ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ФЕНИЛТИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РI3 КИНАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D277/46 C07D277/48 C07D417/10 C07D417/12 A61K31/426 A61K31/427 A61K31/4427 A61K31/496 A61K31/5377 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 3-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом или C₁-C₈-алкоксигруппой; R² представляет собой C₁-С₃-алкил или галоген; один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, а другой представляет собой R⁷; R⁵ представляет собой водород или галоген; R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR₉R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-C₈-галогеналкил; R⁷ представляет собой водород, -OR¹¹, галоген, карбокси, -SO₂R⁸, цианогруппу или С₁-С₈-галогеналкил, или когда R⁴ представляет собой R⁷, то R⁷ также может представлять собой -NR¹²R¹³; R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, С₁-С₈-алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, C₁-C₈-алкиламиногруппой или ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой; любой R⁹ представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, C₁-C₈-алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, C₁-C₈-алкиламиногруппой, ди(С1-С8-алкил)аминогруппой или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-С₈-алкилом; любой R¹² представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые могут быть необязательно замещены ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой, и R¹³ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом. Соединения формулы (I) применяют для получения фармацевтического средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредуемых фосфатидилинозитол 3-киназой. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой С₁-С₈-алкиламинокарбонил, который необязательно замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 3-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом или С₁-С₈-алкоксигруппой;
R² представляет собой C₁-С₃-алкил или галоген;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, а другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR₉R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-C₈-галогеналкил;
R⁷ представляет собой водород, -OR¹¹, галоген, карбокси, -SO₂R⁸, цианогруппу или C₁-C₈-галогеналкил, или когда R⁴ представляет собой R⁷, то R⁷ также может представлять собой -NR¹²R¹³;
R⁸ и R¹¹ независимо представляют собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, C₁-C₈-алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, C₁-C₈-алкиламиногруппой или ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой;
любой R⁹ представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые необязательно могут быть замещены гидроксигруппой, C₁-C₈-алкоксигруппой, нитрилом, аминогруппой, С₁-С₈-алкиламиногруппой, ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом, и R¹⁰ представляет собой водород или C₁-C₈-алкил; или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом;
любой R¹² представляет собой C₁-C₈-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, которые могут быть необязательно замещены ди(С₁-С₈-алкил)аминогруппой, и R¹³ представляет собой водород или С₁-С₈-алкил; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо, которое содержит один или два дополнительных гетероатома азота, где кольцо необязательно может быть замещено С₁-С₈-алкилом.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где
R¹ представляет собой C₁-C₈-алкиламинокарбонил, который необязательно может быть замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 3-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом или C₁-C₈-алкоксигруппой;
R² представляет собой C₁-С₃-алкил;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, а другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-C₈-галогеналкил;
и все остальные заместители имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где
R¹ представляет собой С₁-С₈-алкиламинокарбонил, который необязательно может быть замещен 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 3-4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где кольцо необязательно может быть замещено C₁-C₈-алкилом или C₁-C₈-алкоксигруппой;
R² представляет собой С₁-С₃-алкил;
один из R³ и R⁴ представляет собой R⁶, а другой представляет собой R⁷;
R⁵ представляет собой водород или галоген;
R⁶ представляет собой водород, гидроксигруппу, аминогруппу, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NR⁹R¹⁰, -COR⁸, -CONHR⁸, -NHSO₂R⁸, нитрил, карбокси, -OR⁸ или C₁-C₈-галогеналкил;
R⁷ представляет собой водород, -OR¹¹, фтор, хлор, бром, цианогруппу или С₁-С₄-галогеналкил;
и все остальные заместители имеют значения, определенные в п.1.

4. Соединение по п.1, выбранное из
1-[2-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)этил]-3-[5-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-4-метилтиазол-2-ил]мочевины;
1-[2-(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)этил]-3-[5-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-4-метилтиазол-2-ил]мочевины; и
1-[5-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)-4-метилтиазол-2-ил]-3-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]мочевины.

5. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения фармацевтического средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредуемых фосфатидилинозитол 3-киназой.

6. Способ лечения заболевания, опосредуемого фосфатидилинозитол 3-киназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по п.1 в эффективном количестве.