СРЕДСТВО ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА ВОЛОС Российский патент 2014 года по МПК A61K31/728 A61P17/14 

Описание патента на изобретение RU2505301C2

Изобретение предназначено для использования в фармакологии, ветеринарной практике, косметике и касается средства, стимулирующего рост волос.

Гиалуроновая кислота (ГК) - гетерополисахарид линейного строения из класса кислых гликозаминогликанов (ГАГ) находится в соединительных тканях животных и человека и состоит из звеньев D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Молекулярная масса ГК 104-2×106Да.

ГК широко применяется в медицине и косметике в качестве неиммуногенного биоматериала, обладающего репаративно-регенерирующими свойствами. ГК является составным компонентом косметических шампуней, кремов и тоников для стимуляции роста волос. Запатентовано также применение ГК в лечении герпеса, псориаза, а также для изготовления суппозиториев различного назначения [Понеделькина И.Ю., Лукина Е.С., Одиноков В.Н. Кислые гликозаминогликаны и их химическая модификация (обзор). // Биоорг.химия. 2008. Т.34. №1. С.5-28].

На основе ГАГ известны следующие средства, способствующие росту волос. Применяются композиции, содержащие 0.01-20% масс. низкомолекулярных ГАГ (или их солей) в сочетании с 0.05-2% масс. кальциевой соли D-(+)-(2,4-дигидрокси-3,3-диметил-1-оксобутил)аминобутановой кислоты (гопантеновой кислоты) [Пат. Японии №63215617]; составы, включающие ГАГ совместно с нуклеиновыми кислотами и пептидами [Пат. EP №378519] или в сочетании с витаминами группы В и пролином [Пат. Франции №2633829], или цинковые соли плацентарных ГАГ [Пат. EP №297455]. Также запатентованы средства, содержащие ГАГ, в основном ГК, в смесях с другими активными компонентами, способствующими укреплению и росту волос [Пат. Франции №2666740, заявка WO 2010069519, пат. Японии 2010215540, заявка Кореи KR 20100086411, пат. Японии №2008297294].

На основе модифицированных ГАГ, в частности ГК, предлагаются катионизированные по ее гидроксигруппам различными четвертичными аммонийными соединениями типа А производные ГК следующего состава:

где R1-R3 - различные алкильные радикалы, X - одновалентный анион в приведенной выше четвертичной аммонийной группе, R4-R9 - Н или четвертичные аммонийные группы, n=2-5000. Они входят в состав косметических композиций в качестве агентов, улучшающих структуру волос [EP 2166022 A1, пат. Японии №2008266253].

Модифицированные по карбоксигруппе олигомеры ГК в виде метилового, этилового, бензилового или этоксикарбонилметилового эфиров входят в состав композиций для лечения алопеции различной этиологии [Заявка WO2006087392 A2].

Аналогично ГАГ, в том числе модифицированным ГАГ, никотиновая кислота (НК) и ее производные применяются для улучшения состояния эпидермиса и лечения некоторых кожных заболеваний. При местном применении НК (и никотинамид) стимулируют синтез протеинов (в том числе кератина) и образование НАД и НАДФ в клетке, тем самым способствуя росту кератиноцитов, а также обладают фотозащитными свойствами, препятствуя фотокарциногенезу (т.е. раку кожи).

Никотиновая кислота (пиридин-3-карбоновая кислота) является витамином РР, играет существенную роль в жизнедеятельности организма: представляет собой простетические группы ферментов - кодегидразы I (НАД) и кодегидразы III (НАДФ), являющихся переносчиками водорода и осуществляющих окислительно-восстановительные процессы, тканевое дыхание, углеводный и жировой обмен. НК и ее амид (никотинамид) являются специфическими противопеллагрическими средствами. НК оказывает сосудорасширяющее действие, проявляет гиполипидемическую активность: снижает общий уровень холестерина, особенно уровень триглицеридов. [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Москва: РИА «Новая волна», 2008. - 1206 С.].

