1*(π*0,0052)-1=1,24*10-3 моль/(м2*с).

Согласно данным ИК-Фурье спектроскопии, совмещенного термического анализа, рентгенофазового анализа, криохимически модифицированное вещество является моногидратом 5-андростен-3β,17β-диола.

Размеры частиц полученного в результате опыта препарата определяли методами просвечивающей и сканирующей электронной микроскопии, средний размер частиц определяли также по измерению эффективной поверхности по количеству адсорбированного азота.

Опыты №97, 100, 101 проводили аналогично опыту №96.

В опытах №98, 99, 102, 103 в качестве газа-носителя использовали углекислый газ, который подавали из газового металлического баллона. Для точной регулировки потока газа-носителя регулятором расхода газа газовой магистрали и регулировки показаний вакуумметра вводили поправки на газ - СО2.

При температуре -196°C углекислый газ практически полностью конденсируется на поверхности низкотемпературного конденсора совместно с лекарственным веществом. При разогреве конденсора в условиях вакуума углекислый газ полностью сублимируется, освобождая чистое лекарственное вещество. Все остальные действия проводили аналогично опыту 96.

Похожие патенты RU2580279C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ОСАЖДЕНИЯ НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫХ ПОКРЫТИЙ ИЗ ГАЗОВОЙ ФАЗЫ 2023
  • Лукашов Владимир Владимирович
  • Игуменов Игорь Константинович
RU2811336C1
СПОСОБ СУБЛИМАЦИИ ТРУДНОЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 2005
  • Комаров Валерий Сергеевич
  • Михалев Сергей Павлович
  • Морозов Юрий Николаевич
  • Сергеев Глеб Борисович
RU2295511C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЗОВЫХ ГИДРАТОВ КОНДЕНСАЦИЕЙ НАНОКЛАСТЕРОВ 2018
  • Коверда Владимир Петрович
  • Файзуллин Марс Закиевич
  • Виноградов Андрей Владимирович
  • Томин Андрей Сергеевич
RU2718795C2
Способ получения фторированных полиэтиленоксидов 2021
  • Белов Николай Александрович
  • Пашкевич Дмитрий Станиславович
  • Алентьев Александр Юрьевич
  • Андреев Артем Андреевич
  • Иванов Алексей Алексеевич
  • Камбур Павел Сергеевич
  • Капустин Валентин Валерьевич
  • Добрынин Андрей Валентинович
  • Яхина Дарья Николаевна
RU2781018C1
КОНДЕНСАЦИОННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЗОВЫХ ГИДРАТОВ 2014
  • Коверда Владимир Петрович
  • Файзуллин Марс Закиевич
RU2568731C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОЧАСТИЦ 2010
  • Калачев Алексей Александрович
  • Карпов Дмитрий Алексеевич
  • Литуновский Владимир Николаевич
RU2455119C2
УСТРОЙСТВО ОПРЕДЕЛЕНИЯ СПЕКТРА РАЗМЕРОВ ВЗВЕШЕННЫХ НАНОЧАСТИЦ 2014
  • Семенов Владимир Владимирович
  • Ханжонков Юрий Борисович
  • Асцатуров Юрий Георгиевич
RU2555353C1
Способ получения нанокомпозиционного покрытия из диоксида кремния с наночастицами дисульфида молибдена 2018
  • Александров Сергей Евгеньевич
  • Тюриков Кирилл Сергеевич
RU2690259C1
СПОСОБ ОБРАБОТКИ ДИССОЦИИРОВАННОГО ЦИРКОНА 1995
  • Джонатан Нел
RU2125019C1
Устройство дозированной подачи реактивных паров 2022
  • Иракин Павел Александрович
  • Павлов Георгий Яковлевич
  • Долгополов Владимир Миронович
  • Варакин Виктор Михайлович
RU2800353C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 580 279 C2

Реферат патента 2016 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОРАЗМЕРНЫХ ПОРОШКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Группа изобретений относится к способу получения наноразмерных порошков лекарственных веществ, включающему перевод исходного вещества в газовую фазу, организацию направленного потока молекул соединения и последующую конденсацию вещества в виде наноразмерных частиц на охлаждаемой поверхности, и устройству для его осуществления. Перевод исходного вещества в газовую фазу и организацию направленного потока молекул соединения осуществляют в динамическом режиме за счет захвата паров вещества потоком нагретого инертного газа-носителя при приведенном мольном расходе газа-носителя в интервале от 0,01 до 2,0 моль/(м2*с), степени расширения потока газа-носителя (К) от значений Kmin=10 до Кmax=3060, расстоянии между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью конденсора в интервале 0,005-1,0 м, причем нагрев газа-носителя осуществляют ступенчато - сначала до начальной температуры, соответствующей давлению насыщенных паров исходного вещества в интервале 10-2-104 Па (Тн), затем по выходе потока газа-носителя из контейнера, содержащего исходное вещество, до рабочей температуры, превышающей начальную на 5-300°C (Тк), а конденсацию проводят на поверхности с температурой в интервале от -269C° до Тmax, где Тmax определяется природой соединения и соответствует давлению насыщенных паров осаждаемого соединения не выше чем 10-4 Па. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 103 пр., 2 табл., 10 ил.

