Способ получения 8,4-(пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона или его гидрохлорида, способ получения 8-(4-пиперазин-1-ил-бутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона и его солей, способ получения 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро[4,5]декан-7,8-диона Советский патент 1993 года по МПК C07D401/14 C07D209/48 C07D239/26 C07D241/04 

та калия в среде растворителя при кипячении с получением 8-{4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (IV), который подвергают взаимодействию с 2- хлорпиримидином (V) в присутствии третичного амина, такого, кактриэтиламин, о т л й- ч а ю щи и с я тем, что алкилирование соединения II ведут в среде диметилформамида в присутствии метанольного раствора метилата натрия сначала при 5-10°С, затем повышают до комнатной температуры, используя при последующем взаимодействии 10-ти кратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворителя и полученное соединение IV в виде гидрохлорида подвергают взаимодействию с соединением V в среде бутанола при кипении, или соединение IV подвергают взаимодействию с соединением V в присутствии избытка три- Этиламина сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70°С с последующим, в случае необходимости, переводом в гидрохлорид.;

Изобретение основывается на том факте, что превращение соединения пиперазина формулы tV в, виде нуклеофильного замещения может ускоряться благодаря тому, что в качестве растворителя используются соединения, которые сами располагают свободной электронной парой, поэтому свободная электронная пара соединения пиперазина не сольватируется и поэтому обеспечивается более высокая активность реакции. Неожиданно благодаря этому может быть уменьшена не только температура реакции, но и существенно сокращено время протекания реакции.

Соединение формулы IV получается из 8-(4-бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9- диона формулы 111, Это соединение превращается при нагреве с помощью пиперазина в толуоле. Теперь в соответствии с изобретением вместо толуола используется поляр- ный растворитель, а пиперазин используется в необычно большом избытке.

Соединение формулы III 8-(4-бромбу- тил)-8-азаслиро 4,5 декан-7,9-дион, получаетсяпутем алкилирования 8Н-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона с помощью 1,4-дибромбутана. В соответствии с изобретением эта реакции проводится в присутствии связующего кислоту вещества -метанольного раствора метилата натрия в инертном растворителе, таком как диметил- формамид, сначала при 5--10°С, а затем повышают температуру до комнатной. При этом образуется соединение III с высокой селективностью с отличным выходом. Оно не нуждается в очистке для последующих превращений. Избыток 1.4-дибромбутана

может быть восстановлен и вновь использован.

Соединение формулы III превращается в присутствии кислого связующего вещества, например карбоната калия, в инертном полярном растворителе, например бутано- ле, при температуре кипения с десятикрат- ным избытком пиперазина, причем образуется соединение IV с высоким выходом. Оно очищается путем перевода в хорошо кристаллизующуюся аддитивную соль кислоты (например, гидрохлорид, гидросульфат). Избыток пиперазина может быть восстановлен и вновь использован.

Соединение IV превращается с помощью 2-хлорпиримидина в конечный продукт пиримидин-2-ил-1-пиперазинил)-бутил-8-аз аспиро 4.5 декан- 7,9-дион(буспирон). Это происходит благодаря тому, что

а) соединение IV ее соль с минеральной кислотой в присутствии связующего кислоту вещества, например, триэтиламй- на, в инертном полярном растворителе, например, п-бутаноле, при температуре

кипения подвергают взаимодействию с примерно с эквивалентным количеством 2- хлорпиримидина, или

Ь) соединение IV в служащем одновременно в качестве растворителя кислом связующем веществе, предпочтительно триэтиламине, сначала при комнатной температуре, а затем при 60-70°С примерно с эквивалентным количеством 2-хлорпирйми- дина.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

. Пример 1, 8-(4-бромбутил)-8-азаспи- ,5 декан-7,9-дион (III)

40

О

(СНг1|,-Вг О

Смесь из 60 мл диметилформамида и 30 мл четырехмольного раствора метанольного метилата натрия смешивают при охлаждении и помешивании при комнатной температуре добавляя каплями с раствором

16,7 г (0,1 моля). 8Н-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона в 60 мл диметилформамида.

Смесь охлаждается до 5-10°С и при этой температуре перемешивается 1 ч. Затем добавляется 54 г (0,25 моля) 1,4-дибромбутана. Нагреваемая до комнатной температуры.смесь перемешивается 2 ч и затем выливается в 100 мл ледяной воды. Органическая фаза отделяется, водная фаза экстрагируется с помощью 50 мл хлорофор- ма. Объединенные органические фазы высушиваются с помощью сульфата натрия и затем выпариваются. Получают 27,8 г 8-(4- бромбутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона в форме бледно-желтого густого масла. Выход 92%.

