СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-МЕТИЛ-7-[4-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1) БУТИЛ]КСАНТИНА И ЕГО СОЛЕЙ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ Российский патент 2009 года по МПК C07D473/06 

Заявляемое изобретение относится к химии производных ксантина и касается способа получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими и неорганическими кислотами общей формулы I, обладающими противогистаминной (антиаллергической) активностью.

Целевые соединения I синтезируют из 7-калиевой соли 3-метилксантина (II) алкилированием 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III) с 1-бензгидрилпиперазином (IV) и нейтрализацией полученного основания I органической или неорганической кислотой согласно схеме

где НХ - органическая или неорганическая кислоты.

Учитывая тот факт, что IV и основание I могут связывать Hbr, выделяющийся в процессе реакции III с IV, первоначально были предприняты попытки получить I путем нагревания III с IV в различных растворителях. Однако такой процесс протекал медленно (около 30 ч) и сопровождался образованием большого количества побочных продуктов. Не дали положительного результата и попытки катализировать реакцию III с IV добавкой KJ.

Существенный прогресс в улучшении этой реакции был достигнут путем взаимодействия III с IV при нагревании в ацетонитриле в присутствии триэтиламина. В таких условиях процесс получения основания I протекал гладко и заканчивался в пределах 2-3 часов. Превращение основания I в соответствующую соль осуществлено обычными методами, используемыми в препаративной органической химии, путем обработки раствора или суспензии основания I раствором органической или неорганической кислоты

Несмотря на то что все полученные соли (I) были равноценны по уровню фармакологической (противогистаминной) активности, наиболее удобным для практического применения и с хорошими фармакотерапевтическими свойствами (отсутствие гигроскопичности, хорошая термическая стабильность, растворимость в воде и нужная рН водного раствора) оказался I в виде соли с янтарной кислотой (сукцинат).

Говоря о полезности заявляемых соединений, в частности сукцината 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина (I, HX - янтарная кислота), следует подчеркнуть, что это соединение по своим фармакотерапевтическим свойствам (активности и длительности блокады H₁-гистаминовых рецепторов, низкой токсичности, растворимости в воде) превосходит современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин.

Пример 1.

Получение -7-(4-бромбутил)-3-метилксантина (III).

К раствору 42,2 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дибромбутана в 100 мл ацетонитрила прибавляют 10 г (0,049 моль) 7-калиевой соли 3-метилксантина (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Из-во «Медицина», Москва, 1971 г., с.288). Суспензию кипятят при перемешивании 28 ч, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции водой, затем метанолом и сушат. Получают 9,0 г (61%) технического 7-(4-бромбутил)-3-меилксантина; после кристаллизации из смеси бензола-метанола, а затем диметилсульфоксида. Т_пл 218-220°С; М⁺ 301.

Пример 2.

Получение 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина.

Суспензию 50 г 92%-ного III, 43,7 г 97%-ного IV и 23,4 мл триэтиламина в 750 мл ацетонитрила кипятят при перемешивании 3 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, осадок тщательно промывают водой, ацетонитрилом и изопропанолом, сушат, получают 65,9 г основания 7-/4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил/-3-метилксантина, Т_пл 193-194°С (из метанола).

Вычислено, %: С 68,62; Н 6,83; N 17,78.

C₂₇H₃₂N₆O₂

Найдено, %: С 68,41; Н 6,93; N 17,78.

ЯМР-спектр (CDCl₃, δ, м.д): 1,46 (м, 2Н, γ СН₂); 1,87 (М, 2Н, β-СН₂); 2,35 (тр., 2Н, δ-СН₂); 4,23 (тр., 2Н, α-СН₂); 2,15-2,60 (уш.с. 8Н-протоны пиперазинового цикла); 3,51 (с, 3Н, NCH₃); 4,17 (С, 1Н, СН); 7,10-7,42 /м, 10Н, 2(С₆Н₅)/; 7,53 (c, 1H, C₈H); 9,00 (уш.c., 1H, NH).

Масс-спектр (ЭУ,70 эv), m/z: 472 /М/⁺

Дигидрохлорид, Т_пл 220-222°С (из 90% этанола); рН водного раствора 2,45.

Вычислено, %: С 59,45; Н 6,28; N 15,40

C₂₇H₃₄N₆O₂Cl₂

Найдено, %: С 58,84; Н 6,60; N 15,28; Н₂О 2,30

Сукцинат, Т_пл 187-189°С(из 95%-ного этанола); рН водного раствора 4,85.

Вычислено, %: С 63,04; Н 6,48; N 14,23,

C₃₁H₃₈N₆O₆

Найдено, %: С 62,88; Н 6,74; N 14,17

УФ-спектр (95%-ный этанол): _макс273 нм, _мин245 нм

Оксалат, Т_пл 128-130°С (из ацетона); рН водного раствора 3,44

Вычислено, %: С 61,91; Н 6,09; N 14,94

C₂₉H₃₄N₆O₆

Найдено, %: С 61,45; Н 6,83; N 14,94.

Предлагаемый способ позволяет получить вещество, которое расширяет номенклатуру противогистаминных (антиаллергических) лекарственных средств пролонгированного действия, при этом сокращено время на проведение полного технологического цикла по сравнению с известными способами.

Изобретение относится к технологически простому способу получения 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина общей формулы I и его солей с органическими и неорганическими кислотами. Способ заключается в алкилировании 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой. Получаемые соединения, в частности сукцинат 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина, по своим фармакотерапевтическим свойствам превосходят современные противогистаминные (антиаллергические) препараты: цетиризин, лоратадин и азеластин. 2 н.п. ф-лы.

1. Способ получения 3-метил-7-[4-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)бутил]ксантина и его солей с органическими или неорганическими кислотами общей формулы (I):

где НХ - органическая или неорганическая кислоты,
путем алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном с последующим взаимодействием образующегося 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином и нейтрализацией полученного основания 7-[4-(4-бензгидрилпиперазинил-1)бутил]-3-метилксантина органической или неорганической кислотой.

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс алкилирования 7-калиевой соли 3-метилксантина 1,4-дибромбутаном, а также взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метил-ксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в органическом растворителе, например ацетонитриле.

3. Способ получения по п.1 или 2, отличающийся тем, что взаимодействие 7-(4-бромбутил)-3-метилксантина с 1-бензгидрилпиперазином проводят в присутствии органического основания, например триэтиламина.