Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые проявляют активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.
Уровень техники
В последнее время, в связи со старением населения и изменениями культуры питания и образа жизни, заметно возросло количество пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поскольку тромботические заболевания, такие как церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и заболевания периферического кровообращения, составляют не только большое число заболеваний, но также приводят к неблагоприятному прогнозу и ограничению активности в повседневной жизни, пациент, страдающий этими заболеваниями, личностно недееспособен и лишен гражданской дееспособности. Хорошо известно, что непосредственными причинами этих заболеваний являются ангиостеноз, вызванный тромбообразованием вследствие активации тромбоцитов (адгезия к поврежденным участкам кровеносных сосудов, высвобождение физиологически активных веществ, коагулирование и так далее), и связанная с ангиостенозом ишемия. Таким образом, антитромботические агенты, ингибирующие активацию тромбоцитов, играют важную роль для профилактики возникновения и рецидива этих заболеваний, а также при их лечении. Кроме того, в будущем, эти агенты будут иметь еще большее значение, поскольку количество пациентов с тромботическими заболеваниями возрастает.
Некоторые биологические вещества, связанные с агрегацией тромбоцитов, например, такие как аденозин 5'-дифосфат (ADP), тромбоксан A2 (TXA2), коллаген, серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) и тому подобные, хорошо известны. Более того, рецепторы P2Y1 и P2Y12 известны в качестве рецепторов ADP. Некоторые существующие антитромботические средства оказывают антагонистическое действие на эти рецепторы. Примерами таких антитромботических средств являются тиклопидин и клопидогрел, которые имеют тиенопиридиновые структуры.
Кроме того, соединения, описанные в патентных документах 1 и 2, известны как соединения, имеющие не-тиенопиридиновые структуры и оказывающие антагонистическое действие на рецепторы ADP. Тем не менее, существуют определенные проблемы, в том смысле, что эти соединения являются химически нестабильными или только слабоактивными.
Патентный документ 1: WO98/08811
Патентный документ 2: WO99/43648
Описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
С целью разработки новых антитромботических агентов авторы настоящего изобретения тщательно исследовали химически стабильные соединения, имеющие не-тиенопиридиновые структуры и проявляющие активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, и обнаружили, что соединения, имеющие общую формулу (I), по настоящему изобретению, их фармакологически приемлемые соли и пролекарства обладают желаемыми свойствами, и таким образом создали настоящее изобретение.
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу (I), их фармакологически приемлемым солям или их пролекарствам; фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активных компонентов соединения, имеющие общую формулу (I), их фармакологически приемлемые соли или пролекарства (в частности, к фармацевтическим композициям для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола); к применению соединения, имеющего общую формулу (I), его фармакологически приемлемых солей или пролекарств при получении фармацевтических композиций (в частности, фармацевтических композиций для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола); применению соединений, имеющих общую формулу (I), их фармакологически приемлемых солей или пролекарств для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола; и к способам профилактики или терапии заболеваний (в частности, заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола) путем введения фармакологически эффективной дозы соединений, имеющих общую формулу (I), их фармакологически приемлемых солей или пролекарств теплокровным животным (в частности, человеку).
Способы решения задач изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу (I), представленную ниже,
[где R1 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), C3-C6 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), С1-С6 алкоксигруппу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена или С1-С6 алкоксигруппу), или C6-C10 арильную группу, которая может быть замещенной (указанный заместитель представляет собой атом галогена, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкоксигруппу, цианогруппу или нитрогруппу);
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкильную группу, замещенную гетероарильной группой, С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, гидрокси С1-С6 алкильную группу, С2-С12 алкоксиалкильную группу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкрбонильную группу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, группу формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- {где R4 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и, каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5}, группу формулы R7-CO-(CH2)l-N(R8)- {где R7 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R8 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и l равно целому числу от 0 до 5} или сульфамоил C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой C6-C10 арильную группу или C6-C10 арильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами);
каждый X1, X2, X3, X4 и X5 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или галоген С1-С6 алкоксигруппу;
n равно целому числу от 0 до 2,
<группа заместителей α> включает атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкильную группу, замещенную гетероарильной(ыми) группой(ами), С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, гидрокси С1-С6 алкильную группу, С2-С12 алкоксиалкильную группу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкрбонильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, группу формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- {где R4 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и, каждый представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5} и сульфамоил C1-C6 алкильную группу; и
<группа заместителей β> включает атом галогена, аминогруппу, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, нитрогруппу, С1-С6 алкоксигруппу, галоген С1-С6 алкоксигруппу, формильную группу, C2-C7 алканоильную группу, C4-C7 циклоалкилкарбонильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, C2-C7 алкилкарбамоильную группу, ди(C1-C6 алкил)карбамоильную группу, гидроксиаминокарбонильную группу, (C1-C6 алкокси)аминокарбонильную группу, группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- {где R9 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкильную группу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 0 до 5} и сульфамоил C1-C6 алкильную группу], их фармакологически приемлемые соли или пролекарства.
Соединение, имеющее общую формулу (I), представленную выше, его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство представляет собой, предпочтительно,
(1) соединение, где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, галоген С1-С6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, галоген C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(2) соединение, где R1 представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу, галоген C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(3) соединение, где R1 представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(4) соединение, где R1 представляет собой циклопропильную группу или метоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(5) соединение, где R1 представляет собой циклопропильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(6) соединение, где R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(7) соединение, где R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(8) соединение, где R2 представляет собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(9) соединение, где R3 представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(10) соединение, где R3 представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1>, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5)}, или 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α1> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(11) соединение, где R3 представляет собой замещенную C1-C3 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу, C2-C4 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; R10 представляет собой C1-C3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3)}, или пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α2> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода, и m равно целому числу от 0 до 2), его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(12) соединение, где R3 представляет собой замещенную метильную или этильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пиразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α3> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R10 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и
<группа заместителей α3> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(13) соединение, где X1, X2, X3, X4 и X5 представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(14) соединение, где X1 и X2 представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена; и X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(15) соединение, где X1 представляет собой атом галогена; и X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(16) соединение, где X1 представляет собой атом фтора; и X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(17) соединение, где n равно 0 или 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства; и
(18) соединение, где n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства.
Кроме того, в каждой группе (1)-(5), (6)-(8), (9)-(12), (13)-(16) и (17)-(18), описанной выше, более предпочтительное соединение обозначено большим числом [аналогичный принцип применяется к каждой группе (19)-(22), описанной ниже]. Соединение, полученное выбором R1 из каждой группы (1)-(5); R2 из каждой группы (6)-(8); R3 из каждой группы (9)-(12); X1, X2, X3, X4 и X5 из каждой группы (13)-(16); и n из каждой группы (17)-(18), соответственно, и последующего произвольного объединения этих выбранных групп, также является предпочтительным, и может представлять собой, например, следующее:
(19) соединение, где R1 представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
R3 представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>, или заместителем, выбранным из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами);
X1 и X2 представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена;
X3, X4, и X5 представляют собой атом водорода; и
n равно 0 или 1, его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство;
(20) соединение, где R1 представляет собой циклопропильную группу или метоксигруппу;
R2 представляет собой атом водорода или метильную группу;
R3 представляет собой замещенную C1-C6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1>, карбоксигруппу, C2-C7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5)}, или 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α1> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5);
X1 представляет собой атом галогена;
X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода; и
n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства;
(21) соединение, где R1 представляет собой циклопропильную группу;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой замещенную C1-C3 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу, C2-C4 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; R10 представляет собой C1-C3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3)}, или пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α2> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода, и m равно целому числу от 0 до 2);
X1 представляет собой атом фтора;
X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода; и
n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства, и
(22) соединение, где R1 представляет собой циклопропильную группу;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой замещенную метильную или этильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пиразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α3> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R10 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и
<группа заместителей α3> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы;
X1 представляет собой атом фтора;
X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода; и
n равно 1, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства.
Кроме того, другой аспект настоящего изобретения относится к лекарственному средству, содержащему соединение, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства, описанному в (1)-(22) выше (предпочтительно, антитромботическое средство); применению соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств для получения фармацевтических композиций; применению соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола; и способам профилактики или терапии заболеваний (в частности заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола) путем введения фармакологически эффективной дозы соединения, его фармакологически приемлемых солей или его пролекарств теплокровным животным (в частности, человеку).
«C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, гексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная или 2-этилбутильная группа, и представляет собой, предпочтительно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно, метильную или этильную группу, и, наиболее предпочтительно, метильную группу.
«Атом галогена» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и, предпочтительно, атом фтора или атом хлора, и, более предпочтительно, атом фтора.
«C1-C6 алкоксигруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, где указанная «C1-C6 алкильная группа» связана с атомом кислорода и может представлять собой, например, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси группа, и представляет собой, предпочтительно, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и, наиболее предпочтительно, метокси или этокси группу.
«C3-C6 циклоалкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, 3-6-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, такую как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и представляет собой, предпочтительно, циклопропильную группу.
«C6-C10 арильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенильная или нафтильная группа, и представляет собой, предпочтительно, фенильную группу.
«C2-C7 алкоксикарбонильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, н-пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, н-гексилоксикарбонильная, 4-метилпентилоксикарбонильная, 3-метилпентилоксикарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная или 2,3-диметилбутоксикарбонильная группа, и представляет собой, предпочтительно, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, метоксикарбонильную или этоксикарбонильную группу.
«Галоген C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкильная группа» замещена атомом(ами) галогена, и может представлять собой, например, трифторметильную, трихлорметильную, дифторметильную, дихлорметильную, дибромметильную, фторметильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2-бромэтильную, 2-хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-йодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную, 6-йодгексил или 2,2-дибромэтильную группу, и представляет собой, предпочтительно, трифторметильную группу.
«Гетероарильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атом(ов) серы, атом(ов) кислорода и/или атом(ов) азота, такую как фурильная, тиенильная, пирролильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, оксадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная или пиразинильная группа, или ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с другими циклическими группами, такую как изоиндолильная, индолильная, изохинолильная и хинолильная группа, и представляет собой, предпочтительно, 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и, более предпочтительно, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу.
«Галоген C1-C6 алкоксигруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкоксигруппа» замещена атомом(ами) галогена, и может представлять собой, например, трифторметокси, трихлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, фторметокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси или 2,2-дибромэтоксигруппу, и представляет собой, предпочтительно, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси или 2-фторэтокси группу.
«Гидрокси C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкильная группа» замещена гидроксильной группой(ами), и может представлять собой, например, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1-гидрокси-2-метилэтильную, 2-гидрокси-2-метилэтильную, 1-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 3-гидроксипропильную, 1-гидроксибутильную, 2-гидроксибутильную, 3-гидроксибутильную, 4-гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную или 6-гидроксигексильную группу, и представляет собой, предпочтительно, гидроксиметильную, 2-гидроксиэтильную или 3-гидроксипропильную группу.
«C2-C12 алкоксиалкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкоксигруппа» связана с вышеуказанной «C1-C6 алкильной группой» и может представлять собой, например, метоксиметильную, этоксиметильную, н-пропоксиметильную, изопропоксиметильную, н-бутоксиметильную, изобутоксиметильную, втор-бутоксиметильную, трет-бутоксиметильную, н-пентилоксиметильную, изопентилоксиметильную, 2-метилбутоксиметильную, неопентилоксиметильную, н-гексилоксиметильную, 4-метилпентилоксиметильную, 3-метилпентилоксиметильную, 2-метилпентилоксиметильную, 3,3-диметилбутоксиметильную, 2,2-диметилбутоксиметильную, 1,1-диметилбутоксиметильную, 1,2-диметилбутоксиметильную, 1,3-диметилбутоксиметильную, 2,3-диметилбутоксиметильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 2-(н-пропокси)этильную, 2-(изопропокси)этильную, 2-(н-бутокси)этильную, 2-(изобутокси)этильную, 2-(втор-бутокси)этильную, 2-(трет-бутокси)этильную, 2-(н-пентилокси)этильную, 2-(изопентилокси)этильную, 2-(2-метилбутокси)этильную, 2-(неопентилокси)этильную, 2-(н-гексилокси)этильную, 2-(4-метилпентилокси)этильную, 2-(3-метилпентилокси)этильную, 2-(2-метилпентилокси)этильную, 2-(3,3-диметилбутокси)этильную, 2,2-диметилбутоксиэтильную, 1,1-диметилбутоксиэтильную, 1,2-диметилбутоксиэтильную, 1,3-диметилбутоксиэтильную или 2,3-диметилбутоксиэтильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алкоксиалкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, более предпочтительно, метоксиметильную или метоксиэтильную группу.
«C2-C7 алканоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, такую как ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную или гептаноильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно, алканоильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, ацетильную группу.
«C4-C7 циклоалкилкарбонильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C3-C6 циклоалкильная группа» связана с карбонильной группой, и может представлять собой, например, циклопропилкарбонильную, циклобутилкарбонильную, циклопентилкарбонильную или циклогексилкарбонильную группу, и представляет собой, предпочтительно, циклопропилкарбонильную группу.
«C2-C7 алкилкарбамоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой одна «C1-C6 алкильная группа» связана с карбамоильной группой, и может представлять собой, например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, пропилкарбамоильную, изопропилкарбамоильную, бутилкарбамоильную, изобутилкарбамоильную, втор-бутилкарбамоильную, трет-бутилкарбамоильную, пентилкарбамоильную, изопентилкарбамоильную, 2-метилбутилкарбамоильную, неопентилкарбамоильную, 1-этилпропилкарбамоильную, гексилкарбамоильную, 4-метилпентилкарбамоильную, 3-метилпентилкарбамоильную, 2-метилпентилкарбамоильную, 1-метилпентилкарбамоильную, 3,3-диметилбутилкарбамоильную, 2,2-диметилбутилкарбамоильную, 1,1-диметилбутилкарбамоильную, 1,2-диметилбутилкарбамоильную, 1,3-диметилбутилкарбамоильную, 2,3-диметилбутилкарбамоильную или 2-этилбутилкарбамоильную группу, и представляет собой, предпочтительно, алкилкарбамоильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, и, более предпочтительно, метилкарбамоильную или этилкарбамоильную группу.
«Ди(C1-C6 алкил)карбамоильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой карбамоильная группа дизамещена двумя «C1-C6 алкильными группами», и может представлять собой, например, диметилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, ди-н-пропилкарбамоильную, диизопропилкарбамоильную, N-(н-пропил)-N-этилкарбамоильную, ди-н-бутилкарбамоильную, диизобутилкарбамоильную, ди-втор-бутилкарбамоильную, ди-трет-бутилкарбамоильную, ди-н-пентилкарбамоильную, диизопентилкарбамоильную, ди-2-метилбутилкарбамоильную, динеопентилкарбамоильную, ди-1-этилпропилкарбамоильную, ди-н-гексилкарбамоильную, ди-4-метилпентилкарбамоильную, ди-3-метилпентилкарбамоильную, ди-2-метилпентилкарбамоильную, ди-1-метилпентилкарбамоильную, ди-3,3-диметилбутилкарбамоильную, ди-2,2-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,1-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,2-диметилбутилкарбамоильную, ди-1,3-диметилбутилкарбамоильную, ди-2,3-диметилбутилкарбамоильную или ди-2-этилбутилкарбамоильную группу, и представляет собой, предпочтительно, диметилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную или диэтилкарбамоильную группу.
«C1-C6 алкиламиногруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой одна «C1-C6 алкильная группа» связана с аминогруппой, и может представлять собой, например, алкиламиногруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, гексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3,3-диметилбутиламино, 2,2-диметилбутиламино, 1,1-диметилбутиламино, 1,2-диметилбутиламино, 1,3-диметилбутиламино, 2,3-диметилбутиламино или 2-этилбутиламино группа, и представляет собой, предпочтительно, алкиламиногруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкиламиногруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, метиламиногруппу.
«Ди(C1-C6 алкил)аминогруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой аминогруппа замещена двумя «C1-C6 алкильными группами», и может представлять собой, например, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, диизопропиламино, N-(н-пропил)-N-этиламино, ди-н-бутиламино, диизобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, ди-н-пентиламино, диизопентиламино, ди-2-метилбутиламино, динеопентиламино, ди-1-этилпропиламино, ди-н-гексиламино, ди-4-метилпентиламино, ди-3-метилпентиламино, ди-2-метилпентиламино, ди-1-метилпентиламино, ди-3,3-диметилбутиламино, ди-2,2-диметилбутиламино, ди-1,1-диметилбутиламино, ди-1,2-диметилбутиламино, ди-1,3-диметилбутиламино, ди-2,3-диметилбутиламино или ди-2-этилбутиламино группу, и представляет собой, предпочтительно, диметиламино, метилэтиламино или диэтиламино группу.
«C1-C6 алкоксиаминогруппа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой атом кислорода в гидроксиаминогруппе замещен указанной «C1-C6 алкильной группой», и может представлять собой, например, метоксиамино, этоксиамино, н-пропоксиамино, изопропоксиамино, н-бутоксиамино, изобутоксиамино, втор-бутоксиамино, трет-бутоксиамино, н-пентилоксиамино, изопентилоксиамино, 2-метилбутоксиамино, неопентилоксиамино, n-гексилоксиамино, 4-метилпентилоксиамино, 3-метилпентилоксиамино, 2-метилпентилоксиамино, 3,3-диметилбутоксиамино, 2,2-диметилбутоксиамино, 1,1-диметилбутоксиамино, 1,2-диметилбутоксиамино, 1,3-диметилбутоксиамино или 2,3-диметилбутоксиамино группу, и представляет собой, предпочтительно, алкоксиаминогруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, алкоксиаминогруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, метоксиаминогруппу.
«Сульфамоил C1-C6 алкильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, обозначает группу, в которой указанная «C1-C6 алкильная группа» замещена сульфамоильной(ыми) группой(ами), и может представлять собой, например, сульфамоилметильную, 1-сульфамоилэтильную, 2-сульфамоилэтильную, 1-сульфамоил-2-метилэтильную, 2-сульфамоил-2-метилэтильную, 1-сульфамоилпропильную, 2-сульфамоилпропильную, 3-сульфамоилпропильную, 1-сульфамоилбутильную, 2-сульфамоилбутильную, 3-сульфамоилбутильную, 4-сульфамоилбутильную, 5-сульфамоилпентильную или 6-сульфамоилгексильную группу, и представляет собой, предпочтительно, сульфамоилалкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, сульфамоилалкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и, еще более предпочтительно, сульфамоилметильную, 2-сульфамоилэтильную или 3-сульфамоилпропильную группу.
«Гетероциклильная группа» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой, например, частично или полностью восстановленную 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, такую как морфолинильная, тиоморфолинильная, азетидинильная, пирролидинильная, пирролинильная, имидазолидинильная, имидазолинильная, пирразолидинильная, пирразолинильная, пиперидильная, пиперазинильная, гомопиперазинильная или гомопиперидинильная группа, и представляет собой, предпочтительно, 4-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, более предпочтительно, морфолинильную, тиоморфолинильную, пирролидинильную, пирролинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, пирразолидинильную, пирразолинильную, пиперидильную или пиперазинильную группу и, более предпочтительно, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу.
«Гетероциклильная группа (указанная гетероциклильная группа может быть замещена от 1 до 4 оксогруппами)» в общей формуле (I), показанной выше, может представлять собой оксопиперазинильную или диоксопиперазинильную группу, в дополнение к указанной «гетероциклильной группе»; и представляет собой, предпочтительно, 2-оксо-1-пиперазино, 3-оксо-1-пиперазино или 2,5-диоксо-1-пиперазино группу; и, более предпочтительно, 2-оксо-1-пиперазино или 3-оксо-1-пиперазино группу.
Группа заместителей α в общей формуле (I), показанной выше, представляет собой, предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидроксиаминогруппу, C1-C6 алкоксиаминогруппу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5), более предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; каждый R5 и R6 представляет собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 2), и, еще более предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы.
Группа заместителей β в общей формуле (I), показанной выше, представляет собой, предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы, C2-C7 алкоксикарбонильной группы, цианогруппы, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксигруппы и группы формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5), более предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы, С2-C4 алкоксикарбонильной группы, гидроксильной группы и группы формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-C3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и, более предпочтительно, группу, состоящую из карбоксигруппы и группы формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R10 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3).
Соединения (I) по настоящему изобретению могут иметь оптические изомеры (включая диастереоизомеры) благодаря наличию асимметрических атомов углерода в своих структурах, и, кроме того, эти же соединения также могут иметь геометрические изомеры благодаря наличию двойной углерод-углеродной связи. Настоящее изобретение включает все эти изомеры.
Ввиду того, что в структуре некоторых соединений (I) по настоящему изобретению содержатся различные группы, такие как сульфанильная группа, карбоксигруппа, гидроксильная группа или аминогруппа, термин «его пролекарство» подразумевает производное, в котором любая из таких групп преобразована с помощью соответствующей функциональной группы, которая может отщепляться в результате биологического процесса, такого как гидролиз in vivo. В этих случаях можно определить, является ли производное «соответствующей функциональной группой, которая может быть отщеплена в результате биологического процесса, такого как гидролиз in vivo» или нет, в соответствии с тем, можно ли определить исходное соединение или его фармацевтически приемлемую соль при введении данного производного подопытному животному, такому как крыса или мышь, путем внутривенной инъекции, подкожной инъекции или путем перорального введения, и последующего измерения жидкости в организме животного.
Когда в структуре соединений (I) по настоящему изобретению имеется сульфанильная группа, то функциональная группа, используемая для образования пролекарства, конкретно не ограничивается, и может представлять собой, например, «алифатическую ацильную группу», включая алканоильную группу, такую как формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, октаноильную, нонаноильную, деканоильную, 3-метилнонаноильную, 8-метилнонаноильную, 3-этилоктаноильную, 3,7-диметилоктаноильную, ундеканоильную, додеканоильную, тридеканоильную, тетрадеканоильную, пентадеканоильную, гексадеканоильную, 1-метилпентадеканоильную, 14-метилпентадеканоильную, 13,13-диметилтетрадеканоильную, гептадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, октадеканоильную, 1-метилгептадеканоильную, нонадеканоильную, икосаноильную или геникосаноильную группу; алкилкарбонильную группу, замещенную карбоксигруппой, такую как сукциноильная, глутароильная или адипоильная группа; карбонильную группу, замещенную галоген низшей алкильной группой, такую как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа; насыщенную циклическую углеводород-карбонильную группу, такую как циклопропилкарбонильная, циклобутилкарбонильная, циклопентилкарбонильная, циклогексилкарбонильная, циклогептилкарбонильная или циклооктилкарбонильная группа; алкилкарбонильную группу, замещенную низшей(ими) алкоксигруппой(ами), такую как метоксиацетильная группа; и ненасыщенную алкилкарбонильную группу, такую как (E)-2-метил-2-бутеноильная группа (предпочтительно, C1-C6 алканоильная группа); «карбонилоксиалкильную группу», включая оксодиоксоленилметильную группу, такую как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная или (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа; «ароматическую ацильную группу», включая арилкарбонильную группу, такую как бензоил, α-нафтоил, β-нафтоил, пиридоил, тиеноил или фуроильная группа; галогенарилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоил или 4-хлорбензоильная группа; арилкарбонильную группу, замещенную низшей алкильной группой(ами), такой как 2,4,6-триметилбензоил или 4-толуоильная группа; низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоильная группа; арилкарбонильную группу, замещенную карбокси группой(ами), такую как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа; нитрированную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа; арилкарбонильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой(ами), такую как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилкарбонильную группу, замещенную арильной группой(ами), такую как 4-фенилбензоильная группа (предпочтительно, арилкарбонильная группа); «аралкилкарбонильную группу», включая карбонильную группу, замещенную низшей алкильной группой, которая замещена от 1 до 3 арильными группами, такую как фенилацетильная, α-нафтилпропионильная, β-нафтилбутирильная, дифенилизобутирильная, трифенилацетильная, α-нафтилдифенилизобутирильная или 9-антрилпентаноильная группа; и низшую алкилкарбонильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, в которых арильное кольцо замещено низшей алкильной группой(ами), низшей алкоксигруппой(ами), нитрогруппой(ами), атомом(ами) галогена или цианогруппой(ами), такую как 4-метилфенилацетильная, 2,4,6-триметилфенилформильная, 3,4,5-триметилфенилбутирильная, 4-метоксифенилизобутирильная, 4-метоксифенилдифенилпивалоильная, 2-нитрофенилацетильная, 4-нитрофенилпропионильная, 4-хлорфенилбутирильная, 4-бромфенилацетильная или 4-цианофенилпентаноильная группа; «тетрагидропиранильную или тетрагидротиопиранильную группу», такую как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа; «тетрагидрофуранильную или тетрагидротиофуранильную группу», такую как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа; «алкоксиметильную группу», включая низшую алкоксиметильную группу, такую как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа; низшую алкоксиметильную группу, замещенную низшей(ими) алкоксигруппой(ами), такой как 2-метоксиэтоксиметильная группа; и галоген низшую алкоксиметильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; «замещенную этильную группу», включая низшую алкоксилированную этильную группу, такую как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа; и галогенированную этильную группу, такую как 2,2,2-трихлорэтильная группа; «аралкильную группу», включая низшую алкильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, такую как бензильная, α-нафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа; и низшую алкильную группу, замещенную от 1 до 3 арильными группами, в которых арильное кольцо замещено низшей алкильной группой(ами), низшей алкоксигруппой(ами), нитрогруппой(ами), атомом(ами) галогена или цианогруппой(ами), такую как 4-метилбензильная, 2,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибензильная, 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная или 4-цианобензильная группа; «алкоксикарбонильную группу», включая низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа; и низшую алкоксикарбонильную группу, замещенную атомом(ами) галогена или три-низшей алкилсилильной группой(ами), такую как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; «алкенилоксикарбонильную группу», такую как винилоксикарбонильная и аллилоксикарбонильная группа; «аралкилоксикарбонильную группу», в которой арильное кольцо может быть замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из низших алкоксигрупп(ы) или нитрогрупп(ы), такую как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа; алкилсульфанильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная, трет-бутилсульфанильная, н-пентилсульфанильная, изопентилсульфанильная, 2-метилбутилсульфанильная, неопентилсульфанильная, 1-этилпропилсульфанильная, н-гексилсульфанильная, 4-метилпентилсульфанильная, 3-метилпентилсульфанильная, 2-метилпентилсульфанильная, 1-метилпентилсульфанильная, 3,3-диметилбутилсульфанильная, 2,2-диметилбутилсульфанильная, 1,1-диметилбутилсульфанильная, 1,2-диметилбутилсульфанильная, 1,3-диметилбутилсульфанильная, 2,3-диметилбутилсульфанильная или 2-этилбутилсульфанильная группа; или «аминоацильную группу α-аминокислоты», такую как фенилаланин, и представляет собой, предпочтительно, группу, которая образует фармацевтически приемлемый сложный эфир, такую как «алифатическая ацильная группа» или «ароматическая ацильная группа», или «C1-C6 алкилсульфанильная группа», такая как метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная или трет-бутилсульфанильная группа; более предпочтительно, группу, которая образует фармацевтически приемлемый сложный эфир; еще более предпочтительно, «C1-C6 алканоильную группу», такую как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная или пивалоильная группа, или «арилкарбонильную группу», такую как бензоильная группа; особенно предпочтительно, «C1-C3 алканоильную группу» или бензоильную группу; и, наиболее предпочтительно, ацетильную группу.
Когда в структуре соединений (I) по настоящему изобретению имеется карбоксигруппа, то функциональными группами, используемыми для получения пролекарства, могут быть, например, «низшие алкильные группы», такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, н-гексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная или 2-этилбутильная группа (предпочтительно С1-С6 алкильная группа); «алкокси низшая алкильная группа», включая низшую алкокси низшую алкильную группу, такую как метоксиметильная, 1-этоксиэтильная, 1-метил-1-метоксиэтильная, 1-(изопропокси)этильная, 2-метоксиэтильная, 2-этоксиэтильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, н-пропоксиметильная, изопропоксиметильная, н-бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа; низшая алкоксилированная низшая алкокси низшая алкильная группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа; «арил»окси «низшая алкильная группа», такая как феноксиметильная группа; и галогенированная низшая алкокси низшая алкильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; «низший алкокси» карбонил «низшая алкильная группа», такая как метоксикарбонилметильная группа; циано «низшая алкильная группа», такая как цианометильная или 2-цианоэтильная группа; «низший алкил» тиометильная группа, такая как метилтиометильная или этилтиометильная группа; «арил» тиометильная группа, такая как фенилтиометильная или нафтилтиометильная группа; «низший алкил» сульфонил «низшая алкильная группа», которая может быть замещена атомом(ами) галогена, такая как 2-метансульфонилэтильная или 2-трифторметансульфонилэтильная группа; «арил» сульфонил «низшая алкильная группа», такая как 2-бензолсульфонилэтильная или 2-толуолсульфонилэтильная группа; ацилокси «низшая алкильная группа», включая «алифатическую ацил»окси «низшую алкильную группу», такую как формилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, гексаноилоксиметильная, 1-формилоксиэтильная, 1-ацетоксиэтильная, 1-пропионилоксиэтильная, 1-бутирилоксиэтильная, 1-пивалоилоксиэтильная, 1-валерилоксиэтильная, 1-изовалерилоксиэтильная, 1-гексаноилоксиэтильная, 2-формилоксиэтильная, 2-ацетоксиэтильная, 2-пропионилоксиэтильная, 2-бутирилоксиэтильная, 2-пивалоилоксиэтильная, 2-валерилоксиэтильная, 2-изовалерилоксиэтильная, 2-гексаноилоксиэтильная, 1-формилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-пропионилоксипропильная, 1-бутирилоксипропильная, 1-пивалоилоксипропильная, 1-валерилоксипропильная, 1-изовалерилоксипропильная, 1-гексаноилоксипропильная, 1-ацетоксибутильная, 1-пропионилоксибутильная, 1-бутирилоксибутильная, 1-пивалоилоксибутильная, 1-ацетоксипентильная, 1-пропионилоксипентильная, 1-бутирилоксипентильная, 1-пивалоилоксипентильная или 1-пивалоилоксигексильная группа; «циклоалкил» карбонилокси «низшая алкильная группа», такая как циклопентаноилоксиметильная, циклогексаноилоксиметильная, 1-циклопентаноилоксиэтильная, 1-циклогексаноилоксиэтильная, 1-циклопентаноилоксипропильная, 1-циклогексаноилоксипропильная, 1-циклопентаноилоксибутильная или 1-циклогексаноилоксибутильная группа; и «ароматическая ацил»окси «низшая алкильная группа», такая как бензоилоксиметильная группа; «(алкоксикарбонилокси)алкильная группа», такая как метоксикарбонилоксиметильная, этоксикарбонилоксиметильная, пропоксикарбонилоксиметильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, бутоксикарбонилоксиметильная, изобутоксикарбонилоксиметильная, пентилоксикарбонилоксиметильная, гексилоксикарбонилоксиметильная, циклогексилоксикарбонилоксиметильная, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метильная, 1-(метоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)этильная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная, 1-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этильная, 1-пентилоксикарбонилоксиэтильная, 1-гексилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропильная, 1-циклопентилоксикарбонилоксибутильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксибутильная, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)пропильная, 2-метоксикарбонилоксиэтильная, 2-этоксикарбонилоксиэтильная, 2-пропоксикарбонилоксиэтильная, 2-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 2-бутоксикарбонилоксиэтильная, 2-изобутоксикарбонилоксиэтильная, 2-пентилоксикарбонилоксиэтильная, 2-гексилоксикарбонилоксиэтильная, 1-метоксикарбонилоксипропильная, 1-этоксикарбонилоксипропильная, 1-пропоксикарбонилоксипропильная, 1-изопропоксикарбонилоксипропильная, 1-бутоксикарбонилоксипропильная, 1-изобутоксикарбонилоксипропильная, 1-пентилоксикарбонилоксипропильная, 1-гексилоксикарбонилоксипропильная, 1-метоксикарбонилоксибутильная, 1-этоксикарбонилоксибутильная, 1-пропоксикарбонилоксибутильная, 1-изопропоксикарбонилоксибутильная, 1-бутоксикарбонилоксибутильная, 1-изобутоксикарбонилоксибутильная, 1-метоксикарбонилоксипентильная, 1-этоксикарбонилоксипентильная, 1-метоксикарбонилоксигексильная или 1-этоксикарбонилоксигексильная группа; «карбонилоксиалкильная группа», включая оксодиоксоленилметильную группу, такую как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильная, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильная, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильная, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильная, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа; «фталидильная группа», такая как фталидильная, диметилфталидильная или диметоксифталидильная группа; «арильная группа», такая как фенил и инданильная группа; «карбоксиалкильная группа», такая как карбоксиметильная группа; или «остаточная группа, образующая амид аминокислоты», такая как фенилаланин, и представляет собой, предпочтительно, группу, которая образует фармацевтически приемлемые сложные эфиры, такую как «алкильная группа», «алкоксиалкильная группа», «карбонилоксиалкильная группа» или (алкоксикарбонилокси)алкильная группа; более предпочтительно, «C1-C6 алкильная группа», такая как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, изопентильная, 2-метилбутильная, неопентильная, 1-этилпропильная, н-гексильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная или 1-метилпентил; и, наиболее предпочтительно, метильную или этильную группы.
