ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИПЕРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ БПХЭ (БЕЛКА-ПЕРЕНОСЧИКА ХОЛЕСТЕРИЛОВОГО ЭФИРА) Российский патент 2012 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D413/14 C07D417/14 A61K31/455 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой R1 обозначает циклоалкил, гетероциклил, арил, алкил-О-С(О)-, алканоил или алкил, где каждый циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил, и где каждый алкил-О-С(О)-, алкил, алкоксигруппа и гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, галоген, карбоксигруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алканоил, алкил-SO₂-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил- или алкоксигруппу, где алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкоксигруппы или галогена; R3 обозначает R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-С(O)-, где R8 и R9 независимо обозначают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- или неароматический гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- и неароматический гетероциклил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алкил-С(O)-O- и алканоил; R4 и R5 независимо обозначают водород, алкил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(O)-алкил-, где эти две алкильные группы необязательно образуют кольцо, и где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(О)-алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу и алкоксигруппу; R6 и R7 независимо обозначают водород, галогеналкил, галоген, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, гетероарил или алкил-S(O)₂-, где каждый гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила; где "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы; "гетероарил" означает 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или к их фармацевтически приемлемым солям или к их оптическим изомерам, или смесям оптических изомеров.

Изобретение также относится к способу ингибирования активности БПХЭ у субъекта, к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений формулы (I).

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении БПХЭ.

5 н. и 5 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I):

в которой R1 обозначает циклоалкил, гетероциклил, арил, алкил-О-С(О)-, алканоил или алкил, где каждый циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил, и где каждый алкил-О-С(О)-, алкил, алкоксигруппа и гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, галоген, карбоксигруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алканоил, алкил-SO₂-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил;
R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил- или алкоксигруппу, где алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкоксигруппы или галогена;
R3 обозначает R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-C(O)-,
где R8 и R9 независимо обозначают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- или неароматический гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- и неароматический гетероциклил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алкил-С(O)-O- и алканоил;
R4 и R5 независимо обозначают водород, алкил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(О)-алкил-, где эти две алкильные группы необязательно образуют кольцо, и где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(O)-алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу и алкоксигруппу;
R6 и R7 независимо обозначают водород, галогеналкил, галоген, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, гетероарил или алкил-S(O)₂-, где каждый гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила;
где "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы;
"гетероарил" означает 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
или его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или смесь оптических изомеров.

2. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает алкил-О-С(О)- или гетероарил, который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гетероарил, гидроксигруппу, алкоксигруппу, неароматический гетероциклил, алкил или диалкиламиногруппу, где каждый гетероарил, алкоксигруппа, алкил и неароматический гетероциклил необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, алкил-О-С(О)-, карбоксигруппу, алкил-SO₂-, алкоксигруппу, диалкиламиногруппу или неароматический гетероциклил, или алканоил;
R2 обозначает алкил;
R3 обозначает R8-C(O)- или R8-O-C(O)-, где R8 обозначает алкил, неароматический гетероциклил или циклоалкил, каждый алкил, неароматический гетероциклил или циклоалкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алканоила, алкил-С(O)-O- или гидроксигруппы;
R4 обозначает арилалкил- или алкил, каждый из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила, галогена или гидроксигруппы;
R5 обозначает водород или алкил;
R6 и R7 независимо обозначают галогеналкил, галоген, алкоксигруппу или алкил-SO₂; или
его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или смесь оптических изомеров.

3. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает (С1-С4)-алкил-O-С(O)- или 5-7-членный гетероарил, который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, 5-7-членный гетероарил, (С1-С4)-алкоксигруппу, 5-7-членный неароматический гетероциклил, (С1-С4)-алкил или (С1-С4)-диалкиламиногруппу, где (С1-С4)-алкил необязательно замещен одной - тремя гидроксигруппами, 5-7-членный неароматический гетероциклил необязательно замещен одной - тремя алканоильными группами, и где каждый 5-7-членный гетероарил и (С1-С4)-алкоксигруппа необязательно дополнительно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С4)-алкил, гидроксигруппу, (С1-С4)-алкил-O-С(O)-, (С1-С4)-алкил-SO₂-, (С1-С4)-алкоксигруппу, (С1-С4)-диалкиламиногруппу или 5-7-членный неароматический гетероциклил;
R2 обозначает (С1-С4)-алкил;
R3 обозначает R8-C(O)- или R8-O-C(O)-, где R8 обозначает (С1-С4)-алкил, 5-7-членный неароматический гетероциклил или (С5-С7)-циклоалкил, каждый (С1-С4)-алкил, 5-7-членный неароматический гетероциклил и (С5-С7)-циклоалкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей (С1-С4)-алканоил, (С1-С4)-алкил-С(O)-O- и гидроксигруппу;
R4 обозначает (С5-С9)-арил-(С1-С4)-алкил-, (С1-С4)-алкил, каждый из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из (С1-С4)-алкила, галогена или гидроксигруппы;
R5 обозначает водород или (С1-С4)-алкил;
R6 и R7 независимо обозначают (С1-С4) галогеналкил, галоген, (С1-С4)-алкоксигруппу или (С1-С4)-алкил-SO₂-; или
его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или смесь оптических изомеров.

4. Способ ингибирования активности БПХЭ у субъекта, который включает введение субъекту соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в терапевтически эффективном количестве.

5. Способ лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ, который включает введение субъекту соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в терапевтически эффективном количестве.

6. Способ по п.5, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, тромбоз, инфаркт сердца, такой как инфаркт миокарда, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, такой как сахарный диабет типа II, сосудистые осложнения при диабете, ожирение или эндотоксикоз.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении БПХЭ, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 в терапевтически эффективном количестве, и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, обладающее ингибирующим действием в отношении БПХЭ, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболеваний, опосредуемого БПХЭ или реагирующего на ингибирование БПХЭ.

10. Применение по п.9, в котором нарушение или заболевание выбрано из группы, включающей гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, заболевание периферических сосудов, дислипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, сердечно-сосудистое нарушение, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание коронарных сосудов, стенокардию, ишемию, ишемию сердца, тромбоз, инфаркт сердца, такой как инфаркт миокарда, удар, заболевание периферических сосудов, реперфузионное поражение, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, диабет, такой как сахарный диабет типа II, сосудистые осложнения при диабете, ожирение или эндотоксикоз.