СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ДЖОЗАМИЦИНОМ ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/7048 G09B23/28 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Прототипом к заявленному решению является П №2226101 «Способ ограничения зоны некроза при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда у животных с пониженным антиоксидантным фоном».

Основным недостатком данного способа является то, что азитромицин работает только при низком антиоксидантном фоне организма. Для устранения этого недостатка использовали макролидный антибиотик джозамицин в концентрации 30 мг/кг, который действует при любом антиоксидантном фоне организма,

В коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантной активностью, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид аниона вследствие увеличения окислительной активности НАДФ (Марков Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. №4. С.5-9).

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование макролидного антибиотика джозамицина в малой дозе - 10 мг/кг и в большей дозе - 30 мг/кг.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 сут блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится ее коррекция внутрижелудочным введением обладающего антиоксидантным действием макролида джозамицина в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 180-220 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. Джозамицин в одной исследуемой группе вводят ежедневно внутрижелудочно один раз в день в малой дозе - 10 мг/кг, а в другой группе в большей дозе - 30 мг/кг. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелий зависимая вазодилатация (ЭЗВ)-внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелий независимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Оценку состояния реактивности сосудистой стенки осуществляли после проведения функциональных сосудистых проб, используя расчетный показатель - коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) по методике, разработанной в нашей лаборатории П №2301015.

Мы рассчитывали специальный показатель, характеризующий степень эндотелиальной дисфункции, являющийся отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. В группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился джозамицин, это отношение соответствовало значению 1,4±0,3 в дозе 10 мг/кг и 0,9±0,2 в дозе 30 мг/кг (таблица 1).

Таблица 1.
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME джозамицином в дозе 10 и 30 мг/кг Группы животных Функциональные пробы Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.) Время сосудистой реакции (сек.) Площадь сосудистой реакции (усл.ед) Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП Интактные АХ 59,9±2,9 42,2±2,4 1268,0±74,8 1,1±0,1 НП 61,0±3,0 45,1±3,0 1375,3±93,7 L-NAME 25 мг/кг АХ 68,0±4,1 20,0±4,5* 695,3±87,6* 5,4±0,6* НП 98,0±2,0* 67,4±4,6* 3322,7±116,7* L-NAME +джозамицин 10 мг/кг АХ 89,5±6,3** 47,8±3,7** 2143,2±227,3** 1,4±0,3** НП 83,0±8,0* 67,0±3,9* 2862,9±384,3* L-NAME +джозамицин 30 мг/кг АХ 96,3±7,4* 69,5±7,5** 3473,5±584,8** 0,9±0,2** НП 58,0±3,0** 85,1±7,1* 2461,5±237,4* Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с интактными, ** - р<0,05 - в сравнении с L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции джозамицином в малой и большой дозах.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг. На фоне этого вводят макролидный препарат джозамицин внутрижелудочно в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает коррекцию при любом антиоксидантном фоне организма. 1 табл.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут. внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят макролидный препарат джозамицин внутрижелудочно в дозах 10 и 30 мг/кг однократно в сутки.