ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФДЭ4 Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P11/06 A61P29/00 A61P37/08 A61P25/28 A61P17/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение предусматривает 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид, представляющий собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также способ их получения. Кроме того, изобретение относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ4), например в лечении и/или профилактике воспалительного и/или аллергического заболевания, когнитивного нарушения или депрессии у млекопитающего. В частности, изобретение предусматривает применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в лечении и/или профилактике атопического дерматита у млекопитающего, например путем наружного местного введения млекопитающему, например человеку. Предусмотрены также фармацевтические композиции, содержащие указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в частности подходящие для наружного местного введения. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. 4-{[1-(Аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

2. 4-{[1-(Аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид.

3. Соединение или соль по п.1, где фармацевтически приемлемая соль включает фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

4. Соединение или соль по п.1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.

5. Соединение или соль по п.3 или 4, где фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты образована взаимодействием 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида с фармацевтически приемлемой кислотой, имеющей рКа 1,5 или меньше.

6. Соединение или соль по п.3 или 4, где фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида включает его соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, п-толуолсульфат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат или нафталинсульфонат.

7. 4-{[1-(Аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида гидрохлорид.

8. Способ получения соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли:
,
где R¹ представляет собой этил;
R² представляет собой атом водорода (Н);
R³ представляет собой N-аминокарбонил-пиперидинильную группу подформулы (bb), которая не замещена по кольцевому атому углерода:
;
R⁴ представляет собой атом водорода (Н),
и R⁵ представляет собой (3,4-диметилфенил)метил;
включающий
превращение соединения формулы (II) в активированное соединение формулы (III):
,
где X¹ представляет собой уходящую группу, замещаемую амином, и последующее взаимодействие активированного соединения формулы (III) с амином формулы R⁴R⁵NH;
и при необходимости превращение соединения формулы (IA) в его желаемую фармацевтически приемлемую соль.

9. Способ по п.8, где активированное соединение формулы (III) представляет собой хлорангидрид кислоты, или активированное соединение формулы (III) представляет собой активированный сложный эфир, где уходящая группа X¹ представляет собой

10. 4-{[1-(Аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного терапевтического вещества для использования в лечении и/или профилактике воспалительного и/или аллергического заболевания у млекопитающего, например человека.

11. Соединение или соль по п.10 для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита у человека.

12. Соединение или соль по п.10 для применения в лечении и/или профилактике атопического дерматита у человека путем наружного местного введения.

13. Применение 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения и/или профилактики воспалительного и/или аллергического заболевания у млекопитающего, например человека, или для лечения и/или профилактики когнитивного нарушения при болезни Альцгеймера, или депрессии у человека.

14. Применение по п.13, где лекарство предназначено для лечения и/или профилактики воспалительного и/или аллергического заболевания у человека.

15. Применение по п.13, где лекарство предназначено для лечения и/или профилактики хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), астмы, ревматоидного артрита, аллергического ринита, псориаза или атопического дерматита у млекопитающего.

16. Применение по п.15, где млекопитающим является человек.

17. Применение по п.16, где лекарство предназначено для лечения и/или профилактики атопического дерматита у человека.

18. Применение по п.13, где лекарство предназначено для лечения и/или профилактики атопического дерматита у млекопитающего.

19. Применение по п.18, где млекопитающим является человек.

20. Применение по п.18 или 19, где лекарство предназначено для наружного местного введения млекопитающему.

21. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфодиэстеразу 4 (ФДЭ4), содержащая 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, которая пригодна для наружного местного введения человеку.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, которая пригодна для местного введения на кожу человека.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, где 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 0,1 до 5% мас./мас. от массы композиции.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, где 4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в количестве от 0,2 до 3% мас./мас. от массы композиции.

26. Фармацевтическая композиция по п.22, которая представляет собой мазь, содержащую масляную фазу (маслянистую основу мази), причем эта масляная фаза содержит масло и/или жир.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, где масляная фаза содержит масло, которое содержит или представляет собой белый мягкий парафин (белый вазелин).