Формула изобретения RU 2 580 279 C2

1. Способ получения наноразмерных порошков лекарственных веществ, включающий перевод исходного вещества в газовую фазу, организацию направленного потока молекул соединения и последующую конденсацию вещества в виде наноразмерных частиц на охлаждаемой поверхности, отличающийся тем, что перевод исходного вещества в газовую фазу и организацию направленного потока молекул соединения осуществляют в динамическом режиме за счет захвата паров вещества потоком нагретого инертного газа-носителя при приведенном мольном расходе газа-носителя в интервале от 0,01 до 2,0 моль/(м2*с), степени расширения потока газа-носителя (К) от значений Кmin=10 до Кmax=3060, расстоянии между соплом генератора молекулярного потока и поверхностью конденсора в интервале 0,005-1,0 м, причем нагрев газа-носителя осуществляют ступенчато - сначала до начальной температуры, соответствующей давлению насыщенных паров исходного вещества в интервале 10-2-104 Па (Тн), затем по выходе потока газа-носителя из контейнера, содержащего исходное вещество, до рабочей температуры, превышающей начальную на 5-300°C (Тк), а конденсацию проводят на поверхности с температурой в интервале от -269°C до Тmax, где Тmax определяется природой соединения и соответствует давлению насыщенных паров осаждаемого соединения не выше чем 10-4 Па.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве газа-носителя используют смесь двух или более газов, отличающихся по теплофизическим и адсорбционным характеристикам.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве газа-носителя используют индивидуальные вещества или смеси веществ, которые при используемых экспериментальных параметрах конденсируются на охлаждаемой поверхности, в том числе и те, что при стандартных условиях (температуре 25°C и атмосферном давлении 1,013*105 Па), находятся в жидком или твердом состояниях, а для получения целевого продукта дополнительно проводят удаление сконденсированных носителей посредством сублимации.

4. Способ п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве газа-носителя используют смесь двух или более веществ, включающую вещества, одна часть которых конденсируется на охлаждаемой поверхности при используемых экспериментальных параметрах, а другая часть не конденсируется, а для получения целевого продукта дополнительно проводят удаление сконденсированных носителей посредством сублимации.

5. Устройство для осуществления способа получения наноразмерных порошков лекарственных веществ, включающее блок задания потока газа-носителя, блок генератора молекулярного потока с программаторами температурного режима, блок низкотемпературного конденсора, вакуумный блок, отличающееся тем, что:
- блок генератора молекулярного потока выполнен по ступенчатой схеме и включает предварительный регулируемый нагреватель потока газа-носителя, контейнер для размещения исходного вещества, конечный регулируемый нагреватель газа-носителя, выходное сопло, геометрическая форма которого обеспечивает параллельность струи потока газа-носителя,
- конструкция блока низкотемпературного конденсора обеспечивает возможность плавной регулировки температуры его поверхности,
- блок задания потока газа-носителя состоит из двух или нескольких параллельных линий для независимой регулировки расхода каждого компонента газовой смеси, используемой в качестве газа-носителя,
- вакуумный блок, представляющий собой вакуумные насосы, вакуумные краны, вакуумные коммуникации, вакуумные датчики и вакуумметр, с возможностью измерения вакуума и регулирования степени расширения потока газа-носителя (К).

6. Устройство для осуществления способа получения наноразмерных порошков лекарственных веществ по п.5, отличающееся тем, что в генераторе молекулярного потока для размещения исходного вещества используются сеточные сублиматоры, в которых слой исходного вещества наносят на сетку из токопроводящего материала - металла - и механически прижимают полученный слой к сетке, а для перевода вещества в газовую фазу сетку нагревают до определенной температуры за счет пропускания через сетку регулируемого электрического тока.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2580279C2

Ю.Н
Морозов, А.Ю
Утехина, В.П
Шабатин, В.В
Чернышев, Г.Б
Сергеев
Криосинтез и свойства наноразмерных лекарственных соединений, ЖРХО им
Д.И
Менделеева, 2012, т
Приспособление для разматывания лент с семенами при укладке их в почву 1922
  • Киселев Ф.И.
SU56A1
Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом 1922
  • Красин Г.Б.
SU43A1
СПОСОБ СУБЛИМАЦИИ ТРУДНОЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 2005
  • Комаров Валерий Сергеевич
  • Михалев Сергей Павлович
  • Морозов Юрий Николаевич
  • Сергеев Глеб Борисович
RU2295511C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПОРОШКА ИНКАПСУЛИРОВАННОЙ ОРГАНИЧЕСКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СУБСТАНЦИИ С ЗАМЕДЛЕННОЙ СКОРОСТЬЮ ВОДОРАСТВОРЕНИЯ 2007
  • Комаров Валерий Сергеевич
  • Морозов Юрий Николаевич
  • Зуев Анатолий Петрович
RU2331409C1
Способ очистки сульфоновых кислот 1926
  • Данилович А.И.
  • Петров Г.С.
SU13089A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРОШКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 2001
  • Сергеев Г.Б.
  • Комаров В.С.
  • Шабатин В.П.
RU2195264C1

RU 2 580 279 C2

Авторы

Морозов Юрий Николаевич

Сергеев Глеб Борисович

Даты

2016-04-10Публикация

2014-03-12Подача