4-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА Российский патент 2014 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P31/12 

Описание патента на изобретение RU2537295C1

Заявляемое изобретение касается разработки нового вещества - 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она, имеющего формулу

и предназначенного для лечения лихорадки Западного Нила у людей и животных.

Изобретение относится к области новых биологически активных веществ и касается соединений, активных против возбудителя лихорадки Западного Нила

Расширение ареалов распространения арбовирусных инфекций привели к ухудшению эпидемической обстановки в Российской Федерации.

С 1999 года на юге России сформировался устойчивый активный очаг лихорадки Западного Нила, поддерживаемый циркуляцией возбудителя среди мелких млекопитающих, птиц, комаров и подтверждаемый наличием иммунного ответа к вирусу Западного Нила у населения (см. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации (эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика) Методические рекомендации. - М., 2001).

Ежегодно до 2008 года в Южном федеральном округе (ЮФО) зарегистрировались крупные вспышки этой инфекции, сопровождаемые в половине случаев неврологическими проявлениями: энцефалитами и менингоэнцефалитами (см. Борисевич С.В., Бондарев В.П. Лихорадка Западного Нила: прошлое и настоящее. // Молекул. медицина. - 2008. - №5. - С.47-51).

Увеличение заболеваемости ЛЗН стимулирует поиск новых и оценку эффективности уже имеющихся противовирусных препаратов. До начала вспышек лихорадки Западного Нила в 1999 году в России отсутствовали этиотропные и неспецифические препараты, а основу терапии ЛЗН составляли патогенетические средства (см. Мероприятия по борьбе с лихорадкой Западного Нила на территории Российской Федерации (эпидемиологический надзор, диагностика, клиника, лечение и профилактика). Методические рекомендации. - М., 2001).

Анализ данных, опубликованных в зарубежных источниках информации, в отношении этиотропных, эффективных неспецифических препаратов в отношении ЛЗН свидетельствует лишь о наличии единичных препаратов, в частности, рибавирина, α-2b интерферона, α- и β-интерферонов (мышиных)), эффективность которых показана in vivo (см. Odelola H.А. Antiviral activity of Virazole on replication of viruses isoleted in Nigeria. In: Siegenthaler W., Lathy R. editors. Current chemotherapy. Vol.1. Washington: American Society of Microbiology. - 1978. - Vol.1. - P.3343-3345) и vitro (см. Jordan I., Briese Т., Fisher N. et al. Ribavirin inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.182. - P. 1214-1217. Shahar A., Lustig S., Akov Y. et al. Different pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic cultures of spinal cord slices // J. Neurosci. Res. - 1990. - Vol.25. - P.345-352. Anderson J.F., J.J. Rahal. Efficacy of Interferon alpha-2b and Ribavirin against West Nile virus in vitro // Emerg. Inf. Dis. - 2002. - Vol.8, n. 1. - P.107-108).

Израильскими исследователями сконструирован гомологичный иммуноглобулин, обеспечивающий эффективное лечение тяжелых случаев ЛЗН (см. Z. Shimoni, V.J. Niven, S. Pitlick, S. Bulvic. Treatment of West Nile virus enchephalitis with intraveenous immunoglobulin // Emerg. Inf. Dis. - 2001. - Vol.7, n. 4. - P.759).

Отечественными специалистами также была выявлена умеренная эффективность амиксина в отношении вируса Западного Нила и высокая эффективность рибавирина (см. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В. и др. Противовирусная эффективность индуктора интерферона амиксина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила // Вопр. вирусол. - 2004. - №2. - С.14-17). Однако высокая токсичность рибавирина не позволяет его использовать в равноэквивалентных дозах для человека (см. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Пащенко Ю.И., Бондарев В.П. Профилактика и терапия экспериментальной формы лихорадки Западного Нила // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том.54, №№11-12. - С.17-20; Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. Оценка токсичности неспецифических медицинских противовирусных средств, предназначенных для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций // Антибиот. и химиотер. - 2009. - Том.54, №№3-4. - С.11-14).

С учетом изложенного, поиск и разработка эффективных средств профилактики и лечения этого вирусного заболевания являются актуальными.

