ЛЕЧЕНИЕ ОЖОГОВ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/195 A61P17/02 

Изобретение относится к местному (т.е. наружному) применению диклофенака или его приемлемой для местного применения соли для лечения ожогов, включая солнечный ожог.

В рассматриваемой области медицины известно местное применение диклофенака или его приемлемой для местного применения соли для лечения, например, боли в спине, мышечной боли, растяжения связок, гематом, люмбаго, эпикондилита, остеоартрита или ревматоидного артрита.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что с помощью местного применения диклофенака или его приемлемой для местного применения соли можно очень эффективно лечить ожоги кожи, включая солнечные ожоги, это среди прочего означает, что процесс заживления в значительной степени усиливается и что быстро снижается дискомфорт страдающего от ожога пациента.

Таким образом, изобретение относится к применению диклофенака или его приемлемой для местного применения соли (для приготовления предназначенного для местного применения лекарственного средства) для местного лечения ожогов, включая солнечный ожог.

Ожоги могут вызываться, например, излучением, например солнечные ожоги, или контактом с горячими твердыми предметами, такими как горячая плита, с горячими жидкостями, такими как горячая вода, или с горячими газами.

Диклофенак представляет собой 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусную кислоту (т.е. диклофенак в форме свободной кислоты). Приемлемые для местного применения соли диклофенака представляют собой, например, диклофенак натрия, диклофенак калия, диклофенак диэтиламмония и диклофенак эполамина, при этом предпочтительными являются диклофенак диэтиламония, диклофенак эполамина и диклофенак натрия. Особенно предпочтительными являются диклофенак диэтиламмония и диклофенак натрия - согласно одному предпочтительному варианту осуществления диклофенак диэтиламония, а согласно другому предпочтительному варианту осуществления диклофенак натрия.

Диклофенак можно наносить местно на любую область кожи, как правило, в форме фармацевтической композиции для местного применения.

Ценные свойства диклофенака при его местном применении в отношении лечения ожогов, включая солнечный ожог, можно продемонстрировать, например, с помощью приведенных ниже тестов.

(1) У 60 морских свинок индуцируют обусловленную солнечным ожогом эритему с помощью УФ-излучения [используют различные дозы излучения, составляющие 1,5 и 10 МЭД (1 МЭД обозначает минимальную эритемную дозу, т.е. дозу излучения, достаточную для того, чтобы вызвать эритему)]. Композицию для местного применения, которая содержит 1,16% диклофенака диэтиламмония [что соответствует 1% диклофенака натрия] (Voltaren® Emulgel®), наносят на подвергнутую воздействию излучения кожу (из расчета либо 2, либо 10, либо 50 мг/см²). Эритема заметно уменьшается в зависимости от дозы и в значительно большей степени, чем при обработке плацебо.

(2) С использованием метода, аналогичного описанному в разделе (1), на подвергнутую воздействию излучения кожу (из расчета либо 2, либо 10, либо 50 мг/см ) наносят композицию для местного применения, которая содержит 1% диклофенака натрия. Эритема заметно уменьшается в зависимости от дозы и в значительно большей степени, чем при обработке плацебо.

(3) С использованием метода, аналогичного описанному в разделе (1), на подвергнутую воздействию излучения кожу (из расчета либо 2, либо 10, либо 50 мг/см ) наносят композицию для местного применения, которая содержит 0,29% диклофенака диэтиламмония [что соответствует 0,25% диклофенака натрия]. Эритема заметно уменьшается в зависимости от дозы и в значительно большей степени, чем при обработке плацебо.

(4) С использованием метода, аналогичного описанному в разделе (1), на подвергнутую воздействию излучения кожу (из расчета либо 2, либо 10, либо 50 мг/см²) наносят композицию для местного применения, которая содержит 0,58% диклофенака диэтиламмония [что соответствует 0,5% диклофенака натрия]. Эритема заметно уменьшается в зависимости от дозы и значительно большей степени, чем при обработке плацебо.

(5) Несколько групп, каждая из которых состоит из 25 лишенных волосяного покрова крыс, подвергают воздействию УФ-излучения, и у всех крыс индуцируют обусловленную солнечным ожогом эритему. Затем всех крыс обрабатывают композицией для местного применения, содержащей 1,16% диклофенака диэтиламмония (Voltaren® Emulgel®), но лечение каждой группы начинают в различные моменты времени. Установлено, что чем раньше после воздействия УФ-излучения начинается лечение, тем быстрее происходит реверсия эритемы.

