СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/4164 A61P9/02 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к антигипертензивному средству, в качестве которого используется 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы (1):

На сегодняшний день во всех индустриально развитых странах, в том числе и в России, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний продолжает занимать лидирующую позицию среди заболеваний у лиц работоспособного возраста. Артериальная гипертония является наиболее распространенным фактором риска для этой группы заболеваний. Прогнозируется, что число гипертонических больных к 2020 г. увеличится во всем мире до 1,5 миллиардов человек [American College of Cardiology Scientific Sessions; Orlando, Florida: 6-9 March 2005, p.1425-1436]. В России на сегодняшний день повышенное артериальное давление выявлено у около 40 млн. человек (23-30% населения в зависимости от регионов).

В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке антигипертензивных препаратов, относящихся к различным классам химических соединений. Примером может случить нифедипин, который является блокатором Са²⁺ каналов. Достоинством этого эффективного антигипертензивного средства в клинической кардиологической практике является его метаболическая нейтральность. Он не влияет на обмен липидов, на углеводный обмен и чувствительность к инсулину, не изменяет электролитный баланс [Марцевич С.Ю. // Кардиология. 1999. №9. с.91-96]. Однако общеизвестны и побочные действия данного соединения, связанные с активизацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем (тахикардия, периферические отеки, усиление приступов стенокардии) [Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326-1331].

В то же время для усовершенствования терапии и профилактики различного рода сердечно-сосудистых заболеваний необходимо создание новых лекарственных средств, эффективно проявляющих активность в значительно меньших дозах и обладающих меньшей токсичностью, чем известные фармацевтические препараты.

Задачей изобретения является расширение арсенала антигипертензивных средств, обладающих низкой токсичностью.

Поставленная задача решается применением в качестве антигипертензивного средства 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола формулы (1):

Способ получения 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола (1) описан в статье [С.А.Амитина, А.Я.Тихонов, И.А.Григорьев, Ю.В.Гатилов, Б.А.Селиванов, Химия гетероцикл. соединений, 2009, с.868].

Имидазолы представляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким спектром биологической активности и практической значимости [Г.С.Шаймарданова, Р.А.Камбург, Р.П.Евстигнеева, Н.В.Сергеева, Хим.-фарм. журнал, 1992, 26, №3, 31]. Однако в литературе данные о биологической активности производных 1-гидроксиимидазола ограничены [Г.В.Никитина, М.С.Певзнер, Химия гетероцикл. соединений, 1993, 147; L.М.Junker, J.Clardy, Antimicrob. Agents Chemother., 2007, 51, 3582].

Для заявляемого средства была определена острая токсичность и антигипертензивный эффект.

Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 200 мг/кг до 3000 мг/кг. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963]. LD₅₀ для соединения составила больше 1500 мг/кг. По параметрам токсичности заявляемое средство можно отнести к 3 классу умеренно токсичных соединений.

Антигипертензивный эффект заявляемого средства 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола (1) определяли при внутривенном введении агента в бедренную вену во время мониторинга давления путем введения датчика в сонную артерию крыс линии Вистар массой 180-220 г. Полученные результаты приведены в таблице.

Установлено, что внутривенное введение исследуемого соединения в диапазоне доз от 5 до 0,05 мг/кг снижает давление на 11-20% от исходной величины у крыс с нормальным артериальным давлением. Снижение давления наблюдается через 5 минут после введения исследуемого вещества в бедренную вену. Кроме того, заявляемое средство имеет преимущество перед эталонным препаратом клонидином по параметрам токсичности и терапевтического индекса, при этом средство не оказывает влияния на сердечный ритм (таблица).

Таким образом, заявляемое средство сочетает низкую токсичность и антигипертензивную активность, сравнимую с эталонным препаратом клонидином, является перспективным в качестве низкотоксичного средства, положительно влияющего на показатели артериального давления.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример. Изучение антигипертензивных свойств 1-гидрокси-2-бензоил-4,5-диметилимидазола.

Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс массой 190-220 г. Опыты проводились в одно и то же время с 9⁰⁰ до 12⁰⁰. Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой.

Измерение артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Регистрация показателей вели с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments» (США). Обработку данных вели с помощью программы "Statistica 6.0” посредством усреднения основных показателей систолического артериального давления. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента. Полученные данные представлены в таблице.

Таблица Антигипертензивное действие 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола (1) Соединение ЛД₅₀, мг/кг Доза, мг/кг Нативное давление (мм рт.ст.) Давление через 5 минут после введения агента (мм рт.ст.) % снижения ТИ (1) >1500 5,0 179,0±10,0 144,2±9,3 20,0±2,0 300 2,5 158,0±7,1 140,2±8,3 12,0±1,2 600 0,5 180,3±13,6 149,0±15,3 17,4±2,0 3000 0,05 150,8±10,6 130,6±15,1 13,4±1,6   Клонидин* 465 10     13-25 46,5 * - [Медведев Б.А. Новый гипотензивный препарат клофелин. - Хим. Фарм. Журн. 1980, №1, с.115-118]

Из таблицы видно, что заявляемое средство снижает давление в диапазоне доз от 5 до 0,05 мг/кг на 11-20% от исходной величины у крыс с нормальным артериальным давлением. Снижение давления наблюдается через 5 минут после внутривенного введения исследуемого вещества. Заявляемое соединение имеет преимущество перед эталонным препаратом клонидином по параметрам токсичности и терапевтического индекса.

Таким образом, заявляемое средство 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол (1) обладает выраженным антигипертензивным действием.

Преимущества перед эталонным препаратом (клонидин):

- низкая токсичность;

- плавное снижение давления;

- больший терапевтический индекс;

- простой технологичный способ получения заявляемого средства в две стадии из доступных коммерческих продуктов.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, представляющее собой 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы 1, обладающего антигипертензивной активностью, низкой токсичностью и не уступающего по активности эталонным препаратам с антигипертензивной активностью. 1 табл., 1 пр.

Средство, представляющее собой 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазол формулы 1

обладающее антигипертензивной активностью.