Из уровня техники известны низкомолекулярные соединения, используемые для лечения и профилактики лихорадки Западного Нила, в частности, применение гетероциклических соединений (см. патенты МХ 2010013269, МХ 2011008988, WO 2008124550, WO 2010039538, WO 2012135402, WO 2011137447, WO 2012145567, RU 2365591), производные Сахаров (см. патент WO 2010027996), синтетические нуклеозиды (см. патенты NZ 588670, NZ 579880, МХ 2009002707, US 2012245335).

Наиболее близким техническим решением к заявляемому изобретению является соединение - натриевая соль 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она, проявившее активность против возбудителя лихорадки Западного Нила и других флавивирусов (см. патент РФ №2365591 на изобретение «Лекарственное средство, обладающее противовирусным действием и содержащее 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4 триазоло(1,5-а)пиридин-7(3H)-OH», дата подачи 21.05.2007 г., опубликовано 27.08.2009 г.

Техническим результатом данного изобретения является создание нового эффективного химического соединения, обладающего противовирусной активностью, в частности, против возбудителя Лихорадки Западного Нила (далее - ЛЗН).

Указанный технический результат достигается тем, что предложено новое соединение - 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-он, обладающее противовирусной активностью против возбудителя Лихорадки Западного Нила и имеющее формулу

Указанный результат достигается тем, что способ получения 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она заключается в дезацетилировании 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) при действии раствора метилата щелочного металла в алифатическом одноатомном спирте, при этом 4-((2-Ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-он (II) получают при взаимодействии 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии силицирующего средства, например, N,О-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) или гексаметилдисилиламин (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе.

В качестве апротонного растворителя применяют, например, ацетонитрил, хлористый метилен, хлороформ.

Применение 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она для лечения лихорадки Западного Нила (ЛЗН).

Технических решений, совпадающих с совокупностью существенных признаков заявляемого изобретения, не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности, как «новизна».

Заявляемые существенные признаки, предопределяющие получение указанного технического результата, явным образом не следуют из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения такому условию патентоспособности, как «изобретательский уровень».

Условие патентоспособности «промышленная применимость» подтверждено на примерах конкретного применения.

4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он (I) получают путем дезацетилирования 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) раствором метилата щелочного металла в присутствии алифатического одноатомного спирта

При этом получение 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-она осуществляют путем взаимодействия 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA или гексаметилдисилиламин (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе, в качестве которого может быть использован или ацетонитрил, или хлористый метилен, или хлороформ.

Заявляемое соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, полярных растворителях, таких как метанол, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, но малорастворимое в бензоле, гексане и большинстве неполярных растворителей.

Данные элементного анализа, ЯМР-, УФ- и ИК-спектроскопии, а также масс-спектрометрии полностью соответствуют приписываемому строению.

Осуществление заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II)

В 30 мл хлористого метилена суспендируют 7, г (35,7 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (III), после чего добавляют 12,9 мл (52,5 ммоль) BSA и 0,63 мл (3,57 ммоль) TMSOTf и перемешивают в течение 30 минут до полного растворения исходного гетероцикла. К полученному раствору при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляют (2-ацетоксиэтокси)метилацетат (IV) и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре 8 часов, после чего разбавляют 20 мл хлористого метилена и 10%-ным раствором Na2CO3 (50 мл) и перемешивают в течение 10 минут. После разделения фаз водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), экстракт высушивают над Na2SO4 и продукты алкилирования делят хроматографически.

Получено 3,3 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (34%) и 4,0 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (41%). Тпл. 118-123°C; Вычислено для C12H16N4O4S, M=312,34, C: 46.14; H: 5.16; N: 17.94, Найдено, C: 46.10; Н: 5.11; N: 18.10. ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.98 (с, 3H, COCH3), 2.53 (с, 3H, SCH3), 2.61 (с, 3H, CH3), 3.78-3.80 (м, 2H, CH2), 4.01-4.12 (м, 2Н, CH2), 5.66 (с, 2Н, CH2), 5.92 (с, 1H, Н6); ЯМР 13C, δ, м.д.: 13.4 (SCH3), 17.5 (C5CH3), 20.5 (CO-CH3), 62.7 (C4′), 67.1 (C3′), 76.5 (C1′), 101.2 (C6), 151.6 (C5), 153.0 (C3a), 153.9 (C7), 162.9 (C2), 170.2 (CO-CH3); Масс-спектрометрия (электроспрей) m/z: 313.14 [M+H]+; ИК: 1458, 1567, 1714, 1733, 2935, 3012.