Когда в структуре соединений (I) по настоящему изобретению имеется гидроксильная группу, то функциональной группой, используемой для получения пролекарства, может быть, например, «алифатическая ацильная группа», включая алкилкарбонильную группу, такую как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, нонаноильная, деканоильная, 3-метилнонаноильная, 8-метилнонаноильная, 3-этилоктаноильная, 3,7-диметилоктаноильная, ундеканоильная, додеканоильная, тридеканоильная, тетрадеканоильная, пентадеканоильная, гексадеканоильная, 1-метилпентадеканоильная, 14-метилпентадеканоильная, 13,13-диметилтетрадеканоильная, гептадеканоильная, 15-метилгексадеканоильная, октадеканоильная, 1-метилгептадеканоильная, нонадеканоильная, икосаноильная или геникосаноильная группа; карбоксилированная алкилкарбонильная группа, такая как сукциноильная, глутароильная или адипиноильная группа; галоген низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа; низший алкокси низшая алкилкарбонильная группа, такая как метоксиацетильная группа; и ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (E)-2-метил-2-бутеноильная группа (предпочтительно, C1-C6 алканоильная группа); «ароматическая ацильная группа», включая арилкарбонильную группу, такую как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа; галогенарилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа; низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа; низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа; карбоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа; нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа; низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа; «карбонилоксиалкильная группа», включая ацилоксиалкильную группу, такую как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетилоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа; 1-(алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как 1-(метоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)этильная, этоксикарбонилоксиметильная, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этильная, 1-(этоксикарбонилокси)пропильная или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа; фталидильная группа; и оксодиоксоленилметильная группа, такая как 4-метил-оксодиоксоленилметильная, 4-фенил-оксодиоксоленилметильная или оксодиоксоленилметильная группа; «остаточная группа соли полуэфира янтарной кислоты»; «остаточная группа соли эфира фосфорной кислоты»; «остаточная группа, образующая эфир аминокислоты»; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; или «карбонилоксиалкилоксикарбонильная группа», такая как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа, и представляет собой, предпочтительно, группу, которая образует фармацевтически приемлемый сложный эфир, такую как «алифатическая ацильная группа» или «ароматическая ацильная группа», более предпочтительно, «C1-C6 алканоильную группу», такую как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная или пивалоильная группа; и особенно, предпочтительно, ацетильную группу.
Когда в структуре соединений (I) по настоящему изобретению имеется аминогруппа, функциональнной группой, используемой для получения пролекарства, может быть, например, алифатическая ацильная группа, включая алканоильную группу, такую как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, пальмитиноильная или стеароильная группа; галоген низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа; низший алкокси низшая алкилкарбонильная группа, такая как метоксиацетильная группа; и ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (E)-2-метил-2-бутеноильная группа (предпочтительно, C1-C6 алканоильная группа); ароматическая ацильная группа, включая арилкарбонильную группу, такую как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенарилкарбонильную группу, такую как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшую алкилированную арилкарбонильную группу, такую как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшую алкоксилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-анизоильная группа, нитрированную арилкарбонильную группу, такую как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшую алкоксикарбонилированную арилкарбонильную группу, такую как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, и арилированную арилкарбонильную группу, такую как 4-фенилбензоильная группа; алкоксикарбонильная группа, включая низшую алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, и низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом(ами) галогена или три-низшая алкилсилильная группа(ы), такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; алкенилоксикарбонильная группа, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; или арилоксикарбонильная група, в которой арильное кольцо может быть замещено 1 или 2 низшей алкоксигруппой(ами), нитрогруппой(ами) или атомом(ами) галогена, такими как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа, и представляет собой, предпочтительно, C1-C6 алканоильную группу.
Термин «пролекарство» для соединений, имеющих формулу (I), обозначает, предпочтительно, их фармакологически приемлемый сложный эфир, который получают преобразованием сульфанильной группы, карбоксигруппы или гидроксильной группы, содержащейся в указанных соединениях, соответственно.
Термин «их фармакологически приемлемые соли» обозначает соль, которую получают из соединений (I) по настоящему изобретению. Такая соль, предпочтительно, представляет собой соль металла, включая соль щелочного металла, такая как соль натрия, соль калия или соль лития, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля и соль кобальта; соль амина, включая неорганическую соль, такую как соль аммония, и органическую соль, такую как соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглицин алкильного эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензил-фенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил)аминометана; соль неорганической кислоты, включая соль гидрогалогеновой кислоты, такую как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; соль органической кислоты, включая низший алкансульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонат, такой как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат, малеат и трифторацетат; или соль аминокислоты, такую как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глютамат или аспартат, и, более предпочтительно, соль неорганической кислоты или соль органической кислоты.
Кроме того, соединения (I) по настоящему изобретению могут быть в виде гидрата или сольвата.
Предпочтительные примеры соединений общей формулы (I) могут быть конкретно представлены, в таблицах 1-6, но эти соединения не следует рассматривать как ограничивающие рамки настоящего изобретения.
Ниже указаны значения аббревиатур в следующих далее таблицах.
Ac: ацетильная группа,
Me: метильная группа,
Et: этильная группа,
iPr: изопропильная группа,
1-Pyza: пиразол-1-ильная группа,
3-Pyza: пиразол-3-ильная группа,
4-Pyza: пиразол-4-ильная группа,
5-Pyza: пиразол-5-ильная группа,
1-Triz: 1,2,3-триазол-1-ильная группа,
2-Triz: 1,2,3-триазол-2-ильная группа,
4-Triz: 1,2,3-триазол-4-ильная группа,
5-Triz: 1,2,3-триазол-5-ильная группа,
1-Tez: тетразол-1-ильная группа,
2-Tez: тетразол-2-ильная группа,
5-Tez: тетразол-5-ильная группа,
1-Pyrd: пирролидиногруппа,
1-Pip: пиперидиногруппа,
4-Pip: пиперидин-4-ильная группа,
Mor: морфолиногруппа,
Thim: тиоморфолиногруппа,
1-Piz: пиперазиногруппа и
2,5-диоксо-1-Pip: 2,5-диоксо-1-пиперидиногруппа.
Номерами иллюстративных соединений из соединений, полученных замещением циклопропильной группы на метоксигруппу в соединениях, представленных иллюстративными соединениями № от 1-1 до 1-1084, от 2-1 до 2-1084, от 3-1 до 3-79, от 4-1 до 4-79, от 5-1 до 5-390 и от 6-1 до 6-390 в таблицах 1-6, являются, соответственно, от 7-1 до 7-1084, от 8-1 до 8-1084, от 9-1 до 9-79, от 10-1 до 10-79, от 11-1 до 11-390 и от 12-1 до 12-390. Например, соединение, полученное замещением циклопропильной группы метоксигруппой в соединении иллюстративного соединения № 5-103 в таблице 7, представляет собой соединение иллюстративного соединения № 11-103.
В числе вышеуказанных соединений, предпочтительными соединениями являются соединения иллюстративных соединений № 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-9, 1-10, 1-13, 1-14, 1-17, 1-18, 1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-29, 1-30, 1-33, 1-34, 1-37, 1-38, 1-41, 1-42, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-61, 1-62, 1-87, 1-88, 1-115, 1-116, 1-121, 1-122, 1-127, 1-128, 1-133, 1-134, 1-139, 1-140, 1-187, 1-188, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-337, 1-338, 1-351, 1-352, 1-353, 1-354, 1-355, 1-356, 1-443, 1-444, 1-445, 1-446, 1-447, 1-448, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-494, 1-495, 1-496, 1-497, 1-498, 1-499, 1-500, 1-501, 1-502, 1-503, 1-504, 1-537, 1-538, 1-549, 1-550, 1-585, 1-586, 1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-593, 1-594, 1-595, 1-596, 1-597, 1-598, 1-613, 1-614, 1-619, 1-620, 1-637, 1-638, 1-651, 1-652, 1-653, 1-654, 1-655, 1-656, 1-663, 1-664, 1-665, 1-666, 1-667, 1-668, 1-743, 1-744, 1-745, 1-746, 1-747, 1-748, 1-749, 1-750, 1-751, 1-752, 1-753, 1-754, 1-761, 1-762, 1-763, 1-764, 1-765, 1-766, 1-767, 1-768, 1-789, 1-790, 1-813, 1-814, 1-815, 1-816, 1-817, 1-818, 1-819, 1-820, 1-841, 1-842, 1-865, 1-866, 1-879, 1-880, 1-881, 1-882, 1-883, 1-884, 1-885, 1-886, 1-887, 1-888, 1-889, 1-890, 1-965, 1-966, 1-967, 1-968, 1-969, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973, 1-974, 1-975, 1-976, 1-977, 1-978, 1-979, 1-980, 1-981, 1-982, 1-983, 1-984, 1-985, 1-986, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990, 1-1005, 1-1006, 1-1011, 1-1012, 1-1017, 1-1018, 1-1023, 1-1024, 1-1045, 1-1046, 1-1047, 1-1048, 1-1049, 1-1050, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-9, 2-10, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42, 2-45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-87, 2-88, 2-115, 2-116, 2-121, 2-122, 2-127, 2-128, 2-133, 2-134, 2-139, 2-140, 2-187, 2-188, 2-207, 2-208, 2-209, 2-210, 2-211, 2-212, 2-337, 2-338, 2-351, 2-352, 2-353, 2-354, 2-355, 2-356, 2-443, 2-444, 2-445, 2-446, 2-447, 2-448, 2-485, 2-486, 2-487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492, 2-493, 2-494, 2-495, 2-496, 2-497, 2-498, 2-499, 2-500, 2-501, 2-502, 2-503, 2-504, 2-537, 2-538, 2-549, 2-550, 2-585, 2-586, 2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-593, 2-594, 2-595, 2-596, 2-597, 2-598, 2-613, 2-614, 2-619, 2-620, 2-637, 2-638, 2-651, 2-652, 2-653, 2-654, 2-655, 2-656, 2-663, 2-664, 2-665, 2-666, 2-667, 2-668, 2-743, 2-744, 2-745, 2-746, 2-747, 2-748, 2-749, 2-750, 2-751, 2-752, 2-753, 2-754, 2-761, 2-762, 2-763, 2-764, 2-765, 2-766, 2-767, 2-768, 2-789, 2-790, 2-813, 2-814, 2-815, 2-816, 2-817, 2-818, 2-819, 2-820, 2-841, 2-842, 2-865, 2-866, 2-879, 2-880, 2-881, 2-882, 2-883, 2-884, 2-885, 2-886, 2-887, 2-888, 2-889, 2-890, 2-965, 2-966, 2-967, 2-968, 2-969, 2-970, 2-971, 2-972, 2-973, 2-974, 2-975, 2-976, 2-977, 2-978, 2-979, 2-980, 2-981, 2-982, 2-983, 2-984, 2-985, 2-986, 2-987, 2-988, 2-989, 2-990, 2-1005, 2-1006, 2-1011, 2-1012, 2-1017, 2-1018, 2-1023, 2-1024, 2-1045, 2-1046, 2-1047, 2-1048, 2-1049, 2-1050, 3-1, 3-2, 3-5, 3-6, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-46, 3-47, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-63, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-76, 3-77, 3-78, 3-79, 4-1, 4-2, 4-5, 4-6, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-46, 4-47, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-57, 4-58, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-69, 4-70, 4-71, 4-72, 4-73, 4-74, 4-75, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-115, 5-116, 5-117, 5-118, 5-125, 5-126, 5-127, 5-128, 5-129, 5-130, 5-131, 5-132, 5-133, 5-134, 5-135, 5-136, 5-143, 5-144, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154, 5-155, 5-156, 5-171, 5-172, 5-177, 5-178, 5-209, 5-210, 5-237, 5-238, 5-265, 5-266, 5-293, 5-294, 5-313, 5-314, 5-319, 5-320, 5-337, 5-338, 5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-343, 5-344, 5-345, 5-346, 5-347, 5-348, 5-361, 5-362, 5-367, 5-368, 5-385, 5-386, 5-387, 5-388, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-46, 6-59, 6-60, 6-61, 6-62, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-85, 6-86, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-115, 6-116, 6-117, 6-118, 6-125, 6-126, 6-127, 6-128, 6-129, 6-130, 6-131, 6-132, 6-133, 6-134, 6-135, 6-136, 6-143, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-171, 6-172, 6-177, 6-178, 6-209, 6-210, 6-237, 6-238, 6-265, 6-266, 6-293, 6-294, 6-313, 6-314, 6-319, 6-320, 6-337, 6-338, 6-339, 6-340, 6-341, 6-342, 6-343, 6-344, 6-345, 6-346, 6-347, 6-348, 6-361, 6-362, 6-367, 6-368, 6-385, 6-386, 6-387 и 6-388,
более предпочтительными соединениями являются соединения иллюстративного соединения № 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-17, 1-18, 1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-53, 1-54, 1-207, 1-208, 1-351, 1-352, 1-443, 1-444, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-494, 1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-651, 1-652, 1-743, 1-744, 1-763, 1-764, 1-815, 1-816, 1-967, 1-968, 1-973, 1-974, 1-975, 1-976, 1-977, 1-978, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-53, 2-54, 2-207, 2-208, 2-351, 2-352, 2-443, 2-444, 2-485, 2-486, 2-487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492, 2-493, 2-494, 2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-651, 2-652, 2-743, 2-744, 2-763, 2-764, 2-815, 2-816, 2-967, 2-968, 2-973, 2-974, 2-975, 2-976, 2-977, 2-978, 3-1, 3-2, 3-13, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-50, 3-51, 3-54, 3-55, 3-62, 3-63, 3-66, 3-67, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-33, 5-34, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154, 5-155, 5-156, 5-337, 5-338, 5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-343, 5-344, 5-345, 5-346, 5-347, 5-348, 5-387, 5-388, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-14, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-33, 6-34, 6-69, 6-70, 6-71, 6-72, 6-73, 6-74, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-85, 6-86, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-337, 6-338, 6-339, 6-340, 6-341, 6-342, 6-343, 6-344, 6-345, 6-346, 6-347, 6-348, 6-387 и 6-388,
еще более предпочтительными соединениями являются соединения иллюстративных соединений № 1-17, 1-18, 1-53, 1-54, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-587, 1-588, 1-589, 1-590, 1-591, 1-592, 1-973, 1-974, 2-17, 2-18, 2-53, 2-54, 2-487, 2-488, 2-489, 2-490, 2-491, 2-492, 2-587, 2-588, 2-589, 2-590, 2-591, 2-592, 2-973, 2-974, 3-1, 3-2, 3-13, 3-14, 3-31, 3-32, 3-50, 3-51, 3-54, 3-55, 3-62, 3-63, 3-66, 3-67, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 5-3, 5-4, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-151, 5-152, 5-153, 5-154, 5-155, 5-156, 5-337, 5-338, 5-339, 5-340, 5-341, 5-342, 5-387, 5-388, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-89, 6-90, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-155, 6-156, 6-337, 6-338, 6-339, 6-340, 6-341, 6-342, 6-387 и 6-388, и
наиболее предпочтительными соединениями являются
Иллюстративное соединение № 1-17:
(E)-3-[2-(4-карбокси-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 1-53:
(E)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 1-487:
(E)-3-[2-(4-карбокси-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 1-587:
(E)-3-[2-(4-карбокси-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин
Иллюстративное соединение № 1-973:
(E)-3-{[2-(4-карбокси-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-1:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-13:
(E)-3-(2-карбоксиэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-31:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-50:
(E)-3-{2-[N-(карбоксиметил)-N-метиламино]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-54:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-62:
(E)-3-(2-{N-[3-(карбокси)пропил]-N-метиламино}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 3-66:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[3-(этоксикарбонил)пропил]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-3:
(E)-3-{2-[4-(карбоксипиперидин)-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-7:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-75:
(E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-79:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-81:
(E)-3-(2-{4-[3-(карбоксипропил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-97:
(E)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-101:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-103:
(E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-105:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-107:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-147:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-151:
(E)-3-{2-[(2S)-(карбоксиметил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-153:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-337:
(E)-3-{2-[3-(карбоксипиперидин)-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин,
Иллюстративное соединение № 5-387:
(E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин, и
их S-ацетил производные (соединение №: 1-18, 1-54, 1-488, 1-588, 1-974, 3-2, 3-14, 3-32, 3-51, 3-55, 3-63, 3-67, 5-4, 5-8, 5-76, 5-80, 5-82, 5-98, 5-102, 5-104, 5-106, 5-108, 5-148, 5-152, 5-154, 5-338 и 5-388) или их геометрические изомеры ((Z)-изомеры, соединение №: 2-17, 2-18, 2-53, 2-54, 2-487, 2-488, 2-587, 2-588, 2-973, 2-974, 4-1, 4-2, 4-13, 4-14, 4-31, 4-32, 4-50, 4-51, 4-54, 4-55, 4-62, 4-63, 4-66, 4-67, 6-3, 6-4, 6-7, 6-8, 6-75, 6-76, 6-79, 6-80, 6-81, 6-82, 6-97, 6-98, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-147, 6-148, 6-151, 6-152, 6-153, 6-154, 6-337, 6-338, 6-387 и 6-388).
Положительный эффект изобретения
Соединения по настоящему изобретению являются химически стабильными и оказывают превосходное антикоагулянтное действия на тромбоциты и проявляют ингибирующую активность в отношении тромбообразования. Кроме того, соединения по настоящему изобретению оказывают указанное действие с небольшими временными задержками и демонстрируют низкую токсичность. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться при профилактике, предотвращении рецидива и при терапевтических воздействиях (особенно последнее) заболеваний, вызванных активацией тромбоцитов, таких как тромбообразование и коагуляция тромбоцитов, и для снижения ответной реакции тромбоцитов, например, при чрезкожных вмешательствах на коронарных артериях (PCI), ангиопластике, эндартерэктомии, при рестенозе после установки стента; острой ишемической болезни, стабильной или нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, мерцании предсердий, церебральном ишемическом инсульте, церебральном инфаркте и атеросклерозе и заболеваниях, вызванных тромбообразованием или образованием эмбола, которые связаны с сахарным диабетом, заболевании периферических артерий, гепарин-вызываемой тромбоцитопении (HIT), тромботической тромбоцитопенической пурпуре (TTP), антифосфолипидном синдроме, венозном тромбозе и пиемии.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено описанным ниже способом A или способом B.
В вышеуказанной схеме R1-R3 и X1-X5 имеют такие же значения, как определено выше; R2a и R3a представляют собой описанные выше R2 и R3 или группу, с помощью которой аминогруппа или гидроксильная группа в R2 и R3, если необходимо, может быть защищена защитной для аминогруппы или гидроксильной группы группой; Pro1 представляет собой защитную группу для сульфанильной группы; и Lv представляет собой уходящую группу.
Защитная группа для сульфанильной группы, представленная Pro1, может быть такой же группой, которая описана как защитная группа для сульфанильной группы вышеописанного «пролекарства» и представляет собой, предпочтительно, ацетильную группу.
Для защитной группы для аминогруппы R2a и R3a не имеется особых ограничений, при условии, что она обычно может защищать аминогруппу в химических реакциях, и, в частности, обозначает защитную группу, которая может быть отделена химическим способом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз и фотолиз. Такой защитной группой может быть, например, вышеуказанная «алифатическая ацильная группа»; вышеуказанная «ароматическая ацильная группа»; вышеуказанная «алкоксикарбонильная группа»; вышеуказанная «аралкилоксикарбонильная группа»; вышеуказанная «силильная группа»; вышеуказанная «аралкильная группа»; «замещенная метиленовая группа», которая может образовать основание Шиффа, такая как N,N-диметиламинометиленовая, бензилиденовая, 4-метоксибензилиденовая, 4-нитробензилиденовая, салицилиденовая, 5-хлорсалицилиденовая, дифенилметиленовая или (5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленовая группа; «ароматическая сульфонильная группа», состоящая из: арилсульфонильной группы, такой как бензолсульфонильная группа, и арилсульфонильной группы, замещенной низшим алкилом или низшей алкокси группой(ами), такая как п-толуолсульфонильная, пентаметилбензолсульфонильная, п-метоксибензолсульфонильная, 2,4,6-триметоксибензолсульфонильная или 3-метокси-4-трет-бутилбензолсульфонильная группа; и «алифатическая сульфонильная группа», включая алкилсульфонильную группу, такую как метансульфонильная или трет-бутилсульфонильная группа, и алкилсульфонильную группу, замещенную атомом(ами) галогена, силильной(ыми) группой(ы) или арильной(ыми) группой(ы), такую как трифторметилсульфонильная, трисилилэтансульфонильная или бензилсульфонильная группа.
Для защитной группы для гидроксильной группы R2a и R3a не имеется особых ограничений, при условии, что она обычно может защищать гидроксильную группу в химических реакциях, и, в частности, обозначает защитную группу, которая может быть отделена химическим способом, таким как гидрирование, гидролиз, электролиз и фотолиз. Такой защитной группой может быть, например, вышеуказанная «алифатическая ацильная группа»; вышеуказанная «ароматическая ацильная группа»; вышеуказанная «карбонилоксиалкильная группа»; вышеуказанная «остаточная группа полуэфира соли янтарной кислоты»; вышеуказанная «остаточная группа эфира соли фосфорной кислоты»; вышеуказанная «остаточная группа, образующая эфир аминокислоты»; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; вышеуказанная «карбонилоксиалкилоксикарбонильная группа»; или вышеуказанная «силильная группа», и представляет собой, предпочтительно, группу, которая образует фармацевтически приемлемый сложный эфир, такую как «алифатическая ацильная группа», «ароматическая ацильная группа» или «силильная группа», более предпочтительно, «C1-C6 алканоильная группа», такая как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная или пивалоильная группа или «силильная группа», такая как трет-бутилдиметилсилильная или трет-бутилдифенилсилильная группа, и, особенно предпочтительно, ацетильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа или трет-бутилдифенилсилильная группа.
Для удаляемой группа Lv не имеется особых ограничений, при условии, что эта группа является функциональной группой, которая позволяет осуществить реакцию замещения путем взаимодействия с нуклеофильным заместителем, и может представлять собой, например, вышеуказанный «атом галогена»; «низшую алкилсульфонилоксигруппу», такую как метансульфонилокси или этансульфонилоксигруппу; «галогенированную низшую алкилсульфонилоксигруппу», такую как трифторметансульфонилоксигруппу; или «ароматическую сульфонилоксигруппу» включая арилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилоксигруппа, низшая алкилированная арилсульфонилоксигруппа, такая как п-толуолсульфонилоксигруппа, галогенированную арилсульфонилоксигруппу, такую как п-хлорбензолсульфонилоксигруппа и нитрированную арилсульфонилоксигруппу, такую как п-нитробензолсульфонилоксигруппа.
Каждая стадия способа A и способа B подробно описана ниже.
(Способ A)
Способ A представляет собой стадию получения соединения (I) путем проведения реакции нуклеофильного замещения в присутствии основания, используя соединение (II), полученное способом C, и соединение (III), которое хорошо известно или легко получить из известных соединений (A-1). Кроме того, при необходимости, некоторые реакции, такие как удаление защитной группы у сульфанильной группы (A-2), введение заместителя в сульфанильную группу (A-3), гидролиз группы сложного эфира (A-4), преобразование карбоксигруппы в амидную группу (A-5), преобразование карбоксигруппы в группу сложного эфира (A-6), удаление защитной группы у аминогруппы (A-7), преобразование карбоксигруппы в гидроксиаминогруппу (A-8) и преобразование группы R3a, включая гидроксильную группу, в группу R3 (A-9), также могут быть выполнены. Стадии A-2-A-9 могут быть осуществлены или до или после стадии A-1, и порядок проведения этих стадий может быть легко выбран, в зависимости от обстоятельств, специалистом, имеющим обычный уровень знаний в данной области.
(A-1)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород, нитрил или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или дихлорметан.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла или органическое основание, и, более предпочтительно, карбонат калия или триэтиламин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между 0°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 48 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 24 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-2)
Эта стадия представляет собой стадию удаления защитной группы у сульфанильной группы и может легко быть осуществлена в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области (например, способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green, et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999)), и, предпочтительно, выполняется способом удаления защитной группы в присутствии кислоты (A-2a) или способом удаления защитной группы в присутствии основания (A-2b).
(A-2a)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или смесь вышеуказанных растворителей, и представляет собой, предпочтительно, спирт или смешанный растворитель, состоящий из галогенированного углеводорода и спирта, и, более предпочтительно, метанол, этанол или смешанный растворитель, состоящий из дихлорметана и метанола или этанола.
Для используемой кислоты не имеется конкретных ограничений, при условии, что она может быть использована в основных реакциях, и она может представлять собой, предпочтительно, неорганическую кислоту, такую как соляная кислота, хлористый водород, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, и она представляет собой, предпочтительно, неорганическую кислоту и, более предпочтительно, хлористый водород или соляную кислоту.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между 0°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 48 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 24 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси; добавлением к смеси органического растворителя, не смешивающегося с водой, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-2b)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; вода; или смесь вышеуказанных растворителей, и представляет собой, предпочтительно, спирт или смешанный растворитель, состоящий из спирта и воды, и, более предпочтительно, метанол, этанол, метанол, содержащий воду или этанол, содержащий воду.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла или гидроксид щелочного металла, и, более предпочтительно, карбонат калия или гидроксид натрия.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между -20°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 1 минуты до 24 часов, и, предпочтительно, от 5 минут до 5 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или тому подобным способом, и затем упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-3)
Эта стадия представляет собой стадию введения заместителя в сульфанильную группу в присутствии основания или тому подобное. Когда в качестве реагента используют хлорангидрид кислоты, ангидрид кислоты, сульфанил галогенид или активный сложный эфир, эту стадию осуществляют в присутствии основания (A-3a), когда используют карбоновую кислоту, эту стадию осуществляют в присутствии конденсирующего агента (A-3b), и когда используют тиол, эту стадию осуществляют в присутствии йода или основания (A-3c).
(A-3a)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород, кетон или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, дихлорметан или ацетон.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, или органическое основание, и, более предпочтительно, гидрид натрия, карбонат калия или триэтиламин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 15 минут до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-3b)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или дихлорметан.
Используемым «конденсирующим агентом» может быть,
(i) сочетание фосфатного сложного эфира, такого как диэтилфосфорил цианид, дифенилфосфорилазид или диэтилцианофосфонат, и основания, описанного ниже;
(ii) карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,3-диизопропилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSC); сочетание указанного карбодиимида и основания, описанного ниже; сочетание указанного карбодиимида и N-гидроксиимида, такого как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид; и сочетание указанного карбодиимида, указанного N-гидроксиимида и основания, описанного ниже;
(iii) сочетание дисульфида, такого как 2,2'-дипиридилдисульфид или 2,2'-дибензотиазолилдисульфид, и фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин;
(iv) карбонат, такой как N,N'-дисукцинимидилкарбонат, диэтилпирокарбонат (DEPC), ди-2-пиридилкарбонат или S,S'-бис(1-фенил-1H-тетразол-5-ил)дитиокарбонат;
(v) хлорангидрид фосфиновой кислоты, такой как хлорангидрид N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты;
(vi) оксалат, такой как N,N'-дисукцинимидилоксалат, N,N'-дифталимидоксалат, N,N'-бис(5-норборнен-2,3-дикарбоксиимидил) оксалат, 1,1'-бис(бензотриазолил)оксалат, 1,1'-бис(6-хлорбензотриазолил)оксалат или 1,1'-бис(6-трифторметилбензотриазолил)оксалат;
(vii) сочетание указанного фосфина и азодикарбоксилата или азодикарбоксиамида, такого как диэтилазодикарбоксилат или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин;
(viii) N-низший алкил-5-арилизоксазолий-3'-сульфонат, такой как N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат;
(ix) ди-гетероарилдиселенид, такой как ди-2-пиридилдиселенид;
(x) арилсульфонилтриазолид, такой как п-нитробензолсульфонилтриазолид;
(xi) 2-галоген-1-низший алкилпиридиний галогенид, такой как 2-хлор-1-метилпиридиний йодид;
(xii) имидазол, такой как 1,1'-оксалилдиимидазол или N,N'-карбонилдиимидазол (CDI);
(xiii) 3-низший алкил-2-галоген-бензотиазолий фторборат, такой как 3-этил-2-хлор-бензотиазолий фторборат;
(xiv) 3-низший алкил-бензотиазол-2-селон, такой как 3-метил-бензотиазол-2-селон;
(xv) фосфат, такой как фенилдихлорфосфат или полифосфатный сложный эфир;
(xvi) галогенсульфонилизоцианат, такой как хлорсульфонилизоцианат;
(xvii) галогенсилан, такой как триметилсилилхлорид или триэтилсилилхлорид;
(xviii) сочетание низшего алкансульфонилгалогенида, такого как метансульфонилхлорид, и основания, описанного ниже;
(xix) хлорид N,N,N',N'-тетра-низший алкилгалогенформамидий, такой как хлорид N,N,N',N'-тетраметилхлороформамидий; или
(xx) сочетание соли пиридиния (реагент Микаяма (Mukaiyama)), такой как хлорид 1-метил-2-хлорпиридиния или хлорид 1-этил-2-бромпиридиния, и основания, описанного ниже,
и представляет собой, предпочтительно, карбодиимид, и, более предпочтительно, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или 1,3-дициклогексилкарбодиимид.
Используемым основанием может быть, например, органическое основание, такое как пирролидин, пиперидин, морфолен, N-метилморфолин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин или N,N-диэтиланилин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси; добавлением к смеси органического растворителя, не смешивающегося с водой, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученное соединение, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-3c)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и представляет собой, предпочтительно, эфир, и, более предпочтительно, тетрагидрофуран.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 1 минуты до 5 часов, и, предпочтительно, от 5 минут до 1 часа.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси; добавлением к смеси органического растворителя, не смешивающегося с водой, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-4)
Эту стадию осуществляют гидролизом группы сложного эфира (A-4).
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в настоящем документе выше (A-2).
(A-5)
Эту стадию осуществляют преобразованием карбоксигруппы, полученной на стадии A-4, в активный сложный эфир, с последующим взаимодействием указанного активного сложного эфира с желаемым амино соединением.
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или дихлорметан.
Для используемого реагента нет особых ограничений, при условии, что он используется для образования активного сложного эфира, и, например, может представлять собой изобутилхлорформиат.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла или органическое основание, и, более предпочтительно, карбонат калия или триэтиламин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение; высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом; и последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-6)
Эту стадию осуществляют проведением реакции дегидратирующей конденсации между карбоновой кислотой, полученной на стадии A-4, и спиртом (A-6a), или проведением реакции сложноэфирного обмена, используя сложный эфир в присутствии кислоты или основания непосредственно без осуществления способа стадии A-4 (A-6b).
(A-6a)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или смешанный растворитель, состоящий из спирта и вышеуказанного растворителя. Тем не менее, когда в качестве растворителя в вышеописанной реакции используется спирт, добавлять спирт в качестве реагента не требуется.
Используемой кислотой могут быть, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, хлористый водород, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; или сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, и она представляет собой, предпочтительно, неорганическую кислоту, и, более предпочтительно, хлористый водород.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение; высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом; и последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в настоящем документе выше in (A-3b).
(A-6b)
На этой стадии в качестве растворителя используется спирт, соответствующий желаемой алкоксигруппе. Когда используется кислота, то такой используемой кислотой может быть, например, неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота, хлористый водород, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; или сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, и она представляет собой, предпочтительно, неорганическую кислоту и, более предпочтительно, хлористый водород.
Когда используется основание, таким используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; или фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия, и оно представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла, и, более предпочтительно, карбонат калия.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученное соединение, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-7)
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в настоящем документе выше для стадии A-2. Когда используется кислота, в качестве особенно предпочтительного реагента используется трифторуксусная кислота или хлористый водород.
Когда желаемое соединение получают в виде его геометрического изомера, желаемое соединение может быть получено осуществлением реакции фотоизомеризации, описанной ниже.
Используемым растворителем может быть, например, сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозолы; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирроридон, N-метилпирролидинон или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; вода; или смесь этих растворителей, и представляет собой, предпочтительно, воду, спирт, нитрил или смесь этих растворителей.
Используемым источником света является ртутная лампа низкого давления (мощностью от 20 Вт до 100 Вт, предпочтительно, 32 Вт).
Используемым сенсибилизатором может быть, например, бензофенон, флуоренон или антрахинон.
Эта реакция, для увеличения скорости реакции, может быть осуществлена добавлением органического соединения серы, такого как диметилдисульфид, диэтилдисульфид или дифенилдисульфид.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -20°C и 100°C, и, предпочтительно, между 0°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 8 часов, и, предпочтительно, от 10 минут до 3 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(A-8)
Эта стадия представляет собой стадию преобразования карбоксигруппы в гидроксиламиногруппу, и может легко быть осуществлена способами, хорошо известными специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области (например, способами, описанными в A. Sekar Reddy, M. Suresh Kumar and G. Rabindra Reddy: Tetrahedron Letters, (2000), 41, 6285-6288).
(A-9)
Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с реакцией Мицунобу, используя амин в инертном растворителе, или преобразованием гидроксильной группы в удаляемую группу с последующим проведением реакции замещения, используя амин, и осуществлена способом, аналогичным описанному ниже (C-2e).
(Способ B)
Способ B представляет собой стадии, включающие получение соединения (V) путем реакции нуклеофильного замещения в присутствии основания, используя соединение (III), которое хорошо известно, или может быть легко получено из хорошо известных соединений, и соединений (IV), полученных способом C, описанным в настоящем документе ниже (B-1), и получение соединения (I) преобразованием гидроксильной группы соединения (V) (B-2). Кроме того, при необходимости, в способе B также может быть выполнено снятие защитной группы у сульфанильной группы (B-3), введение заместителя в сульфанильную группу (B-4), гидролиз сложноэфирной группы (B-5), преобразование карбоксигруппы в амидную группу(B-6), преобразование карбоксигруппы в сложноэфирную группу (B-7), снятие защитной группы у аминогруппы (B-8) и преобразование карбоксигруппы в гидроксиаминогруппу (B-9). Стадии B-3-B-9 могут быть выполнены либо до, либо после стадий B-1 и B-2, и порядок выполнения этих стадий может быть выбран, в зависимости от обстоятельств, специалистом, имеющим обычный уровень знаний в данной области.
(B-1)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или дихлорметан.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла или органическое основание, и, более предпочтительно, карбонат калия или триэтиламин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(B-2)
Эту стадию осуществляют реакцией Мицунобу в инертном растворителе (B-2a) путем проведения реакции в присутствии амид-ацетального реагента (B-2b), преобразованием гидроксильной группы в удаляемую группу и проведением реакции замещения, используя Pro1-SM (M представляет собой щелочной металл, предпочтительно, калий) (B-2c), или преобразованием гидроксильной группы в удаляемую группу и осуществлением реакции замещения, используя Pro1-SM в присутствии палладиевого катализатора и фосфина (B-2d).
(B-2a)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород или эфир, и, более предпочтительно, дихлорметан или тетрагидрофуран.
Для используемого реагента в реакции Мицунобу нет особых ограничений, при условии, что он может быть обычно использован для реакции Мицунобу и, например, представляет собой, предпочтительно, сочетание азосоединения, включая ди-низший алкил азодикарбоксилат, такой как диэтил азодикарбоксилат или диизопропил азодикарбоксилат, или гетероциклильный азодикарбонил, такой как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, и фосфин, включая триарилфосфин, такой как трифенилфосфин или три-низший-алкилфосфин, такой как три-н-бутилфосфин, и, более предпочтительно, сочетание ди-низший-алкил азодикарбоксилата и триарилфосфина, и, наиболее предпочтительно, сочетание диэтил азодикарбоксилата или диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между -10°C и 60°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(B-2b)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора, и представляет собой, предпочтительно, ароматический углеводород, и, более предпочтительно, толуол.
Используемым амид-ацетальным реагентом может быть, например, соединение общей формулы (CH3)2NCH(OR')2 (где R' представляет собой С1-С6 алкильную группу или C7-C15 аралкильную группу), и он представляет собой, предпочтительно, N,N-диметилформамид динеопентилацеталя.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 150°C, и, предпочтительно, между -10°C и 120°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 1 минуты до 24 часов, и, предпочтительно, от 5 минут до 5 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(B-2c)
Используемым растворителем для реакции преобразования гидроксильной группы в удаляемую группу может быть, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород, и, более предпочтительно, дихлорметан.
Используемым основанием может быть, например, органическое основание, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU).
Для используемого реагента нет особых ограничений, при условии, что он образует удаляемую группу взаимодействием с гидроксильной группой, и преобразование в удаляемую группу выполняется добавлением агента галогенирования, агента сульфонилирования или агента ацилирования. Используемым агентом галогенирования может быть тетрагалогенид углерода, такой как тетрабромид углерода или четыреххлористый углерод, и, в этих случаях, в качестве реагента используется фосфин. Таким фосфином может быть, например, три-C1-C6 алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин или тригексилфосфин; три-C6-C10 арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин; или три-C6-C10 арилфосфин, который может иметь C1-C4 алкильную(ые) группу(ы) в качестве заместителя(ей), такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин или три-6-этил-2-нафтилфосфин, и представляет собой, предпочтительно, три-C1-C6 алкилфосфин (в частности, триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин или трибутилфосфин) или три-C6-С10арилфосфин (в частности, трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин), и, более предпочтительно, три-C6-С10арилфосфин (в частности, трифенилфосфин). Используемым агентом сульфонилирования может быть, например, сульфонилгалогенид, такой как метансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид или тозилхлорид, и он представляет собой, предпочтительно, метансульфонилхлорид. Используемым агентом ацилирования может быть, например, ацетилхлорид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид или тому подобное.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между -20°C и 80°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 10 часов.
Используемым растворителем в реакции замещения Pro1-SM может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединение, такое как нитроэтан или нитробензол; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород, амид или сульфоксид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, дихлорметан или диметилсульфоксид.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, содержащее карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, карбонат щелочного металла или органическое основание, и, более предпочтительно, карбонат калия или триэтиламин.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между -20°C и 80°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(B-2d)
Реакция преобразования гидроксильной группы в удаляемую группу может быть осуществлена способом, аналогичным способу (B-2c).
Используемым растворителем последующей реакции замещения может быть, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин, или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; или смесь воды и вышеуказанных растворителей, и он представляет собой, предпочтительно, смесь воды и диоксана.
Используемым палладиевым катализатором может быть, например, хлорид палладия, ацетат палладия, аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, димер хлорида π-аллилпалладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия, ацетат бис(трифенилфосфин)палладия, дихлор(1,5-циклооктадиен)палладий, дихлорбис(ацетонитрил)палладий, дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия, бис(трициклогексилфосфин)палладий или дихлорид бис(три-O-толилфосфин)палладия, и он представляет собой, предпочтительно, хлорид палладия, ацетат палладия, аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ или трис(дибензилиденацетон)дипалладий.
Используемым фосфином может быть, например, три-C1-C6 алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин или тригексилфосфин; три-C6-C10 арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин; три-C6-C10 арилфосфин, который может быть замещен C1-C4 алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин или три-6-этил-2-нафтилфосфин; бис(дифенилфосфино)C1-C6 алкан, такой как бис(дифенилфосфино)метан, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан или 1,6-бис(дифенилфосфино)гексан; или бис(дифенилфосфино)ацетилен, 1,2-бис(дифенилфосфино)бензол, (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, (S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 1,1-бис(дифенилфосфино)этилен или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, и он представляет собой, предпочтительно, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или (S)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между 0°C и 150°C, и, предпочтительно, между 50°C и 120°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 1 часа до 24 часов, и, предпочтительно, от 6 часов до 20 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(B-3)-(B-9)
Каждая из этих стадий выполняется способом, аналогичным описанному в (A-2)-(A-8) в настоящем документе выше, соответственно.
(Способ C)
На вышеуказанной схеме Pro1, R2a, R3a и n имеют значения, аналогичные указанным в настоящем документе выше; R2b и R3b представляют собой группы, аналогичные указанным для R2a и R3a, которые описаны в настоящем документе выше; и Pro2 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Защитная группа для аминогруппы, обозначенная как Pro2, представляет собой группу, аналогичную указанной для R2a и R3a.
Способ C описан подробно в настоящем документе ниже.
(C-1)
Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (VII) путем взаимодействия соединения (VI), которое хорошо известно или может быть легко получено из известных соединений, с соединением, имеющим формулу R2b-C(=O)-R3b, которое хорошо известно или может быть легко получено из известных соединений, и выполняется путем енаминирования (C-1a) или с помощью перекрестной альдольной реакции (C-1b).
(C-1a)
Используемым основанием может быть, например, органическое основание, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, пирролидин, пиперидин или морфолин.
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; или эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; и представляет собой, предпочтительно, бензол, толуол или этанол.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между 0°C и 200°C, и, предпочтительно, между 50°C и 150°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
Когда остается соединение, имеющее гидроксильную группу, представляющее собой промежуточный продукт реакции, и реакция не завершена, желаемый продукт может быть получен проведением, кроме того, реакцией дегидратации в присутствии основания.
Используемым растворителем может быть, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород, и, более предпочтительно, дихлорметан.
Используемым основанием может быть органическое основание, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU).
Для используемого реагента нет особых ограничений, при условии, что он образует удаляемую группу путем взаимодействия с гидроксильной группой, и преобразование в удаляемую группу достигается добавлением агента галогенирования, агента сульфонилирования или агент ацилирования. Используемым агентом галогенирования может быть, например, тетрагалогенид углерода, такой как тетрабромид углерода или четыреххлористый углерод, и, в этих случаях, используемый в качестве реагента фосфин. Таким фосфином может быть, например, три-C1-C6 алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин или тригексилфосфин; три-C6-C10 арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин; или три-C6-C10 арилфосфин, который может иметь C1-C4 алкильную(ые) группу(ы) в качестве заместителя(ей), такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин или три-6-этил-2-нафтилфосфин, и он представляет собой, предпочтительно, три-C1-C6 алкилфосфин (в частности, триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин или трибутилфосфин) или три-C6-С10арилфосфин (в частности, трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин), и, более предпочтительно, три-C6-С10арилфосфин (в частности, трифенилфосфин). Используемым агентом сульфонилирования может быть, например, сульфонилгалогенид, такой как метансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид или тозилхлорид, и он представляет собой, предпочтительно, метансульфонилхлорид. Используемым агентом ацилирования может быть, например, ацетилхлорид, уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид или тому подобное.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -50°C и 100°C, и, предпочтительно, между -20°C и 80°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(C-1b)
Используемым основанием может быть, например, органическое основание, такое как пирролидин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU); или металлоорганическсое основание, такое как бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид калия, и оно представляет собой, предпочтительно, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид калия.
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; или эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и он представляет собой, предпочтительно, тетрагидрофуран.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -100°C и 20°C, и, предпочтительно, между -78°C и 0°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 5 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
Когда соединение, имеющее гидроксильную группу, которая представляет собой продукт промежуточной реакции, остается, реакция дегидратации может быть осуществлена способом, аналогичным описанному в (C-1a).
(C-2)
Эта стадия представляет собой стадию реакции восстановления путем преобразования карбонильной группы соединения (VII), полученного на стадии C-1, в гидроксильную группу (C-2a). Кроме того, когда R2b представляет собой атом водорода, R2a не представляет собой атом водорода и R3b представляет собой алкоксикарбонильную группу, может быть осуществлена реакция введения группы R2a (C-2b). Кроме того, когда группа R3b содержит группу сложного эфира, при необходимости, может быть осуществлена реакция введения соответствующей защитной группы в гидроксильную группу (C-2c), реакция восстановления для преобразования группы сложного эфира в гидроксиметильную группу (C-2d), реакция преобразования группы R3b, содержащей гидроксильную группу, в группу R3a (C-2e) и реакция удаления защитной группы у гидроксильной группы (C-2f). Стадии C-2c-C-2f могут быть проведены или до или после стадий C-2a и C-2b, а специалист в данной области сможет легко определить соответствующий порядок выполнения этих стадий.
(C-2a)
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или 2-метоксиэтанол; или смесь спирта и галогенированного углеводорода, и он представляет собой, предпочтительно, спирт, смесь спирта и галогенированного углеводорода, или эфир, и, более предпочтительно, метанол, этанол, тетрагидрофуран или смесь указанного спирта и дихлорметана.
Для используемого реагента нет особых ограничений, при условии, что он может быть использован для реакции восстановления карбонильной группы до гидроксильной группы, и может представлять собой, например, реагент на основе гидрида алюминия или соединение бора, такой как боргидрид натрия или диборан, и представляет собой, предпочтительно, боргидрид натрия.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -78°C и 100°C, и, предпочтительно, между 0°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 12 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 5 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
Когда R3b отличается от R3a, возможно введение заместителя в аминогруппу, при необходимости. В этом случае, после удаления защитной группы у аминогруппы способом, аналогичным описанному в (A-7), введение заместителя может быть выполнено описанным ниже способом.
Используемым растворителем может быть, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложный эфир, такой как этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон или триамид гексаметилфосфора; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан, и он представляет собой, предпочтительно, галогенированный углеводород или амид, и, более предпочтительно, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или дихлорметан.
Для используемого реагента нет особых ограничений, при условии, что он может быть использован в реакции замещения аминогруппой, и может представлять собой, например, реагент, в котором удаляемая группа, такая как атом галогена или сульфонильная группа, связана с желаемой функциональной группой.
Используемым основанием может быть, например, неорганическое основание, включая карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или фторид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия; или органическое основание, такое как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди-(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), и оно представляет собой, предпочтительно, карбонат калия, гидрид натрия или DBU.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -30°C и 150°C, и, предпочтительно, между 0°C и 100°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 5 минут до 48 часов, и, предпочтительно, от 10 минут до 15 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобным способом.
(C-2b)
Эта стадия может быть осуществлена путем использования R2a-Lv или альдегида или кетона, который образует группу R2a в инертном растворителе, в присутствии основания с получением соединения общей формулы (VII).
Используемым растворителем может быть, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил, и он представляет собой, предпочтительно, тетрагидрофуран.
Используемым основанием может быть, например, литий диизопропиламид лития, бензил(триметилсилил)амид лития, диметиламид лития, диэтиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития или дициклогексиламид лития, и оно представляет собой, предпочтительно, диизопропиламид лития.
Используемым реагентом может быть, например, C1-C6 алкилгалогенид, такой как метилйодид, этилйодид или пропилйодид; C1-C6 алкилмезилат; C1-C6 алкилтозилат; C7-C15 аралкилгалогенид, такой как бензиларалкилгалогенид, 1-нафтилметилбромид, 2-нафтилметилбромид или фенетилбромид; C7-C15 аралкилмезилат; C7-C15 аралкилтозилат; C1-C6 алкилальдегид, такой как формальдегид или ацетоальдегид; или C1-C6 алкилкетон, такой как ацетон.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -100°C и 150°C, и, предпочтительно, между -80°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 1 часа до 48 часов, и, предпочтительно, от 1 часа до 10 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(C-2c)
Эта стадия представляет собой стадию введения защитной группы в гидроксильную группу, и может быть легко осуществлена способами, хорошо известными специалисту в данной области (например, спсобом, описанным в Protective groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green, et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999)), и представляет собой, предпочтительно, введение защитной силильной группы (в частности, трет-бутилдиметилсилильной группы).
(C-2d)
Эту стадию осуществляют восстановлением соединения (VII) в инертном растворителе в присутствии восстанавливающего агента.
Используемым растворителем может быть, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изобутанол. Когда восстанавливающий агент представляет собой алюмогидрид лития, диизобутил алюмогидрид или диборан, используемым растворителем может быть алифатический углеводород (в частности, гексан или циклогексан), ароматический углеводород (в частности, бензол или толуол), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан) или эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран). Когда восстанавливающий агент представляет собой боргидрид натрия, используемым растворителем может быть спирт (в частности, метанол или этанол).
Используемым восстанавливающим агентом может быть, например, соединение алюмогидрида, такое как алюмогидрид лития или диизобутил алюмогидрид; боргидрид натрия; или диборан, и он представляет собой, предпочтительно, диизобутил алюмогидрид.
Температура реакции изменяется в зависимости от исходного вещества и реагента, и находится между -100°C и 100°C, и, предпочтительно, между -80°C и 50°C.
Время реакции изменяется в зависимости от температуры реакции, исходного вещества, реакционного реагента и вида используемого растворителя, и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и, предпочтительно, от 30 минут до 5 часов.
После завершения реакции желаемый продукт этой реакции может быть выделен, например, концентрированием реакционной смеси, добавлением к смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промыванием смеси водой, отделением органического слоя, содержащего желаемое соединение, высушиванием органического слоя над безводным сульфатом магния или подобным способом, с последующим упариванием органического растворителя с получением желаемого продукта.
Полученный продукт, при необходимости, дополнительно очищают обычными способами очистки, например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобными способами.
(C-2e)
Эту стадию осуществляют реакцией Мицунобу в инертном растворителе, используя амин или подобное соединение, (C-2e1) или реакцией замещения, используя амин или подобное соединение, после преобразования гидроксильной группы в удаляемую группу (C-2e2). Стадия (C-2e1) может быть осуществлена способом, аналогичным описанному в (B-2a), за исключением того, что вместо Pro1-SM используется амин или подобное соединение. Стадия (C-2e2) может быть осуществлена способом, аналогичным описанному в (B-2c), за исключением того, что вместо Pro1-SM используется амин или подобное соединение.
(C-2f)
Эта стадия представляет собой стадию снятия защитной группы у гидроксильной группы, и может быть легко осуществлена в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области (например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T. W. Green, et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
(C-3)
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в A-7, и проводят, наиболее предпочтительно, путем использования трифторуксусной кислоты или уксусной кислоты.
(C-4)
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в B-2.
(C-5)
Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному в C-3.
Соединение (I) по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства проявляют ингибирующую активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемые соли или его пролекарства демонстрируют превосходные фармакокинетические свойства, такие как абсорбция, распределение, время полужизни плазмы и тому подобное, и низкую токсичность в органах, таких как почки, печень и тому подобное. Таким образом, соединение (I) по настоящему изобретению, его фармакологически приемлемые соли или пролекарства являются эффективными, например, в качестве лекарственных препаратов, и, в частности, эффективными в качестве средств для терапии или профилактики различных тромботических заболеваний.
Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве средства для профилактики или терапии заболеваний, как описано выше, указанное соединение, имеющее общую формулу (I) или его фармакологически приемлемые соли или пролекарства, могут быть введены отдельно или в виде смеси с фармакологически приемлемыми наполнителями, разбавителями и тому подобным, в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы и тому подобное для перорального введения; и инъекции, суппозитории, наружного аппликатора и тому подобное для парентерального введения.
Каждая из вышеуказанных лекарственных форм может быть получена хорошо известными способами, используя добавки для лекарственных форм, такие как наполнители (например, органические наполнители, включая производные сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; пуллулан; и неорганические наполнители, включая производные силиката, такие как легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или метасиликат алюмината магния; производные фосфата, такие как гидрофосфат кальция; производные карбоната, такие как карбонат кальция; или производные сульфата, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота; производные стеарата металла, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидный оксид кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; производные сульфата, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; производные лаурилсульфата, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; производные кремниевой кислоты, такие как ангидрид кремния или гидрат кремниевой кислоты; или описанные выше производные крахмала), связывающие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол или наполнители, как описано выше), разрыхляющие вещества (например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза низкого замещения, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция или карбоксиметилцеллюлоза натрия с поперечными межмолекулярными связями; или химически модифицированные производные крахмала или целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, или поливинилпирролидон с поперечными связями), эмульгаторы (например, коллоидная глина, такая как бентонит или вигум; гидроксиды металла, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые алкиловые эфиры, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот или эфиры сахарозы и жирных кислот), стабилизаторы (например, производные эфира пара-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; производные спирта, такие как хлорбутанол, бензил спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; производные фенола, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; или сорбиновая кислота), модификаторы (например, подсластители, вещества, придающие кислый вкус, ароматизаторы или подобные обычно используемые вещества) и разбавители.
Конкретная доза соединения по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от тяжести симптомов пациента, возраста и тому подобного. Для перорального введения взрослому человеку количество активного ингредиента в однократной дозе может быть в пределах от 0,016 мг/кг (предпочтительно, 0,5 мг/кг) до 33,3 мг/кг (предпочтительно, 25 мг/кг). Однократная доза для внутривенного введения может быть в пределах от 0,008 мг/кг (предпочтительно, 0,08 мг/кг) до 8,3 мг/кг (предпочтительно, 4,2 мг/кг) соединения по настоящему изобретению. Однократная доза может вводиться взрослому человеку от 1 до 6 раз в день, в зависимости от тяжести симптомов пациента.
Примеры
Далее настоящее изобретение описывается более подробно с помощью примеров, примеров исследований и примеров препаратов.
Когда для определения характеристик гидрохлоридных соединений в качестве растворителя используется CDCl3, данные ЯМР представлены для соответствующих свободных оснований. Свободные основания могут быть получены обработкой небольшого количества гидрохлоридных соединений водным раствором гидрокарбоната натрия и осуществлением экстракции этилацетатом или дихлорметаном.
(Пример 1) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-28)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[(этоксикарбонил)-метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (14,97 г) в N,N-диметилформамиде (130 мл) добавляли хлорид трет-бутилдиметилсилила (6,86 г), имидазол (3,34 г) и 4-диметиламинопиридин (0,43 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19) с получением указанного в заголовке соединения (16,38 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,01 (3H, c), 0,02 (3H, c), 0,90 (9H, c), 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,59-1,74 (1H, м), 1,83-2,01 (3H, м), 3,00-3,12 (1H, м), 3,90 (1H, т, J=9,0), 3,96-4,15 (2H, м), 4,73 (1H, м), 6,06 (1H, c), 7,11-7,18 (3H, м), 7,20-7,28 (6H, м), 7,36-7,54 (6H, м).
(b) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (15,14 г), полученного в (a) выше, в дихлорметане (110 мл) добавляли 1,01 н. раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (66,40 мл) при -70°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/3) с получением указанного в заголовке соединения (13,22 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,01 (6H, c), 0,88 (9H, c), 1,62-2,00 (4H, м), 2,88-3,05 (1H, м), 3,51-3,71 (1H, м), 3,86 (1H, м), 4,07-4,24 (2H, м), 5,79 (1H, т, J=7,0), 7,11-7,33 (9H, м), 7,36-7,58 (6H, м).
(c) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (1,11 г), полученного в (b) выше, и ангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (0,90 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (0,37 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, количественный выход) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,04 (3H, c), -0,01 (3H, c), 0,86 (9H, c), 1,60-1,92 (4H, м), 2,47 (3H, c), 2,96 (1H, ушир. с), 3,47 (1H, м), 3,79 (1H, м), 4,61 (2H, м), 5,65 (1H, т, J=7,5), 7,13-7,48 (17H, м), 7,73 (2H, д, J=9,0).
(d) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (1,64 г), полученного в (c) выше, и морфолина (0,29 мл) в смешанном растворителе, состоящем из N,N-диметилформамида (25 мл) и дихлорметана (5 мл), добавляли карбонат калия (0,34 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=2/3) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г, выход: 80%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,03 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,84 (9H, c), 1,74-2,06 (4H, м), 2,42 (4H, ушир. с), 2,77-2,93 (1H, м), 2,99 (1H, дд, J=13,5, 6,5), 3,07 (1H, дд, J=13,5, 6,5), 3,38-3,56 (1H, м), 3,71 (4H, т, J=4,5), 3,87 (1H, м), 5,62 (1H, т, J=6,5), 7,11-7,30 (9H, м), 7,38-7,55 (6H, м).
(e) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (1,00 г), полученного в (d) выше, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (0,99 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=9/91) с получением указанного в заголовке соединения (0,80 г, количественный выход) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,74-1,86 (1H, м), 1,96-2,14 (2H, м), 2,45 (5H, ушир. с), 2,59-2,69 (1H, м), 3,01 (2H, м), 3,10-3,34 (1H, м), 3,72 (4H, т, J=4,5), 3,98 (1H, м), 5,61 (1H, т, J=6,5), 7,11-7,32 (9H, м), 7,39-7,57 (6H, м).
(f) Дигидрохлорид (E)-4-гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидина
К раствору (E)-4-гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (1,08 г), полученного в (e) выше, в диоксане (9 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (3 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, количественный выход) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,66-1,77 (1H, м), 1,95-2,07 (1H, м), 3,10 (4H, м), 3,21-3,65 (3H, м), 3,73-4,02 (6H, м), 4,06 (1H, д, J=13,5), 4,19 (1H, м), 5,90 (1H, т, J=8,0).
(g) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидин
К раствору дигидрохлорида (E)-4-гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидина (0,65 г), полученного в (f) выше, и 2-бром-2-(2-фторфенил)-1-циклопропилэтанона (0,73 г) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли триэтиламин (1,16 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=3/17) с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, выход 74%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,96-1,09 (2H, м), 1,66-1,78 (1H, м), 1,95-2,04 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,42 (4H, ушир. с), 2,45-2,55 (1H, м), 2,78 и 3,00 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,79-2,88 (1H, м), 2,95 (2H, д, J=6,5), 3,31 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,70 (4H, т, J=4,5), 4,09 и 4,13 (все 1H, каждый м), 4,69 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,59 и 5,61 (все 1H, каждый т, J=6,5), 7,11 (1H, м), 7,17 (1H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 7,38-7,45 (1H, м).
(h) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидин
К раствору (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидина (890 мг), полученного в (g) выше, в толуоле (15 мл) добавляли тиоуксусную кислоту (0,33 мл) и N,N-диметилформамид динеопентилацеталя (1,92 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/19) с получением в свободном виде (393 мг, выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. К раствору части этого соединения (88 мг) в диоксане (4 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,25 мл) при комнатной температуре и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, количественный выход) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-0,90 (2H, м), 0,95-1,10 (2H, м), 1,74-1,85 (1H, м), 2,06-2,24 (2H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,38 (4H, ушир. с), 2,47-2,79 (2H, м), 2,80 и 3,06 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,88 и 2,94 (все 2H, каждый д, J=6,5), 3,29 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,69 (4H, м), 4,30 и 4,33 (все 1H, каждый т, J=4,5), 4,68 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,64 (1H, т, J=6,5), 7,07-7,20 (2H, м), 7,29-7,43 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 1700, 1494.
(Пример 2) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-27)
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(морфолин-4-ил)этилиден]пиперидина (180 мг), полученного в примере 1 (h), в метаноле (4 мл) добавляли карбонат калия (48 мг) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/0,024 н. соляная кислота=15/85) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, выход 50%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,91 (2H, м), 0,95-1,10 (2H, м), 1,67-1,77 (1H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,39 (4H, ушир. с), 2,46-2,95 (3H, м), 2,88 и 3,20 (все 2H, каждый д, J=7,0), 3,13 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,69 (4H, м), 3,80 (1H, м), 4,71 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,59 и 5,62 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,07-7,21 (2H, м), 7,28-7,37 (1H, м), 7,39-7,45 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2556, 1712, 1494.
(Пример 3)
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин (соединение № 5-2)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 67% в виде бесцветного масла, используя пиперидин вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,01 (6H, c), 0,81 (9H, c), 1,37-1,61 (8H, м), 1,74-1,93 (2H, м), 2,31-2,39 (4H, м), 2,75-3,07 (4H, м), 3,86 (1H, м), 5,63 (1H, т, J=6,5), 7,11-7,18 (3H, м), 7,21-7,28 (6H, м), 7,41-7,51 (6H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48-2,11 (14H, м), 2,69-3,46 (4H, м), 4,01 (1H, м), 5,89 (1H, т, J=5,0), 7,15-7,21 (3H, м), 7,24-7,31 (6H, м), 7,40-7,51 (6H, м).
(c) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин бис(гидротрифторацетат)
К раствору (E)-4-гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (412 мг), полученного в (b) выше, в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,21 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,21 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. К реакционной смеси добавляли метанол (5 мл) и полученную смесь упаривали в вакууме. Остаток распределяли между водой и этилацетатом и водный слой удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (403 мг, количественный выход) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35-1,49 (2H, м), 1,82-2,21 (6H, м), 2,73-2,82 (2H, м), 3,45-3,88 (7H, м), 4,12 (1H, д, J=13,0), 4,31-4,36 (1H, м), 6,01 (1H, т, J=8,0).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 60% в виде масла светло-желтого цвета, используя (E)-4-гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин бис(гидротрифторацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-1,10 (4H, м), 1,38-1,84 (8H, м), 1,93-2,03 (1H, м), 2,21-2,55 (6H, м), 2,78-3,01 (3H, м), 3,32 и 3,41 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,08-4,14 (1H, м), 4,67 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,63 и 5,64 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,07-7,19 (2H, м), 7,28-7,46 (2H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин
К раствору трифенилфосфина (290 мг) в тетрагидрофуране (4,5 мл) в токе газообразного азота добавляли 40% раствор диизопропил азодикарбоксилата в толуоле (0,59 мл) при -10°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям раствор (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидина (211 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл), полученного в (d) выше, и тиоуксусную кислоту (0,14 мл) и далее полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/49) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, выход 57%) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,96-1,08 (2H, м), 1,41-1,50 (2H, м), 1,59-1,71 (4H, м), 1,75-1,84 (1H, м), 2,07-2,23 (2H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,40-3,10 (9H, м), 3,16-3,39 (1H, м), 4,29 и 4,33 (все 1H, каждый т, J=4,5), 4,68 и 4,72 (все 1H, каждый c), 5,69 (1H, т, J=6,5), 7,08-7,21 (2H, м), 7,29-7,41 (2H, м);
ИК (жидкая пленка, см-1): 1696, 1488.
(Пример 4) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидин бис(гидротрифторацетат) (трифторацетатное производное соединения № 5-1)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 11% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперидин-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 3 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-0,93 (2H, м), 0,99-1,10 (2H, м), 1,31-1,47 (2H, м), 1,63-2,07 (7H, м), 2,22-2,32 (1H, м), 2,56-3,87 (10H, м), 4,93 и 4,98 (все 1H, каждый c), 5,74 (1H, т, J=6,5), 7,15-7,31 (3H, м), 7,36-7,46 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
(Пример 5) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-30)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 62% в виде бесцветного масла, используя тиоморфолин вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,03 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,84 (9H, c), 1,76-1,95 (4H, м), 2,61-2,72 (7H, м), 2,77-2,91 (1H, м), 2,98-3,10 (2H, м), 3,31-3,66 (2H, м), 3,87 (1H, м), 5,56-5,63 (1H, м), 7,10-7,19 (3H, м), 7,21-7,35 (6H,m), 7,38-7,53 (6H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,61-1,87 (2H, м), 1,98-2,14 (2H, м), 2,60-2,80 (8H, м), 2,98-3,06 (2H, м), 3,35-3,46 (2H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 5,58 (1H, т, J=6,0), 7,12-7,20 (3H, м), 7,22-7,32 (6H, м), 7,38-7,56 (6H, м).
(c) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин бис(гидроацетат)
К раствору (E)-4-гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (4,91 г), полученного в (b) выше, в дихлорметане (100 мл) добавляли уксусную кислоту (44 мл) при комнатной температуре и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течении 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/4) с получением указанного в заголовке соединения (3,56 г, выход 98%) в виде светло-коричневого кристаллического вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,61-1,70 (1H, м), 1,97-2,02 (1H, м), 2,62-2,77 (8H, м), 2,82-2,90 (1H, м), 3,02-3,08 (2H, м), 3,17-3,23 (2H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,15-4,20 (1H, м), 5,58 (1H, т, J=6,0).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 65% в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-4-гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,12 (4H, м), 1,61-1,82 (1H, м), 1,94-2,04 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,59-2,73 (8H, м), 2,76 и 2,98 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,77-2,89 (1H, м), 2,96 (2H, д, J=7,0), 3,30 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,05-4,16 (1H, м), 4,69 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,54-5,62 (1H, м), 7,06-7,22 (2H, м), 7,28-7,46 (2H, м).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 26% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,74-1,12 (4H, м), 1,50-1,62 (1H, м), 1,74-1,85 (1H, м), 2,06-2,27 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,44-2,72 (9H, м), 2,77 и 3,04 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,84-2,98 (2H, м), 3,27 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,26-4,36 (1H, м), 4,67 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,57-5,64 (1H, м), 7,07-7,22 (2H, м), 7,28-2,45 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 463 (M+H)+.
(Пример 6) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанил-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин дигидрохлорид (гидрохлоридное производное соединения № 5-29)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 94% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(тиоморфолин-4-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 5 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,12 (4H, м), 1,68-1,77 (1H, м), 2,11-2,27 (2H, м), 2,55-2,71 (9H, м), 2,72-2,85 (1H, м), 2,86-2,97 (2H, м), 3,13-3,24 (1H, м), 3,11 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,70-3,82 (1H, м), 4,72 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,51-5,63 (1H, м), 7,07-7,21 (2H, м), 7,29-7,45 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
(Пример 7) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 5-88)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 66% в виде светло-коричневого масла, используя 2-оксопиперазин вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,02 (6H, c), 0,85 (9H, c), 1,72-1,95 (4H, м), 2,60-2,66 (2H, м), 2,80-3,19 (5H, м), 3,25-3,47 (3H, м), 3,82-3,90 (1H, м), 5,57-5,64 (1H, м), 7,13-7,21 (3H, м), 7,22-7,32 (6H, м), 7,39-7,57 (6H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 96% в виде масла светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,75-2,12 (4H, м), 2,62-2,69 (2H, м), 3,02-3,16 (2H, м), 3,32-3,42 (6H, м), 3,92-4,01 (1H, м), 5,57-5,62 (1H, м), 7,12-7,20 (3H, м), 7,22-7,31 (6H, м), 7,38-7,56 (6H, м).
(c) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 85% в виде светло-коричневого кристаллического вещества, используя (E)-4-гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,59-1,73 (2H, м), 2,57-2,61 (1H, м), 2,64-2,70 (2H, м), 3,08-3,25 (5H, м), 3,29-3,39 (3H, м), 3,73-3,78 (1H, м), 4,16-4,22 (1H, м), 5,56-5,63 (1H, м).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 63% в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-4-гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,10 (4H, м), 1,62-1,80 (2H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,12-2,23 (1H, м), 2,43-2,53 (1H, м), 2,57-2,68 (2H, м), 2,73 и 2,98 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,78-2,92 (1H, м), 2,94-3,08 (2H, м), 3,28-3,42 (3H, м), 3,45-3,52 (1H, м), 4,05-4,19 (1H, м), 4,67-4,74 (1H, м), 5,53-5,65 (1H, м), 7,06-7,23 (2H, м), 7,28-7,48 (2H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 22% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,69-1,10 (4H, м), 1,73-1,86 (1H, м), 2,06-2,26 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,44-2,72 (4H, м), 2,74-2,85 (1H, м), 2,95 и 3,01 (все 2H, каждый д, J=7,0), 3,03-3,10 (2H, м), 3,28 и 3,38 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,29-3,38 (2H, м), 4,26-4,36 (1H, м), 4,69 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,62 (1H, т, J=7,0), 5,78 (1H, ушир. с), 7,07-7,24 (2H, м), 7,28-7,48 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+.
(Пример 8) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-87)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 91% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 7 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-1,10 (4H, м), 1,69-1,78 (1H, м), 2,11-2,28 (2H, м), 2,53-2,70 (3H, м), 2,73-2,86 (1H, м), 2,92-3,22 (4H, м), 3,30-3,45 (3H, м), 3,66-3,82 (1H, м), 4,72 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,52-5,64 (1H, м), 7,07-7,22 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
(Пример 9) Тригидрохлорид (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-32)
(a) (E)-3-{2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 61% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,03 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,84 (9H, c), 1,46 (9H, c), 1,73-1,96 (3H, м), 2,30-2,41 (4H, м), 2,74-3,12 (4H, м), 3,36-3,46 (4H, м), 3,47-3,52 (1H, м), 3,81-3,92 (1H, м), 5,66 (1H, т, J=6,0), 7,10-7,19 (3H, м), 7,20-7,32 (6H, м), 7,34-7,57 (6H, м).
(b) (E)-3-{2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, c), 1,57-1,84 (4H, м), 2,32-2,45 (4H, м), 2,92-3,08 (2H, м), 3,36-3,52 (6H, м), 3,93-4,03 (1H, м), 5,61 (1H, т, J=6,0), 7,11-7,20 (3H, м), 7,21-7,33 (6H, м), 7,40-7,55 (6H, м).
(c) (E)-3-{2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде светло-коричневого кристаллического вещества, используя (E)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (9H, c), 1,56-1,73 (1H, м), 1,86-2,04 (1H, м), 2,32-2,46 (4H, м), 2,80-2,91 (1H, м), 2,94-3,07 (2H, м), 3,17-3,29 (2H, м), 3,35-3,46 (4H, м), 3,51 и 3,74 (все 1H, каждый д, J=13,5), 4,03-4,11 (1H, м), 5,57-5,66 (1H, м).
(d) (E)-3-{2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 64% в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,11 (4H, м), 1,46 (9H, c), 1,64-1,81 (2H, м), 1,93-2,04 (1H, м), 2,13-2,25 (1H, м), 2,28-2,40 (4H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 2,76 и 2,99 (все 1H, каждый д, J=13,0), 2,78-2,90 (1H, м), 2,90-2,98 (1H, м), 3,31 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,37-3,45 (4H, м), 4,04-4,18 (1H, м), 4,69 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,55-5,64 (1H, м), 7,06-7,21 (2H, м), 7,27-7,36 (1H, м), 7,37-7,45 (1H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 36% в виде масла коричневого цвета, используя (E)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидроксипиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,10 (4H, м), 1,46 (9H, c), 1,75-1,84 (1H, м), 2,07-2,28 (2H, м), 2,22-2,37 (4H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,47-2,62 (1H, м), 2,65-2,80 (1H, м), 2,79 и 3,05 (все 1H, каждый д, J=13,0), 2,84-2,90 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 3,29 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,36-3,45 (4H, м), 4,27-4,36 (1H, м), 4,67 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,63 (1H, т, J=6,5), 7,08-7,20 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,40 (1H, м).
(f) Тригидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]пиперидина
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (1,06 г), полученного в (e) выше, в диоксане (21 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (24 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, количественный выход) в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,10 (4H, м), 1,62-1,85 (2H, м), 2,09-2,25 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,31-2,45 (4H, м), 2,47-2,62 (1H, м), 2,64-2,81 (1H, м), 2,80 и 3,05 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,84-2,97 (4H, м), 3,29 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,40-3,67 (1H, м), 4,26-4,36 (1H, м), 4,67 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,64 (1H, т, J=7,0), 7,07-7,21 (2H, м), 7,28-7,45 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
(Пример 10) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидин (производное соединения № 5-31) и (E)-3-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин (производное соединения № 5-33)
Оба указанных в заголовке соединения синтезировали, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 9 (f), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
(E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидин, имеющий высокую полярность: светло-желтое масло, выход 12%.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,09 (4H, м), 1,67-1,76 (2H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,29-2,43 (4H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,70-2,82 (1H, м), 2,83-2,89 (4H, м), 2,90-2,95 (1H, м), 3,14 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,43-3,68 (1H, м), 3,72-3,83 (1H, м), 4,70 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,56-5,66 (1H, м), 7,06-7,21 (2H, м), 7,27-7,46 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+.
(E)-3-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин, имеющий низкую полярность: бесцветное масло, выход 46%.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-1,09 (4H, м), 1,69-1,77 (1H, м), 2,08 (3H, c), 2,12-2,26 (2H, м), 2,27-2,43 (4H, м), 2,54-2,69 (1H, м), 2,73-2,85 (1H, м), 2,87-2,97 (2H, м), 3,08 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,13-3,24 (1H, м), 3,41-3,67 (4H, м), 3,69-3,82 (1H, м), 4,71 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,53-5,64 (1H, м), 7,08-7,20 (2H, м), 7,28-7,44 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+.
(Пример 11) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}пиперидин (производное соединения № 5-46)
(a) Тригидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде светло-желтого кристаллического порошка, используя (E)-3-{2-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидроксипиперидин, полученный в примере 9 (d), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 9 (f).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,89-1,15 (4H, м), 1,74-1,96 (2H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,82-4,25 (15H, м), 5,94-6,19 (2H, м), 7,40-7,54 (2H, м), 7,64-7,84 (2H, м).
(b) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин
К суспензии тригидрохлорида (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-[2-(пиперазин-1-ил)этилиден]пиперидина (1,14 г), полученного в (a) выше, в ацетонитриле (35 мл) добавляли этилбромацетат (0,31 мл) и триэтиламин (1,92 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После упаривания реакционной смеси в вакууме добавляли воду и смесь экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из дихлорметана и изопропанола. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, выход 66%) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,90 (2H, м), 0,95-1,08 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,80 (2H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,41-2,70 (8H, м), 2,75-2,88 (2H, м), 2,96-3,02 (2H, м), 3,20 (2H, c), 3,30 и 3,44 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,06-4,15 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,0), 4,68 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,58-5,66 (1H, м), 7,07-7,21 (2H, м), 7,28-7,45 (2H, м).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 23% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,09 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,83 (1H, м), 2,06-2,24 (2H, м), 2,28 (3H, c), 2,37-2,64 (8H, м), 2,65-2,81 (2H, м), 2,79 и 3,03 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,85-2,90 (1H, м), 2,92-2,98 (1H, м), 3,19 (2H, c), 3,28 и 3,34 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,19 (2H, кв, J=7,0), 4,26-4,35 (1H, м), 4,66 и 4,68 (все 1H, каждый c), 5,61-5,67 (1H, м), 7,06-7,20 (2H, м), 7,29-7,43 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
(Пример 12) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин (производное соединения № 5-45)
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил]этилиден}пиперидина (111 мг), полученного в примере 11 (c), в этаноле (3 мл) добавляли карбонат калия (289 мг) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После обработки реакционной смеси водой и экстрагирования дихлорметаном органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, выход 75%) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-1,09 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,66-1,76 (1H, м), 2,09-2,26 (2H, м), 2,35-2,67 (8H, м), 2,69-2,84 (1H, м), 2,86-2,91 (1H, м), 2,91-2,98 (1H, м), 3,11 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,18 (2H, c), 3,48 (2H, c), 3,68-3,81 (1H, м), 4,17 (2H, кв, J=7,0), 4,68 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,52-5,64 (1H, м), 7,02-7,19 (2H, м), 7,23-7,43 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(Пример 13) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}пиперидин (производное соединения № 5-102)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 13% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя гидрохлорид 1-(этоксикарбонилметил)-2-оксопиперазина вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,01 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,85 (9H, c), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,69-2,08 (2H, м), 2,67-2,74 (2H, м), 3,00-3,20 (2H, м), 3,17 (2H, c), 3,34-3,42 (2H, м), 3,61-3,67 (2H, м), 3,73-3,81 (2H, м), 3,82-3,91 (1H, м), 4,11 (2H, c), 4,21 (2H, кв, J=7,0), 5,56-5,65 (1H, м), 7,11-7,20 (3H, м), 7,21-7,32 (6H, м), 7,36-7,56 (6H, м).
(b) (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 80% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, и проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,86 (1H, м), 2,02-2,12 (1H, м), 2,70-2,78 (2H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,20 (2H, c), 3,37-3,44 (2H, м), 3,60-3,68 (2H, м), 3,73-3,81 (2H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 4,12 (2H, c), 4,21 (2H, кв, J=7,0), 5,60 (1H, т, J=7,0), 7,11-7,20 (3H, м), 7,21-7,31 (6H, м), 7,38-7,53 (6H, м).
(c) (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде светло-коричневого кристаллического вещества, используя (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,56-1,69 (1H, м), 1,94-2,06 (2H, м), 2,70-2,88 (4H, м), 3,20 (2H, c), 3,37-3,49 (2H, м), 3,70-3,79 (2H, м), 4,10 (2H, c), 4,14-4,20 (2H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,0), 5,60 (1H, т, J=7,0).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 68% в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,09 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,60-1,77 (2H, м), 1,94-2,04 (1H, м), 2,13-2,23 (1H, м), 2,43-2,53 (1H, м), 2,65-2,77 (2H, м), 2,79-2,90 (1H, м), 2,93-3,07 (2H, м), 3,16 (2H, c), 3,33 и 3,47 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,35-3,42 (2H, м), 4,04-4,14 (1H, м), 4,11 (2H, c), 4,21 (2H, кв, J=7,0), 4,70 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,54-5,63 (1H, м), 7,05-7,21 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,37-7,45 (1H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 34% в виде масла желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,09 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,84 (1H, м), 2,09-2,25 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,48-2,59 (1H, м), 2,60-2,74 (2H, м), 2,75-2,83 (1H, м), 2,92-2,97 (1H, м), 2,99-3,03 (1H, м), 3,07 и 3,28 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,09-3,17 (2H, м), 3,34-3,41 (2H, м), 3,46-3,52 (1H, м), 4,11 (2H, c), 4,21 (2H, кв, J=7,0), 4,26-4,34 (1H, м), 4,69 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,61 (1H, т, J=7,0), 7,07-7,21 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+.
(Пример 14) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(метоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин (производное соединения № 5-99)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 93% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}пиперидин, полученный в примере 13 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,09 (4H, м), 1,69-1,77 (1H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,53-2,73 (3H, м), 2,74-2,85 (1H, м), 2,93-3,04 (2H, м), 3,07 и 3,38 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,12-3,22 (3H, м), 3,35-3,44 (2H, м), 3,68-3,81 (1H, м), 3,75 (3H, c), 4,13 (2H, c), 4,72 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,57 и 5,61 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,07-7,21 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(Пример 15) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-97)
К раствору (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(метоксикарбонилметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (280 мг), полученного в примере 14, в воде (1 мл) добавляли 3 н. соляную кислоту (5 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/0,024 н. соляная кислота=15/85) с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, выход 65%) в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,78-0,88 (2H, м), 0,94-1,18 (2H, м), 1,74-1,86 (1H, м), 2,14-2,28 (1H, м), 2,40-2,60 (1H, м), 2,60-2,80 (3H, м), 2,86-3,02 (1H, м), 3,02-3,15 (2H, м), 3,30-3,46 (3H, м), 3,50-3,66 (3H, м), 3,88 (1H, ушир. с), 4,50 (2H, c), 4,94 (1H, c), 5,80 (1H, т, J=7,0), 7,18-7,36 (3H, м), 7,70-7,78 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 476 (M+H)+.
(Пример 16) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-98)
К суспензии дигидрохлорида (E)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-3-оксопиперазин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (100 мг), полученного в примере 15, в дихлорметане (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (259 мкл) и пиридин (514 мкл) при охлаждении на льду, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=3/17) с получением в свободном виде (85 мг, выход 90%) соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества коричневого цвета. К раствору этого соединения в дихлорметане (3 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (82 мкл) при комнатной температуре и реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, выход 45%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,85 (2H, м), 0,98-1,05 (1H, м), 1,06-1,16 (1H, м), 1,79-1,90 (1H, м), 2,15-2,26 (1H, м), 2,23 и 2,24 (все 3H, каждый c), 2,35-2,49 (1H, м), 2,53-2,75 (3H, м), 2,75-2,91 (1H, м), 2,97-3,22 (3H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,47-3,55 (2H, м), 3,56-3,65 (1H, м), 4,44-4,47 (2H, м), 4,51-4,55 (1H, м), 4,93 и 4,94 (все 1H, каждый c), 5,81 и 5,83 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,36 (3H, м), 7,64-7,72 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 518 (M+H)+.
(Пример 17) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин (производное соединения № 5-108)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 44% в виде масла светло-желтого цвета, используя гидрохлорид 1-[2-(этоксикарбонил)-этил]-2-оксопиперазина вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,01 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,86 (9H, c), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,70-1,95 (4H, м), 2,59-2,67 (2H, м), 2,63 (2H, т, J=7,0), 2,84-2,97 (2H, м), 2,99-3,17 (2H, м), 3,11 (2H, c), 3,34-3,42 (2H, м), 3,64 (2H, т, J=7,0), 3,83-3,92 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 5,57-5,64 (1H, м), 7,10-7,21 (3H, м), 7,22-7,33 (6H, м), 7,37-7,57 (6H, м).
(b) (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 96% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,87 (4H, м), 2,62 (2H, т, J=7,0), 2,64-2,71 (2H, м), 2,98-3,17 (2H, м), 3,12 (2H, c), 3,35-3,43 (4H, м), 3,63 (2H, т, J=7,0), 3,91-4,01 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 5,58 (1H, т, J=7,0), 7,10-7,20 (3H, м), 7,21-7,33 (6H, м), 7,37-7,57 (6H, м).
(c) (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 98% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,63-1,73 (2H, м), 2,61 (2H, т, J=7,0), 2,65-2,72 (2H, м), 3,07-3,15 (4H, м), 3,17-3,41 (6H, м), 3,62 (2H, т, J=7,0), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,17-4,22 (1H, м), 5,61 (1H, т, J=7,0).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 77% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,95-1,09 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,65 (2H, м), 1,67-1,78 (1H, м), 1,95-2,04 (1H, м), 2,13-2,22 (1H, м), 2,44-2,52 (1H, м), 2,56-2,68 (4H, м), 2,72 и 2,96 (все 1H, каждый д, J=13,0), 2,79-2,90 (1H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 3,32 и 3,47 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,35-3,41 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=7,0), 4,05-4,12 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 4,70 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,53-5,60 (1H, м), 7,08-7,21 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 22% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,08 (4H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,84 (1H, м), 2,08-2,24 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,46-2,72 (6H, м), 2,74-2,82 (1H, м), 2,89-3,00 (2H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,05 и 3,27 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,33-3,40 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=7,0), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 4,26-4,35 (1H, м), 4,68 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,60 (1H, т, J=7,0), 7,08-7,20 (2H, м), 7,29-7,43 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 560 (M+H)+.
(Пример 18) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-105)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 71% в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин, полученный в примере 17 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,96-1,08 (2H, м), 1,68-1,78 (1H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,53-2,68 (5H, м), 2,74-2,85 (1H, м), 2,90-3,01 (2H, м), 3,03-3,10 (3H, м), 3,19 (1H, c), 3,34-3,43 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=7,0), 3,67-3,81 (1H, м), 3,69 (3H, c), 4,71 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,55 и 5,59 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,08-7,21 (2H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,38-7,43 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 504 (M+H)+.
(Пример 19) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-103)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 48% в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидин, полученный в примере 18, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-1,11 (4H, м), 1,76-1,87 (1H, м), 2,14-2,27 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 2,64-2,73 (3H, м), 2,87-2,99 (3H, м), 3,04-3,13 (2H, м), 3,28-3,34 (3H, м), 3,44-3,47 (2H, м), 3,50 и 3,59 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,85-3,93 (3H, м), 4,95 (1H, c), 5,77-5,82 (1H, м), 7,21-7,37 (3H, м), 7,69-7,75 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(Пример 20) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-104)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 35% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 19, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 16.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-1,17 (4H, м), 1,84-1,90 (1H, м), 2,21-2,29 (1H, м), 2,25 и 2,26 (все 3H, каждый c), 2,39-2,46 (1H, м), 2,57-2,88 (3H, м), 2,90-2,94 (3H, м), 2,98-3,01 (2H, м), 3,19-3,28 (2H, м), 3,33-3,38 (2H, м), 3,41-3,44 (2H, м), 3,88-3,93 (2H, м), 4,54-4,55 (1H, м), 4,95 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,82-5,86 (1H, м), 7,21-7,38 (3H, м), 7,66-7,73 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
(Пример 21) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-80)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору гидрида натрия (1,94 г) в N,N-диметилформамиде (430 мл) добавляли раствор (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (27,37 г), полученный в примере 1 (c), и 1-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин (9,70 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=2/3-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (14,79 г, выход 54%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,05 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,83 (9H, c), 1,26 (3H, т, J=7,5), 1,73-1,94 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=7,5), 2,65-2,76 (4H, м), 2,84-2,93 (1H, м), 3,16 (2H, c), 3,20-3,27 (2H, м), 3,40-3,55 (1H, м), 3,81-4,18 (7H, м), 5,41-5,48 (1H, м), 7,11-7,29 (9H, м), 7,41-7,52 (6H, м).
(b) (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,60-1,86 (2H, м), 1,98-2,11 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=7,0), 2,65-2,77 (4H, м), 3,16 (2H, c), 3,21-3,44 (3H, м), 3,88-4,20 (7H, м), 5,44 (1H, т, J=6,5), 7,10-7,31 (9H, м), 7,39-7,53 (6H, м).
(c) (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,62-1,83 (2H, м), 2,01-2,12 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=7,0), 2,66-2,77 (4H, м), 2,90-3,01 (1H, м), 3,15 (2H, c), 3,23-3,45 (3H, м), 3,83-4,27 (6H, м), 5,57 (1H, т, J=7,5).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 93% в виде масла светло-желтого цвета, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,91 (2H, м), 0,97-1,10 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7,5), 1,62-1,77 (2H, м), 1,95-2,03 (1H, м), 2,09-2,16 (1H, м), 2,43-2,54 (2H, м), 2,65-2,77 (4H, м), 2,78-2,89 (1H, м), 3,00 и 3,33 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,15 (2H, c), 3,22-3,30 (2H, м), 3,47-3,55 (1H, м), 3,88-4,19 (5H, м), 4,73 и 4,75 (все 1H, каждый c), 5,42-5,49 (1H, м), 7,08-7,20 (2H, м), 7,29-7,41 (2H, м).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 4% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидроксипиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-1,09 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,84 (1H, м), 2,05-2,32 (6H, м), 2,43-2,83 (7H, м), 3,04-3,42 (6H, м), 3,77-4,35 (5H, м), 4,71 и 4,74 (все 1H, каждый c), 5,43-5,52 (1H, м), 7,06-7,22 (2H, м), 7,29-7,41 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 560 (M+H)+.
(Пример 22) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-79)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 80% в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин, полученный в примере 21 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 12.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,89 (2H, м), 0,99-1,08 (2H, м), 1,13 (3H, т, J=7,5), 1,72-1,85 (1H, м), 2,12-2,26 (1H, м), 2,38-3,00 (9H, м), 3,21-3,42 (5H, м), 3,51-3,68 (1H, м), 3,81 (1H, ушир. с), 4,06-4,21 (4H, м), 4,96 (1H, c), 5,62-5,71 (1H, м), 7,19-7,40 (3H, м), 7,66-7,76 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 518 (M+H)+.
(Пример 23) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-75)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 88% в виде порошкообразного кристаллического вещества белого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидин, полученный в примере 22, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,89 (2H, м), 0,98-1,19 (2H, м), 1,71-1,84 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,38-3,01 (9H, м), 3,23-3,69 (6H, м), 3,81 (1H, ушир. с), 4,05-4,29 (2H, м), 4,96 (1H, c), 5,63-5,72 (1H, м), 7,16-7,40 (3H, м), 7,67-7,78 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(Пример 24) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-76)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 44% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 23, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 16.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,91 (2H, м), 1,01-1,20 (2H, м), 1,81-1,90 (1H, м), 2,14-2,29 (4H, м), 2,34-2,48 (1H, м), 2,53-2,92 (8H, м), 3,17-3,72 (6H, м), 4,00-4,31 (2H, м), 4,46-4,56 (1H, м), 4,95 и 4,97 (все 1H, каждый c), 5,69-5,80 (1H, м), 7,18-7,40 (3H, м), 7,62-7,75 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
(Пример 25) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-148)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (4,50 г), полученного в примере 1 (c), в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли гидрохлорид (2S)-(метоксикарбонил)пирролидина (1,14 г) и триэтиламин (2,11 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,04 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,84 (9H, c), 1,69-1,98 (7H, м), 2,03-2,13 (1H, м), 2,31-2,54 (1H, м), 2,71-2,98 (1H, м), 3,03-3,29 (3H, м), 3,37-3,48 (2H, м), 3,59 и 3,62 (все 3H, каждый c), 3,80-3,93 (1H, м), 5,63-5,73 (1H, м), 7,08-7,19 (3H, м), 7,20-7,30 (6H, м), 7,36-7,56 (6H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,73-1,85 (2H, м), 1,87-1,98 (2H, м), 2,01-2,18 (3H, м), 2,33-2,43 (2H, м), 2,53-2,75 (1H, м), 3,05-3,23 (4H, м), 3,26-3,37 (1H, м), 3,64 и 3,66 (все 3H, каждый c), 3,92-4,04 (1H, м), 5,60-5,70 (1H, м), 7,10-7,20 (3H, м), 7,21-7,32 (6H, м), 7,37-7,57 (6H, м).
(c) (E)-4-Гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде светло-коричневого масла, используя (E)-4-гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,71-1,81 (2H, м), 1,87-2,05 (3H, м), 2,09-2,19 (2H, м), 2,34-2,43 (1H, м), 2,90-2,98 (1H, м), 3,09-3,33 (4H, м), 3,37-3,45 (1H, м), 3,73 и 3,74 (все 3H, каждый c), 3,78 (1H, д, J=14,0), 4,18-4,25 (1H, м), 5,70 (1H, т, J=7,5).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 54% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-4-гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-0,90 (2H, м), 0,96-1,09 (2H, м), 1,66-1,84 (2H, м), 1,87-2,02 (3H, м), 2,06-2,16 (1H, м), 2,20-2,29 (1H, м), 2,31-2,39 (1H, м), 2,42-2,56 (1H, м), 2,74-2,86 (1H, м), 2,85 и 2,95 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,98 и 3,06 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,08-3,19 (2H, м), 3,21-3,45 (2H, м), 3,70 и 3,71 (все 3H, каждый c), 4,06-4,16 (1H, м), 4,68 и 4,69 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,61-5,70 (1H, м), 7,06-7,21 (2H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,39-7,47 (1H, м).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 22% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,95-1,09 (2H, м), 1,72-1,82 (2H, м), 1,84-1,97 (2H, м), 2,04-2,40 (4H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,43-2,63 (1H, м), 2,65-2,78 (1H, м), 2,81-3,35 (6H, м), 3,69 и 3,70 и 3,71 и 3,72 (все 3H, каждый c), 4,26-4,32 (1H, м), 4,65 и 4,67 и 4,68 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,67-5,73 (1H, м), 7,07-7,19 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,39-7,45 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 489 (M+H)+.
(Пример 26) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-147)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 46% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-розового цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидин, полученный в примере 25 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-0,90 (2H, м), 0,95-1,08 (2H, м), 1,66-1,99 (4H, м), 2,05-2,38 (4H, м), 2,53-2,66 (1H, м), 2,67-2,86 (1H, м), 3,01-3,39 (6H, м), 3,65-3,79 (1H, м), 3,71 и 3,72 (все 3H, каждый c), 4,69 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,63-5,71 (1H, м), 7,07-7,19 (2H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,40-7,46 (1H, м);
MS (FAB )m/z: 447 (M+H)+.
(Пример 27) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[(2S)-карбоксипирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-145)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 76% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидин, полученный в примере 26, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,90 (2H, м), 0,95-1,20 (2H, м), 1,67-2,26 (4H, м), 2,28-2,53 (3H, м), 2,55-3,21 (3H, м), 3,37-4,38 (7H, м), 4,94-5,09 (1H, м), 6,10-6,31 (1H, м), 7,11-7,37 (3H, м), 7,62-7,83 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 433 (M+H)+.
(Пример 28) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[(2S)-карбоксипирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-146)
К суспензии дигидрохлорида (E)-3-{2-[(2S)-карбоксипирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (100 мг), полученного в примере 27, в дихлорметане (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (28 мкл) и триэтиламин (97 мкл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/вода, содержащая триэтиламин (0,2%) и уксусную кислоту (0,2%)=3/7) с получением в свободном виде (57 мг, выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. К раствору этого соединения в дихлорметане (1 мл) добавляли при комнатной температуре 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (60 мкл) и реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, выход 62%) в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-коричневого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,92 (2H, м), 0,99-1,21 (2H, м), 1,71-2,00 (3H, м), 2,12-2,35 (2H, м), 2,25 и 2,26 и 2,27 (все 3H, каждый c), 2,38-2,89 (4H, м), 3,17-3,50 (3H, м), 3,55-4,06 (4H, м), 4,53 (1H, м), 4,94 и 4,97 и 4,99 (все 1H, каждый c), 6,10-6,21 (1H, м), 7,16-7,39 (3H, м), 7,63-7,77 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
(Пример 29) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидина дигидрохлорид (гидрохлоридное производное соединения № 5-8)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 37% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя 4-(этоксикарбонил)пиперидин вместо морфолина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (d).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,04 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,83 (9H, c), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,68-2,07 (10H, м), 2,20-2,30 (1H, м), 2,77-2,91 (3H, м), 2,93-3,10 (2H, м), 3,27-3,65 (1H, м), 3,82-3,92 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 5,57-5,66 (1H, м), 7,06-7,19 (3H, м), 7,20-7,30 (6H, м), 7,36-7,58 (6H, м).
(b) (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,64-2,11 (10H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,83-2,94 (2H, м), 2,94-3,07 (2H, м), 3,35-3,44 (2H, м), 3,95-4,01 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 5,62 (1H, т, J=6,0), 7,13-7,21 (3H, м), 7,23-7,33 (6H, м), 7,41-7,55 (6H, м).
(c) (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 99% в виде кристаллического вещества коричневого цвета, используя (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 5 (c).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,41-1,50 (1H, м), 1,60-2,12 (6H, м), 2,23-2,34 (1H, м), 2,83-3,09 (5H, м), 3,30 (2H, кв, J=7,0), 3,39-3,51 (1H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,19-4,25 (1H, м), 5,58-5,75 (1H, м).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 63% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин бис(гидроацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-1,10 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,42-1,51 (1H, м), 1,65-2,04 (8H, м), 2,08-2,23 (2H, м), 2,27-2,37 (1H, м), 2,42-2,53 (1H, м), 2,76 и 2,96 (все 1H, каждый д, J=12,5), 2,77-2,95 (1H, м), 3,00-3,07 (2H, м), 3,32 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,06-4,11 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,69 и 4,72 (все 1H, каждый c), 5,61-5,70 (1H, м), 7,07-7,21 (2H, м), 7,28-7,45 (2H, м).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 17% в виде порошкообразного кристаллического вещества желтого цвета, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-гидроксипиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,11 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,67-1,98 (7H, м), 2,07-2,29 (3H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,47-2,62 (1H, м), 2,65-2,96 (5H, м), 2,81 и 3,02 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,26-3,39 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,27-4,36 (1H, м), 4,66 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,64 (1H, т, J=7,0), 7,07-7,20 (2H, м), 7,28-7,45 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 517 (M+H)+.
(Пример 30) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-7)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 97% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидин, полученный в примере 29 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 12.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-1,10 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,67-1,80 (3H, м), 1,82-1,99 (4H, м), 2,10-2,31 (3H, м), 2,54-2,68 (1H, м), 2,69-2,97 (5H, м), 3,14 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,16-3,23 (1H, м), 3,72-3,83 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,69 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,61 (1H, м), 7,05-7,21 (2H, м), 7,23-7,46 (2H, м);
MS (FAB) m/z: 475 (M+H)+.
(Пример 31) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[4-(карбоксипиперидин)-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-3)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 90% в виде порошкообразного кристаллического вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 30, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,83 (2H, м), 1,03-1,13 (2H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 2,13-2,31 (2H, м), 2,47 (2H, br), 2,59-2,98 (7H, м), 3,04-3,27 (1H, м), 3,39 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,51-3,68 (2H, м), 3,80-3,89 (3H, м), 5,00 и 5,01 (все 1H, каждый c), 6,41 (1H, т, J=7,5), 7,22-7,25 (2H, м), 7,27-7,35 (1H, м), 7,58-7,60 (1H, м);
MS (FAB) m/z: 447 (M+H)+.
(Пример 32) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин (производное соединения № 3-2)
(a) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (23,06 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4,60 мл) и триэтиламин (9,77 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После обработки реакционной смеси насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагирования полученной смеси дихлорметаном органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта (E)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-4-мезилокси-1-(трифенилметил)пиперидин в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета. К раствору этого соединения в этаноле (250 мл) добавляли при комнатной температуре тиоацетат калия (12,32 г) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/5) с получением указанного в заголовке соединения (18,35 г, выход 70%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,11(3H, т, J=7,0), 1,89-1,99 (1H, м), 2,10-2,24 (1H, м), 2,27 (3H, c), 2,30-2,40 (2H, м), 2,51-2,65 (1H, м), 3,83 (1H, м), 3,98-4,08 (2H, м), 4,30-4,37 (1H, м), 5,98 (1H, c), 7,12-7,51 (15H, м).
(b) (E)-3-(2-Гидроксиэтилиден)-4-сульфанил-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (18,35 г), полученного в (a) выше, в дихлорметане (300 мл) по каплям добавляли при -78°C 1,01 н. раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (151 мл) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тетрагидрата тартрата калия натрия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/дихлорметан=1/2/1) с получением указанного в заголовке соединения (10,00 г, выход 66%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,92 (1H, м), 2,25-2,57 (3H, м), 2,74-3,13 (2H, м), 3,53-3,72 (1H, м), 4,03-4,22 (2H, м), 5,71-5,85 (1H, м), 7,10-7,60 (15H, м).
(c) (E)-3-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этилиден]-4-сульфанил-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-(2-гидроксиэтилиден)-4-сульфанил-1-(трифенилметил)пиперидина (10,00 г), полученного в (b) выше, в дихлорметане (100 мл) добавляли хлорид трет-бутилдиметилсилила (5,63 г), триэтиламин (5,23 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,15 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/10) с получением указанного в заголовке соединения (10,66 г, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,01-0,05 (6H, м), 0,85-0,90 (9H, м), 1,73-1,85 (1H, м), 2,20-2,51 (3H, м), 2,86-3,20 (2H, м), 3,60-3,64 (1H, м), 4,11-4,19 (2H, м), 5,64-5,71 (1H, м), 7,12-7,53 (15H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-4-сульфанил-1-(трифенилметил)пиперидина (10,66 г), полученного в (c) выше, в дихлорметане (100 мл) добавляли уксусный ангидрид (2,93 мл), пиридин (5,00 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,13 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/10) с получением указанного в заголовке соединения (10,95 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,04-0,07 (6H, м), 0,83-0,92 (9H, м), 1,75-1,92 (1H, м), 2,19-2,34 (5H, м), 2,41-2,70 (1H, м), 2,90-3,13 (2H, м), 4,06-4,21 (2H, м), 4,21-4,34 (1H, м), 5,66 (1H, т, J=6,0), 7,11-7,54 (15H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (10,95 г), полученного в (d) выше, в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/10-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (6,90 г, количественный выход) в виде масла коричневого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,96-2,10 (1H, м), 2,26-2,43 (4H, м), 3,13-3,28 (1H, м), 3,29-3,41 (1H, м), 3,57-3,67 (1H, м), 4,02-4,11 (1H, м), 4,14-4,28 (2H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 6,04-6,11 (1H, м).
(f) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 74% в виде масла желтого цвета, используя гидротрифторацетат (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (6,90 г), полученный в (e) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,92 (2H, м), 0,96-1,11 (2H, м), 1,59-1,87 (2H, м), 2,07-2,19 (1H, м), 2,19-2,34 (3H, м), 2,44-2,63 (1H, м), 2,64-2,79 (1H, м), 2,82 и 3,09 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,26 и 3,41 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,97-4,18 (2H, м), 4,23-4,37 (1H, м), 4,73 и 4,78 (все 1H, каждый c), 5,75-5,87 (1H, м), 7,70-7,24 (2H, м), 7,29-7,41 (2H, м).
(Пример 33) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидин (производное соединения № 5-14)
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (500 мг), полученного в примере 32 (f), и ангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (580 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл) при охлаждении на льду, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционной смеси добавляли 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин (450 мг) и триэтиламин (0,37 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем оставляли стоять в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток грубо очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/10) и затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/вода, содержащая триэтиламин (0,2%) и уксусную кислоту (0,2%)=13/7). Элюированную фракцию экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида магния и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (204 мг, выход 29%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,92 (2H, м), 0,94-1,10 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,55-1,89 (7H, м), 2,08-2,19 (2H, м), 2,21-2,26 (2H, м), 2,27-2,32 (3H, м), 2,48-2,61 (1H, м), 2,62-2,72 (1H, м), 2,72-3,40 (7H, м), 4,07-4,17 (2H, м), 4,24-4,36 (1H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 5,69 (1H, ушир. с), 7,08-7,22 (2H, м), 7,29-7,42 (2H, м).
(Пример 34) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-13)
В раствор (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидина (204 мг), полученного в примере 33, в этаноле (10 мл) барботировали хлористый водород при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,71-0,86 (2H, м), 1,03-1,12 (2H, м), 1,14 (3H, т, J=7,0), 1,71-1,82 (1H, м), 1,94-2,08 (2H, м), 2,09-2,49 (6H, м), 2,57-3,02 (4H, м), 3,33-3,48 (1H, м), 3,49-3,71 (4H, м), 3,76-3,83 (2H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0), 5,03 и 5,04 (все 1H, каждый c), 6,31-6,43 (1H, м), 7,13-7,31 (2H, м), 7,31-7,42 (1H, м), 7,54-7,65 (1H, м).
(Пример 35) Дигидрохлорид (E)-3-[2-(4-карбоксиметилпиперидин-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-9)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 57% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)пиперидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 34, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,72-0,88 (2H, м), 1,04-1,17 (2H, м), 1,71-1,83 (1H, м), 1,94-2,11 (2H, м), 2,11-2,34 (5H, м), 2,46 (2H, ушир. с), 2,65-2,76 (1H, м), 2,76-3,07 (4H, м), 3,46 (1H, д, J=12,5), 3,59 (1H, д, J=12,5), 3,62-3,75 (2H, м), 3,83-3,96 (2H, м), 5,08 (1H, c), 6,40 (1H, м), 7,22-7,31 (2H, м), 7,34-7,41 (1H, м), 7,61-7,67 (1H, м);
ИК (KBr, см-1):2556, 1714, 1493.
(Пример 36) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-32)
(a) 3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]гидроксиметил}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-он
К раствору 1-(трифенилметил)пиперидин-4-она (22,99 г) в тетрагидрофуране (250 мл) по каплям добавляли 1,0 н. раствор бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране (68 мл) при -78°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-карбальдегида (13,43 г) в тетрагидрофуране (35 мл) при -78°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из этилацетата и диэтилового эфира. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4-1/0) с получением указанного в заголовке соединения (12,32 г, выход 34%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,41-2,18 (8H, м), 2,30-2,51 (1H, м), 2,67-3,25 (8H, м), 3,45-3,71 (2H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,0), 7,11-7,60 (15H, м).
(b) (E)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-он
К раствору 3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]гидроксиметил}-1-(трифенилметил)-пиперидин-4-она (9,87 г), полученного в (a) выше, в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли метансульфонилхлорид (7,0 мл), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (19 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,23 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем, состоящим из этилацетата и диэтилового эфира, и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4-4/1) с получением указанного в заголовке соединения (3,92 г, выход 41%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,66 (4H, м), 1,89-2,01 (1H, м), 2,10-2,21 (2H, м), 2,50-2,69 (4H, м), 2,83-2,93 (2H, м), 3,08-3,23 (4H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,0), 6,49 (1H, д, J=10,0), 7,14-7,33 (9H, м), 7,46-7,56 (6H, м).
(c) (E)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
К раствору (E)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-она (6,14 г), полученного в (b) выше, в смешанном растворителе, состоящем из этанола (40 мл) и дихлорметана (40 мл), добавляли борогидрид натрия (0,55 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=2/3) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, выход 68%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,29 (3H, т, J=7,5), 1,44-2,18 (7H, м), 2,77-3,22 (10H, м), 3,91-4,02 (1H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,5), 5,31 (1H, д, J=10,0), 7,09-7,30 (9H, м), 7,38-7,56 (6H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}пиперидин бис(гидротрифторацетат)
К раствору (E)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (2,98 г), полученного в (c) выше, в толуоле (50 мл) добавляли тиоуксусную кислоту (1,20 мл) и N,N-диметилформамид динеопентилацеталя (4,80 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=2/3) с получением (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-(трифенилметил)пиперидина (1,97 г, содержащего примеси) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
К раствору вышеуказанной смеси (1,97 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,60 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этанол/дихлорметан=1/4-2/3) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, выход 48%) в виде аморфного твердого вещества желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,29 (3H, т, J=7,0), 1,67-2,61 (10H, м), 3,00-4,03 (10H, м), 4,25 (2H, кв, J=7,0), 4,39 (1H, т, J=4,5), 5,71 (1H, д, J=10,0).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 81% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}пиперидин бис(гидротрифторацетат), полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-0,89 (2H, м), 0,90-1,12 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,39-2,34 (11H, м), 2,41-2,98 (7H, м), 3,18 и 3,19 (все 2H, каждый c), 3,28-3,39 (1H, м), 4,13-4,33 (3H, м), 4,63 и 4,70 (все 1H, каждый c), 5,38 (1H, д, J=9,0), 7,05-7,21 (2H, м), 7,27-7,37 (1H, м), 7,39-7,51 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2614, 1697.
(Пример 37) Дигидрохлорид (E)-3-{[1-(карбоксиметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-27)
В раствор (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}пиперидина (1,13 г), полученного в примере 36 (e), в этаноле (20 мл) барботировали хлористый водород при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение 3 часов. После упаривания реакционной смеси в вакууме полученный остаток растворяли в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 12,5 часов. Реакционную смесь удаляли в вакууме и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/0,024 н. соляная кислота=10/90) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, выход 34%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,75-0,87 (2H, м), 0,96-1,19 (2H, м), 1,62-2,54 (8H, м), 2,62-3,19 (4H, м), 3,31-3,87 (5H, м), 4,10 и 4,11 (все 2H, каждый c), 4,94 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,49 и 5,50 (все 1H, каждый д, J=9,0), 7,18-7,39 (3H, м), 7,70-7,78 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2659, 1713, 1494.
(Пример 38) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-31)
В раствор дигидрохлорида (E)-3-{[1-(карбоксиметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (0,17 г) полученный в примере 37, в этаноле (4 мл) барботировали хлористый водород при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение 7 часов. Реакционную смесь оставляли отстаиваться при -20°C в течение 3 дней и затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще 7 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этанол/дихлорметан=1/99 - 1/4) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-1,12 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0), 1,41-2,36 (8H, м), 2,55-3,36 (10H, м), 3,68-3,81 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,0), 4,66 и 4,72 (все 1H, каждый c), 5,32 и 5,34 (все 1H, каждый д, J=9,0), 7,03-7,55 (4H, м);
ИК (KBr, см-1): 2617, 1713, 1494.
(Пример 39) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{[(1-карбоксиметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-28)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 52% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-3-{[1-(карбоксиметил)пиперидин-4-ил]метилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 37, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 28.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,73-0,89 (2H, м), 0,95-1,07 (2H, м), 1,67-2,34 (11H, м), 2,47-3,42 (10H, м), 4,21 и 4,27 (все 1H, каждый т, J=4,5), 4,73 и 4,75 (все 1H, каждый c), 5,37-5,45 (1H, м), 7,09-7,20 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 2627, 1698.
(Пример 40) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 1-2)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (14,7 г), полученного в примере 1 (b), 1H-пиразола (2,0 г) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (8,9 г) в толуоле (150 мл) в токе газообразного азота добавляли трибутилфосфин (8,8 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/6) с получением указанного в заголовке соединения (9,78 г, выход 57%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,04 (3H, c), 0,06 (3H, c), 0,89 (9H, c), 1,82 (1H, ушир. с), 1,90-2,03 (3H, м), 3,04 (1H, ушир. с), 3,74 (1H, ушир. с), 3,97 (1H, м), 4,78-4,90 (2H, м), 5,86 (1H, т, J=7,0), 6,33-6,34 (1H, м), 7,22-7,23 (5H, м), 7,28-7,32 (4H, м), 7,48-7,68 (8H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 77% в виде бесцветного порошкообразного кристаллического вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученного в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44-1,50 (1H, м), 1,65-1,70 (1H, м), 1,82-1,89 (1H, м), 2,08-2,12 (1H, м), 2,85 (1H, ушир. с), 3,38-3,41 (1H, м), 4,01 (1H, ушир. с), 4,73-4,82 (2H, м), 5,79 (1H, т, J=6,5), 6,28 (1H, м), 7,15-7,17 (5H, м), 7,24-7,27 (4H, м), 7,42 (1H, м), 7,49 (6H, ушир. с), 7,53 (1H, м).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 56% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-гидрокси-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-1,92 (1H, м), 2,24 (3H, c), 2,26-2,34 (1H, м), 2,64-2,67 (1H, м), 2,79-2,83 (1H, м), 4,21-4,36 (3H, м), 4,65-4,78 (2H, м), 5,79 (1H, т, J=7,0), 6,26 (1H, м), 7,11-7,15 (5H, м), 7,22-7,27 (4H, м), 7,42 (1H, м), 7,45 (6H, ушир. с), 7,62 (1H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 32% в виде масла коричневого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,03-2,07 (1H, м), 2,35 (3H, c), 2,38-2,45 (1H, м), 3,23-3,30 (1H, м), 3,38-3,43 (1H, м), 3,73 (1H, д, J=14,0), 4,12 (1H, д, J=14,0), 4,43-4,45 (1H, м), 4,68-4,84 (2H, м), 6,03 (1H, т, J=7,0), 6,23-6,24 (1H, м), 7,39-7,40 (1H, м), 7,46 (1H, ушир. с).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 75% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин гидротрифторацетат, полученный выше в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,88 (2H, м), 0,97-1,06 (2H, м), 1,79-1,86 (1H, м), 2,10-2,21 (1H, м), 2,22-2,31 (1H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,49-2,62 (1H, м), 2,68-2,73 и 2,76-2,81 (все 1H, каждый м), 2,89 и 3,16 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,32 и 3,43 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,28-4,35 (1H, м), 4,67-4,75 (3H, м), 5,80 (1H, т, J=7,0), 6,22-6,24 (1H, м), 7,08-7,17 (2H, м), 7,28-7,38 (3H, м), 7,47-7,48 (1H, м).
(Пример 41) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-1)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 27% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 40 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,80 (2H, м), 0,98-1,03 (1H, м), 1,06-1,13 (1H, м), 1,74-1,81 (1H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,39-2,47 (1H, м), 2,51-2,54 (1H, м), 2,83-2,88 и 2,91-2,97 (все 1H, каждый м), 3,33-3,38 (1H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 4,90-4,96 (3H, м), 5,94-5,98 (1H, м), 6,33 (1H, т, J=2,0), 7,17-7,22 (1H, м), 7,26-7,32 (1H, м), 7,63-7,66 (3H, м), 7,70-7,71 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 1712, 1495.
(Пример 42) Гидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-26)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 83% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 1 (b), и 4-этоксикарбонил-1H-пиразол, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 40 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,04 (6H, c), 0,88 (9H, c), 1,36-1,49 (2H, м), 1,40 (3H, т, J=7,0), 1,71-1,82 (1H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,40 (1H, ушир. с), 3,93-3,97 (1H, м), 4,34 (2H, кв, J=7,0), 4,73-4,86 (2H, м), 5,84 (1H, т, J=7,0), 7,19-7,23 (5H, м), 7,27-7,32 (5H, м), 7,52 (5H, ушир. с), 7,95 (1H, c), 7,97 (1H, c).
(b) (E)-3-[2-(4-Этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,81-1,90 (1H, м), 2,07-2,12 (1H, м), 2,87 (2H, ушир. с), 3,46 (2H, ушир. с), 3,98 (1H, ушир. с), 4,28 (2H, кв, J=7,0), 4,68-4,79 (2H, м), 5,76 (1H, т, J=7,0), 7,12-7,15 (3H, м), 7,21-7,25 (6H, м), 7,45 (6H, ушир. с), 7,89 (2H, c).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 88% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,94 (1H, м), 2,21-2,24 (1H, м), 2,24 (3H, c), 3,80-3,83 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0), 4,19-4,27 (6H, м), 5,77 (1H, т, J=7,0), 7,12-7,17 (5H, м), 7,22-7,26 (5H, м), 7,43-7,45 (5H, м), 7,85 (1H, c), 7,91 (1H, c).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 23% в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 2,07-2,10 (1H, м), 2,36 (3H, c), 2,38-2,46 (1H, м), 3,22-3,28 (1H, м), 3,36-3,42 (1H, м), 3,73 (1H, д, J=14,0), 4,11 (1H, д, J=14,0), 4,27 (2H, кв, J=7,0), 4,44-4,46 (1H, м), 4,72-4,84 (2H, м), 6,04-6,07 (1H, м), 7,85 (1H, c), 7,88 (1H, c).
(e) Гидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 74% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,88 (2H, м), 1,00-1,07 (2H, м), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,87 (1H, м), 2,08-2,26 (2H, м), 2,28 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,50-2,60 (1H, м), 2,67-2,72 и 2,78-2,82 (все 1H, каждый м), 2,87 и 3,18 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,29 и 3,44 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,28 (2H, кв, J=7,0), 4,33-4,35 (1H, м), 4,67-4,76 (3H, м), 5,79 (1H, т, J=7,0), 7,08-7,17 (2H, м), 7,29-7,37 (2H, м), 7,85-7,87 (2H, м).
(Пример 43) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-25)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 46% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 42 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-0,88 (2H, м), 1,00-1,04 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,79 (1H, м), 2,09-2,12 (1H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,54-2,60 и 2,61-2,67 (все 1H, каждый м), 2,78-2,85 (1H, м), 3,04 и 3,24 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,31 и 3,54 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,65-3,70 и 3,73-3,77 (все 1H, каждый м), 4,28 (2H, кв, J=7,0), 4,69-4,77 (3H, м), 5,74-5,82 (1H, м), 7,09-7,17 (2H, м), 7,29-7,38 (2H, м), 7,87-7,90 (2H, м);
ИК (KBr, см-1): 2466, 1712, 1554.
(Пример 44) Гидрохлорид (E)-3-[2-(4-карбокси-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-17)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 14% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидин, полученный в примере 43, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,79-0,82 (2H, м), 1,01-1,05 (1H, м), 1,09-1,13 (1H, м), 1,75-1,83 (1H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,41-2,49 (1H, м), 2,62-2,68 (1H, м), 2,85-2,91 и 2,92-2,98 (все 1H, каждый м), 3,35 и 3,38 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,63 и 3,70 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,79-3,82 (1H, м), 4,91-5,05 (3H, м), 5,99-6,03 (1H, м), 7,19-7,27 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,68-7,72 (1H, м), 8,43 (1H, c), 8,53 (1H, д, J=1,5);
ИК (KBr, см-1): 2546, 1709, 1555.
(Пример 45) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат (гидротрифторацетатное производное соединения № 3-6)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-метоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (1,85 г), полученного в примере 1 (b), в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли при охлаждении на льду гидрид натрия (0,23 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли метилиодид (0,34 мл) при той же температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли смешанным растворителем, состоящим из этилацетата и эфира, и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/24) с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,02 (3H, c), -0,01 (3H, c), 0,86 (9H, c), 1,69-2,00 (4H, м), 2,87-2,96 (1H, м), 3,31 (3H, c), 3,49-3,61 (1H, м), 3,83-4,02 (3H, м), 5,72 (1H, т, J=8,0), 7,12-7,20 (3H, м), 7,22-7,28 (6H, м), 7,40-7,55 (6H, м).
(b) (E)-4-Гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-метоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,75-2,13 (4H, м), 2,66-2,81 (2H, м), 3,35 (3H, м), 3,88-4,02 (3H, м), 5,70 (1H, т, J=7,0), 7,13-7,20 (3H, м), 7,23-7,30 (6H, м), 7,43-7,53 (6H, м).
(c) (E)-4-Гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 95% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3+ДМСО-d6) δ м.д.: 1,88-2,13 (2H, м), 3,11-3,19 (1H, м), 3,32 (3H, c), 3,39-3,48 (1H, м), 3,75 (1H, д, J=13,5), 3,92 (1H, д, J=13,5), 4,01 (2H, д, J=6,0), 4,22-4,27 (1H, м), 5,87 (1H, т, J=6,0).
(d) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 78% в виде масла коричневого цвета, используя (E)-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетат), полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78-1,09 (4H, м), 1,68-1,79 (1H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 2,19-2,28 (1H, м), 2,42-2,54 (1H, м), 2,76-3,00 (2H, м), 3,30 (3H, c), 3,36 и 3,47 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,92 (2H, д, J=6,0), 4,07-4,15 (1H, м), 4,69 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,68 и 5,69 (все 1H, каждый т, J=6,0), 7,07-7,20 (2H, м), 7,28-7,46 (2H, м).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 30% в виде светло-коричневого масла, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидрокси-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-0,89 (2H, м), 0,95-1,08 (2H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 2,11-2,28 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,46-3,08 (3H, м), 3,26 и 3,28 (все 3H, каждый c), 3,30-3,56 (1H, м), 3,81-3,92 (2H, м), 4,28-4,36 (1H, м), 4,68 и 4,71 (все 1H, каждый c), 5,72 (1H, т, J=6,5), 7,07-7,20 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,39-7,45 (1H, м);
ИК (жидкая пленка, см-1): 1711, 1495.
(Пример 46) (E)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-метоксиэтилиден)-4-сульфанилпиперидин гидротрифторацетат (гидротрифторацетатное производное соединения № 3-5)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 60% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-метоксиэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат, полученный в примере 45 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-0,90 (2H, м), 0,95-1,09 (2H, м), 1,69-1,78 (1H, м), 2,13-2,32 (2H, м), 2,51-2,87 (2H, м), 3,03-3,57 (2H, м), 3,27 и 3,29 (все 3H, каждый c), 3,70-3,92 (3H, м), 4,70 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,68 и 5,71 (все 1H, каждый т, J=6,5), 7,07-7,20 (2H, м), 7,28-7,46 (2H, м);
ИК (жидкая пленка, см-1): 2564, 1714, 1495.
(Пример 47) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 1-592), (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 1-492) и (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 1-498)
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (1000 мг), полученного в примере 32 (f), и 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазола (449 мг) в толуоле (10 мл) в токе газообразного азота при охлаждении на льду добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (802 мг) и трибутилфосфин (0,79 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол (224 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (802 мг) и трибутилфосфин (0,79 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К реакционной смеси добавляли 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол (112 мг), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (200 мг) и трибутилфосфин (0,20 мл) и полученную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток грубо очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2 - 1/1) и затем очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/0,024 н. соляная кислота=15/85) с получением гидрохлоридов трех указанных в заголовке соединений. Каждый из полученных гидрохлоридов нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением трех указанных в заголовке соединений.
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин, имеющий высшую полярность: бесцветное масло, количественный выход 120 мг, выход 9%
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76-0,90 (2H, м), 1,02-1,05 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,86 (1H, м), 1,98-2,04 (1H, м), 2,09-2,19 и 2,20-2,28 (все 1H, каждый м), 2,29 и 2,31 (все 3H, каждый c), 2,53-2,59 (1H, м), 2,66-2,71 и 2,78-2,84 (все 1H, каждый м), 2,90 и 3,51 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,28 (1H, ушир. с), 4,25-4,27 и 4,32-4,34 (все 1H, каждый м), 4,44 (2H, кв, J=7,0), 4,80 и 4,81 (все 1H, каждый c), 4,98-5,04 (2H, м), 5,80 (1H, т, J=7,5), 7,12-7,21 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 8,19 и 8,22 (все 1H, каждый c).
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин, имеющий вторую высшую полярность: масло желтого цвета, количественный выход 219 мг, выход 17%
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81-0,91 (2H, м), 1,00-1,11 (2H, м), 1,39 и 1,40 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,77-1,84 (1H, м), 2,14-2,24 (2H, м), 2,25 (3H, c), 2,44-2,51 и 2,57-2,63 (все 1H, каждый м), 2,68-2,77 (1H, м), 3,01 и 3,19 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,48 и 3,53 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,24-4,29 (1H, м), 4,37 и 4,38 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,76 и 4,78 (все 1H, каждый c), 5,27-5,35 (2H, м), 5,72-5,77 (1H, м), 7,09-7,20 (2H, м), 7,28-7,44 (2H, м), 8,07 (1H, c).
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]пиперидин, имеющий низшую полярность: бесцветное масло, количественный выход 236 мг, выход 18%
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82-0,89 (2H, м), 1,00-1,08 (2H, м), 1,41 (3H, т, J=7,0), 1,79-1,86 (1H, м), 2,12-2,30 (2H, м), 2,27 и 2,28 (все 3H, каждый c), 2,50-2,63 (1H, м), 2,68-2,80 (1H, м), 2,95 и 3,22 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,34 и 3,68 (все 1H, каждый д, J=13,0), 4,28-4,35 (1H, м), 4,43 (2H, кв, J=7,0), 4,75 и 4,78 (все 1H, каждый c), 5,05-5,13 (2H, м), 5,86 (1H, т, J=7,0), 7,11-7,22 (2H, м), 7,32-7,43 (2H, м), 8,03 (1H, c).
(Пример 48) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-591)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде масла светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 47, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,84-0,91 (2H, м), 1,01-1,07 (1H, м), 1,14-1,18 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,84 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,48-2,64 (2H, м), 2,84-2,98 (1H, м), 3,35-3,41 (1H, м), 3,69 и 3,75 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,79-3,82 (1H, м), 4,35 (2H, кв, J=7,0), 4,95 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,30-5,35 (2H, м), 6,10-6,14 (1H, м), 7,23-7,35 (3H, м), 7,69-7,75 (1H, м), 8,37 (1H, c);
ИК (KBr, см-1): 2914, 1717.
(Пример 49) Гидрохлорид (E)-3-[2-(4-карбокси-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-587)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 74% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-2H-1,2,3-триазол-2-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 48, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,80-0,94 (2H, м), 1,01-1,07 (1H, м), 1,14-1,19 (1H, м), 1,74-1,84 (1H, м), 2,14-2,25 (1H, м), 2,52-2,66 (2H, м), 2,84-2,98 (1H, м), 3,38-3,42 (1H, м), 3,70 и 3,76 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,79-3,84 (1H, м), 4,95-4,97 (1H, м), 5,31-5,38 (2H, м), 6,12-6,17 (1H, м), 7,24-7,36 (3H, м), 7,71-7,78 (1H, м), 8,51 (1H, c);
ИК (KBr, см-1): 2927, 1712.
(Пример 50) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-491)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 47, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,90 (2H, м), 1,02-1,05 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=7,0), 1,54-1,58 (1H, м), 1,73-1,79 (1H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 2,15-2,29 (1H, м), 2,53-2,58 и 2,62-2,67 (все 1H, каждый м), 2,78-2,85 (1H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,63-3,66 и 3,72-3,76 (все 1H, каждый м), 4,44 (2H, кв, J=7,0), 4,83 (1H, c), 5,01-5,06 (2H, м), 5,76-5,85 (1H, м), 7,12-7,26 (3H, м), 7,33-7,36 (1H, м), 8,23 и 8,24 (все 1H, каждый c);
MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+
(Пример 51) Гидрохлорид (E)-3-[2-(4-карбокси-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин (гидрохлоридное производное соединения № 1-487)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 71% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 50, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,81 (2H, м), 0,99-1,11 (2H, м), 1,73-1,81 (1H, м), 2,12-2,23 (1H, м), 2,29-2,36 (1H, м), 2,60-2,63 (1H, м), 2,82-2,96 (1H, м), 3,34 и 3,40 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,65 и 3,73 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,76-3,83 (1H, м), 4,96 и 4,97 (все 1H, каждый c), 5,21-5,27 (2H, м), 5,96-6,01 (1H, м), 7,20-7,32 (3H, м), 7,64-7,68 (1H, м), 8,88 (1H, c);
ИК (KBr, см-1): 2927, 1711.
(Пример 52) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-497)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 90% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 47, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,84-0,91 (2H, м), 1,03-1,09 (1H, м), 1,15-1,22 (1H, м), 1,21 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,83 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,50-2,57 (1H, м), 2,60-2,68 (1H, м), 2,84-2,89 и 2,93-2,99 (все 1H, каждый м), 3,46-3,54 (1H, м), 3,77-3,81 (2H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,0), 4,98 (1H, c), 5,52-5,56 (2H, м), 6,04-6,09 (1H, м), 7,21-7,35 (3H, м), 7,69-7,76 (1H, м), 8,39 (1H, c);
MS (FAB) m/z: 459 (M+H)+.
(Пример 53) Гидрохлорид (E)-3-[2-(5-карбокси-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-493)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 68% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(5-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 52, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,91 (2H, м), 0,99-1,04 (1H, м), 1,13-1,19 (1H, м), 1,71-1,81 (1H, м), 2,10-2,21 (1H, м), 2,49-2,66 (2H, м), 2,78-2,96 (1H, м), 3,48-3,52 и 3,57-3,60 (все 1H, каждый м), 3,77-3,83 (2H, м), 4,95 (1H, c), 5,68-5,72 (2H, м), 6,14-6,22 (1H, м), 7,21-7,33 (3H, м), 7,70-7,78 (1H, м), 8,55 (1H, c);
MS (FAB) m/z: 431 (M+H)+.
(Пример 54) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-154)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 17% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f) и гидрохлорид (2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,87 (2H, м), 1,02-1,15 (2H, м), 1,74-1,89 (2H, м), 1,89-2,04 (2H, м), 2,08-2,34 (5H, м), 2,54-2,81 (2H, м), 3,02-3,50 (5H, м), 3,53-3,69 (4H, м), 3,70-3,79 (1H, м), 3,79-3,99 (2H, м), 4,03-4,19 (1H, м), 4,42-4,51 (1H, м), 4,99-5,06 (1H, м), 6,29-6,41 (1H, м), 7,20-7,31 (2H, м), 7,32-7,41 (1H, м), 7,54-7,64 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2547, 1700, 1494.
(Пример 55) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-153)
К раствору дигидрохлорида (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина (407 мг), полученного в примере 54, в метаноле (10 мл), барботировали хлористый водород при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в герметично закрытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь удаляли в вакууме и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/вода, содержащая триэтиламин (0,2%) и уксусную кислоту (0,2%)=1/1). Элюированную фракцию экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и к раствору остатка в дихлорметане (10 мл) добавляли при комнатной температуре 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,26 мл). Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, выход 48%) в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,89 (2H, м), 1,02-1,14 (2H, м), 1,69-1,82 (1H, м), 1,82-2,11 (3H, м), 2,12-2,28 (2H, м), 2,29-2,43 (1H, м), 2,59-2,73 (1H, м), 2,74-2,98 (1H, м), 3,11-3,42 (3H,m), 3,44-3,71 (5H, м), 3,76-4,02 (4H, м), 4,13-4,28 (1H, м), 5,00-5,07 (1H, м), 6,25-6,36 (1H, м), 7,22-7,32 (2H, м), 7,34-7,44 (1H, м), 7,58-7,67 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2558, 1714, 1493.
(Пример 56) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[(2S)-(карбоксиметил)пирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-151)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 46% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S)-(метоксикарбонилметил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 55, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,86 (2H, м), 0,98-1,15 (2H, м), 1,71-1,90 (2H, м), 1,93-2,09 (2H, м), 2,11-2,24 (1H, м), 2,25-2,45 (2H, м), 2,56-2,75 (2H, м), 2,77-2,99 (1H, м), 3,26-4,05 (8H, м), 4,06-4,23 (1H, м), 4,95-5,02 (1H, м), 6,25-6,39 (1H, м), 7,19-7,29 (2H, м), 7,30-7,38 (1H, m), 7,57-7,67 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2562, 1713, 1493.
(Пример 57) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[3-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-342)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 61% в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f), и 3-(этоксикарбонил)пиперидин, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,89 (2H, м), 1,02-1,14 (5H, м), 1,43-1,56 (1H, м), 1,65-1,76 (1H, м), 1,79-1,89 (1H, м), 1,98-2,09 (1H, м), 2,09-2,36 (6H, м), 2,54-2,84 (3H, м), 2,88-3,02 (1H, м), 3,17-3,66 (4H, м), 3,67-3,82 (3H, м), 4,02-4,11 (2H, м), 4,46-4,54 (1H, м), 4,99-5,05 (1H, м), 6,28-6,37 (1H, м), 7,18-7,42 (3H, м), 7,58-7,70 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2526, 1710, 1493.
(Пример 58) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[3-(этоксикарбонил)пиперидин}-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-341)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 49% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[3-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этилиден}пиперидина, полученный в примере 57, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,74-0,86 (2H, м), 1,01-1,15 (5H, м), 1,45-1,56 (1H, м), 1,64-1,82 (2H, м), 1,98-2,38 (4H, м), 2,50-3,08 (5H, м), 3,27-3,92 (7H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,97-5,03 (1H, м), 6,22-6,36 (1H, м), 7,20-7,38 (3H, м), 7,60-7,72 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2533, 1726, 1493.
(Пример 59) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[3-(карбоксипиперидин)-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-337)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 72% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[3-(этоксикарбонил)пиперидин}-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 58, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,75-0,92 (2H, м), 1,02-1,17 (2H, м), 1,62-1,89 (3H, м), 2,11-2,38 (4H, м), 2,61-2,74 (1H, м), 2,74-3,00 (2H, м), 3,13-3,32 (1H, м), 3,37-3,54 (1H, м), 3,54-3,69 (3H, м), 3,85-4,10 (4H, м), 5,01-5,08 (1H, м), 6,27-6,37 (1H, м), 7,22-7,46 (3H, м), 7,65-7,79 (1H, м);
ИК (KBr, см-1): 2542, 1713, 1493.
(Пример 60) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}пиперидин (производное соединения № 1-978)
(a) (E)-3-[1-(этоксикарбонил)этилиден]-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[(этоксикарбонил)метилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (1,67 г), полученного в примере 1 (a), в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли 2,0 н. раствор диизопропиламида лития в растворе смеси гептан/тетрагидрофуран/этилбензол (2,30 мл) при -78°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли по каплям метилиодид (0,31 мл) при -78°C и затем полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при постепенном нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=3/97) c получением 1:2 смеси (1,18 г, выход 69%) (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[(1-этоксикарбонил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина и его (Z)-изомера в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета. К раствору этой смеси (0,97 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 75% раствор фторида тетрабутиламмония (1,40 г) в воде и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-1/1) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг, выход 38%) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0), 1,78-2,50 (6H, м), 2,74-2,83 (1H, м), 3,20-3,28 (1H, м), 3,84-4,03 (3H, м), 4,79 (1H, ушир. с), 7,08-7,32 (9H, м), 7,37-7,50 (6H, м).
(b) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[1-(этоксикарбонил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-[1-(этоксикарбонил)этилиден]-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидина (1,05 г), полученного в (a) выше, в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям при охлаждении на льду трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,60 мл) и 2,6-лутидин (0,83 мл) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным натрием. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол/гексан=1/9-1/4, затем этилацетат/гексан=1/9-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, выход 79%) в виде масла светло-желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,16 (3H, c), -0,06 (3H, c), 0,63 (9H, c), 0,99 (3H, т, J=7,5), 1,64-2,32 (7H, м), 2,75-2,83 (1H, м), 3,83-4,02 (3H, м), 4,68 (1H, ушир. с), 7,07-7,34 (9H, м), 7,38-7,52 (6H, м).
(c) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-[(2-гидрокси-1-метил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К суспензии (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[1-(этоксикарбонил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (1,05 г), полученного в (b) выше, в дихлорметане (15 мл) по каплям добавляли 1,01 н. раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (5,7 мл) при -78°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия натрия и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,20 (3H, c), -0,07 (3H, c), 0,61 (9H, c), 1,62-2,20 (7H, м), 2,76-2,84 (1H, м), 3,57 (1H, д, J=12,0), 4,03-4,08 (2H, м), 4,70 (1H, ушир. с), 7,08-7,28 (9H, м), 7,40-7,54 (6H, м).
(d) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 94% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[(2-гидрокси-1-метил)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 40 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,20 (3H, c), -0,08 (3H, c), 0,62 (9H, c), 1,34 (3H, т, J=7,5), 1,62-2,08 (6H, м), 2,30-2,36 (1H, м), 2,83-2,90 (1H, м), 3,60-3,67 (1H, м), 4,22-4,35 (2H, м), 4,67-4,75 (3H, м), 7,07-7,33 (9H, м), 7,43-7,57 (6H, м), 7,77 (1H, c), 7,92 (1H, c).
(e) (E)-3-{[2-(4-Этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 69% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,5), 1,69 (3H, c), 1,86-2,35 (4H, м), 2,88-2,97 (1H, м), 3,75 (1H, д, J=13,5), 4,31 (2H, кв, J=7,5), 4,62-4,73 (2H, м), 4,83 (1H, ушир. с), 7,10-7,30 (9H, м), 7,40-7,56 (6H, м), 7,80 (1H, c), 7,92 (1H, c).
(f) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 67% в виде бесцветного масла, используя (E)-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (e) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 36 (d).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,80 (3H, c), 2,01-2,12 (1H, м), 2,37 (3H, c), 3,16-3,56 (4H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,0), 4,47 (1H, д, J=13,5), 4,72 (2H, c), 4,89 (1H, ушир. с), 7,86 (1H, c), 7,88 (1H, c).
(g) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 78% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (f) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,65-1,08 (4H, м), 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,70 и 1,73 (все 3H, каждый c), 1,76-1,91 (1H, м), 2,02-2,99 (7H, м), 3,80-3,93 (1H, м), 4,24-4,34 (2H, м), 4,56-4,88 (5H, м), 7,08-7,23 (2H, м), 7,27-7,47 (2H, м), 7,77-7,91 (2H, м).
(Пример 61) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-977)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 64% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}пиперидин, полученный в примере 60 (g) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,69-0,87 (2H, м), 0,96-1,16 (2H, м), 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,70-2,80 (7H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 3,19 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=13,5), 4,01-4,48 (4H, м), 4,75-5,04 (3H, м), 7,14-7,37 (3H, м), 7,71-7,81 (1H, м), 8,25 (1H, c), 8,38 и 8,48 (все 1H, каждый c);
ИК (KBr, см-1): 2611, 1713, 1494.
(Пример 62) Гидрохлорид (E)-3-{[2-(4-карбокси-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-973)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 75% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)-1-метил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина гидрохлорид, полученный в примере 61, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,88 (2H, м), 0,97-1,17 (2H, м), 1,57-3,03 (8H, м), 3,20 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,06 и 4,18 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,37-4,47 (1H, м), 4,77-5,04 (3H, м), 7,16-7,35 (3H, м), 7,74-7,84 (1H, м), 8,41 (1H, c), 8,47 и 8,57 (все 1H, каждый c);
ИК (KBr, см-1): 2630, 1711, 1494.
(Пример 63) Гидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-47)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору цианида натрия (13,7 г) в смешанном растворителе, состоящем из N,N-диметилформамида (250 мл) и воды (25 мл), добавляли (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин (34,4 г), полученный в примере 1 (c) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (26,8 г, количественный выход) в виде масла коричневого цвета.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,01 (3H, c), 0,02 (3H, c), 0,88 (9H, c), 1,64-1,98 (4H, м), 2,94-3,16 (3H, м), 3,45-3,61 (1H, м), 3,82-3,89 (1H, м), 5,57 (1H, т, J=7,5), 7,12-7,36 (9H, м), 7,39-7,56 (6H, м).
(b) (E)-3-(2-Цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 65% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,75-2,28 (4H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 3,07 (2H, м), 3,19-3,41 (1H, м), 3,91-4,02 (1H, м), 5,58 (1H, т, J=7,5), 7,14-7,35 (9H, м), 7,39-7,55 (6H, м).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 12% в виде бесцветного твердого вещества, используя (E)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 36 (d).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,93 (1H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,37 (3H, c), 3,05-3,17 (1H, м), 3,25-3,43 (1H, м), 3,47 (2H, д, J=7,0), 3,60-3,68 (1H, м), 3,90-3,97 (1H, м), 4,40 (1H, м), 5,77 (1H, т, J=7,0).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 58% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-0,92 (2H, м), 0,99-1,09 (2H, м), 1,77-1,85 (1H, м), 2,05-2,27 (2H, м), 2,29 и 2,31 (все 3H, каждый c), 2,46-2,58 (1H, м), 2,64-2,71 и 2,75-2,81 (все 1H, каждый м), 2,76 и 3,08 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,02-3,11 (2H, м), 3,15 и 3,33 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,27 и 4,32 (все 1H, каждый м), 4,74 и 4,77 (все 1H, каждый c), 5,57 (1H, т, J=7,0), 7,11-7,23 (2H, м), 7,32-7,39 (2H, м).
(Пример 64) Гидрохлорид (E)-3-(2-карбоксиэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-13)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 39% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин, полученный в примере 63 (d), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 37.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,94 (2H, м), 0,97-1,04 (1H, м), 1,10-1,20 (1H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 2,17-2,29 (1H, м), 2,51-2,60 (1H, м), 2,62-2,69 (1H, м), 2,87 и 2,97 (все 1H, каждый м), 3,32-3,44 (3H, м), 3,59 (1H, м), 3,88-3,95 (1H, м), 4,91 и 4,93 (все 1H, каждый c), 6,18-6,24 (1H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 7,27-7,34 (1H, м), 7,70-7,75 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 364 (M+H)+.
(Пример 65) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(этоксикарбонил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-17)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 81% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (E)-3-(2-карбоксиэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 64, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 38.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,88 (2H, м), 0,97-1,04 (1H, м), 1,11-1,17 (1H, м), 1,11 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,84 (1H, м), 2,12-2,26 (1H, м), 2,44-2,53 (1H, м), 2,60-2,69 (1H, м), 2,80-2,99 (1H, м), 3,20-3,35(3H, м), 3,53 (1H, м), 3,87 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,0), 4,91 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,98-6,05 (1H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,66-7,72 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 392 (M+H)+.
(Пример 66) Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-2)
(a) (E)-3-(2-Гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 86% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 1 (b), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,87 (2H, м), 2,02-2,04 (2H, м), 2,78 (1H, ушир. с), 3,33 (1H, ушир. с), 3,97 (1H, ушир. с), 4,10-4,22 (2H, м), 5,74 (1H, т, J=7,0), 7,13-7,31 (15H, м).
(b) (E)-3-[2-(трет-Бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
К раствору (E)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (5,50 г), полученного в (a) выше, в дихлорметане (120 мл) добавляли при охлаждении на льду хлорид трет-бутилдифенилсилила (6,30 г), триэтиламин (4,00 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,35 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и затем разбавляли дихлорметаном. Полученную смесь промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/4) с получением указанного в заголовке соединения (7,54 г, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,03 (9H, c), 1,68-1,81 (2H, м), 1,97-2,09 (2H, м), 2,64 (1H, ушир. с), 3,03 (1H, ушир. с), 3,89 (1H, ушир. с), 4,22-4,35 (2H, м), 5,66 (1H, т, J=7,0), 7,04-7,50 (20H, м), 7,60-7,75 (5H, м).
(c) (E)-4-Ацетокси-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (512 мг), полученного в (b) выше, в дихлорметане (8 мл) добавляли при охлаждении на льду уксусный ангидрид (0,10 мл), триэтиламин (0,17 мл) и 4-диметиламинопиридин (10 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-3/17) с получением указанного в заголовке соединения (527 мг, выход 96%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,03 (9H, c), 1,76-1,89 (1H, м), 1,94-2,10 (4H, м), 2,40-2,76 (2H, м), 2,80-3,18 (1H, м), 3,39-3,64 (1H, м), 4,26 (2H, т, J=6,0), 4,99-5,11 (1H, м), 5,61 (1H, т, J=6,0), 7,03-7,48 (21H, м), 7,59-7,70 (4H, м).
(d) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин и (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Хлорид палладия (7 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (44 мг) разбавляли в 1,4-диоксане (4 мл) в токе газообразного азота, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли раствор (E)-4-ацетокси-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (527 мг), полученного в (c) выше, в 1,4-диоксане (2 мл) и раствор тиоацетата калия (283 мг) в воде (1,5 мл), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-3/17) c получением 1:7 смеси (479 мг, выход 89%) (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина и его (E)-изомера в виде бесцветного масла.
К раствору этой смеси 1:7 (374 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,12 мл) и 75% раствор фторида тетрабутиламмония (750 мг) в воде при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и при 50°C в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-1/3) с получением (Z) формы указанного в заголовке соединения (25 мг, выход 11%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества и (E) формы (178 мг, выход 74%) в виде кристаллического вещества белого цвета.
(Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,60 (1H, дд, J=12,0, 2,0), 1,77-1,83 (1H, м), 2,13 (1H, д, J=12,0), 2,20 (3H, c), 2,31-2,42 (1H, м), 3,03-3,10 (1H, м), 3,37 (1H, дд, J=12,0, 2,0), 4,19-4,28 (1H, м), 4,40-4,48 (1H, м), 4,86 (1H, д, J=4,0), 5,51 (1H, т, J=7,0), 7,11-7,54 (15H, м).
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,83-1,96 (1H, м), 2,21-2,42 (1H, м), 2,37 (3H, c), 2,95-3,16 (2H, м), 3,36-3,48 (1H, м), 3,60-3,79 (3H, м), 4,40 (1H, м), 5,98 (1H, т, J=6,0), 7,19-7,31 (9H, м), 7,36-7,40 (6H, м).
(e) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина гидрохлорид
К раствору (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (130 мг), полученного в (d) выше, в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,30 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/5) с получением (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин гидротрифторацетата в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
К раствору вышеуказанного аморфного твердого вещества и 2-бром-2-(2-фторфенил)-1-циклопропилэтанона (150 мг) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (0,10 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/1) с получением в свободном виде (54 мг, выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества. К раствору этого соединения в диоксане (3 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,11 мл) при комнатной температуре, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, количественный выход) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,70-0,84 (2H, м), 0,94-1,13 (2H, м), 1,75-1,89 (1H, м), 2,13-2,61 (3H, м), 2,19 (3H, c), 2,87-3,11 (1H, м), 2,91 и 3,07 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,37 и 3,54 (все 1H, каждый д, J=12,0), 4,54-4,64 (1H, м), 4,71-4,81 (1H, м), 4,83 и 4,88 (все 1H, каждый c), 5,12 (1H, ушир. с), 5,81 и 5,91 (все 1H, каждый т, J=6,5), 7,17-7,24 (2H, м), 7,27-7,33 (1H, м), 7,61-7,68 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 378 (M+H)+.
(Пример 67) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин (производное соединения № 6-108)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 50% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e) и гидрохлорид 1-[2-(этоксикарбонил)этил]-2-оксопиперазина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79-0,90 (2H, м), 0,94-1,07 (2H, м), 1,26 и 1,27 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,71-1,84 (1H, м), 2,06-2,50 (3H, м), 2,30 (3H, c), 2,57-2,72 (6H, м), 2,77-3,33 (5H, м), 3,34-3,42 (2H, м), 3,58-3,66 (2H, м), 4,13 и 4,15 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,63 и 4,67 (все 1H, каждый c), 4,78 (1H, ушир. с), 5,27 и 5,36 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,07-7,20 (2H, м), 7,28-7,44 (2H, м).
MS (FAB) m/z: 560 (M+H)+.
(Пример 68) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 6-107)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 66% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин, полученный в примере 67, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,83 (2H, м), 0,95-1,02 (1H, м), 1,05-1,11 (4H, м), 1,69-1,80 (1H, м), 2,15-2,30 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 2,64-3,00 (6H, м), 3,10-3,18 (2H, м), 3,19-3,51 (6H, м), 3,72-3,78 (2H, м), 4,07 и 4,08 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,43 (1H, ушир. с), 4,90 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,35 и 5,43 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,23 (2H, м), 7,27-7,33 (2H, м).
MS (FAB) m/z: 518 (M+H)+.
(Пример 69) Дигидрохлорид (Z)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 6-103)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 95% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 68, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,69-0,85 (2H, м), 0,94-1,13 (2H, м), 1,66-1,82 (1H, м), 2,12-2,33 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 2,60-3,04 (6H, м), 3,08-3,43 (6H, м), 3,43-3,54 (2H, м), 3,83-3,94 (2H, м), 4,44 (1H, ушир. с), 4,90 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,33 и 5,44 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,33 (3H, м), 7,64-7,72 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(Пример 70) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-86)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 62% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 1 (c), и 1-[3-(этоксикарбонил)пропил]-3-оксопиперазин, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 21 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,05 (3H, c), -0,02 (3H, c), 0,83 (9H, c), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,94 (3H, м), 1,81 (2H, т, J=7,0), 2,35 (2H, т, J=7,0), 2,41 (2H, т, J=7,0), 2,63 (2H, т, J=5,5), 2,80-2,95 (1H, м), 3,12 (2H, c), 3,18-3,27 (2H, м), 3,50 (1H, м), 3,81-3,89 (1H, м), 3,94-4,10 (3H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0), 5,44 (1H, т, J=6,5), 7,10-7,19 (3H, м), 7,21-7,31 (6H, м), 7,37-7,56 (6H, м).
(b) (E)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 98% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,84 (1H, м), 1,80 (2H, т, J=7,0), 1,91-2,11 (3H, м), 2,34 (2H, т, J=7,0), 2,40 (2H, т, J=7,0), 2,65 (2H, т, J=6,0), 2,74 (1H, м), 3,12 (2H, c), 3,19-3,40 (1H, м), 3,25 (2H, т, J=5,5), 3,90-4,01 (2H, м), 4,02-4,09 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0), 5,43 (1H, т, J=6,5), 7,06-7,32 (9H, м), 7,35-7,58 (6H, м).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 10% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,88 (1H, м), 1,82 (2H, т, J=7,0), 2,15-2,39 (2H, м), 2,24 (3H, c), 2,36 (2H, т, J=7,5), 2,41 (2H, т, J=7,0), 2,49-2,70 (4H, м), 2,98-3,33 (1H, м), 3,13 (2H, c), 3,20 (2H, т, J=5,5), 3,92-4,07 (2H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0), 4,25 (1H, ушир. с), 5,44 (1H, т, J=6,5), 7,12-7,21 (3H, м), 7,23-7,32 (6H, м), 7,38-7,56 (6H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде аморфного твердого вещества светло-оранжевого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,93-2,05 (3H, м), 2,32-2,44 (1H, м), 2,35 (3H, c), 2,41 (2H, т, J=7,0), 2,99 (2H, т, J=7,5), 3,16-3,42 (4H, м), 3,50-3,82 (4H, м), 3,79 (2H, т, J=7,5), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,26-4,36 (2H, м), 4,42 (1H, м), 5,92 (1H, т, J=7,5).
(e) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 70% в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетат), полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,88 (2H, м), 1,04-1,09 (1H, м), 1,10-1,18 (1H, м), 1,15 (3H, т, J=7,0), 1,77-1,91 (1H, м), 1,81 (2H, т, J=7,0), 2,15-2,35 (3H, м), 2,24 и 2,26 (все 3H, каждый c), 2,38 (2H, т, J=7,0), 2,40-2,47 (1H, м), 2,48-2,75 (3H, м), 2,77-2,83 и 2,85-2,91 (все 1H, каждый м), 3,06-3,32 (3H, м), 3,24 (2H, c), 3,64-3,70 (1H, м), 4,06-4,22 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,24-4,31 (1H, м), 4,52 (1H, м), 4,96 и 4,98 (все 1H, каждый c), 5,73-5,81 (1H, м), 7,20-7,39 (3H, м), 7,65-7,73 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1727, 1662, 1495.
(Пример 71) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-85)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 35% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидина, полученный в примере 70 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,79-0,88 (2H, м), 1,00-1,08 (1H, м), 1,10-1,19 (1H, м), 1,15 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,88 (1H, м), 1,83 (2H, т, J=7,0), 2,14-2,27 (1H, м), 2,29-2,57 (3H, м), 2,33 (2H, т, J=7,0), 2,39 (2H, т, J=7,0), 2,61-2,74 (1H, м), 2,85-3,04 (1H, м), 3,24-3,32 (2H, м), 3,27 (2H, c), 3,39 (1H, дд, J=12,0, 3,5), 3,53-3,68 (1H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,17-4,29 (2H, м), 4,97 (1H, c), 5,68-5,75 (1H, м), 7,21-7,42 (3H, м), 7,68-7,75 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2536, 1727, 1661, 1495.
(Пример 72) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[3-(карбоксипропил)]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-81)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 57% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[3-(этоксикарбонил)пропил]-2-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 71, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,88 (2H, м), 1,01-1,08 (1H, м), 1,10-1,18 (1H, м), 1,74-1,84 (1H, м), 1,96 (2H, т, J=7,0), 2,13-2,28 (1H, м), 2,38-2,60 (5H, м), 2,42 (2H, т, J=7,0), 2,61-2,74 (1H, м), 2,84-3,00 (1H, м), 3,27 (2H, т, J=5,5), 3,30 (2H, c), 3,34-3,42 (1H, м), 3,55 и 3,64 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,79-3,86 (1H, м), 4,10-4,28 (2H, м), 4,96 (1H, c), 5,67-5,74 (1H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,68-7,76 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2576, 1713, 1659, 1495.
(Пример 73) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин (производное соединения № 1-62)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 45% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 1 (c) и 4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 21 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,06 (6H, c), 0,88 (9H, c), 1,29 (3H, т, J=7,0), 1,89-2,04 (4H, м), 3,03 (1H, ушир. с), 3,55 (2H, c), 3,69 (1H, ушир. с), 3,93-3,98 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,0), 4,73-4,84 (2H, м), 5,84 (1H, т, J=7,5), 7,17-7,37 (15H, м), 7,44 (1H, c), 7,49 (1H, c).
(b) (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 63% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,58-1,61 (1H, м), 1,81-1,89 (1H, м), 2,00 (1H, ушир. с), 2,08-2,14 (1H, м), 2,84 (1H, ушир. с), 3,45 (1H, ушир. с), 3,50 (2H, c), 4,00 (1H, ушир. с), 4,16 (2H, кв, J=7,0), 4,68-4,79 (2H, м), 5,77 (1H, т, J=7,0), 7,14-7,18 (3H, м), 7,24-7,28 (12H, м), 7,41 (1H, c), 7,44 (1H, c).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 60% в виде масла желтого цвета, используя (E)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,79-1,92 (1H, м), 2,24 (3H, c), 2,29-2,33 (2H, м), 3,10-3,14 (1H, м), 3,41 (2H, c), 3,98 (1H, ушир. с), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,25-4,36 (2H, м), 4,61-4,73 (2H, м), 5,78 (1H, т, J=7,0), 7,12-7,20 (3H, м), 7,21-7,31 (6H, м), 7,40-7,56 (8H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 20% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (3H, т, J=7,0), 2,03-2,08 (1H, м), 2,36 (3H, c), 2,37-2,41 (1H, м), 3,24-3,31 (1H, м), 3,39-3,44 (1H, м), 3,47 (2H, c), 3,73 (1H, д, J=14,0), 4,10 (1H, д, J=14,0), 4,16 (2H, кв, J=7,0), 4,44 (1H, т, J=4,0), 4,63-4,68 (1H, м), 4,73-4,80 (1H, м), 6,05 (1H, т, J=7,0), 7,41 (2H, c).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 57% в виде масла светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,88 (2H, м), 0,97-1,07 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,78-1,86 (1H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,49-2,62 (1H, м), 2,68-2,73 и 2,76-2,81 (все 1H, каждый м), 2,88 и 3,15 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,30 и 3,41 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,46 (2H, c), 4,15 (2H, кв, J=7,0), 4,28-4,34 (1H, м), 4,62-4,64 и 4,67-4,70 (все 2H, каждый м), 4,71 и 4,74 (все 1H, каждый c), 5,78 (1H, т, J=7,0), 7,07-7,17 (2H, м), 7,19-7,27 (1H, м), 7,28-7,37 (1H, м), 7,33 и 7,34 (все 1H, каждый c), 7,39 (1H, c).
(Пример 74) Гидрохлорид (E)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-53)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 28% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин, полученный в примере 73 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,78-0,83 (2H, м), 0,98-1,04 (1H, м), 1,09-1,15 (1H, м), 1,74-1,83 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,46-2,55 (1H, м), 2,61-2,67 (1H, м), 2,82-2,98 (1H, м), 3,36 и 3,67 (все 2H, каждый д, J=12,5), 3,79 (3H, ушир. с), 4,85-4,93 (3H, м), 5,98 (1H, т, J=7,0), 7,23-7,26 (2H, м), 7,29-7,35 (1H, м), 7,69-7,74 (1H, м), 7,81 (1H, c), 7,84 (1H, c).
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
(Пример 75) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин (производное соединения № 1-14)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 12% в виде масла желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f), и 3-этоксикарбонил-1H-пиразол вместо 4-этоксикарбонил-1H-1,2,3-триазола, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 47.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,80-0,91 (2H, м), 0,99-1,11 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,84 (1H, м), 2,12-2,35 (2H, м), 2,26 (3H, c), 2,47 и 2,62 (все 1H, каждый м), 2,73 (1H, м), 3,01 и 3,11 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,48 и 3,51 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,28-4,36 (3H, м), 4,75 и 4,77 (все 1H, каждый c), 5,13-5,21 (2H, м), 5,70-5,74 (1H, м), 6,81-6,82 (1H, м), 7,09-7,21 (2H, м), 7,33 (1H, м), 7,43-7,49 (2H, м).
(Пример 76) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-13)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 39% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидин, полученный в примере 75, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,84-0,92 (2H, м), 1,03-1,09 (1H, м), 1,16-1,24 (1H, м), 1,20 и 1,21 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,74-1,82 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,55-2,68 (2H, м), 2,83-2,90 и 2,93-2,99 (все 1H, каждый м), 3,46 и 3,54 (все 1H, каждый т, d=12,0), 3,69-3,82 (2H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,0), 4,97 (1H, c), 5,43-5,46 (2H, м), 6,08 (1H, м), 6,99-7,00 (1H, м), 7,23-7,36 (3H, м), 7,68-7,69 (1H, м), 7,74-7,80 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+.
(Пример 77) Гидрохлорид (E)-3-[2-(3-карбокси-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-5)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 34% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(3-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 76, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,81-0,95 (2H, м), 1,02-1,06 (1H, м), 1,16-1,21 (1H, м), 1,74-1,81 (1H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 2,59-2,67 (2H, м), 2,85 и 2,95 (все 1H, каждый м), 3,50 и 3,61 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,77-3,84 (2H, м), 4,96 (1H, c), 5,59-5,63 (2H, м), 6,17-6,21 (1H, м), 7,19-7,34 (4H, м), 7,73 (1H, c), 7,75-7,81 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 430 (M+H)+.
(Пример 78) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-388)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 57% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f) и (2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидин, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,79-0,88 (2H, м), 1,00-1,07 (1H, м), 1,10-1,21 (1H, м), 1,82-1,93 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,25 и 2,26 (все 3H, каждый c), 2,31-2,60 (4H, м), 2,67-2,92 (3H, м), 3,14-3,25 (1H, м), 3,36-3,53 (2H, м), 3,58-3,75 (1H, м), 3,69 и 3,71 (все 3H, каждый c), 3,80-3,90 (1H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 4,71-4,77 (1H, м), 4,92 и 4,95 (все 1H, каждый c), 6,01-6,08 (1H, м), 7,20-7,34 (3H, м), 7,67-7,78 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1747, 1702, 1494.
(Пример 79) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-387)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 58% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}пиперидина, полученный в примере 78, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 55.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,97 (2H, м), 0,98-1,08 (1H, м), 1,09-1,21 (1H, м), 1,74-1,85 (1H, м), 2,13-2,29 (1H, м), 2,35-2,60 (4H, м), 2,61-2,71 (1H, м), 2,81-3,04 (2H, м), 3,34-3,61 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,72 и 3,73 и 3,74 (все 3H, каждый c), 3,82-4,06 (2H, м), 4,72-4,80 (1H, м), 4,94 и 4,95 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,95-6,06 (1H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,71-7,81 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2545, 1746, 1712, 1494.
(Пример 80) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[(2S,4R)-2-карбокси-4-гидроксипирролидин-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 5-385)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 75% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[(2S,4R)-4-гидрокси-2-(метоксикарбонил)пирролидин-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 79, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,95 (2H, м), 0,99-1,06 (1H, м), 1,11-1,20 (1H, м), 1,73-1,84 (1H, м), 2,15-2,26 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,56-2,86 (3H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,34-4,03 (4H, м), 4,05-4,35 (3H, м), 4,53-4,66 (1H, м), 4,84-4,90 (1H, м), 4,97 и 4,99 и 5,00 и 5,02 (все 1H, каждый c), 6,18-6,29 (1H, м), 7,16-7,34 (3H, м), 7,70-7,80 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2559, 1738, 1711, 1494.
(Пример 81) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-55)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 56% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f), и гидрохлорид N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламина вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,92 (2H, м), 0,99-1,06 (1H, м), 1,11-1,22 (1H, м), 1,13 и 1,14 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,81-1,93 (1H, м), 2,16-2,30 (1H, м), 2,25 и 2,26 (все 3H, каждый c), 2,39-2,51 (1H, м), 2,45 и 2,47 (все 3H, каждый c), 2,52-2,60 и 2,67-2,75 (все 1H, каждый м), 2,77-2,90 (1H, м), 3,13 и 3,22 (все 1H, каждый д, J=13,0), 3,27-3,51 (4H, м), 3,56-3,72 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,52-4,58 (1H, м), 4,94 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,90-6,00 (1H, м), 7,20-7,30 (2H, м), 7,31-7,39 (1H, м), 7,66-7,74 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1745, 1700, 1494.
