СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК, НАХОДЯЩИХСЯ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ, ИМЕЮЩИХ АНУРИЮ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/585 A61K31/401 A61K31/41 A61K31/4422 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на гемодиализе (ГД), имеющих анурию.

Известен способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН III-IV ФК) и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые наравне со стандартной терапией, включающей ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды, получали спиронолактон в суточных дозах, превышающих 100 мг [Pitt В, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-717].

Для больных с анурией, находящихся на ГД, высокие дозы спиронолактона неприемлемы, так как помимо почечной существует кишечная реабсорбция калия и при больших дозах риск развития гиперкалиемии достаточно высок.

Известны исследования о применении спиронолактона у больных с ХБП на ГД. Однако необходимо отметить, что в этих исследованиях спиронолактон применяли для достижения других целей, а именно коррекции артериального давления у больных на ГД с олигоанурией (диурез до 500 мл) [Gross E, Rothstein М, Dombek S, Juknis HI. Effect of Spironolactone on Blood Pressure and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Oligo-Anuric Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 2005; 46(1): P.94-101] или снижения процессов фиброзирования [Saudan P, Mach F, Perneger Th, Schnetzfer B, Stoermann C, Fumeaux Z, Rossier M, Martin P-Y. Safety of low-dose spironolactone administration in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: P.2359-2363]. При этом для достижения указанных целей терапевтические дозы спиронолактона превышали 50 мг в сутки.

Известен способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП, находящихся на ГД, имеющих анурию, заключающийся в назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и/или антагонистов кальция, и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов [Ferrari P. Prescribing АСЕ inhibitors and angiotensin receptor blockers in chronic kidney disease. Nephrotogy, 2007, 12(1):81-89. Neqoro S, Izumi S, Furukubo Т et al. Interaction between activated VD3 and Ca channel blockers in patients undergoing hemodialysis. Int J Clin Pharmacol Ther 2007, 45(3):186-187].

Однако описанные методы стандартной терапии имеют свой недостаток: не влияют на неблагоприятные эффекты минералкортикоидного гормона альдостерона (ответственного за развитие кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП), уровень которого у данной категории больных очень высок.

Указанный способ стандартной терапии принят авторами за прототип.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в профилактике и лечении кардиоваскулярных осложнений у больных на ГД с анурией посредством снижения уровня альдостерона, коррекции эндотелиальной дисфункции и нарушений в фибринолитическом звене системы гемостаза.

Сущность изобретения заключается в том, что в известном способе профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с ХБП, находящихся на ГД, имеющих анурию (полное отсутствие мочи), включающем назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и/или антагонистов кальция, и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, согласно изобретению дополнительно назначают спиронолактон в дозе 25 мг/сут.

Новым существенным признаком изобретения является назначение спиронолактона в малых дозах (25 мг/сут) больным с ХБП, находящимся на ГД, имеющих анурию.

Как показало проведенное исследование, у больных с ХБП, находящихся на ГД, имеющих анурию, малые дозы (25 мг/сут) препарата не влекут за собой развитие гиперкалиемии, однако оказывают значительный положительный эффект. У больных с почечной недостаточностью при сохранном диурезе (на додиализных стадиях ХБП) применение спиронолактона сопряжено с развитием угрожающей гиперкалиемии, так как в результате остаточной функции почек происходит почечная реабсорбция калия. В то же время у больных на ГД с анурией остаточная функция почек отсутствует и, следовательно, отсутствует почечная реабсорбция калия, а его избыток, обусловленный дизэлектролитемией при почечной недостаточности и применением спиронолактона, выводится из организма во время процедуры ГД.

С целью оценки влияния спиронолактона на состояние эндотелиальной функции и состояние фибринолитического звена системы гемостаза мы оценивали концентрацию альдостерона плазмы (КАП), уровень ингибитора активатора плазминогена 1 типа РАI-1, тканевого активатора плазминогена t-PA и эндотелина-1 у пациентов на ГД до и после 6-месячного приема спиронолактона в дозе 25 мг/сут. Результаты исследования приведены в табл.

Таблица Показатели КАП, РАI-1. t-PA и эндотелина-1 до и после терапии спироиолактоном (М±m) Показатель Норма До терапии спиронолактоном После 6-мес. терапии спиронолактоном Достоверность различий (р) КАП, pg/ml 160 478,0±99,96 346,45±58,1 р<0,001 PAI-1,U/ml 3,5 5,69±0,24 3,06±0,25 р<0,001 t-PA, ng/ml 1-12 5,03±0,3 5,64±0,3 р<0,01 Эндотелин-1, fmol/ml 0,26±0,05 0,63±0,09 0,23±0,03 р=0,002

Как видно из табл., результаты исследования выявили достоверное снижение уровня альдостерона после 6-месячного применения спиронолактона. Блокада спиронолактоном нарушает связывание альдостерона с его рецепторами и тем самым препятствует проявлению неблагоприятных эффектов гиперальдостеронизма в виде дисфункции эндотелия, гиперэкспрессии РАI-1 и эндотелина-1. Данный эффект позволяет стабилизировать эндотелий и нарушения в фибринолитическом звене системы гемостаза, что обеспечивает снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений у данной категории больных.

Таким образом, подтверждено достижение нового технического результата при реализации заявленных существенных признаков изобретения.

Способ осуществляют следующим образом.

На фоне стандартной терапии больным дополнительно назначают спиронолактон в дозе 25 мг/сут.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больная Р., 1952 г., диагноз сахарный диабет 2 типа, ХБП V ст, гемодиализ с 2002 г., анурия, гемофтальм. Получает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл 10 мг/сут и антагонист кальция нифедипин 80 мг/сут. Показатели до назначения спиронолактона: альдостерон 309 рg/ml, РАI-1 4,8 U/ml, t-PA 3 ng/ml, эндотелин-1 0,51 fmol/ml. Через 6 месяцев приема спиронолактона в дозе 25 мг/сут: альдостерон 283 pg/ml, РАI-1 3,37 U/ml, t-PA 4,2 ng/ml, эндотелин-1 0,2 fmol/ml.

Пример 2.

Больной А., 1946 г., хронический гломерулонефрит, ХБП V ст, гемодиализ с 2002 г., анурия. Получает ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл 40 мг/сут. Показатели до назначения спиронолактона: альдостерон 453 pg/ml, РАI-1 5,31 U/ml, t-PA 3,4 ng/ml, эндотелин-1 0,5 fmol/ml. Через 6 мес приема спиронолактона в дозе 25 мг/сут: альдостерон 236 pg/ml, PAI-1 3,1 U/ml, t-PA 7,2 ng/ml, эндотелин-1 0,22 fmol/ml.

Для исследования было отобрано 80 больных на ГД с анурией, из которых 38 получали спиронолактон. У всех больных в группе спиронолактона достигнут положительный результат.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе ГД. Способ заключается в том, что больным с анурией вводят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, и/или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, и/или антагонисты кальция. Дополнительно вводят спиронолактон в дозе 25 мг в сутки на протяжении 6 месяцев. Разработанные дозы и режим введения спиронолактона повышают эффективность способа у данной категории больных за счет достоверного снижения уровня альдостерона в крови, коррекции эндотелиальной дисфункции и фибринолитического звена системы гемостаза. 1 табл.

Способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе, включающий введение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, и/или антагонистов кальция, отличающийся тем, что больным при наличии анурии дополнительно вводят спиронолактон в дозе 25 мг/сутки в течение 6 месяцев.