Пример 2.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (II)

К суспензии 5,0 г (25,2 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она в 25 мл хлористого метилена последовательно добавляют 9,3 мл (37,8 ммоль) BSA и 0,44 мл (2,52 ммоль) TMSOTf и перемешивают в течение 20 минут до полного растворения исходного вещества. К образовавшемуся раствору при комнатной температуре добавляют (2-ацетоксиэтокси)метилацетат и выдерживают 4 часа, после чего разбавляют 30 мл хлористого метилена и 10%-ным раствором Na2CO3 (50 мл) и перемешивают в течение 10 минут. После разделения фаз водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), экстракт высушивают над Na2SO4. Изомеры делят так же как показано в примере 1.

Получено 3,0 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (38%) и 3,2 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (40%).

Пример 3.

Синтез 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (II)

Смешивают 10 мл ГМДС, 0,5 мл ДМФА и 2 г (10 ммоль) 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4Н)-она (III), кипятят в течение 16 часов, после чего досуха испаряют летучие вещества в вакууме. К полученному остатку силильного производного добавляют 10 мл хлороформа, 1,7 мл (10 ммоль) (2-ацетоксиэтокси)метилацетата (IV) и 0,3 мл (2 ммоль) TMSOTf, после чего реакционную смесь кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10 мл хлороформа, добавляют 10%-ный раствор Na2CO3 (10 мл), перемешивают в течение 10 минут. Водный слой экстрагируют хлороформом (3×20 мл), после объединения экстракты высушивают Mg2SO4 и продукты алкилирования делят так же как в примере 1. Получено 1,1 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3H)-она (35%) и 1.1 г 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (35%).

Пример 4.

Синтез 4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (I)

К 30 мл метанольного раствора 3,0 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она добавляют раствор 10 мг металлического натрия в 1 мл метанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 8 часов, после чего охлаждают и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она. Масса 2,1 г (7,78 ммоль, 82%) Тпл. 151-154°C; Вычислено для C10H14N4O3S, M=270,31, C: 44.43; H: 5.22; N: 20.73, Найдено, C: 44.53; H: 5.18; N: 20.70. ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.52 (с, 3H, SCH3), 2.61 (с, 3H, CH3), 3.48-3.51 (м, 2H, CH2), 3.59-3.62 (м, 2H, CH2), 4.44-4.47 (м, 1H, OH), 5.66 (с, 2H, CH2), 5.89 (с, 1Н, H6); ЯМР 13C, 6, м.д.: 13.4 (Me), 17.6 (SCH3), 59.9 (C4′), 71.1 (C3′), 76.8 (C1′), 101.1 (C6), 151.8 (C5), 153.0 (C7), 153.9 (C3a), 162.9 (C2); Масс-спектрометрия (электроспрей) m/z: 271.09 [M+H]+; ИК: 1269, 1456, 1566, 1705, 2954, 3477;

Пример 5.

Синтез 4-((2-Гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (I)

В изопропаноле (35 мл) растворяют 15 мг металлического калия, после чего при перемешивании добавляют 2,5 г 3-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 8 часов, затем охлаждают и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она. Масса 1,8 г (6,48 ммоль, 80%)Определение биологического действия заявляемого соединения

Пример 6.

Оценка цитотоксичности исследуемого соединения с использованием постоянной культуры клеток GMK-AH (1Д)

Для формирования сплошного монослоя в пробирки вносили по 1 мл суспензии клеток с плотностью 200 тыс./мл, инкубировали при температуре (37,0±0,5)°C, 5% CO2. Затем ростовую среду удаляли и вносили свежую питательную среду, содержащую различные концентрации исследуемого препарата (от 1000 до 6,25 мкг/мл). Затем пробирки инкубировали в течение 5 суток при температуре (37,0±0,5)°C, 5% CO2. С использованием светового микроскопа наблюдали за состоянием монослоя клеток: частичная или полная деструкция монослоя клеток, повреждение отдельных клеток, образование клеточного синцития. Контролем являлись пробирки с монослоем, в которые внесена поддерживающая среда без препарата.

