СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ МИДЕКАМИЦИНОМ ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/7048 A61K31/221 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Прототипом к заявленному решению является П №2226101 «Способ ограничения зоны некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у животных с пониженным антиоксидантным фоном».

Основным недостатком данного способа является то, что азитромицин работает только при низком антиоксидантном фоне организма.

Для устранения этого недостатка использовали макролидный антибиотик мидекамицин в концентрации 30 мг/кг, который действует при любом антиоксидантном фоне организма.

В коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантной активностью, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксиданиона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ (Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. №4, с.5-9).

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование макролидного антибиотика мидекамицина в малой дозе - 10 мг/кг и в большей дозе - 30 мг/кг.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитроаргининметилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится ее коррекция внутрижелудочным введением обладающего антиоксидантным действием макролида мидекамицина в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции.

Способ осуществляется следующим образом

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 180-220 г. N-нитро-L-аргининметиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. Мидекамицин в одной исследуемой группе вводят ежедневно внутрижелудочно один раз в день в малой дозе - 10 мг/кг, а в другой группе в большей дозе - 30 мг/кг. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения

Оценку состояния реактивности сосудистой стенки осуществляли после проведения функциональных сосудистых проб, используя расчетный показатель - коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) по методике, разработанной в нашей лаборатории (П №2301015).

Мы рассчитывали специальный показатель, характеризующий степень эндотелиальной дисфункции, являющийся отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. В группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился мидекамицин, это отношение соответствовало значению 1,9±0,1 в дозе 10 мг/кг и 1,3±0,2 в дозе 30 мг/кг (таблица).

Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME мидекамицином в дозе 10 и 30 мг/кг Группы животных Функциональные пробы Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.) Время сосудистой реакции (сек) Площадь сосудистой реакции (усл. ед) Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП Интактные АХ 59,9±2,9 42,2±2,4 1268,0±74,8 1,1±0,1 НП 61,0±3,0 45,1±3,0 1375,3±93,7 L-NAME 25 мг/кг АХ 68,0±4,1 20,0±4,5* 695,3±87,6* 5,4±0,6* НП 98,0±2,0* 67,4±4,6* 3322,7±116,7* L-NAME + мидекамицин 10 мг/кг АХ 90,1±4,8** 38,1±3,1** 1739,9±176,3** 1,9±0,1** НП 88,0±6,0* 67,2±4,1* 3028,4±339,6* L-NAME + мидекамицин 30 мг/кг АХ 86,0±7,0* 65,6±14,7** 2805,4±286,6** 1,3±0,2** НП 84,0±5,0** 80,8±13,1 3475,7±355,6* Примечание: * - p<0,05 - в сравнении с интактными, ** - p<0,05 - в сравнении с L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции мидекамицином в малой и большой дозах.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Для этого у лабораторных животных моделируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитроаргининметилового эфира в дозе 25 мг/кг. Затем животным внутрижелудочно вводят макролидный препарат мидекамицин в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции за счет антиоксидантного действия мидекамицина. 1 табл.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитроаргининметилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят макролидный препарат мидекамицин внутрижелудочно в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки.