АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОПЕПТИДА-2 Российский патент 2011 года по МПК C07K7/08 C07K14/575 A61K38/10 A61K38/22 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

В изобретении описаны агонисты рецептора нейропептида-2 формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, можно использовать для лечения заболеваний, таких как, например, ожирение и диабет. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 25 ил., 1 табл.

,

1. Агонист рецептора нейропептида-2 формулы (I)

где X означает 4-оксо-6-(1-пиперазинил)-3(4Н)-хиназолинуксусную кислоту (Pqa),
Y означает Н, ацетил, пентоил, триметилацетил, циклогексилацетил, бензоил, адамантоил, ПЭГ_m-SSA, ПЭГ_m-β-SBA, ПЭГ_m-SPA или ПЭГ_m-ВТС,
Y' означает остаток полиэтиленгликоля, ПЭГ_m-SSA, ПЭГ_m-β-SBA, ПЭГ_m-SPA или ПЭГ_m-ВТС,
R₁ означает Ilе, Ala, (D)Ile, N-метил-Ilе, Aib, 1-1-Aic, 2-2-Aic, Ach или Аср,
R₂ означает Lys, Ala, (D)Lys, NMeLys, Nle или (Lys-Gly),
R₃ означает Arg, Ala, (D)Arg, N-метил-Arg, Phe, 3,4,5-трифтор-Рhе или 2,3,4,5,6-пентафтор-Рhе,
R₄ означает His, Ala, (D)His, Н-метил-His, 4-МеОАрс, 3-Pal или 4-Pal,
R₅ означает Tyr, Ala, (D)Tyr, N-метил-Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (1)Nal, (2)Nal, 3,4,5-трифтор-Рhе или 2,3,4,5,6-пентафтор-Рhе,
R₆ означает Leu, Ala, (D)Leu или М-метил-Leu,
R₇ означает Asn, Ala или (D)Asn,
R₈ означает Leu или Trp,
R₉ означает Val, Ala, (D)Val или N-метил-Vаl,
R₁₀ означает Thr, Ala или N-метил-Тhr,
R₁₁ означает Arg, (D)Arg или N-метил-Arg,
R₁₂ означает Gln или Ala,
R₁₃ означает Arg, (D)Arg или N-метил-Arg,
R₁₄ означает Tyr, (D)Tyr или N-метил-Tyr, мета-Tyr, Tyr, содержащий 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей (низш.)алкил и галоген; Phe, Phe, содержащий 1-2 заместителя, выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, фтор(низш.)алкил, (низш.)алкокси, амино и галоген; Cha, (1)Nal, (2)Nal, С-α-метил-Tyr или Typ; ПЭГm означает ПЭГ с ММ от 30 до 40 кДа,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, где R₁ означает Ile, R₂ означает Lys или Nle, R₃ означает Arg, R₄ означает His, R₅ означает Tyr, R₆ означает Leu, R₇ означает Asn, R₈ означает Leu или Тrp, R₉ означает Val, R₁₀ означает Thr, R₁₁ означает Arg, R₁₂ означает Gin, R₁₃ означает Arg или (N-метил)Arg, R₁₄ означает (4-NH₂)Phe, (4-F)Phe, (4-CH₂OH)Phe, (4-СF₃)Рhе, (3-F)Phe, (3,4-ди-Cl)Рhе, Cha, W, (1)Nal, (2)Nal или C-α-Me-Tyr.

3. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, где R¹⁴ означает Tyr.

4. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, где молекулярная масса ПЭГ_m равна от 30 до 40 кДа.

5. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, где молекулярная масса ПЭГ_m равна 30 кДа.

6. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, который выбирают из группы, включающей
Ac-Ile-Lys(ПЭГ-30000 SPA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY,
Ac-Ile-Lys(ПЭГ-30000 SSA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY и
IK(ПЭГ-30000 SSA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY,
или их фармацевтически приемлемую соль.

7. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, которым является Ас-Ilе-Lys(ПЭГ-30000 SSA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY.

8. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, которым является Н-Ile-Lys(ПЭГ-30000 SSA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY.

9. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1, которым является IК(ПЭГ-30000 SSA)-Pqa-RHYLNWVTRQ(N-метил)RY.

10. Фармацевтические композиции для профилактики и/или лечения ожирения и диабета, включающие агонист рецептора нейропептида-2 по любому из пп.1-9 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адьювант.

11. Агонист рецептора нейропептида-2 по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики ожирения и диабета.