ПМР: .1.5-2.0 (m12H), 2,6 (S4H), 3,42 (t2H), 3,8 (t2H),

Пример 2. 8-(4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диондигидро- хлорид(1У.2НС)

О

вд

1ИснгуиОда-2НС1 о

Смесь из 27,8 г (0,092 моля) 8-(4-бромбу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона (пример 1), 79,1 г (0,92 моля) пиперазина и 13,8 г(0,1 моля) измельченного в порошок карбоната калия в 500 мл п-бутинола варится при перемешивании в течение 2 ч на дефлегматоре. Затем охлаждается до комнатной температуры, неорганические соли отфильтровываются, фильтрат выпаривается. Получают гидрохлорид благодаря тому, что сырой продукт растворяют в 70 мл этанола и раствор смешивают с 20 мл десяти- нормального солянокислого этанола. Смесь охлаждается до 0°С, белые кристаллы отфильтровываются и промываются с помощью этанола. Получают 29,4 г (83%) в- -пиперазин-Т-ил-бутилН азаспиро Б декан-7,9-Дион-гидрохл6рида, который плавится при температуре 240-242°С.

П р и м е р 3. Буспирон-НС (1)

od

О

г-ч N-ч :Ы-(СН2)-ЫОЫЧ НС1

Смесь из.9,5 г (0,025 моля) 8-(4-пипера- зин-1-ил-бутил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9- дион- дигидрохлорида, 2,86 г (0,025 моля) 2-хлорпиримидина, 7,6 г (0,075 моля) триэ- тиламина и 125 мл n-бутанола варится при перемешивании в течение 2ч на дефлегматоре. Реакционная смесь выпаривается, остаток растворяется в 30 мл нормальной соляной кислоты HCI, раствор промывается с помощью 10 мл эфира, затем водная фаза осветляется с помощью активированного угля и после алкилирования с помощью пя- тинормального раствора едкого натра отфильтровывается выпавшая в осадок субстанция и промывается водой. Получают 7,85 г 8-4-(4-пиридин-2-ил-1-пиперазинил)- бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона (81,6%), который плавится при 102-103°С.

Основание растворяется в 20 мл этанола, раствор смешивается с 2 мл десятинормального солянокислого этанола, осветляется с помощью активизированного угля и затем охлаждается до 5°С. Выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывается. Получают 7,57 г буспирондигидрохлорида (71,8%), который плавится при 201-203°С. Тонкослойные хроматографические исследования показывают, что общее загрязнение продукта составляет максимум 0,2%,

0 Пример 4. Буспирон-НС (1).

30,7 г (0,1 моля) 8-(4-пиперазин-1-ил-бу- тил)-8-азаспиро 4,5 декан-7,9-диона перемешиваются вместе с 11,4 г (0,11 моля 2-хлор пиримидина и 180 мл триэтиламина

5 при комнатной температуре в течение 72 ч при 60-70°С в течение 1 ч. Реакционная смесь выпаривается, водная фаза осветляется с помощью активизированного угля, алакалируется с помощью пятинормального

0 едкого натра, субстанция отфильтровывается и промывается водой. Получают 31,3 г (81,3%) 8-4-(4-пиримидин-2-ил-1-пиперази- нил)-бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона, который плавится при температуре 1015 102°С. Получение гидрохлорида осуществляется описанным в примерер 3 способом. Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что при общем более коротком времени реакции об0 щий выход составляет свыше 50%, в то время как общий выход в соответстЁии с уровнем техники составляет менее 10%. Формулаизобретения 1.Способ получения 8,4-(4-пиримидин5 2-ил-1-пиперазинил)бутил-8-азаспиро 4,5 декан- 7,9-диона или его гидрохлорида алки- лированием 8Н-8-азаспиро-4,5-декан-7,9- диона (И) 1,4-дибромбутаном в присутствии кйслотосвязующего вещества в среде инер0 тного растворителя с получением 8-(4-бром- бутил)-8-азаспиро-4,5-декан-719-диона (III), который подвергают взаимодействию с избытком пиперазина в присутствии карбоната калия в среде растворителя при

5 кипячении с получением 8-(4-пиперазин-1- ил-бутил)-8-азаспиро-4,5-декан-7,9-диона (IV), который подвергают взаимодействию с 2-хлорпиримидином (V) в присутствии третичного амина, такого, кактриэтиламин, о т0 л и ч а ю щий с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и сокращения времени процесса, алкилирование : соединения II ведут в среде диметилформа- мида в присутствии метанольного раствора

5 метилата натрия сначала при 5-10°С, затем повышают до комнатной температуры, используя при последующем взаимодействии десятикратный избыток пиперазина в среде бутанола в качестве растворителя и полученное соединение IV в виде гидрохлорида

Составитель В.Мякушееа Редактор А.Ходакова Техред М.Моргентал Корректор G.JOcKO

Заказ 789Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Сущность изобретения: продукт - 8,4- (п и римиди Н-2-ИЛ-1 -п и перази нил)бутил-8-а даспиро 4)5 декан-7,9- дион или его гидрохлорид, т.пл. 101-102°С и 201-203°С соответственно. Реагент: вН-б-азаспироАБ-декан- Э-дион