Результаты оценки цитотоксичности исследуемого препарата свидетельствуют, что субстанция в концентрации 50 мкг/мл не вызывает видимых изменений в культуре клеток GMK-AH (1Д). Полученные данные приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Изучение цитотоксичности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д) Препарат Частота цитопатического эффекта при применении заявляемого соединения в концентрации, мкг/мл ЦПД50, мкг/мл МПК, мкг/мл 1/2 МПК, мкг/мл 200,0 100,0 50,0 25,0 12,5 6,3 заявляемое соединение ¼ 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 168,0 84,0 42,0

Пример 7.

Изучение эффективности заявляемого соединения в отношении вируса Западного Нила проводили в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Монослой культуры клеток GMK-AH (1Д) инфицировали вирусом Западного Нила в дозе 0,05 БОЕ/клетку. Адсорбцию вируса проводили при температуре 37°C 5%-ным CO2, в течение 60 мин. По окончании инкубирования монослой трижды промывали поддерживающей средой, содержащей по 100 ед./мл пенициллина и стрептомицина, для удаления не адсорбировавшегося вируса и вносили исследуемые соединения в концентрации, составляющей ½ МПК. Препарат RVL-346 растворяли в DMSO до конечной концентрации 10 мкг/мкл и далее разводили до нужной концентрации поддерживающей питательной средой. На каждое соединение использовали не менее 10 пробирок с монослоем клеток. Инкубирование проводили при температуре 37°C, 5% CO2, в течение 48 часов. Далее проводили криодеструкцию клеток и объединяли пробы. Инфекционный титр в объединенных пробах определяли титрованием методом формирования негативных колоний под агаровым покрытием в культуре клеток GMK-AH (1Д).

Результаты изучения противовирусной активности азолового соединения выявили, что субстанция подавляет репродукцию вируса ЛЗН на 1,5 lg. Коэффициент ингибирования для исследованного препарата составил 96,7% (см. Таблицу 2).

Таблица 2 Изучение эффективности заявляемого соединения в культуре клеток GMK-AH (1Д) в отношении вируса Западного Нила Препарат Концентрация соединения, мкг/мл Уровень накопления вируса, lg БОЕ/мл Снижение уровня накопления вируса, lg БОЕ/мл Коэффициент ингибирования репродукции вируса, процент Заявляемое соединение 42,0 6,3 1,5 96,7 Заявляемое соединение* 42,0 6,3 1,5 96,7 К дозы - 7,8 - - Примечание * - препарат хранился в течение 7 суток в DMSO при комнатной температуре

Таким образом, новое химическое соединение не токсично в используемых концентрациях, обладает значимой противовирусной активностью in vitro в отношении вируса Лихорадки Западного Нила.