(6) Лишенных волосяного покрова крыс с индуцированной УФ-излучением эритемой обрабатывают Voltaren® Emulgel® согласно методу, описанному в разделе (5). Контрольную группу лишенных волосяного покрова крыс, у которых отсутствует эритема, также обрабатывают Voltaren® Emulgel®. У обеих групп определяют общую концентрацию диклофенака в плазме. Установлено, что концентрация диклофенака в обеих группах является практически одинаковой. Отсюда следует, что при нанесении диклофенака на подвергнутую воздействию излучения кожу не происходит увеличение системной абсорбции диклофенака (по сравнению с кожей, которую не подвергали воздействию излучения).

Безопасность композиций по изобретению подтверждается, среди прочего, продолжительной практикой использования композиций на основе диклофенака для местного применения при других показаниях, таких как боль в спине и мышечная боль, например, поступающих в продажу под товарным знаком Voltaren® Emulgel®, и многих других имеющихся в продаже композиций для местного применения, которые содержат диклофенак натрия, либо диэтиламмония, либо эполамина.

В частности, изобретение относится к применению диклофенака или его приемлемой для местного применения соли, где количество включающего диклофенак компонента составляет от 0,01 до 15%, предпочтительно от 0,1 до 5%, особенно предпочтительно от 0,3 до 3%, еще более предпочтительно от 0,4 до 2,5% и прежде всего и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% в пересчете на общую массу композиции для местного применения. Предпочтительный вариант осуществления изобретения отличается применением включающего диклофенак компонента, в частности диклофенака диэтиламмония и диклофенака натрия, особенно предпочтительно диклофенака натрия, в количестве от 0,01 до 2% или от 0,05 до 1,3%, или от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,1 до 1%, более предпочтительно от 0,1 до 0,7% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5% в пересчете на общую массу композиции. Все проценты, если не указано иное, приведены в виде мас.% (мас./мас.).

Предпочтительно в состав композиций для местного применения включающий диклофенак компонент входит в терапевтически эффективных количествах.

Дозы действующего вещества могут зависеть от различных факторов, таких как пол, возраст и индивидуальное состояние пациента, а также от типа ожога. Как правило, фармацевтические композиции для местного применения, например в форме эмульсионного геля, геля, крема или мази, наносят один, два, три или четыре раза в день. Важно отметить, что лечение начинают как можно раньше после возникновения ожога. Как правило, после первого местного нанесения диклофенака, с повторным нанесением можно подождать, например, 3-4 ч. Трансдермальные бляшки и повязки, которые содержат включающий диклофенак компонент, также рассматриваются как композиции для местного применения. Их можно наносить, например, каждые 16 ч, один раз в день или один раз в два или три дня, предпочтительным является применение каждые 16 ч или один раз в день.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения ожогов, включая солнечный ожог, предусматривающему местную обработку млекопитающего, которое нуждается в таком лечении, терапевтически эффективным количеством диклофенака или его приемлемой для местного применения соли.

Фармацевтические композиции, пригодные для местного применения, представляют собой, например, кремы, лосьоны, мази, микроэмульсии, жирные мази, гели, эмульсионные гели, пены, настойки, растворы; трансдермальные терапевтические системы (ТТС), в частности трансдермальные бляшки; пластыри и повязки. Предпочтительными являются эмульсионные гели, гели, кремы, лосьоны, растворы, трансдермальные бляшки, пластыри и повязки. Особенно предпочтительными являются эмульсионные гели, и трансдермальные бляшки, и прежде всего и наиболее предпочтительно эмульсионные гели. Такие композиции хорошо известны в данной области; для получения информации о дополнительных подробностях см., например, патент US 4551475, колонки 7-9 и патент US 4917886, колонки 10-12.

Например, эмульсионные гели представляют собой композиции для местного применения, которые сочетают свойства геля и эмульсии типа масло/вода. В отличие от гелей они включают липидную фазу, которая вследствие ее способности восстанавливать содержание жиров придает композиции свойство непосредственно абсорбироваться кожей в момент ее втирания, что рассматривается благоприятное свойство. В противоположность гелям, которые обычно являются светлыми и прозрачными, эмульсионные гели являются мутными и непрозрачными.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС), например, содержат включающий диклофенак компонент в сочетании с носителем. Пригодные носители могут включать обладающие способностью к абсорбции фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению действующего вещества через кожу. ТТС, например в форме трансдермальной бляшки, содержат (а) субстрат (защитный слой или пленку), (б) матрикс, содержащий включающий диклофенак-компонент, необязательно носители и необязательно специальный клей для прикрепления системы к коже, и, как правило, (в) защитную фольгу (т.е. отделяемый слой). Матрикс (б), например, может быть однослойным или может также состоять из различных слоев.

Приготовление фармацевтических препаратов для местного применения в целом известно в данной области. Примеры содержащих диклофенак фармацевтических композиций для местного применения также известны в данной области [см., например, патент US 4917886, пример 1 (а также примеры 2-7) или патент US 4551475, примеры 8-16 или ЕР 372527 А1 (в том числе примеры 1-6) или ЕР 621263А2 (в том числе примеры 1-3)].

Пример 1: 60 морских свинок подвергают воздействию УФ-излучения (УФ-В), используя дозу 10 МЭД (в контексте настоящего описания 1 МЭД соответствует энергетической экспозиции 78 мДж/см² в течение 1 мин) для того чтобы вызвать эритему. Подвергнутая воздействию излучения область имеет диаметр примерно 9 мм. После этого подвергнутую воздействию излучения кожу обрабатывают либо Voltaren® Emulgel® (три различные дозы: 2, 10 или 50 мг диклофенака диэтиламмония на см² ) либо плацебо.

Через 1 ч после обработки осматривают не подвергнутые воздействию излучения участки кожи животных. Установлено, что все три дозы Voltaren® Emulgel® обеспечивают статистически достоверное более сильное по сравнению с плацебо (р<0,05) уменьшение эритемы, вызванной излучением 10 МЭД.

Пример 2: С использованием 24 пациентов проводят двойной контролируемый клинический опыт вслепую. После определения индивидуальных значений МЭД каждого пациента подвергают воздействию УФ-лучей (УФ-В), для того чтобы вызвать солнечный ожог, в каждом случае подвергая воздействию излучения по две различные области. Подвергнутую воздействию излучения кожу обрабатывают либо Voltaren® Emulgel®, либо плацебо. Через 1 и 2 ч после нанесения у пациентов, обработанных Voltaren® Emulgel®, обнаружено статистически достоверное облегчение вызванной УФ-излучением боли (спонтанная и вызванная боль) и эритемы (балл при визуальной оценке и определение с помощью хроматографии).

Пример 3: С использованием 30 пациентов проводят двойной контролируемый клинический опыт вслепую. После определения индивидуальных значений МЭД каждого пациента подвергают воздействию УФ-лучей (УФ-В), для того чтобы вызвать солнечный ожог, в каждом случае подвергая воздействию излучения по четыре различные области. Подвергнутую воздействия излучения кожу обрабатывают либо тестируемой композицией для местного применения, содержащей 1% диклофенака натрия, либо плацебо. Определяют время, необходимое для восстановления подвергнутой воздействия излучения кожи. Это время оказалось статистически достоверно короче в группе, обработанной диклофенаком натрия, по сравнению с обработанной плацебо группой. В противоположность обработанной диклофенаком натрия группе у группы, обработанной плацебо, прежде всего, наблюдается усугубление повреждений кожи, включающее развитие заметного отека и увеличение эритемы.

Изобретение касается применения соединения, выбранного из группы, состоящей из диклофенака натрия, диклофенака калия, диклофенак диэтиламмония и диклофенака эполамина, для приготовления лекарственного средства местного применения, предназначенного для местного лечения ожогов, включая солнечный ожог. Выбранное соединение диклофенака содержится в композиции в количестве от 0,1 до 0,3 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Применение указанных соединений для приготовления лекарственного средства местного применения, предназначенного для местного лечения ожогов, включая солнечный ожог, при указанных содержаниях позволяет снизить возможность возникновения нежелательных побочных реакций. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из диклофенака натрия, диклофенака калия, диклофенака диэтиламмония и диклофенака эполамина, для приготовления лекарственного средства местного применения, предназначенного для местного лечения ожогов, включая солнечный ожог, где в лекарственном средстве местного применения указанное соединение представлено в качестве единственного фармацевтически действующего вещества, причем соединение содержится в количестве от 0,1 до 0,3 мас.% в пересчете на массу всей композиции.2. Применение по п.1, где выбранное соединение представляет собой диклофенак натрия.3. Применение по п.1 или 2, где лекарственное средство местного применения приготавливают в форме эмульсионного геля или геля.4. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из диклофенака натрия, диклофенака калия, диклофенака диэтиламмония и диклофенака эполамина, для приготовления лекарственного средства местного применения, предназначенного для местного лечения ожогов, включая солнечный ожог, причем указанное соединение содержится в количестве от 0,1 до 0,3 мас.% в пересчете на массу всей композиции.5. Применение по п.4, где выбранное соединение представляет собой диклофенак натрия.6. Применение по п.4 или 5, где лекарственное средство местного применения приготавливают в форме эмульсионного геля или геля.