(Пример 82) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-54)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 63% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидина, полученный в примере 81, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,79-0,88 (2H, м), 1,01-1,07 (1H, м), 1,11-1,20 (1H, м), 1,14 и 1,15 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,74-1,83 (1H, м), 2,16-2,27 (1H, м), 2,43-2,54 (1H, м), 2,47 и 2,49 (все 3H, каждый c), 2,63-2,72 (1H, м), 2,81-2,90 и 2,93-3,00 (все 1H, каждый м), 3,30-3,61 (6H, м), 3,84-3,89 (1H, м), 4,14 и 4,15 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,94 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,86-5,91 (1H, м), 7,21-7,28 (2H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,70-7,75 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2536, 1745, 1713, 1494.
(Пример 83) Дигидрохлорид (E)-3-{2-[N-(карбоксиметил)-N-метиламино]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-50)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 17% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 82, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,79-0,92 (2H, м), 1,00-1,08 (1H, м), 1,12-1,21 (1H, м), 1,74-1,86 (1H, м), 2,15-2,28 (1H, м), 2,44-2,60 (1H, м), 2,63-2,75 (1H, м), 2,71 и 2,73 (все 3H, каждый c), 2,80-2,89 и 2,93-3,02 (все 1H, каждый м), 3,38-3,69 (4H, м), 3,72-3,93 (3H, м), 4,94 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,99-6,06 (1H, м), 7,17-7,35 (3H, м), 7,69-7,76 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2630, 1741, 1712, 1494.
(Пример 84) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-55)
(a) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 38% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 66 (d) вместо (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин и гидрохлорид N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламина вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,29 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,85 (1H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,15-2,52 (4H, м), 2,20 (3H, c), 2,41 (3H, c), 3,00-3,47 (4H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,0), 4,82 (1H, ушир. с), 5,39 (1H, т, J=6,5), 7,03-7,75 (15H, м).
(b) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидин бис(гидротрифторацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 90% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,30 (3H, т, J=7,0), 1,99-2,10 (1H, м), 2,35 (3H, c), 2,35-2,50 (1H, м), 2,88 (3H, c), 3,07-3,20 (1H, м), 3,36-3,49 (1H, м), 3,65-3,98 (5H, м), 4,25 (2H, кв, J=7,0), 4,28-4,38 (1H, м), 4,78 (1H, ушир. с), 5,78-5,86 (1H, м).
(c) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 50% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидин бис(гидротрифторацетат), полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,92 (2H, м), 0,93-1,09 (2H, м), 1,23-1,35 (3H, м), 1,70-1,87 (1H, м), 2,06-2,56 (2H, м), 2,29 (3H, c), 2,35 и 2,36 (все 3H, каждый c), 2,65-3,00 (2H, м), 3,08-3,36 (6H, м), 4,14-4,25 (2H, м), 4,62 и 4,67 (все 1H, каждый c), 4,79 (1H, ушир. с), 5,35 и 5,45 (все 1H. каждый т, J=6,5), 7,04-7,22 (2H, м), 7,26-7,48 (2H, м).
ИК (KBr, см-1): 1745, 1699, 1494.
(Пример 85) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-54)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 90% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}пиперидина, полученный в примере 84, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,91 (2H, м), 0,94-1,09 (2H, м), 1,22-1,33 (3H, м), 1,65-1,79 (1H, м), 2,07-2,28 (2H, м), 2,37 и 2,39 (все 3H, каждый c), 2,44-3,35 (8H, м), 4,12-4,24 (2H, м), 4,30 (1H, ушир. с), 4,68 и 4,73 (все 1H, каждый c), 5,23 и 5,33 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,05-7,21 (2H, м), 7,26-7,48 (2H, м).
ИК (KBr, см-1): 2626, 2560, 1745, 1712, 1494.
(Пример 86) Дигидрохлорид (Z)-3-{2-[N-(карбоксиметил)-N-метиламино]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-50)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 50% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-метиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 85, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,94 (2H, м), 0,96-1,17 (2H, м), 1,71-1,87 (1H, м), 2,21-2,42 (1H, м), 2,43-2,56 (1H, м), 2,60-3,07 (2H, м), 2,98 и 3,02 (все 3H, каждый c), 3,25-3,62 (2H, м), 4,00-4,26 (4H, м), 4,71 (1H, ушир. с), 4,90 и 4,96 (все 1H, каждый c), 5,76 и 5,87 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,10-7,36 (3H, м), 7,62-7,72 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2558, 1740, 1712, 1494.
(Пример 87) Гидрохлорид (4S)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (гидрохлоридная форма (4S) производного соединения № 4-2)
(a) (4S)-(Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин и (4R)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
(Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин (102 мг), полученный в примере 66 (d), разделяли, используя препаративную ВЭЖХ (Daicel, Chiralcel OD-H, элюент: гексан/этанол/диэтиламин=90/10/0,1) с получением (4S)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (41 мг), имеющего небольшое время удерживания, и (4R)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (43 мг), имеющего большее время удерживания, соответственно, в виде бесцветного аморфного твердого вещества,.
Данные 1H ЯМР были аналогичны данным для (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина примера 66 (d).
[α]D для (4S) формы: -15,2° (c=1,00, MeOH)
[α]D для (4R) формы: +11,5° (c=0,50, MeOH)
(b) Гидрохлорид (4S)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 67% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (4S)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 66 (e).
Данные 1H ЯМР были аналогичны данным примера 66 (e).
ИК (KBr, см-1): 3345, 1696, 1494.
(Пример 88) Гидрохлорид (4R)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина (гидрохлоридная форма (4R) производного соединения № 4-2)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 70% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (4R)-(Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 87 (a), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 66 (e).
Данные 1H ЯМР были аналогичны данным примера 66 (e).
ИК (KBr, см-1): 3350, 1696, 1494.
(Пример 89) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[3-(этоксикарбонил)пропил]-N-метиламино}этилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-67)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 43% в виде аморфного твердого вещества, светло-оранжевого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e), вместо (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина и гидрохлорид N-[3-(этоксикарбонил)пропил]-N-метиламина вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,85 (1H, м), 0,99-1,08 (2H, м), 1,09-1,18 (1H, м), 1,11 и 1,12 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,81-1,89 (1H, м), 2,23-2,42 (3H, м), 2,25 и 2,26 (все 3H, каждый c), 2,47-2,61 (1H, м), 2,51 (2H, т, J=7,0), 2,77 и 2,78 (все 3H, каждый c), 2,96-3,13 (2H, м), 3,15-3,26 (2H, м), 3,35 и 3,55 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,60-3,67 (1H, м), 3,98-4,12 (1H, м), 4,08 и 4,09 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,13-4,23 (1H, м), 4,86 и 4,96 (все 1H, каждый c), 4,89-4,94 (1H, м), 6,10 и 6,21 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,19-7,38 (3H, м), 7,57-7,66 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1725, 1712, 1495.
(Пример 90) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[3-(этоксикарбонил)пропил)]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-66)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 76% в виде аморфного твердого вещества желтого цвета, используя дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[3-(этоксикарбонил)пропил]-N-метиламино}этилиден)пиперидина, полученный в примере 89, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,74-0,85 (1H, м), 0,87-0,96 (1H, м), 0,99-1,06 (1H, м), 1,07-1,15 (1H, м), 1,10 и 1,11 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,74-1,85 (1H, м), 2,25-2,40 (3H, м), 2,43-2,54 (3H, м), 2,65-2,72 (1H, м), 2,81 и 2,83 (все 3H, каждый c), 2,93-2,98 (1H, м), 3,19-3,64 (4H, м), 3,89-4,00 (2H, м), 4,07 и 4,09 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,54-4,59 (1H, м), 4,89 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,85 и 5,96 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,17-7,25 (2H, м), 7,26-7,34 (1H, м), 7,57-7,68 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2550, 1728, 1495.
(Пример 91) Дигидрохлорид (Z)-3-(2-{N-[3-(карбокси)пропил]-N-метиламино}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-62)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 50% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[3-(этоксикарбонил)пропил]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 90, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,83 (1H, м), 0,86-0,97 (1H, м), 0,98-1,06 (1H, м), 1,07-1,17 (1H, м), 1,71-1,85 (1H, м), 2,25-2,54 (4H, м), 2,58-2,89 (3H, м), 2,81 и 2,83 (все 3H, каждый c), 2,90-3,01 (1H, м), 3,21-3,37 (2H, м), 3,39-3,48 (1H, м), 3,50-3,56 (1H, м), 3,86-4,00 (2H, м), 4,53-4,60 (1H, м), 4,89 и 4,97 (все 1H, каждый c), 5,86 и 5,97 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,24 (2H, м), 7,25-7,34 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2553, 1713, 1494.
(Пример 92) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-изопропиламино]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-79)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 33% в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e), вместо (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина и N-(этоксикарбонилметил)-N-изопропиламин вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,74-0,86 (2H, м), 0,98-1,13 (2H, м), 1,04 и 1,06 (все 3H, каждый д, J=6,5), 1,07 и 1,09 (все 3H, каждый д,J=6,5), 1,17 и 1,19 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,85-1,96 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,30-2,41 (1H, м), 2,42-2,52 (1H, м), 2,59-2,68 (1H, м), 2,90-3,01 (1H, м), 3,03-3,12 (1H, м), 3,13-3,22 (1H, м), 3,36-3,70 (5H, м), 4,18 и 4,20 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,87 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,14 (1H, ушир. с), 5,63 и 5,72 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,19-7,27 (2H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 7,64-7,70 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1745, 1696, 1495.
(Пример 93) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-изопропиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-78)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 41% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-изопропиламино]этилиден}пиперидина, полученный в примере 92, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,75-0,83 (2H, м), 0,97-1,13 (2H, м), 1,03 (3H, д, J=6,5), 1,06 (3H, д, J=6,5), 1,16 и 1,18 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,73-1,85 (1H, м), 2,22-2,37 (1H, м), 2,45-2,54 (1H, м), 2,66-2,75 (1H, м), 2,81-3,27 (3H, м), 3,36-3,55 (5H, м), 4,17 и 4,18 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,61 (1H, ушир. с), 4,89 и 4,93 (все 1H, каждый c), 5,44 и 5,55 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,18-7,24 (2H, м), 7,27-7,34 (1H, м), 7,67-7,74 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2545, 1745, 1712, 1494.
(Пример 94) Дигидрохлорид (Z)-3-{2-[N-(карбоксиметил)-N-изопропиламино]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-74)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 40% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-изопропиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 93, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,70-0,87 (2H, м), 0,94-1,04 (1H, м), 1,05-1,19 (1H, м), 1,13 и 1,14 (все 3H, каждый д, J=6,5), 1,15 и 1,16 (все 3H, каждый д, J=6,5), 1,71-1,84 (1H, м), 2,22-2,41 (1H, м), 2,48-2,57 (1H, м), 2,64-3,02 (2H, м), 3,21-3,44 (2H, м), 3,49-3,69 (5H, м), 4,67 (1H, ушир. с), 4,87 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,55 и 5,67 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,23 (2H, м), 7,25-7,32 (1H, м), 7,66-7,73 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2554, 1740, 1712, 1494.
(Пример 95) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-этиламино]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-73)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 38% в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e), вместо (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина и N-(этоксикарбонилметил)-N-этиламин вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,74-0,88 (2H, м), 0,99-1,05 (1H, м), 1,07-1,15 (1H, м), 1,10 и 1,12 (все 3H, каждый т, J=7,5), 1,17 и 1,18 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,84-1,94 (1H, м), 2,27 (3H, c), 2,30-2,68 (3H, м), 2,83 и 2,86 (все 2H, каждый д, J=7,5), 2,92-3,01 (1H, м), 3,05-3,12 (1H, м), 3,40 и 3,55 (все 1H, каждый д, J =13,0), 3,52-3,67 (3H, м), 3,72-3,81 (1H, м), 4,15-4,22 (2H, м), 4,89 и 4,94 (все 1H, каждый c), 5,12 (1H, ушир. с), 5,63 и 5,73 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,20-7,26 (2H, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,64-7,69 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1745, 1697, 1494.
(Пример 96) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-этиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-72)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 64% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-этиламино]этилиден}пиперидина, полученный в примере 95, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,86 (2H, м), 0,96-1,04 (1H, м), 1,06-1,20 (1H, м), 1,09 (3H, т, J=7,0), 1,15 и 1,16 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,70-1,85 (1H, м), 2,17-2,36 (1H, м), 2,44-2,54 (1H, м), 2,64-3,04 (4H, м), 3,25 и 3,40 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,37-3,62 (5H, м), 4,16 и 4,17 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,57 (1H, ушир. с), 4,90 и 4,94 (все 1H, каждый c), 5,46 и 5,57 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,26 (2H, м), 7,27-7,36 (1H, м), 7,64-7,76 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2558, 1744, 1712, 1494.
(Пример 97) Дигидрохлорид (Z)-3-{2-[N-(карбоксиметил)-N-этиламино]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-68)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 53% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[N-(этоксикарбонилметил)-N-этиламино]этилиден}-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 96, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,92 (2H, м), 0,97-1,05 (1H, м), 1,06-1,15 (1H, м), 1,33 и 1,35 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,72-1,84 (1H, м), 2,23-2,41 (1H, м), 2,46-2,56 (1H, м), 2,62-2,98 (2H, м), 3,22-3,58 (4H, м), 3,71-4,12 (4H, м), 4,68 (1H, ушир. с), 4,89 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,17 и 5,89 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,24 (2H, м), 7,25-7,34 (1H, м), 7,64-7,72 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2556, 1740, 1713, 1494.
(Пример 98) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 11-108)
(a) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 40% в виде порошкообразного кристаллического вещества желтого цвета, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 17 (b), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,79-1,91 (1H, м), 2,14-2,32 (2H, м), 2,24 (3H, c), 2,51-2,66 (6H, м), 2,93-3,06 (3H, м), 3,09 (2H, c), 3,38 (2H, т, J=5,0), 3,63 (2H, т, J=7,0), 4,15 (2H, кв, J=7,0), 4,25 (1H, м), 5,59 (1H, т, J=7,0), 7,13-7,22 (3H, м), 7,23-7,34 (6H, м), 7,40-7,54 (6H, м).
(b) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетат)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 81% в виде масла коричневого цвета, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,09 (1H, м), 2,36 (3H, c), 2,38-2,45 (1H, м), 2,62 (2H, т, J=6,5), 2,86-2,95 (1H, м), 2,97-3,06 (1H, м), 3,17-3,26 (1H, м), 3,28-3,45 (5H, м), 3,50-3,54 (2H, м), 3,63 (2H, т, J=7,0), 3,67 (1H, д, J=13,0), 4,13 (2H, кв, J=7,0), 4,16 (1H, д, J=13,0), 4,43-4,47 (1H, м), 5,59 (1H, т, J=7,0).
(c) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]пиперидина
К раствору (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)пиперидин бис(гидротрифторацетата) (0,76 г), полученного в (b) выше, и метил бром(2-фторфенил)ацетата (0,45 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли триэтиламин (0,51 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/дихлорметан=1/20) с получением в свободном виде (0,50 г, выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета. К раствору этого соединения в дихлорметане (8 мл) добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,69 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,66 г, количественный выход) в виде аморфного твердого вещества светло-коричневого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,89 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,25 и 2,27 (все 3H, каждый c), 2,45-2,65 (2H, м), 2,73 (2H, т, J=7,0), 2,77-3,02 (5H, м), 3,19 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,23 и 3,25 (все 2H, каждый c), 3,29-3,36 (2H, м), 3,68 (3H, c), 3,76 (2H, т, J=7,0), 4,10 (2H, кв, J=7,0), 4,50-4,57 (1H, м), 4,95 и 4,97 (все 1H, каждый c), 5,81 (1H, т, J=7,0), 7,20-7,28 (2H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,73-7,80 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1752, 1730, 1697, 1664, 1497.
(Пример 99) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 11-107)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 65% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]пиперидина, полученный в примере 98, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,71-1,83 (1H, м), 2,11-2,24 (1H, м), 2,54-2,65 (2H, м), 2,67-2,82 (1H, м), 2,74 (2H, т, J=7,0), 2,96-3,09 (1H, м), 3,01 (2H, т, J=6,5), 3,26 (2H, c), 3,34 (2H, т, J=5,0), 3,37 и 3,48 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,60 и 3,73 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,67 (3H, c), 3,77 (2H, т, J=7,0), 3,80-3,89 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,0), 4,94 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,69-5,78 (1H, м), 7,18-7,28 (2H, м), 7,30-7,38 (1H, м), 7,75-7,83 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2522, 1752, 1730, 1661, 1496.
(Пример 100) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(карбоксиэтил)]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 11-103)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}этилиден)-1-[1-(2-фторфенил)-2-метокси-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 99, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 1,71-1,83 (1H, м), 2,12-2,24 (1H, м), 2,53-2,64 (2H, м), 2,67-2,84 (1H, м), 2,92 (2H, т, J=7,0), 2,95-3,09 (1H, м), 2,99 (2H, т, J=6,5), 3,26 и 3,27 (все 2H, каждый c), 3,34-3,46 (2H, м), 3,37 и 3,47 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,60 и 3,72 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,67 (3H, c), 3,80-3,88 (1H, м), 3,91 (2H, т, J=7,0), 4,94 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,69-5,78 (1H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 7,29-7,36 (1H, м), 7,75-7,82 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2570, 1750, 1659, 1496.
(Пример 101) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{3-[1H-пиразол-3(5)-ил]пропилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-264)
(a) (E)-3-{3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]-1-гидроксипропил}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-он
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 45% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропанол вместо 1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-карбальдегида, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 36 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,63 (9H, c), 1,66-1,80 (2H, м), 1,84-2,01 (1H, м), 2,37-2,45 (1H, м), 2,68-2,95 (4H, м), 3,11-3,32 (2H, м), 3,73-3,84 (2H, м), 6,16 (1H, д, J=2,5), 7,14-7,21 (3H, м), 7,23-7,34 (6H, м), 7,41-7,59 (6H, м), 7,94 (1H, д, J=2,5).
(b) (E)-3-{3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-он
К раствору (E)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]-1-гидроксипропил}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-она (1,92 г), полученного в (a) выше, в дихлорметане (45 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,29 мл) и триэтиламин (0,61 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением производного мезила (2,14 г) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. К раствору этого соединения в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен (0,98 мл), полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течении 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором аммиака и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=7/13) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,64 (9H, c), 2,28-2,35 (2H, м), 2,58 (2H, ушир. с), 2,66 (2H, т, J=6,0), 2,79 (2H, т, J=7,5), 3,12 (2H, ушир. с), 6,12 (1H, д, J=2,5), 6,68 (1H, т, J=7,5), 7,12-7,21 (3H, м), 7,22-7,32 (6H, м), 7,41-7,56 (6H, м), 7,94 (1H, д, J=2,5).
(c) (E)-3-{3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 68% в виде бесцветного твердого вещества, используя (E)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин-4-он, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 36 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,63 (9H, c), 1,72-1,83 (1H, м), 2,01-2,25 (2H, м), 2,31-2,42 (2H, м), 2,59 (2H, ушир. с), 2,78 (2H, т, J=7,5), 3,06 (1H, ушир. с), 3,98 (1H, ушир. с), 5,52 (1H, т, J=7,5), 6,15 (1H, д, J=2,5), 7,09-7,19 (3H, м), 7,20-7,31 (6H, м), 7,36-7,56 (6H, м), 7,97 (1H, д, J=2,5).
(d) (E)-3-{3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-4-гидроксипиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 65% в виде бесцветного масла, используя (E)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,60 (9H, c), 1,91-2,05 (2H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 2,53-2,65 (1H, м), 2,75-2,92 (2H, м), 3,27-3,38 (1H, м), 3,58-3,70 (1H, м), 3,88-3,96 (1H, м), 3,97-4,06 (1H, м), 4,37 (1H, м), 5,73 (1H, т, J=8,0), 6,18 (1H, д, J=2,5), 7,85 (1H, д, J=2,5).
(e) (E)-3-{3-[1-(трет-Бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидроксипиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 93% в виде бесцветного аморфного твердого продукта, используя (E)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-4-гидроксипиперидин гидротрифторацетат, полученный в (d) выше, путем осуществления реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3+D2O) δ м.д.: 0,77-0,89 (2H, м), 0,92-1,08 (2H, м), 1,64 (9H, c), 1,66-1,77 (1H, м), 1,89-2,10 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,29-2,39 (2H, м), 2,41-2,55 (1H, м), 2,69-2,82 (3H, м), 2,84 и 2,93 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,16 и 3,26 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,08 (1H, м), 4,67 и 4,68 (все 1H, каждый c), 5,52 (1H, м), 6,18 и 6,19 (все 1H, каждый д, J=2,5), 7,06-7,22 (2H, м), 7,25-7,34 (1H, м), 7,38-7,46 (1H, м), 7,95 и 7,96 (все 1H, каждый д, J=2,5).
(f) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 17% в виде бесцветного масла, используя (E)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-гидроксипиперидин, полученный в (e) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,91 (2H, м), 0,92-1,09 (2H, м), 1,65 (9H, c), 1,71-1,84 (1H, м), 2,06-2,62 (5H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,65-2,92 (4H, м), 3,28-3,39 (1H, м), 4,32 (1H, м), 4,63 и 4,69 (все 1H, каждый c), 5,59 (1H, м), 6,15 и 6,19 (все 1H, каждый д, J=2,5), 7,06-7,22 (2H, м), 7,25-7,47 (2H, м), 7,95 и 7,96 (все 1H, каждый д, J=2,5).
(g) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{3-[1H-пиразол-3(5)-ил]пропилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-{3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-3-ил]пропилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин, полученный в (f) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 9 (f).
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,75-0,90 (2H, м), 0,95-1,05 (1H, м), 1,08-1,17 (1H, м), 1,81-1,92 (1H, м), 2,17-2,32 (1H, м), 2,25 и 2,27 (все 3H, каждый c), 2,42-2,74 (4H, м), 2,76-2,95 (3H, м), 3,00 и 3,07 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,58 и 3,67 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,56 (1H, м), 4,87 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,85 (1H, м), 6,30 и 6,31 (все 1H, каждый д, J=2,0), 7,18-7,36 (3H, м), 7,64-7,74 (1H, м), 7,81 и 7,82 (все 1H, каждый д, J=2,0).
MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.
(Пример 102) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{3-[1H-пиразол-3(5)-ил]пропилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-263)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 82% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{3-[1H-пиразол-3(5)-ил]пропилиден}пиперидина, полученный в примере 101 (g), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,89 (2H, м), 0,94-1,04 (1H, м), 1,06-1,17 (1H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 2,13-2,28 (1H, м), 2,44-2,61 (3H, м), 2,62-2,72 (1H, м), 2,79-3,01 (1H, м), 2,91 и 2,92 (все 2H, каждый т, J=7,5), 3,32 и 3,41 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,48 и 3,49 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,85 (1H, м), 4,90 и 4,92 (все 1H, каждый c), 5,75 и 5,76 (все 1H, каждый т, J=7,5), 6,31 и 6,32 (все 1H, каждый д, J=2,0), 7,16-7,35 (3H, м), 7,69-7,76 (1H, м), 7,82 и 7,83 (все 1H, каждый д, J=2,0).
MS (FAB) m/z: 400 (M+H)+.
(Пример 103) Дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-61)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 35% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 32 (f), и N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламин вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5+D2O) δ м.д.: 0,79-0,96 (2H, м), 1,06-1,16 (2H, м), 1,16 (3H, т, J=7,0), 1,81-1,90 (1H, м), 2,17-2,37 (2H, м), 2,31 и 2,34 (все 3H, каждый c), 2,50-2,57 и 2,67-2,74 (все 1H, каждый м), 2,73 и 2,75 (все 3H, каждый c), 2,79-2,89 (1H, м), 2,94-3,02 (2H, м), 3,11 и 3,24 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,26-3,41 (2H, м), 3,62-3,68 (2H, м), 3,70-3,75 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 4,46-4,51 (1H, м), 5,03 и 5,04 (все 1H, каждый c), 6,07 и 6,09 (все 1H, каждый т, J=7,5), 7,28-7,40 (2H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,67-7,73 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1730, 1709, 1495.
(Пример 104) Дигидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-60)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 31% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил)-N-метиламино}этилиден)пиперидина, полученный в примере 103, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5+D2O) δ м.д.: 0,79-0,98 (2H, м), 1,05-1,17 (2H, м), 1,17 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (1H, м), 2,19-2,34 (2H, м), 2,63-2,73 (1H, м), 2,80 и 2,83 (все 3H, каждый c), 2,76-2,84 и 2,89-2,97 (все 1H, каждый м), 3,01 и 3,03 (все 2H, каждый т, J=7,0), 3,35-3,47 (3H, м), 3,52 и 3,60 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,66-3,80 (2H, м), 3,89-3,95 (1H, м), 4,15 (2H, кв, J=7,0), 5,01 и 5,03 (все 1H, каждый c), 6,05-6,12 (1H, м), 7,29-7,39 (2H, м), 7,45-7,53 (1H, м), 7,67-7,73 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2463, 1730, 1495.
(Пример 105) Дигидрохлорид (E)-3-(2-{N-[2-(карбокси)этил]-N-метиламино}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 3-56)
(E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил)-N-метиламино}этилиден)пиперидин (365 мг), полученный в примере 103, обрабатывали 3 н. соляной кислотой (10 мл) и затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали, используя препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/0,012 Н соляная кислота=15/85) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5+D2O) δ м.д.: 0,77-0,86 (1H, м), 0,87-0,94 (1H, м), 1,07-1,15 (2H, м), 1,75-1,84 (1H, м), 2,20-2,31 (2H, м), 2,64-2,71 (1H, м), 2,76-2,83 и 2,89-2,96 (все 1H, каждый м), 2,98 и 2,99 (все 3H, каждый c), 3,21 и 3,22 (все 2H, каждый т, J=7,0), 3,44 и 3,45 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,55 и 3,62 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,59-3,68 (2H, м), 3,88-3,94 (2H, м), 3,93-4,02 (1H, м), 5,03 и 5,05 (все 1H, каждый c), 6,15 (1H, т, J=7,5), 7,27-7,38 (2H, м), 7,43-7,50 (1H, м), 7,66-7,72 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2553, 1713, 1494.
(Пример 106) Дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-61)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 36% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e), вместо (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидина и N-[2-(этоксикарбонил)этил)-N-метиламин вместо 4-(этоксикарбонилметил)пиперидина, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 33.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,76-0,84 (1H, м), 0,96-1,18 (3H, м), 1,07 и 1,08 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,80-1,91 (1H, м), 2,23-2,42 (1H, м), 2,26 и 2,27 (все 3H, каждый c), 2,46-2,65 (2H, м), 2,77 и 2,79 (все 3H, каждый c), 2,95-3,13 (2H, м), 3,22-3,32 (2H, м), 3,40-3,57 (3H, м), 3,93-4,20 (2H, м), 4,07 и 4,08 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,87 и 4,95 (все 1H, каждый c), 4,93-4,99 (1H, м), 6,02 и 6,13 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,20-7,39 (3H, м), 7,58-7,67 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 1731, 1711, 1494.
(Пример 107) Дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-60)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 60% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)пиперидина, полученный в примере 106, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5+D2O) δ м.д.: 0,77-0,89 (1H, м), 0,90-0,98 (1H, м), 0,99-1,06 (1H, м), 1,07-1,15 (1H, м), 1,12 и 1,13 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,75-1,88 (1H, м), 2,25-2,50 (2H, м), 2,58-3,01 (2H, м), 2,86 и 2,90 (все 3H, каждый c), 3,08-3,18 (2H, м), 3,31 и 3,37 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,42-3,57 (3H, м), 3,86-4,02 (2H, м), 4,10 и 4,12 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,61-4,66 (1H, м), 4,87 и 4,94 (все 1H, каждый c), 5,71 и 5,84 (все 1H, каждый т, J=7,5), 7,22-7,30 (2H, м), 7,34-7,43 (1H, м), 7,63-7,70 (1H, м).
ИК (KBr, см-1): 2550, 1730, 1714, 1494.
(Пример 108) Дигидрохлорид (Z)-3-(2-{N-[2-(карбокси)этил)-N-метиламино}этилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-56)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 42% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя дигидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{N-[2-(этоксикарбонил)этил]-N-метиламино}этилиден)-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 107, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин-d5+D2O) δ м.д.: 0,79-0,96 (2H, м), 0,99-1,05 (1H, м), 1,06-1,13 (1H, м), 1,76-1,87 (1H, м), 2,28-2,48 (2H, м), 2,60-2,99 (2H, м), 2,83 и 2,87 (все 3H, каждый c), 3,13 и 3,16 (все 2H, каждый т, J=7,0), 3,30 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,42-3,56 (3H, м), 3,80-3,97 (2H, м), 4,60-4,64 (1H, м), 4,87 и 4,93 (все 1H, каждый c), 5,65 и 5,78 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,23-7,30 (2H, м), 7,36-7,44 (1H, м), 7,64-7,70 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
(Пример 109) Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 2-26)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 11% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-гидроксиэтилиден)пиперидин, полученный в примере 66 (e), и 4-этоксикарбонил-1H-пиразол, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 40 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,89 (2H, м), 0,96-1,06 (2H, м), 1,33 и 1,34 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,81-1,89 (1H, м), 2,10-2,21 (2H, м), 2,30-2,38 (1H, м), 2,32 (3H, c), 2,79 и 2,97 (все 1H, каждый д, J=12,0), 2,83-2,85 и 2,98-3,00 (все 1H, каждый м), 3,15 и 3,30 (все 1H, каждый д, J=12,0), 4,28 и 4,29 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,67 и 4,71 (все 1H, каждый c), 4,83 (1H, ушир. с), 4,90-5,05 (2H, м), 5,47 и 5,56 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,09-7,18 (2H, м), 7,30-7,39 (2H, м), 7,86 и 7,87 (все 1H, каждый c), 7,88 и 7,90 (все 1H, каждый c).
ИК (KBr, см-1): 1713, 1495.
(Пример 110) (Z)-1-[2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина гидрохлорид (гидрохлоридное производное соединения № 2-25)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 88% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]пиперидина, полученный в примере 109, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,73-0,83 (2H, м), 0,97-1,04 (1H, м), 1,06-1,13 (1H, м), 1,18-1,25 (3H, м), 1,75-1,84 (1H, м), 2,20-2,36 (1H, м), 2,65-2,71 и 2,97-3,01 (все 1H, каждый м), 2,82-2,93 (2H, м), 3,23 и 3,40 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,37 и 3,53 (все 1H, каждый д, J=12,0), 4,25-4,34 (2H, м), 4,68 (1H, ушир. с), 4,91 и 4,93 (все 1H, каждый c), 5,02 и 5,05 (все 2H, каждый д, J=7,0), 5,52 и 5,63 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,17-7,25 (2H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,64-7,68 (1H, м), 8,28 и 8,29 (все 1H, каждый c), 8,41 и 8,44 (все 1H, каждый c).
ИК (KBr, см-1): 2541, 1713, 1494.
(Пример 111) Гидрохлорид (Z)-3-[2-(4-карбокси-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 2-17)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 49% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-[2-(4-этоксикарбонил-1H-пиразол-1-ил)этилиден]-4-сульфанилпиперидина, полученный в примере 110, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 15.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,84 (2H, м), 0,96-1,04 (1H, м), 1,06-1,15 (1H, м), 1,72-1,89 (1H, м), 2,17-2,36 (1H, м), 2,62-3,02 (3H, м), 3,22 и 3,39 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,37 и 3,53 (все 1H, каждый д, J=12,5), 4,68 (1H, ушир. с), 4,90 и 4,92 (все 1H, каждый c), 4,98-5,09 (2H, м), 5,52 и 5,63 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,35 (3H, м), 7,66 (1H, м), 8,43 и 8,45 (все 1H, каждый c), 8,52 и 8,55 (все 1H, каждый c).
ИК (KBr, см-1): 3399, 2547, 1710, 1494.
(Пример 112) Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 2-62)
(a) (Z)-4-Ацетокси-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (E)-4-ацетокси-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (200 мг), полученного в примере 66 (c), и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (33 мг) в толуоле (2 мл) добавляли раствор ацетата калия (147 мг) в воде (1 мл) при комнатной температуре и затем ацетат палладия (7 мг) при 50°C и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/19-1/9) c получением 1:11 смеси (143 мг) указанного в заголовке соединения и его (E)-изомера в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Эту смесь дополнительно очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/вода=19/1) с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, выход 2%) и его (E) формы (73 мг, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества, соответственно.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,10 (9H, c), 1,67-1,80 (1H, м), 1,77 (3H, c), 1,84-1,96 (2H, м), 2,25-2,37 (1H, м), 2,69-2,81 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 4,38 (1H, дд, J=14,0, 4,5), 4,54 (1H, дд, J=14,0, 7,0), 5,42 (1H, ушир. с), 5,55 (1H, дд, J=7,0, 4,5), 7,14-7,20 (3H, м), 7,23-7,30 (6H, м), 7,37-7,50 (12H, м), 7,71-7,77 (4H, м).
(b) (Z)-3-[2-(Трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
К раствору (Z)-4-ацетокси-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (3,00 г), полученного выше в (a), в метаноле (60 мл) добавляли карбонат калия (2,00 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Нерастворимые примеси в реакционной смеси удаляли фильтрацией и растворитель упаривали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/10) с получением соединения, указанного в заголовке (2,02 г, выход 72%), в виде бесцветного аморфного твердого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,06 (9H, c), 1,72-1,83 (1H, м), 1,89-2,01 (1H, м), 2,06-2,27 (1H, м), 2,40-2,65 (2H, м), 2,77-2,95 (1H, м), 4,30-4,41 (3H, м), 5,50 (1H, т, J=6,5), 7,12-7,20 (3H, м), 7,22-7,31 (6H, м), 7,34-7,53 (12H, м), 7,64-7,77 (4H, м).
(c) (Z)-3-(2-Гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 96% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-3-[2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,89 (1H, м), 1,97-2,09 (1H, м), 2,11-2,67 (3H, м), 2,79-2,95 (1H, м), 4,21 (1H, дд, J=12,5, 6,5), 4,31 (1H, дд, J=12,5, 7,5), 4,55 (1H, ушир. с), 5,52 (1H, дд, J=7,5, 6,5), 7,11-7,18 (3H, м), 7,21-7,30 (6H, м), 7,41-7,55 (6H, м).
(d) (Z)-3-(2-Ацетоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
К суспензии (Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ола (33,0 г), полученного в (c) выше, в дихлорметане (500 мл) добавляли раствор уксусного ангидрида (8,0 мл) в дихлорметане (60 мл) и триэтиламин (24,0 мл) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/2) с получением указанного в заголовке соединения (30,9 г, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-2,17 (5H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 2,50-2,59 (1H, м), 2,62-2,74 (1H, м), 2,97-3,09 (1H, м), 4,53 (1H, дд, J=12,0, 6,0), 4,74 (1H, ушир. с), 5,05 (1H, дд, J=12,0, 9,0), 5,35 (1H, дд, J=9,0, 6,0), 7,11-7,19 (3H, м), 7,21-7,29 (6H, м), 7,40-7,52 (6H, м).
(e) (Z)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-ацетоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 68% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-3-(2-ацетоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (a).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,13 (3H, c), -0,05 (3H, c), 0,67 (9H, c), 1,69-1,78 (1H, м), 1,84-1,93 (1H, м), 2,08 (3H, c), 2,12-2,30 (1H, м), 2,43-2,68 (2H, м), 2,79-2,98 (1H, м), 4,40 (1H, ушир. с), 4,66-4,85 (2H, м), 5,35 (1H, т, J=7,5), 7,08-7,18 (3H, м), 7,20-7,29 (6H, м), 7,39-7,54 (6H, м).
(f) (Z)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 94% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-ацетоксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (e) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 112 (b).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,09 (3H, c), -0,03 (3H, c), 0,72 (9H, c), 1,71-1,94 (2H, м), 2,21-2,85 (4H, м), 4,16-4,36 (2H, м), 4,46 (1H, ушир. с), 5,50 (1H, т, J=7,0), 7,09-7,18 (3H, м), 7,20-7,29 (6H, м), 7,39-7,56 (6H, м).
(g) (Z)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (5,80 г), полученного в (f) выше, и ангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (3,80 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли триэтиламин (1,94 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидина (9,08 г, количественный выход) в виде масла коричневого цвета.
К раствору 4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразола (1,80 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (0,56 г) при охлаждении на льду и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли раствор (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный выше, в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и при 60°C в течение еще 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/5-1/4) с получением указанного в заголовке соединения (3,83 г, выход 52%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: -0,11 (3H, c), -0,04 (3H, c), 0,70 (9H, c), 1,22-1,31 (3H, м), 1,72-1,99 (4H, м), 2,15-2,40 (1H, м), 2,53-2,79 (1H, м), 3,51 (2H, c), 4,16 (2H, кв, J=7,5), 4,51-4,57 (1H, м), 4,88-4,98 (2H, м), 5,46 (1H, т, J=7,0), 7,09-7,28 (15H, м), 7,42 (1H, c), 7,45 (1H, c).
(h) (Z)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 67% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (g) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,92-2,00 (1H, м), 2,08-2,23 (2H, м), 2,57-2,69 (2H, м), 2,91-3,03 (1H, м), 3,44 (2H, c), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 4,59-4,68 (1H, м), 4,75 (1H, м), 4,97-5,06 (1H, м), 5,48 (1H, т, J=8,0), 7,10-7,29 (15H, м), 7,36 (1H, c), 7,37 (1H, c).
(i) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 88% в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета, используя (Z)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (h) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,62-1,69 (1H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 2,06-2,12 (1H, м), 2,23 (3H, c), 2,36-2,49 (1H, м), 3,06-3,14 (1H, м), 3,38-3,44 (1H, м), 3,47 (2H, c), 4,15 (2H, кв, J=7,0), 4,85-4,89 (1H, м), 4,95 (2H, д, J=6,5), 5,50 (1H, т, J=6,5), 7,12-7,30 (15H, м), 7,37 (1H, c), 7,42 (1H, c).
(j) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 87% в виде масла коричневого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (i) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 2,06-2,10 (1H, м), 2,39 (3H, c), 2,39-2,51 (1H, м), 3,10-3,21 (1H, м), 3,38-3,46 (1H, м), 3,47 (2H, c), 3,62-3,77 (2H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0), 4,86 (1H, м), 4,89-5,04 (2H, м), 5,80 (1H, т, J=6,5), 7,42 (1H, c), 7,43 (1H, c).
(k) Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидина
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 80% в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (j) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,70-0,83 (2H, м), 0,96-1,12 (2H, м), 1,11 и 1,12 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,81-1,93 (1H, м), 2,04-2,15 (1H, м), 2,26-2,44 (2H, м), 2,26 (3H, c), 2,48-2,59 (1H, м), 2,90-2,98 и 3,04-3,12 (все 1H, каждый м), 3,31 и 3,46 (все 1H, каждый д, J=12,0), 3,61 (2H, c), 4,11 и 4,12 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,87 и 4,90 (все 1H, каждый c), 5,05-5,23 (3H, м), 5,65 и 5,74 (все 1H, каждый т, J=6,5), 7,16-7,27 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,57-7,65 (1H, м), 7,69 и 7,72 (все 1H, каждый c), 7,73 и 7,75 (все 1H, каждый c).
MS (FAB) m/z: 514 (M+H)+.
(Пример 113) Гидрохлорид (Z)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 2-61)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 45% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидина, полученный в примере 112 (k), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,81 (2H, м), 0,95-1,13 (2H, м), 1,11 и 1,12 (все 3H, каждый т, J=7,0), 1,71-1,83 (1H, м), 2,16-2,36 (1H, м), 2,38-2,47 (1H, м), 2,61-3,02 (3H, м), 3,18 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,51 и 3,61 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,64 (2H, c), 4,11 и 4,12 (все 2H, каждый кв, J=7,0), 4,63 (1H, м), 4,87-4,97 (2H, м), 5,46 и 5,58 (все 1H, каждый т, J=6,5), 7,15-7,35 (3H, м), 7,56-7,78 (3H, м).
MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.
(Пример 114) Гидрохлорид (Z)-3-{2-[4-(карбоксиметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 2-53)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 23% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-{2-[4-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-1-ил]этилиден}пиперидина, полученный в примере 112 (k), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 105.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,71-0,83 (2H, м), 0,96-1,12 (2H, м), 1,73-1,82 (1H, м), 2,19-2,35 (1H, м), 2,40-2,48 (1H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,18 и 3,35 (все 1H, каждый д, J=11,5), 3,35 и 3,51 (все 1H, каждый д, J=11,5), 3,79 и 3,80 (все 2H, каждый c), 4,64 (1H, ушир. с), 4,86-5,01 (2H, м), 4,88 и 4,91 (все 1H, каждый c), 5,47 и 5,59 (все 1H, каждый т, J=7,0), 7,16-7,33 (3H, м), 7,65 (1H, м), 7,78 и 7,81 (все 1H, каждый c), 7,83 и 7,85 (все 1H, каждый c).
MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.
(Пример 115) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил)-1H-пиразол-1-ил}этилиден)пиперидин (производное соединения № 1-88)
(a) (E)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 64% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-[2-(тозилокси)этилиден]-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в примере 1 (c) и 4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 21 (a).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,06 (6H, c), 0,88 (9H, c), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,82 (1H, м), 1,90-2,03 (3H, м), 2,60 (2H, т, J=7,0), 2,86 (2H, т, J=7,0), 3,03 (1H, ушир. с), 3,70 (1H, ушир. с), 3,91-3,98 (1H, м), 4,16 (2H, кв, J=7,0), 4,71-4,81 (2H, м), 5,81-5,84 (1H, м), 7,21 (3H, м), 7,28-7,33 (9H, м), 7,40 (1H, c), 7,53 (4H, м).
(b) (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 58% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,57-1,63 (1H, м), 1,81-1,90 (1H, м), 2,10-2,14 (1H, м), 2,34 (1H, ушир. с), 2,56 (2H, т, J=7,0), 2,80 (2H, т, J=7,0), 2,84 (1H, ушир. с), 3,42 (1H, ушир. с), 4,01 (1H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0), 4,65-4,76 (2H, м), 5,75 (1H, т, J=7,0), 7,14-7,27 (10H, м), 7,35 (1H, c), 7,48 (6H, м).
(c) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 65% в виде бесцветного масла, используя (E)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-4-гидрокси-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,94 (1H, м), 2,25 (3H, c), 2,31 (2H, м), 2,56 (2H, т, J=7,0), 2,81 (2H, т, J=7,0), 2,86 (1H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0), 4,16-4,34 (3H, м), 4,58-4,71 (2H, м), 5,77 (1H, т, J=7,0), 7,15-7,29 (10H, м), 7,36 (1H, c), 7,60 (6H, м).
(d) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 23% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,0), 2,03-2,09 (1H, м), 2,36 (3H, c), 2,39-2,47 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=7,0), 2,79 (2H, т, J=7,0), 3,24-3,31 (1H, м), 3,41-3,49 (1H, м), 3,75 (1H, д, J=14,0), 4,11-4,17 (3H, м), 4,44 (1H, м), 4,63 (1H, дд, J=15,5, 5,5), 4,83 (1H, дд, J=15,5, 9,0), 5,93-5,96 (1H, м), 7,31 (1H, c), 7,39 (1H, c).
(e) (E)-4-(Ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 67% в виде бесцветного масла, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77-0,89 (2H, м), 0,99-1,07 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0), 1,83 (1H, м), 2,15 (2H, м), 2,29 и 2,30 (все 3H, каждый c), 2,54 (2H, т, J=7,0), 2,55-2,64 (1H, м), 2,68-2,76 (1H, м), 2,78 (2H, т, J=7,0), 2,84-2,92 и 3,12-3,18 (все 1H, каждый м), 3,26-3,35 и 3,39-3,46 (все 1H, каждый м), 4,14 (2H, кв, J=7,0), 4,28-4,35 (1H, м), 4,60-4,76 (3H, м), 5,77 (1H, м), 7,09-7,22 (2H, м), 7,27-7,42 (4H, м).
(Пример 116) Гидрохлорид (E)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)-4-сульфанилпиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 1-87)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 74% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (E)-4-(ацетилсульфанил)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-3-(2-{4-[2-(этоксикарбонил)этил]-1H-пиразол-1-ил}этилиден)пиперидин, полученный в примере 115 (e), проведением реакции, аналогичной описанной в примере 34.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,77-0,83 (2H, м), 0,99-1,06 (1H, м), 1,09-1,16 (1H, м), 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,83 (1H, м), 2,14-2,24 (1H, м), 2,47-2,52 (1H, м), 2,62 (2H, т, J=7,0), 2,65 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=7,0), 2,83-2,99 (1H, м), 3,34 и 3,36 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,77-3,81 (1H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0), 4,84-4,92 (3H, м), 4,93 и 4,95 (все 1H, каждый c), 5,95-5,99 (1H, м), 7,19-7,27 (2H, м), 7,28-7,36 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,62 (1H, c), 7,66-7,73 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 486 (M+H)+.
(Пример 117) Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (гидрохлоридное производное соединения № 4-47)
(a) (Z)-4-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
К раствору (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-гидроксиэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидина (10,00 г), полученного в примере 112 (f), в бензоле (500 мл) добавляли трибутилфосфин (6,10 г), циангидрин ацетона (3,60 г) и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) (5,20 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан=1/6) с получением указанного в заголовке соединения (9,27 г, выход 91%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,00-0,10 (6H, м), 0,81 (9H, c), 1,82-2,01 (2H, м), 2,15-3,02 (4H, м), 3,35-3,60 (2H, м), 4,40 (1H, ушир. с), 5,29 (1H, т, J=7,5), 7,18-7,25 (3H, м), 7,28-7,36 (5H, м), 7,46-7,59 (7H, м).
(b) (Z)-3-(2-Цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с количественным выходом в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (a) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (e).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,86-1,97 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м), 2,23-2,54 (2H, м), 2,64-2,88 (2H, м), 3,37 (2H, д, J=7,5), 4,50 (1H, ушир. с), 5,30 (1H, т, J=7,5), 7,13-7,20 (1H, м), 7,23-7,31 (7H, м), 7,42-7,52 (7H, м).
(c) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 83% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин-4-ол, полученный в (b) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (h).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,54-1,64 (1H, м), 1,78-1,85 (1H, м), 2,08 (1H, д, J=13,0), 2,22 (3H, c), 2,34-2,45 (1H, м), 3,06-3,13 (1H, м), 3,28 (1H, дд, J=18,0, 7,0), 3,41 (1H, д, J=13,0), 3,47 (1H, дд, J=18,0, 7,0), 4,68 (1H, м), 5,24 (1H, т, J=7,0), 7,13-7,32 (7H, м), 7,39-7,53 (8H, м).
(d) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 54% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-(трифенилметил)пиперидин, полученный в (c) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 3 (c).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,02-2,12 (1H, м), 2,36-2,47 (1H, м), 2,39 (3H, c), 3,04-3,17 (1H, м), 3,33-3,77 (5H, м), 4,70 (1H, ушир. с), 5,59 (1H, т, J=7,0).
(e) (Z)-4-(Ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с выходом 80% в виде бесцветного аморфного твердого вещества, используя (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)пиперидин гидротрифторацетат, полученный в (d) выше, проведением реакции, аналогичной описанной в примере 1 (g).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75-0,88 (2H, м), 0,97-1,07 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0), 1,78-1,86 (1H, м), 2,12-2,22 (2H, м), 2,28 и 2,29 (все 3H, каждый c), 2,49-2,62 (1H, м), 2,68-2,73 и 2,76-2,81 (все 1H, каждый м), 2,88 и 3,15 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,30 и 3,41 (все 1H, каждый д, J=12,5), 3,46 (2H, c), 4,15 (2H, кв, J=7,0), 4,28-4,34 (1H, м), 4,62-4,64 и 4,67-4,70 (все 2H, каждый м), 4,71 и 4,74 (все 1H, каждый c), 5,78 (1H, т, J=7,0), 7,07-7,17 (2H, м), 7,19-7,27 (1H, м), 7,28-7,37 (1H, м), 7,33 и 7,34 (все 1H, каждый c), 7,39 (1H, c).
MS (FAB) m/z: 387 (M+H)+.
(Пример 118) (Z)-3-(2-Карбоксиэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-сульфанилпиперидин (производное соединения № 4-13)
Гидрохлорид (Z)-4-(ацетилсульфанил)-3-(2-цианоэтилиден)-1-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидина (48 мг), полученный в примере 117 (e), обрабатывали 6 н. соляной кислотой (6 мл) при комнатной температуре и затем полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали, используя препаративную ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент: ацетонитрил/вода/уксусная кислота/триэтиламин=1/1/0,05/0,05) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 56%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, пиридин-d5) δ м.д.: 0,72-0,86 (2H, м), 0,96-1,04 (1H, м), 1,07-1,15 (1H, м), 1,70-1,84 (1H, м), 2,19-2,38 (1H, м), 2,46-2,54 (1H, м), 2,61-3,09 (2H, м), 3,30 и 3,39 (все 1H, каждый д, J=14,0), 3,41-3,58 (3H, м), 4,55 (1H, ушир. с), 4,89 и 4,93 (все 1H, каждый c), 5,72 и 5,83 (все 1H, каждый т, J=7,5), 7,15-7,25 (2H, м), 7,26-7,34 (1H, м), 7,67-7,73 (1H, м).
MS (FAB) m/z: 364 (M+H)+.
(Пример исследования 1) Исследование для подтверждения ингибирующего эффекта в отношении агрегации тромбоцитов in vitro
Для исследования использовали самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 8 недель, Japan SLC, Inc.), от 3 до 4 животных в группе. Агрегацию тромбоцитов измеряли с помощью автоматического агрегометра (MCM Hema Tracer 313M, MC Medical, Inc.) частично модифицированным способом Born et al., The Journal of Physiology, Vol. 168, Section 178 (1963). Из брюшной аорты крысы, анестезированной пентобарбиталом (40 мг/кг), брали 6,3 мл крови, используя 3,8% (масс/объем) раствор цитрата натрия (0,7 мл) в качестве антикоагулянта. Полученную кровь, содержащую цитрат, цинтрифугировали (230 g, 15 минут, комнатная температура) для отделения плазмы, насыщенной тромбоцитами (далее сокращенно PRP). Кровь, после отделения PRP, дополнительно цинтрифугировали (2000 g, 10 минут, комнатная температура) для отделения плазмы с минимальным содержанием тромбоцитов (далее сокращенно PPP). После измерения количества тромбоцитов крови в PRP с помощью мультиобъектного автоматического счетчика эритроцитов (KX-21N, Sysmex Corporation), до установления концентрации эритроцитов равной 5×108/мл, добавляли PPP. После пипетирования PRP (239 мкл) в кюветы исследуемые соединения (1 мкл), растворенные в диметилсульфоксиде (DMSO), добавляли к PRP, и кюветы устанавливали на автоматический агрегометр тромбоцитов. Вместо исследуемых соединений в контрольной группе добавляли DMSO (1 мкл). Для агрегации тромбоцитов, после предварительного нагревания (37°C) в течение 1,5 минут, добавляли 10 мкл раствора аденозин 5'-дифосфата (ADP) (конечная концентрация около 10 мкМ). Агрегацию тромбоцитов измеряли в течение 5 минут и определяли максимальную степень агрегации тромбоцитов. Результаты представлены в таблице 7.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют прекрасный ингибирующий эффект в отношении агрегации тромбоцитов. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в качестве антитромботического лекарственного препарата.
(Пример исследования 2) Исследование для подтверждения ингибирующего эффекта в отношении агрегации тромбоцитов ex vivo
Для исследования использовали самцов крыс Sprague-Dawley (возраст 8 недель, Japan SLC, Inc.), от 3 до 4 животных в группе. Агрегацию тромбоцитов измеряли с помощью автоматического агрегометра (MCM Hema Tracer 313M, MC Medical, Inc.) частично модифицированным способом Born et al., The Journal of Physiology, Vol. 168, Section 178 (1963). Исследуемые соединения, суспендированные в 5% растворе аравийской камеди или в растворе 10% диметилацетамид/64% полиэтиленгликоль 400/16% твин 80, вводили перорально за 4 часа. Контрольной группе перорально вводили носитель с относительной дозой 1 мл/кг за 4 часа перед взятием образцов крови. Из брюшной аорты крысы, анестезированной пентобарбиталом (40 мг/кг), брали образец крови 6,3 мл, используя 3,8% (масс/объем) раствор цитрата натрия (0,7 мл) в качестве антикоагулирующего средства. Полученный образец крови, содержащий цитрат, центрифугировали (230 g, 15 минут, комнатная температура) до отделения PRP. После отделения PRP кровь дополнительно центрифугировали (2000 g, 10 минут, комнатная температура) до отделения PPP. После измерения количества тромбоцитов крови в PRP с помощью мультиобъектного автоматического счетчика эритроцитов (KX-21N, Sysmex Corporation), для доведения концентрации эритроцитов до 5×108/мл, добавляли PPP. После пипетирования PRP (240 мкл) в кюветы кюветы устанавливали на автоматический агрегометр тромбоцитов. После предварительно нагревания (37°C) в течение 1,5 минут для вызывания агрегации тромбоцитов добавляли 10 мкл раствора ADP (конечная концентрация 3 мкМ). Агрегацию тромбоцитов измеряли в течение 5 минут и определяли максимальную степень агрегации тромбоцитов. Результаты представлены в таблице 8.
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют замечательный ингибирующий эффект в отношении агрегации тромбоцитов. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в качестве антитромботического лекарственного препарата.
(Пример получения 1) Жесткие капсулы
Каждую стандартную жесткую желатиновую капсулу, состоящую из двух частей, наполняли 100 мг порошкообразного соединения примера 1, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния для получения отдельной капсулы, которую промывали и затем сушили.
(Пример получения 2) Мягкие капсулы
Получали смесь соединения примера 2 в легкоусвояемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло и оливковое масло, и инжектировали в желатин с помощью направленного обменного насоса, для получения мягкой капсулы, содержащей 100 мг активного вещества, которую промывали и затем сушили.
(Пример получения 3) Таблетки
Таблетки получали обычным способом, используя 100 мг соединения примера 3, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы.
На таблетки наносят покрытие, если желательно.
(Пример получения 4) Суспензия
Суспензию получали таким способом, при котором 5 мл суспензии содержит 100 мг тонкоизмельченного соединения примера 4, 100 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбитола (Japan Pharmacopoeia) и 0,025 мл ванилина.
(Пример получения 5) Крем
Крем получали путем смешивания 100 мг тонкоизмельченного соединения примера 5 в 5 г крема, содержащего 40% белого вазелина, 3% микрокристаллического воска, 10% ланолина, 5% Span 20, 0,3% Tween 20 и 41,7% воды.
(Пример получения 6) Средство для инъекции
1,5% по весу соединения примера 6, полученную смесь, перемешивали в 10% по весу пропиленгликоле и после того, как объем довели до ранее установленной величины с помощью воды для инъекции, смесь стерилизовали для получения вводимого путем инъекции препарата.
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению являются химически стабильными и обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активации тромбоцитов и тромбообразования, и кроме того они оказывают действия с небольшими временными задержками и демонстрируют низкую токсичность. Следовательно, эти соединения являются применимыми в качестве лекарственных средств для профилактики, предотвращения рецидивов или терапии (в частности для терапии) тромбоэмболии или заболеваний, вызванных активацией тромбоцитов, таких как агрегация тромбоцитов или реакция высвобождения тромбоцитов, например, рестеноз после подкожного коронарного вмешательства (PCI), ангиоплатика, эндартерэктомия или установка стента; острые коронарные синдромы; стабильная или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда; мерцании предсердий; мозговой ишемический инсульт; церебральный инфаркт; атеросклероз; сердечно-сосудистые и церебрально-васкулярные заболевания, связанные с сахарным диабетом, такие как тромбоэмболия; заболевания периферических артерий; гепарин-вызываемая тромбоцитопения (HIT); тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP); синдромы с антифосфолипидными антителами; венозный тромбоз; и септицемия.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПИРИДИЛЬНОЕ НЕАРОМАТИЧЕСКОЕ АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛО-1-КАРБОКСИЛАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2006 |
|
RU2408581C2 |
| ПИРИДИЛЬНОЕ НЕАРОМАТИЧЕСКОЕ АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛО-1-КАРБОКСИЛАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2006 |
|
RU2408580C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИНДОЛА И ИНДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА НЕКРОЗА КЛЕТКИ | 2008 |
|
RU2437883C1 |
| N-(1,2,5-ОКСАДИАЗОЛ-3-ИЛ)БЕНЗАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2010 |
|
RU2554349C9 |
| НОВЫЕ ГЕМ-ДИФТОРИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2369612C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl СО СВЯЗЫВАЮЩИМИ ПАРТНЕРАМИ | 2007 |
|
RU2468016C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРРОЛО ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2591191C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ВИТАМИНА D, СОДЕРЖАЩЕЕ ЦИКЛИЧЕСКИЙ АМИН В БОКОВОЙ ЦЕПИ | 2021 |
|
RU2819389C1 |
| НОВЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАТОМ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА | 2003 |
|
RU2331645C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-{2-/4-(6-ФТОРБЕНЗО [D] ИЗОКСАЗОЛ-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ /ЭТИЛ}-2-МЕТИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-4H-ПИРИДО /1,2-А/ ПИРИМИДИН-4-ОНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1995 |
|
RU2123004C1 |
Изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (I), представленную ниже,
где R1 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С3-С6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; R3 представляет собой замещенную С1-С6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и гетероциклильная группа представляет собой, частично или полностью восстановленную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота; X1, X2, X3, X4 и X5, каждый, независимо, представляет собой атом водорода или атом галогена; n равно 1, <группа заместителей α> представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, гидроксильной группой, С1-С6 алкильной группой, С2-С7 алканоильной группой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- {где R4 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и, каждый, представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5}; и <группа заместителей β> представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой, гидроксильной группой, С1-С6 алкоксигруппой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- {где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 0 до 5}, к его фармакологически приемлемьм солям или к С1-С6 алканоильным производным. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению, а также к способу профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов. 5 н. и 19 з.п. формулы, 8 табл.
1. Соединение, имеющее общую формулу (I), представленное ниже,
где R1 представляет собой атом водорода, С1-С6 алкильную группу, С3-С6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
R3 представляет собой замещенную С1-С6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>; или заместитель, выбранный из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную от 1 до 5 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены от 1 до 4 оксогруппами); где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и гетероциклильная группа представляет собой частично или полностью восстановленную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота; Х1, X2, X3, X4 и X5, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или атом галогена;
n равно 1,
<группа заместителей α> представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, гидроксильной группой, С1-С6 алкильной группой, С2-С7 алканоильной группой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R4-CO-CR5R6-(CH2)m- {где R4 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и, каждый, представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и m равно целому числу от 0 до 5}; и
<группа заместителей β> представлена карбоксигруппой, С2-С7 алкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой, гидроксильной группой, С1-С6 алкоксигруппой, С2-С7 алкилкарбамоильной группой, ди(С1-С6 алкил)карбамоильной группой и группой формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- {где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 0 до 5},
его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С3-С6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-С6 циклоалкильную группу или С1-С6 алкоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циклопропильную группу или метоксигруппу, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой циклопропильную группу, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
6. Соединение по п.1, где R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
7. Соединение по п.1, где R2 представляет собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
8. Соединение по п.1, где R3 представляет собой замещенную С1-С6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α>, или заместителем, выбранным из <группы заместителей β>}, или гетероциклильную группу или гетероциклильную группу, замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α> (указанные гетероциклильные группы могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами), где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, и гетероциклильная группа представляет собой частично или полностью восстановленную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота;
его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой замещенную С1-С6 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α1>, карбоксигруппу, С2-С7 алкоксикарбонильную группу, цианогруппу, гидроксильную группу, С1-С6 алкоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-С6 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 5)} или 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α1> (указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α1> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, С2-С7 алкоксикарбонильной группы и группы формулы
R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу или С1-С6 алкоксигруппу; R5 и R6, каждый, представляют собой атом водорода; и m равно целому числу от 0 до 5), его фармакологически приемлемые соли или его С1-С6 алканоильные производные.
10. Соединение по п.1, где R3 представляет собой замещенную С1-С3 алкильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или тетразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу, С2-С4 алкоксикарбонильную группу, гидроксильную группу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу или С1-С3 алкоксигруппу; R10 представляет собой С1-С3 алкильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3)}, или пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним заместителем, выбранным из <группы заместителей α2> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная, морфолинильная, тиоморфолинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), и
<группа заместителей α2> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, С2-С4 алкоксикарбонильной группы и группы формулы
R4-CO-CR5R6-(CH2)m- (где R4 представляет собой гидроксильную группу или С1-С3 алкоксигруппу, R5 и R6, каждый, представляет собой атом водорода, и m равно целому числу от 0 до 2), его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой замещенную метальную или этильную группу {указанный заместитель представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или пиразолильную группу, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из <группы заместителей α3> (указанная пирролидинильная, пиперидинильная или пиперазинильная группа может быть замещена одной оксогруппой), карбоксигруппу или группу формулы R9-CO-(CH2)k-N(R10)- (где R9 представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или этоксигруппу; R10 представляет собой метильную группу, этильную группу или изопропильную группу; и k равно целому числу от 1 до 3), и
<группа заместителей α3> представляет собой группу, состоящую из карбоксигруппы, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, карбоксиметильной группы, метоксикарбонилметильной группы, этоксикарбонилметильной группы, 2-(карбокси)этильной группы, 2-(метоксикарбонил)этильной группы и 2-(этоксикарбонил)этильной группы, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
12. Соединение по п.1, где Х1 и Х2 представляют собой, независимо, атом водорода или атом галогена; и X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
13. Соединение по п.1, где Х1 представляет собой атом галогена; и Х2, Х3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
14. Соединение по п.1, где X1 представляет собой атом фтора; и X2, X3, X4 и X5 представляют собой атом водорода, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где С1-С6 алканоильная группа присоединена к сульфанильной группе, и его фармакологически приемлемые соли.
16. Соединение по п.15, где С1-С3 алканоильная группа присоединена к сульфанильной группе, и его фармакологически приемлемые соли.
17. Соединение по п.15, где ацетильная группа присоединена к сульфанильной группе, и его фармакологически приемлемые соли.
18. Фармацевтическая композиция, которая проявляет активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-17, его фармакологически приемлемые соли или С1-С6 алканоильные производные.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола.
20. Применение соединения по любому из пп.1-17, которое проявляет активность в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов, его фармакологически приемлемых солей или С1-С6 алканоильных производных, для получения фармацевтической композиции.
21. Применение по п.20, где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола.
22. Применение соединения по любому из пп.1-17, его фармакологически приемлемых солей или С1-С6 алканоильных производных для средств профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола.
23. Способ профилактики или терапии заболеваний, связанных с тромбообразованием или образованием эмбола, путем введения соединения по любому из пп.1-17, его фармакологически приемлемых солей или его С1-С6 алканоильных производных теплокровным животным в фармакологически эффективных дозах.
24. Способ по п.23, где теплокровным животным является человек.
| Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ПИПЕРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ | 1997 |
|
RU2194038C2 |