Похожие патенты RU2537295C1

название год авторы номер документа
2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c] [1,2,4]ТРИАЗИНИД L-АРГИНИНИЯ ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА 2013
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Саватеев Константин Валерьевич
  • Борисов Степан Сергеевич
  • Новикова Наталья Александровна
  • Логинова Светлана Яковлевна
  • Борисевич Сергей Владимирович
  • Сорокин Павел Владимирович
RU2536874C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН 2007
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Логинова Светлана Яковлевна
  • Борисевич Сергей Владимирович
  • Хамитов Равиль Авгатович
  • Максимов Владимир Алексеевич
RU2365591C2
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-ЭТИЛТИО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c]-1,2,4-ТРИАЗИН-7-ОНА ДИГИДРАТ 2008
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Медведева Наталья Розыевна
  • Киселев Олег Иванович
  • Деева Элла Германовна
  • Логинова Светлана Яковлевна
  • Борисевич Сергей Владимирович
  • Бондарев Владимир Петрович
RU2404182C2
АЗОЛОАЗИНИЕВЫЕ СОЛИ ФТОРХИНОЛОНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ И ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2014
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Быков Владимир Николаевич
  • Степанов Александр Валентинович
  • Чепур Сергей Викторович
  • Лебедева Ирина Кирилловна
  • Цикаришвили Георгий Варламович
  • Курпякова Анна Федоровна
RU2547835C1
3-Бензил-5-метил-6-(фенилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3H)-он, обладающий противовирусной активностью в отношении коронавируса SARS-CoV2 2022
  • Акулов Алексей Александрович
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Силаева Анастасия Игоревна
  • Вараксин Михаил Викторович
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Пьянков Олег Викторович
  • Шиповалов Андрей Владимирович
  • Кудров Глеб Александрович
  • Зайковская Анна Владимировна
  • Скарнович Максим Олегович
  • Филиппова Екатерина Игоревна
RU2808622C1
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛ-6-ФТОР-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2009
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Медведева Наталья Розыевна
  • Киселев Олег Иванович
  • Деева Элла Германовна
  • Синяшин Олег Герольдович
  • Мамедов Вахид Абдулла-Оглы
RU2493158C2
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4,-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ОНА ДИГИДРАТ 2006
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Петров Александр Юрьевич
  • Киселев Олег Иванович
RU2330036C1
5-МЕТИЛ-6-НИТРО-7-ОКСО-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-АЛЬФА]ПИРИМИДИНИД L-АРГИНИНИЯ МОНОГИДРАТ 2013
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Киселев Олег Иванович
  • Деева Элла Германовна
  • Саватеев Константин Валерьевич
  • Борисов Степан Сергеевич
RU2529487C1
3-Бутилтио-1-(бета-D-2-дезоксирибофуранозил)-5-фенил-(4Н)-1,2,4-триазол, синтез, противогерпесвирусное действие 2023
  • Константинова Ирина Дмитриевна
  • Фатеев Илья Владимирович
  • Андронова Валерия Львовна
  • Есипов Роман Станиславович
  • Мирошников Анатолий Иванович
  • Сасмаков Собирджан Анарматович
  • Азимова Шахноз Садыковна
  • Абдурахманов Жалолиддин Мирджамильевич
  • Зияев Абдухаким Анварович
  • Долимов Хаётжон Хакимжон Угли
RU2815137C1
4-((Z)-4'-ГИДРОКСИБУТЕН-2'-ИЛ)-2-R-6-ФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-c][1,2,4]ТРИАЗИН-7-ОНЫ 2008
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Шестакова Татьяна Сергеевна
  • Деев Сергей Леонидович
  • Русинова Лариса Ивановна
  • Андронова Валерия Львовна
  • Галегов Георгий Артемьевич
  • Карпенко Инна Леонидовна
  • Ясько Максим Владимирович
  • Куханова Марина Константиновна
RU2376307C1

Реферат патента 2014 года 4-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)МЕТИЛ)-5-МЕТИЛ-2-МЕТИЛМЕРКАПТО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН - ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВ ВОЗБУДИТЕЛЯ ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-ону, имеющему формулу (I). Также изобретение относится к способу его получения и его применению при лечении лихорадки Западного Нила. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезной биологической активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 537 295 C1

1. 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он, обладающий противовирусным действием в отношении возбудителя лихорадки Западного Нила и имеющий формулу

2. Способ получения 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она, заключающийся в дезацетилировании 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-она (II) при действии раствора метилата щелочного металла в алифатическом одноатомном спирте, при этом 4-((2-ацетоксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-он (II) получают при взаимодействии 5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она (III) с (2-ацетоксиэтокси)метилацетатом (IV) в присутствии силицирующего средства, например, N,O-бис(триметилсилил)ацетамида (BSA) или гексаметилдисилиламина (ГМДС) и триметилсилилтрифторметилсульфоната (TMSOTf) в апротонном растворителе.

3. Применение 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-она для лечения лихорадки Западного Нила (ЛЗН).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2537295C1

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ДИГИДРОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2000
  • Этуол Карнэйл С.
  • Ваккаро Уэйн
  • Ллойд Джон
  • Финлей Хизер
  • Йан Лин С.
  • Бхандару Рао
RU2296766C2
СПОСОБ ЗАЩИТЫ УГОЛЬНЫХ И ГРАФИТИРОВАННЫХ 0
SU183848A1

RU 2 537 295 C1

Авторы

Чупахин Олег Николаевич

Русинов Владимир Леонидович

Уломский Евгений Нарциссович

Саватеев Константин Валерьевич

Борисов Степан Сергеевич

Новикова Наталья Александровна

Логинова Светлана Яковлевна

Борисевич Сергей Владимирович

Сорокин Павел Владимирович

Даты

2014-12-27Публикация

2013-11-01Подача