Настоящее изобретение относится к соединениям простого аминоциклогексилового эфира, фармацевтическим композициям и способам получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и способам их терапевтического применения.

Ионные каналы представляют собой распространенные мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их основной физиологической ролью является регуляция электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.

Например, сердечные ионные каналы представляют собой белки, которые находятся в клеточной мембране и регулируют электрическую активность сердечной ткани. В ответ на внешние стимулы, такие как изменения по обе стороны клеточной мембраны, эти ионные каналы могут образовывать пору через клеточную мембрану и обеспечивают возможность движения специфических ионов в клетку и из нее. Интегрированное поведение тысяч ионных каналов в одной клетке приводит к ионному току, а интегрированное поведение многих из этих ионных токов составляет характерный сердечный потенциал действия.

Аритмия представляет собой отклонение от нормального ритма сердечных сокращений и в целом представляет конечный продукт аномальной структуры, количества или функции ионных каналов. Известны и предсердные аритмии, и желудочковые аритмии. Основной причиной смертельных исходов вследствие сердечных аритмий является подтип желудочковых аритмий, известных как фибрилляция желудочков (VF). Консервативные оценки указывают на то, что только в США каждый год у одного миллиона американцев будет новый или рецидивный коронарный приступ (определяемый как инфаркт миокарда или смертельная коронарная болезнь сердца). Примерно 650000 из них будут первыми сердечными приступами и 450000 будут рецидивными приступами. Примерно одна треть людей, перенесших эти приступы, умрет от них. По меньшей мере, 250000 людей в год умирают от коронарной болезни сердца в пределах 1 ч после начала симптомов и перед тем, как они будут госпитализированы. Это случаи внезапной смерти, вызванной остановкой сердца, обычно возникающие вследствие фибрилляции желудочков.

Фибрилляция предсердий (в медицине принят термин "мерцательная аритмия") (AF), представляет собой самую распространенную аритмию, наблюдающуюся в клинической практике, и она является причиной заболеваемости многих индивидуумов (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(l):264-7 Jan. 1992). Ее распространенность, вероятно, будет увеличиваться по мере старения населения, и, по оценкам, у 3-5% пациентов в возрасте старше 60 лет имеется AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Хотя AF редко является смертельной, она может нарушить сердечную функцию и является основной причиной инсульта (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher С.М., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).

В WO95/08544 раскрыт класс соединений сложного аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

В WO93/19056 раскрыт класс аминоциклогексиламидов как соединений, которые можно применять при лечении аритмий и при индукции местной анестезии.

В WO99/50225 раскрыт класс соединений простого аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

Были разработаны антиаритмические средства для предотвращения или облегчения сердечной аритмии. Например, антиаритмические соединения I класса использовались для лечения суправентрикулярных аритмий и желудочковых аритмий. Лечение желудочковой аритмии очень важно, поскольку такая аритмия может быть смертельной. Тяжелые желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) чаще всего возникают в присутствии ишемии и/или инфаркта миокарда. Фибрилляция желудочков часто возникает в условиях острой ишемии миокарда, перед тем как развивается инфаркт. В настоящее время не существует удовлетворительной фармакотерапии для лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков во время острой ишемии. В действительности, антиаритмические соединения I класса могут на самом деле увеличить смертность у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда.

Антиаритмические препараты класса Ia, Ic и III применялись для превращения недавно начавшейся AF в синусовый ритм и предотвращения рецидива аритмии (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Однако лекарственная терапия часто ограничена побочными эффектами, включая возможность возросшей смертности и неадекватной эффективности (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 and Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). Частоты превращения для антиаритмических препаратов I класса находятся в диапазоне от 50 до 90% (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48(3):345-71,1994; Steinbeck G., Remp Т., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S 104-8, 1998). Представляется, что антиаритмические средства III класса более эффективны для прекращения трепетания предсердий, чем по поводу AF, и в целом считаются менее эффективными, чем препараты I класса, для прекращения AF (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Примеры таких препаратов включают ибутилид, дофетилид и соталол. Частоты превращения для этих препаратов находятся в диапазоне от 30 до 50% от недавнего начала AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), и они также связаны с риском индукции желудочковых тахиаритмий типа трепетания-мерцания желудочков. По оценкам, для ибутилида риск желудочковой проаритмии составляет 4% при 7% пациентов, требующих дефибрилляции по поводу стойких желудочковых аритмий (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Такие явления особенно трагичны в случае AF, поскольку эта аритмия сама по себе является редко смертельной.

В данной области остается потребность в идентификации способов антиаритмического лечения по поводу желудочковых аритмий, а также по поводу предсердных аритмий. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям и, кроме того, предоставляет другие относящиеся к проблеме преимущества.

