ПРОИЗВОДНОЕ РОДАНИНА И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4427 A61K31/4409 A61K31/426 A61K31/427 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно фармакологии, и может быть использовано для профилактики опухолевых заболеваний различной локализации, вызванных химическими канцерогенами.

Профилактика заболеваний, в том числе и опухолевых, является основным направлением современной медицины. В настоящее время накопились обширные сведения о возможности предупреждения опухолевых заболеваний с помощью различных веществ, содержащихся в растительных продуктах питания. Представлены убедительные доказательства, полученные в многочисленных эпидемиологических исследованиях, свидетельствующих о том, что частота встречаемости рака легких, желудка, кишечника, в том числе рака прямой кишки, яичников и предстательной железы у населения, проживающего в местах с высоким потреблением крестоцветных овощей, значительно снижена. В экспериментальных исследованиях с использованием различных экспериментальных моделей установлено, что образование перечисленных новообразований ингибируют содержащиеся в крестоцветных овощах различные изотиоционаты (ИТЦ). Превентивное действие ИТЦ связано с их способностью модулировать ферменты первой и второй фазы метаболизма ксенобиотиков. Как известно, большинство химических канцерогенов находятся в неактивной форме и приобретают свою активность при попадании в животный организм, подвергались биотрансформации под действием ферментов первой фазы метаболизма ксенобиотиков, главным образом ферменты цитохрома Р450. Трансформированные химические канцерогены приобретают способность взаимодействовать с ДНК нормальных клеток, что может привести к злокачественному перерождению клеток. ИТЦ ингибируют активность ферментов метаболизма ксенобиотиков первой фазы и подавляют реакцию канцерогенов с ДНК. Активируя ферменты метаболизма ксенобиотиков второй фазы, ИТЦ способствуют более быстрому удалению канцерогенов из организма.

Свойство ИТЦ, содержащихся в растительных продуктах, предупреждать развитие раковых заболеваний, реализуется при их потреблении людьми лишь отчасти. Это может быть связано с их нерегулярным, недостаточным или избыточным потреблением. Кроме того, существует определенная опасность потребления избыточных количеств ИТЦ вместе с продуктами питания, связанная с тем, что ИТЦ являются слабыми мутагенами, и в отдельных модельных экспериментах показана их способность индуцировать образование злокачественных опухолей у животных.

Перспективно для профилактики онкологических заболеваний использовать очищенные ИТЦ, которые легко дозировать и прием которых не зависит от приема определенных видов овощей, что существенно упрощает профилактику. Однако препятствием для использования ИТЦ является тот факт что, как правило, ИТЦ представляют собой маслянистые жидкости с резким запахом, обладающие сильным раздражающим действием на слизистую оболочку.

В растениях ИТЦ содержаться в виде тиогликозидных конъюгатов, называемых глюкозинолатами, имеющих слабый запах и не оказывающих ирритативного действия на слизистую оболочку и постепенно гидролизующихся под действием ферментов с высвобождением ИТЦ. В настоящее время известно более 120 природных глюкозинолатов. Наиболее изучена роль фенилэтилзотиоционатов (ФЭИТЦ) в профилактике рака у человека.

Целью настоящего изобретения является создание нетоксичного, стабильного при хранении профилактического средства, дающего фенилэтилизотиоцианат при метаболизме в организме и обладающего профилактической противоопухолевой активностью.

Заявляемые средства представляют собой соединения роданина, полученные синтетическим путем по общей методике, описанной в C. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), , ; Coll. Vol.3: 763, имеющие структурную формулу:

Где Х=СН (Препарат 1) или N (Препарат 2)

В отличие от ранее известных соединений, соединения настоящего изобретения не обладают неприятным запахом, получаемые соединения представляют собой порошок, обладающий слабым запаха крестоцветных, который легко поддается таблетированию. Помимо профилактических свойств, присущих глюкозинолатам, предлагаемые производные роданина обладают дополнительными качествами, благодаря содержанию в них остатка тиогликолевой кислоты, которые связывают высокотоксичные водорастворимые соли тяжелых металлов и согласно изобретению могут также использоваться для выведения ионов тяжелых металлов, а также для профилактики воздействия неблагоприятных факторов для людей, проживающих в экологически загрязненных районах, для профилактики и нейтрализации воздействия вредных веществ в промышленных условиях, особенно металлургической промышленности.

Эффективность превентивного действия препаратов 1 и 2 в отношении новообразований в печени продемонстрирована в эксперименте на крысах-самцах линии Wistar, которым внутрибрюшинно вводился химический канцероген - N- диэтилнитрозамина (ДЭНА) (Nitrosodiethylamin (N-N)). Сущность изобретения поясняется примером конкретного выполнения.

Пример. Для решения поставленной задачи были сформированы 3 группы крыс-самцов линии Wistar с массой 150-200 г по 16 животных в каждой. Крысам контрольной группы вводили внутрибрюшинно ДЭНА в дозе 30 мг/кг/неделя. Доза вводилась в 2 приема: понедельник и четверг. Животным опытных групп ДЭНА вводили аналогичным образом. Дополнительно крысам опытных групп препарат 1 и 2 добавляли в питьевую воду из расчета, что с водой они получали 25 мг/кг массы тела/сутки. Прием препарата животные начинали за 3 недели до начала введения N-диэтилнитрозамина для создания защитного фона в организме животного и далее в течение 2,5 месяцев.

В ходе проведения эксперимента контролировали массу крыс. После вскрытия животных проводили взвешивание печени, визуальный подсчет опухолей на ее поверхности и фотографирование.

Результаты исследований свидетельствуют о наличии превентивного действия препаратов 1 и 2 в отношении опухолей в печени. Так, применение препаратов 1 и 2 в дозе 25 мг/кг в сутки позволило снизить количество опухолей в 4,0-4,4 раза по сравнению с контрольной группой (группа 1: животные получали только канцероген). Применение критерия Стьюдента для сравнения экспериментальных групп с контролем показало достоверное отличие (P<0,01).

Таким образом, препараты обладают превентивным действием в отношении опухолей в печени крыс при химическом канцерогенезе.

Таблица 2. Количество новообразований в печени у крыс

Показатели Группы контроль препарат 1 препарат 2 Количество животных в группе 16 16 16 Масса крыс, г 149,1±2,95 146,4±3,57 145,9±1,26 Масса печени, г 7,9±0,32 7,4±0,19 7,0±0,15 Количество животных с индуцированными опухолями 16 15 15 Количество опухолей в печени 66,7±7,06 15,1±2,88* 16,6±3,12*

* Р<0,01

Препарат 1 - X=CH.

Препарат 2 - X=N.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики опухолевых заболеваний, представляющего собой производные роданина общей формулы (1). Указанное средство обладает высокой эффективностью. 1 табл., 1 пр.

(1)

Cредство для профилактики опухолевых заболеваний различной локализации, имеющее следующую структурную формулу:

где Х=СH или N.