28. Фармацевтическая композиция по п.25, которая представляет собой мазь, содержащую масляную фазу (маслянистую основу мази), где масляная фаза содержит масло, которое содержит или представляет собой белый мягкий парафин (белый вазелин).

29. Фармацевтическая композиция по пп.26, 27 или 28, где масляная фаза (маслянистая основа мази) присутствует в мази в количестве от 50 до 85% мас./мас.

30. Фармацевтическая композиция по пп.22, 23, 25, 26, 27 или 28, которая представляет собой мазь, содержащую:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,1 до 3% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), присутствующую в количестве от 25 до 99% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 10% мас./мас.; и
один или более агентов, действующих в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 50% мас./мас.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, которая представляет собой мазь, содержащую:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,2 до 1,5% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), присутствующую в количестве от 50 до 80% мас./масс и содержащую белый вазелин, присутствующий в количестве от 45 до 75% мас./масс, и содержащую также минеральное масло, присутствующее в количестве от 2,5 до 15% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 3 до 10% мас./мас., и
один или более гидрофильных агентов, действующих и в качестве солюбилизатора, и в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 5 до 50% мас./мас.;
причем в композиции мази масляная фаза (маслянистая основа мази) и гидрофильная фаза, представляющая собой солюбилизатор/усилитель проницаемости, эмульгированы с образованием мази в виде эмульсии.

32. Фармацевтическая композиция по пп.22, 23 или 25, которая представляет собой крем вода-в-масле, содержащая:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,1 до 3% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), присутствующую в количестве от 25 до 85% мас./мас.;
воду, присутствующую в количестве от 2 до 30% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 12% мас./мас.; и
один или более агентов, действующих в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 50% мас./мас.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, которая представляет собой крем в виде эмульсии вода-в-масле, содержащая:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,2 до 1,5% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), присутствующую в количестве от 35 до 70% мас./мас. и содержащую белый вазелин, присутствующий в количестве от 30 до 65% мас./мас., и содержащую также минеральное масло, присутствующее в количестве от 2,5 до 15% мас./мас.;
воду, присутствующую в количестве от 5 до 25% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 3 до 10% мас./мас.; и
один или более гидрофильных агентов, действующих и в качестве солюбилизатора, и в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 5 до 50% мас./мас.

34. Фармацевтическая композиция по пп.22, 23 или 25, которая представляет собой крем масло-в-воде, содержащая:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,1 до 3% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), содержащую один или более ингредиентов, способных действовать в качестве смягчителей, причем масляная фаза присутствует в количестве от 20 до 60% мас./мас.;
воду, присутствующую в количестве от 15 до 75% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 12% мас./мас.; и
один или более агентов, действующих в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 0,5 до 50% мас./мас.

35. Фармацевтическая композиция по п.34, которая представляет собой крем в виде эмульсии масло-в-воде, содержащая:
4-{[1-(аминокарбонил)-4-пиперидинил]амино}-N-[(3,4-диметилфенил)метил]-1-этил-1N-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий(ую) в количестве от 0,2 до 1,5% мас./мас.;
масляную фазу (маслянистую основу мази), содержащую один или более ингредиентов, способных действовать в качестве смягчителей, причем масляная фаза присутствует в количестве от 30 до 55% мас./мас.;
воду, присутствующую в количестве от 15 до 50% мас./мас.;
одно или более поверхностно-активных веществ, присутствующих в суммарном количестве от 3 до 10% мас./мас.; и
один или более гидрофильных агентов, действующих и в качестве солюбилизатора, и в качестве усилителя проницаемости через кожу, присутствующих в суммарном количестве от 5 до 50% мас./мас.;
причем масляная фаза содержит минеральное масло, присутствующее в количестве от 20 до 45% мас./мас., и/или содержит микрокристаллический воск, присутствующий в количестве от 5 до 25% мас./мас., и/или содержит силикон, присутствующий в количестве от 0,5 до 10% мас./мас.