Краткое описание сущности изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, или любую его соль, или любой его сольват, или смесь, включающую одно или несколько указанных соединений, или любую их соль, или любой их сольват, выбранные из группы, состоящей из

СтруктураХимическое название (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения, или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из

Соединение №СтруктураХимическое название1моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана2моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана3моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана4моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана5моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана6моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана7моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например в кристаллической или аморфной форме, и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ получения такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, включающее соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или для модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.

Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Не будучи связанными теорией, заявители считают, что соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее, представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.

В настоящем патенте заявители описывают различные средства, посредством которых, как они считают, могут действовать соединения, описанные в настоящем патенте. Такие описания не предназначены быть ограничивающими, но представляют понимание заявителями того, как могут действовать эти соединения.

Патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.

Сердечные патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, аритмии, такие как различные типы предсердных и желудочковых аритмий, например мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет модулирующие ионные каналы соединения, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов в условиях, когда "аритмогенный субстрат" присутствует в сердце. "Аритмогенный субстрат" характеризуется снижением длительности сердечного потенциала действия и/или изменяет морфологию потенциала действия, преждевременные потенциалы действия, высокие частоты сердечных сокращений и может также включать увеличенную вариабельность интервала времени между потенциалами действия и увеличение кислотности сердечной среды вследствие ишемии или воспаления. Изменения, подобные этим, наблюдаются во время состояний ишемии или воспаления миокарда и тех состояний, которые предшествуют началу аритмий, таких как мерцательная аритмия.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение, или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения, выбранные из группы, состоящей из

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство, которое содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения заболевания или состояния у теплокровного животного, которое иначе бы возникло, и, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего от или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения возникновения заболевания и состояния у теплокровного животного, в которых терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. В качестве иллюстрации, а не для ограничения, примеры некоторых из заболеваний, расстройств и состояний, при которых применяются соединения, композиции, лекарственные средства и способы настоящего изобретения, следующие: аритмия, предсердная аритмия; желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, желудочно-кишечные расстройства, недержание мочи, синдром раздраженной кишки, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия мозга и миокарда, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, глазные заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера или другое психическое расстройство и облысение.

В одном варианте соединения настоящего изобретения можно применять для лечения и/или предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для лечения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для создания анальгезии или местной анестезии у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способ создания анальгезии или местной анестезии у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в ней теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции, лекарственные средства и способы можно использовать для облегчения или предупреждения ощущения боли у теплокровного животного.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для усиления либидо у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способ усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции и способы можно использовать, например, для лечения половой дисфункции, например импотенции у представителей мужского пола, и/или для усиления сексуального желания пациента без половой дисфункции. В качестве примера терапевтически эффективное количество можно ввести быку (или другому сельскохозяйственному животному) для содействия увеличенной эякуляции семени, когда семя собирают и хранят для использования по мере необходимости для осеменения коров при содействии программе разведения скота.

Соединения настоящего изобретения представляют собой эффективные антиаритмические средства. Было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют преимущественно низкую токсичность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), в то же самое время сохраняя высокую антиаритмическую активность.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), и, в частности, способы синтеза соединений:

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

некоторые общие способы синтеза простых аминоциклогексиловых эфиров были описаны в WO 99/50225 и приведенных в ней ссылках.

Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при ссылке на следующее описание, чертежи и примеры.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует последовательность реакции, посредством которой можно синтезировать следующие соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения:

свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 1);

свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 2);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 3);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 4);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 5);

свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 6);

свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 7).

Фиг.2 иллюстрирует метод синтеза, который можно использовать для получения соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения.

Фиг.3 иллюстрирует метод синтеза для получения амина 1е, требуемого для образования аминоспирта 2е (как показано на фиг.2).

Фиг.4 иллюстрирует последовательность синтеза, которую можно использовать для получения соединения простого цис-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения, такого как соединение 25.

Фиг.5 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.6 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.7 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.8 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.9 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.10 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.11 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.12 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.13 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.14 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.15 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.16 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.17 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.18 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.19 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.20 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.21 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.22 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.23 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.24 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.25 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.26 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.27 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.28 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.29 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.30 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.31 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.32 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.33 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.34 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.35 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.36 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.37 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.38 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.39 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (67).

Фиг.40 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (71).

Фиг.41 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (53).

Фиг.42 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).

Фиг.43 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (52).

Фиг.44 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (61).

Фиг.45 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.46 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.47 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.48 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.49 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.50 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.51 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.52 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.53 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.54 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.55 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.56 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.57 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.58 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.59 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.60 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.61 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.62 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.63 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.64 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.65 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.66 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.67 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.68 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.69 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.70 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.71 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.72 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.73 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.74 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.75 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.76 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.77 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.78 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.79 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (80).