Известны единичные примеры использования полисахаридов в качестве матрицы для конъюгации с НК. Например, взаимодействием хлорангидрида никотиновой кислоты с соответствующим полисахаридом в присутствии пиридина получены сложноэфирные конъюгаты с амилозой [Sanchez-Chaves М., Arranz F. // Die Makromolekulare Chemie. 1988. V.189, P.2269-2274] и карбоксиметилцеллюлозой, содержащий менее 1% остатков НК [J. of Pharm. Sci. 1996. V.61. P.141]. Хитозан модифицировали никотиновой кислотой через L-аланиновый спейсер по аминогруппам полимера [Y Nishiyama, Т Yoshida, Т Mori, Sh Ishii, К Kurita // Reactive and Functional Polymers. 1998. V.37, P.83-91]. Сложные эфиры ГАГ и НК не известны.

Наиболее близким к предполагаемому изобретению является средство для стимуляции роста волос, содержащее в качестве активных компонентов ацетилированную ГК (0.001-10% масс.) и НК в виде бензилового или токоферилового эфира (0.001-5% масс.) [Пат. Японии №11236319]. К недостатку такой композиции можно отнести сложность ее приготовления, смешивание двух компонентов в определенных пропорциях.

Задачей предполагаемого изобретения является получение на основе ГК и НК средства для стимуляции роста волос, которое представляет собой никотинат ГК. Никотинаты синтезируют взаимодействием третичных или четвертичных аммониевых солей ГК с хлорангидридом НК в среде диметилформамида (ДМФА) и пиридина с добавлением диметиламинопиридина (ДМАП) в качестве катализатора (20-80°C). Основными преимуществами данного средства является простота приготовления растворов никотината ГК, синергетическое действие двух активных соединений (ГК и НК) в одном, хорошая растворимость никотината ГК в воде.

Схема 1

Количество НК, ковалентно связанной с полимером, определяют на основе ЯМР-интегрирования характеристических сигналов протонов пиридинового кольца НК в области δ 7.6-9.0 м.д., в качестве внутреннего стандарта используют синглет метальных протонов MeCON-группы с δ 1.26, 1.92 м.д. ГК. Степень замещения составляет 0.23 в расчете на одну ОН-группу.

На основании оценки скорости роста шерсти на выбритой поверхности участка кожи у крыс в течение 14 дней от начала нанесения препаратов сделано заключение, что под влиянием водного раствора никотината гиалуроновой кислоты рост шерсти происходил быстрее контрольной группы и группы, которой наносили 0,5% водн. р-р гиалуроновой кислоты.

Таким образом, новое соединение - никотинат гиалуроновой кислоты - можно рассматривать как перспективное средство для стимулирования роста волос.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение тетрабутиламмониевой соли ГК (ТБА-ГК). Растворяют 300 мг (0.75 ммоль) ГК в 15-20 мл H2O, раствор наносят на колонку (300×25 мм) с Dowex 50WX4 в H+-форме, элюирют водой, фракцию с кислым pH собирают в пластиковый стакан и нейтрализуют Bu4NOH. Далее тетрабутиламмониевую соль ГК высушивают от воды при 80°C, образующуюся пленку растворяют в 5 мл МеОН и добавляют 15 мл Et2O. Осадок отделяют, промывают Et2O (2×3 мл) и сушат при пониженном давлении (60°C), получают 410 мг соли ТБА-ГК с выходом 88%.

Пример 2. Получение сложного эфира ГК с НК (ГК-НК).

К 90 мг (0.145 ммоль) тетрабутиламмониевой соли ГК, растворенной в 9.5 DMF, при интенсивном перемешивании прибавляют 70 мг (0.444 ммоль) никотиноилхлорида, растворенного в 1 мл DMF. Затем добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина DMAP (3-5 мг) и выдерживают в течение часа при нагревании (40-60°C). К реакционной массе прибавляют 5 мл воды и помещают полученный раствор в диализную ленту. Через 12 часов упаривают получившийся раствор в 2 раза, осаждают 2-х-кратным объемом метилового спирта, осадок центрифугируют, промывают этиловым спиртом, затем эфиром и высушивают в вакууме. Таким образом получают 110 мг никотината ГК (ГК-НК) (схема 4). Спектр1Н-ЯМР: δ, м.д.: 1.26, 1.92 (3Н, MeCON), 3.5-4.5 (Н1-Н6, 10Н в звеньях GlcA и GlcNAc), 7.6-9.0 (4Н, НРу в НК). Степень присоединения НК к ГК составляет 0.23 в расчете на одну ОН-группу полимера.

Пример 3. Получение водного раствора никотина ГК (ГК-НК).

0,05-0,15 г никотината ГК растворяли в 10 мл дистиллированной воды.

Пример 4. Влияние никотината ГК на рост шерсти у животных.

Эксперименты проводили на крысах массой 200-230 г линии Вистар, полученных из вивария Института цитологии и генетики СО РАН. Содержание животных соответствует условиям стандартного вивария, на стандартном гранулированном корме ПК 120-3 и ПК 120-1 (Лабораторснаб, Москва). Все манипуляции с животными осуществляли согласно Женевской конвенции 1986 г «О гуманном обращении с лабораторными животными».

Для экспериментов животных разбивали на 3 группы по 7 особей в каждой. Всем животным в области спины выбривали одинакового размера участок и на следующий день начинали наносить: 1 группе - физиологический раствор; II группе - 0,5% водн. р-р гиалуроновой кислоты; III - 0,5% водный р-р никотината гиалуроновой кислоты. Оценку роста шерсти проводили по скорости зарастания выбритой поверхности крыс в течение 14 дней от начала нанесения препаратов.

Результаты представлены в таблице 1.

На основании данных, представленных в таблице, можно сделать заключение, что под влиянием водного раствора никотината гиалуроновой кислоты рост шерсти происходил быстрее контрольной группы и группы, которой наносили 0,5% водн. р-р гиалуроновой кислоты. В частности, на 6 день исследований в группе 3 выраженное зарастание шерстью произошло у 3 из 7 крыс, а во второй у 1 из 7 крыс. Начиная с 8 дня исследований лидирующей группой являлась группа животных, которым наносили 0,5% водный р-р никотината гиалуроновой кислоты.

Таблица 1 Результаты исследования гиалуроновой кислоты и никотината гиалуроновой кислоты по влиянию на рост шерсти крыс группы 6 день 7 день 8 день 9 день 10 день 12 день I группа Контроль (интактный) Незначительное обрастание Выраженное обрастание - 1 крыса Выраженное обрастание - 3 крысы Обросли полностью - 1 крыса Обросли полностью - 2 крысы Обросли полностью - 5 крыс остальные - незначительное обрастание остальные - незначительное
обрастание
остальные - выраженное обрастание
II группа Гиалуроновая кислота Выраженное обрастание -1 крыса Выраженное обрастание - 3 крысы Обросли полностью - 3 крысы Обросли полностью - 3 крысы Обросли полностью - 4 крысы Обросли полностью - 4 крысы 0,5% водн. р-р остальные - незначительное
обрастание
остальные - незначительное обрастание остальные - выраженное обрастание остальные - выраженное обрастание
III группа Никотинат гиалуроновой кислоты Выраженное обрастание - 3 крысы Выраженное обрастание - 3 крысы Обросли полностью - 5 крыс Обросли полностью - 5 крыс Обросли полностью - 5 крыс Обросли полностью - 6 крыс 0,5% водный р-р остальные - незначительное
обрастание
остальные - незначительное обрастание остальные - выраженное обрастание остальные - выраженное обрастание

Похожие патенты RU2505301C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОДИФИЦИРОВАННОЙ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2000
  • Понеделькина И.Ю.
  • Хасанов А.Г.
  • Кунафин М.С.
  • Мрих О.В.
  • Башкатов С.А.
  • Джемилев У.М.
  • Тимербулатов В.М.
  • Парфенова Т.И.
  • Суфиярова Р.Ш.
  • Каюмов Ф.А.
  • Фаязов Р.Р.
  • Суфияров И.Ф.
RU2191782C2
КОНЪЮГАТ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ С НОВОКАИНОМ С АМФОТЕРНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2011
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Петренко Елена Геннадьевна
RU2473351C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ 2005
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Одиноков Виктор Николаевич
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Суфиярова Роза Шайхальнуровна
  • Парфенова Тамара Ильинична
  • Башкатов Сергей Александрович
  • Сибагатуллин Нур Гасымович
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2283320C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1996
  • Башкатов С.А.
  • Борисова Н.А.
  • Джемилев У.М.
  • Вахитов В.А.
  • Алехин Е.К.
  • Щеглов А.Н.
  • Браженко А.В.
  • Понеделькина И.Ю.
  • Чемерис А.В.
  • Пахомов Д.В.
  • Мышкин В.А.
  • Щекин С.В.
  • Костромина Л.Е.
RU2133615C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБЛАДАЮЩИХ ПОНИЖЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ВОДЕ ПЛЕНОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АМИНОСАЛИЦИЛОВЫМИ КИСЛОТАМИ КАРБОКСИЛСОДЕРЖАЩИХ ПОЛИСАХАРИДОВ 2007
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Суфияров Ильдар Фанусович
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Саитгалина Эльвира Азаматовна
  • Одиноков Виктор Николаевич
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2343932C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХОНДРОИТИН-6-СУЛЬФАТА ИЗ ПУПОЧНЫХ КАНАТИКОВ НОВОРОЖДЕННЫХ 2008
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Хайбрахманова Эльвира Азаматовна
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Одиноков Виктор Николаевич
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2383351C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ПОНИЖЕННОЙ БИОДЕГРАДИРУЕМОСТЬЮ 2007
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Саитгалина Эльвира Азаматовна
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Одиноков Виктор Николаевич
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2350625C2
СПОСОБ ЗАЩИТЫ АНАСТОМОЗОВ ПРИ РЕЗЕКЦИЯХ КИШЕЧНИКА 2000
  • Кунафин М.С.
  • Хасанов А.Г.
  • Мрих О.В.
  • Понеделькина И.Ю.
  • Башкатов С.А.
  • Джемилев У.М.
  • Тимербулатов В.М.
  • Каюмов Ф.А.
  • Фаязов Р.Р.
  • Суфияров И.Ф.
RU2192256C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ СОЛИ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА С НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ, ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОЖЕ 2018
  • Семенов Александр Владимирович
  • Семенова Елена Васильевна
  • Инчина Вера Ивановна
  • Зотова Мария Сергеевна
  • Бродовская Екатерина Павловна
  • Минаева Ольга Владимировна
RU2683770C1
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО С АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ, ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Толстикова Татьяна Генриховна
  • Сорокина Ирина Васильевна
  • Жукова Наталья Анатольевна
  • Баев Дмитрий Сергеевич
  • Понеделькина Ирина Юрьевна
  • Лукина Елена Сергеевна
  • Хайбрахманова Эльвира Азаматовна
  • Одиноков Виктор Николаевич
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2412712C1

Реферат патента 2014 года СРЕДСТВО ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РОСТА ВОЛОС

Изобретение относится к косметологии и представляет собой применение никотината гиалуроновой кислоты в качестве средства, стимулирующего рост волос. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, стимулирующих рост волос. 4 пр., 1 табл.

Формула изобретения RU 2 505 301 C2

Применение никотината гиалуроновой кислоты формулы

в качестве средства, стимулирующего рост волос.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2505301C2

Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба 1920
  • Богач Б.И.
SU11A1
US 20060140984 A1, 29.06.2006
US 5985841, 16.11.1999
СРЕДСТВО ДЛЯ УКРЕПЛЕНИЯ ВОЛОС 2000
  • Федорищев И.А.
RU2174830C1

RU 2 505 301 C2

Авторы

Понеделькина Ирина Юрьевна

Толстикова Татьяна Генриховна

Долгих Маргарита Петровна

Лукина Елена Сергеевна

Сальникова Екатерина Владимировна

Одиноков Виктор Николаевич

Джемилев Усеин Меметович

Петренко Елена Геннадьевна

Даты

2014-01-27Публикация

2012-05-05Подача