Фиг.80 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (82).

Фиг.81 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (73).

Фиг.82 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (77).

Фиг.83 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (72).

Фиг.84 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (76).

Фиг.85 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.86 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.87 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.88 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.89 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.90 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.91 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.92 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.93 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.94 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.95 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.96 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.97 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.98 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.99 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.100 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (85) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (86).

Фиг.101 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (89).

Фиг.102 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (90).

Фиг.103 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87).

Фиг.104 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.105 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.106 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.107 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.108 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.109 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.110 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.111 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.112 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.113 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.114 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.115 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.116 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.117 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.118 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.119 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.120 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.121 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.122 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.123 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.124 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.125 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.126 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.127 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.128 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.129 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.130 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.131 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.132 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.133 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.134 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.135 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.136 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.137 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.138 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.139 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.140 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.141 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (94).

Фиг.142 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (98).

Фиг.143 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (93).

Фиг.144 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (97).

Фиг.145 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (92).

Фиг.146 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (96).

Фиг.147 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.148 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.149 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.150 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.151 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.152 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.153 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.154 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.155 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.156 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.157 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.158 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.159 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.160 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.161 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.162 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.163 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.164 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (84).

Фиг.165 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).

Фиг.166 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (99).

Фиг.167 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (100).

Подробное описание изобретения

Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к соединениям простого аминоциклогексилового эфира формулы, такой как (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения простого аминоциклогексилового эфира и различным видам применения для соединений и композиций. Такие виды применения включают лечение аритмий, модуляцию ионных каналов и другие виды применения, как описано в настоящем описании.

Пониманию настоящего изобретения может помочь ссылка на следующие определения и объяснение используемых в настоящем описании превращений.

Соединения простого аминоциклогексилового эфира изобретения имеют атом кислорода простого эфира в положении 1 циклогексанового кольца и аминный атом азота в положении 2 циклогексанового кольца при других положениях, пронумерованных в соответствующем порядке, как показано ниже в структуре (А):

Связи от циклогексанового кольца к атомам кислорода в положении 1 и азота в положении 2 в приведенной выше формуле могут быть относительно расположены или в цис-, или в транс- соотношении. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереохимия заместителей циклогексанового кольца в виде амина или простого эфира представляет собой или (R,R)-транс, или (S,S)-транс. В другом предпочтительном варианте осуществления стереохимия представляет собой или (R,S)-цис, или (S,R)-цис.

Волнистая связь от заместителя к центральному циклогексановому кольцу указывает на то, что эта группа может быть расположена с любой стороны плоскости центрального кольца. Когда волнистая связь показана пересекающей кольцо, это указывает на то, что указанная заместительная группа может быть присоединена к любому положению на кольце, способному связываться с заместительной группой, и что заместительная группа может лежать выше или ниже плоскости кольцевой системы, с которой она связана.

Следуя стандартной практике описания в химической литературе и в соответствии с использованием в настоящем патенте, сплошная клиновая связь означает над плоскостью кольца, а пунктирная клиновая связь означает ниже плоскости кольца; одна сплошная связь и одна пунктирная связь (т.е.----) означает транс- конфигурацию, в то время как 2 сплошные связи или 2 пунктирные связи означают цис-конфигурацию.

В изображенных в настоящем описании формулах связь с заместителем и/или связь, которая соединяет молекулярный фрагмент с остальной частью соединения, может быть показана в виде пересекающей одну или несколько связей в кольцевой структуре. Это указывает, что связь может быть присоединена к любому из атомов, который составляет кольцевую структуру, пока атом водорода мог бы иначе присутствовать у этого атома. Когда определенный заместитель(и) не идентифицирован для определенного положения в структуре, то водород(ы) присутствует в этом положении. Например, соединения изобретения, содержащие соединения, имеющие группу (В):

где группа (В) предназначена для охвата групп, где любой кольцевой атом, который мог бы иначе быть замещенным водородом, может быть вместо этого замещен любым из R₃, R₄ или R₅, при условии, что каждый из R₃, R₄ или R₅ появляется однократно или лишь однократно в кольце. Кольцевые атомы, которые не замещены любым из R₃, R₄ или R₅, замещены водородом. В тех случаях, когда изобретение определяет, что неароматическое кольцо замещено одной или несколькими функциональными группами, и эти функциональные группы показаны связанными с неароматическим кольцом связями, которые делят пополам кольцевые связи, то функциональные группы могут присутствовать у различных атомов кольца или на одном и том же атоме кольца, пока этот атом мог бы иначе быть замещен атомом водорода.

Соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, 2 асимметричных атома углерода и, таким образом, существуют в виде энантиомеров и диастереомеров. При отсутствии других указаний настоящее изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы соединений простого аминоциклогексилового эфира изобретения. Чистые стереоизомеры, смеси энантиомеров и/или диастереомеров и смеси различных соединений изобретения включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, пока не идентифицирован конкретный стереоизомер, энантиомер или диастереомер, причем все изомерные формы включены в настоящее изобретение. Рацемат или рацемическая смесь не подразумевает смесь стереоизомеров 50:50. При отсутствии других указаний фраза "стереоизомерно по существу чистые" в целом относится к тем асимметричным атомам углерода, которые описаны и проиллюстрированы в структурных формулах для этого соединения.

В качестве примера, и ни коим образом не ограничивая общий характер изложенного выше, соединение, обозначенное формулой

включает, по меньшей мере, 3 хиральных центра (циклогексильный углерод, связанный с кислородом, циклогексильный углерод, связанный с азотом, и пирролидиниловый углерод, связанный с кислородом) и поэтому имеет, по меньшей мере, 8 отдельных стереоизомеров, которые представляют собой (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; и (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; и, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение формулы

означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из 8 чистых энантиомерных форм указанного соединения, или смесь любых двух или более чистых энантиомерных форм, где смесь может включать любое количество энантиомерных форм в любом соотношении.

В качестве примера, и ни в коей мере не ограничивая общий характер изложенного выше, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение, обозначенное химической формулой (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из двух чистых энантиомерных форм указанного соединения (т.е. (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан), или рацемическую смесь двух чистых энантиомерных форм, где рацемическая смесь может включать любое относительное количество двух энантиомеров.

Фраза "независимо при каждом появлении" предназначена означать (i) когда любая переменная появляется более одного раза в соединении изобретения, определение этой переменной при каждом появлении независимо от его определения при каждом другом появлении; и (ii) идентичность любого из двух различных переменных (например, R₁ в пределах набора R₁ и R₂) выбрана безотносительно идентичности другого члена набора. Однако комбинации заместителей и/или переменные допустимы, только если такие комбинации приводят к получению соединений, которые не нарушают стандартных правил химической валентности.

В соответствии с настоящим изобретением, при отсутствии специально указанных других обозначений, используемые в настоящем описании следующие термины определяются как имеющие следующие значения:

"Кислотно-аддитивные соли" относятся к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иначе нежелательными, образованным с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и им подобные, и включают, но не ограничиваются кислотами, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

"Алкокси" относится к (О)-атому кислорода, замещенному алкильной группой, например, алкокси может включать, но не ограничивается, метокси, которая может также быть обозначена как -ОСН₃, -ОМе или С₁алкокси.

"Модулирование" в связи с активностью ионного канала означает, что активность ионного канала может быть или увеличена, или уменьшена в ответ на введение соединения или композиции или на способ настоящего изобретения. Таким образом, ионный канал может быть активирован с тем, чтобы транспортировать больше ионов, или может быть блокирован (ингибирован) с тем, чтобы меньше ионов транспортировалось каналом или вообще прекратилась транспортировка ионов.

"Фармацевтически приемлемые носители" для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, можно использовать стерильный солевой и солевой раствор с фосфатным буфером при физиологическом рН. Консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие агенты могут быть предоставлены в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты могут добавляться в качестве консервантов (там же, на стр.1449). Кроме того, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие вещества (там же).

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений настоящего изобретения, полученных из комбинации таких соединений и органической или неорганической кислоты (кислотно-аддитивных солей) или органического или неорганического основания (основно-аддитивных солей). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, солями, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002. Соединения настоящего изобретения можно применять или в форме свободного основания, или в форме соли, причем обе формы считаются входящими в объем настоящего изобретения.

"Терапевтически эффективное количество" соединения настоящего изобретения будет зависеть от пути введения, типа подвергаемого лечению теплокровного животного и физических характеристик конкретного рассматриваемого теплокровного животного. Эти факторы и их связь с определением этого количества хорошо известны опытному специалисту в области медицины. Это количество и способ введения можно подобрать для достижения оптимальной эффективности, но они будут зависеть от таких факторов, как масса тела, рацион, сопутствующее медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалистам в области медицины.

Описанные в настоящем описании композиции как "содержащие соединение, например, формулы (IA)" охватывают композиции, которые содержат более одного соединения формулы (IA).

Соединения настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₃алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₃алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или любую его соль или любой его сольват или смесь, включающую одно или несколько указанных соединений или любую их соль или любой их сольват, выбранные из группы, состоящей из

СтруктураХимическое название (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из:

Соединение №СтруктураХимическое название1моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана2моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана3моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана4моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана5моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана6моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана7моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана