СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЛУПИРТИНА Российский патент 2015 года по МПК C07D213/75 

Настоящее изобретение относится к способу получения флупиртина, в частности флупиртин-малеата.

Флупиртин-малеат - это международное непатентованное название 2-амино-3-этилкарбамато-6-(4-фторбензиламино)-малеата, CAS 75507-68-5, с молекулярной массой 420,40 г/моль и брутто-формулой C₁₅H₁₇FN₄O₂·C₄H₄O₄, которому соответствует формула I

Флупиртин-малеат используют, например, под торговой маркой катадолон (Katadolon®) в качестве обезболивающего средства.

В патенте ФРГ №3133519 представлен способ получения флупиртин-малеата в виде смеси полиморфных форм А и В, при этом содержание А составляет более 60%. При этом центральными стадиями реакций являются показанные на фиг.1 гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина (формула II), для которого далее используется обозначение ANFP, в присутствии никеля Ренея с образованием 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина (формула (III) и последующее региоселективное ацилирование эфиром хлормуравьиной кислоты с образованием свободного основания флупиртина. При осаждении в виде малеата должны отделяться загрязнения синего цвета, которые остаются при получении хлористоводородной соли. Очистку флупиртин-малеата проводят выделением основания из малеата, обработкой активированным углем и повторным осаждением в виде малеата. Несмотря на эту длительную и дорогостоящую в экономическом отношении стратегию очистки следы окрашенных загрязнений могут быть удалены лишь с большим трудом.

В WO 98/47872 представлен способ получения флупиртин-малеата, в соответствии с которым работы проводят в растворимых в воде спиртах (в изопропаноле). Предложены три варианта. Вариант 1 включает взаимодействие 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина на никеле Ренея в изопропаноле, за которым непосредственно следует ацилирование и осаждение продукта превращения, обозначаемого как «сырой малеат», путем «очень быстрого» процесса отсасывания в водный раствор малеиновой кислоты. При этом образуется окрашенный сырой малеат, который должен быть очищен перекристаллизацией из изопропанола и воды. Однако воспроизведение этого варианта в лабораторных условиях привело к получению окрашенного вещества. В соответствии с вариантом 2 полученный отсасыванием в раствор малеиновой кислоты с температурой от 50 до 60°C сырой малеат должен быть уже бесцветным. Однако это также не подтвердилось. В соответствии с третьим вариантом полученный после ацилирования в виде основания флупиртин не превращают в соль в том виде, в котором он получен, а осаждают в этаноле или в воде и перекристаллизовывают, прежде чем направить его на последующее превращение с малеиновой кислотой. Однако и представленные в этом способе операции не позволяют так легко получать флупиртин-малеат чисто белого цвета.

Серьезным недостатком описанных до настоящего времени способов является образование интенсивно окрашенных загрязнений, которые осложняют очистку активного вещества. В основе образования этих загрязнений лежит, очевидно, процесс гидрирования. До настоящего времени было известно, что сравнительно успешным способом удаления этих загрязнений является только обработка конечного продукта активированным углем. Однако такая технология принимается очень неохотно, поскольку она связана с потерями общего выхода по активному веществу на последней стадии его получения, кроме того, в существующем виде она также не обеспечивает полное удаление окрашенных загрязнений.

В соответствии с изложенным задача настоящего изобретения состояла в разработке способа получения солей флупиртина с кислотами, в частности флупиртин-малеата, который с максимально высокими выходами приводит к получению целевого продукта с минимальным возможным содержанием окрашенных загрязнений, в частности совсем без них. При этом важно, чтобы очистка была более простой, в частности, чтобы можно было отказаться от очистки с помощью активированного угля.

В соответствии с уровнем техники природа окрашенных загрязнений, образующихся при реализации этого способа, не известна, и все же можно предположить, что эти загрязнения образуются преимущественно при гидрировании 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина. Не ясно, отвечают ли за это протекающие при гидрировании нитрогрупы окислительные процессы или комплексы металлов, которые могут быть образованы с катализатором гидрирования. Влияние параметров процесса или, соответственно, параметров гидрирования на чистоту целевого продукта в названных патентных материалах или в других публикациях представлено крайне скудно.

В соответствии с описанными до настоящего времени условиями гидрирования предполагается образование побочного продукта, который получается при каталитическом дебензилировании исходного продукта для образования флупиртина. При использовании никеля Ренея трудно понизить содержание этого загрязнения в целевом продукте до уровня ниже порогового значения 0,1%. Содержание этого загрязнения в сыром продукте, равное 0,2%, приводит к тому, что для очистки оказывается уже недостаточно простой перекристаллизации. Зеленоватый цвет сырого продукта можно объяснить присутствием солей никеля.

Неожиданно было обнаружено, что если вместо никеля Ренея при гидрировании используют палладий на активированном угле, сокращенно Pd/C, то получают флупиртин-малеат, который можно очистить с помощью перекристаллизации, и тогда уже без очистки активированным углем в нем отсутствуют окрашенные загрязнения. За счет изменения параметров процесса с использованием никеля Ренея такой результат оказывается практически недостижимым.

В соответствии с изобретением представленные выше проблемы решаются способом получения солей флупиртина с кислотами, включающим стадии:

а) гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в присутствии палладия на активированном угле в инертном смешивающемся с водой растворителе,

б) взаимодействие полученного на стадии а) 2,3-диамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина при добавлении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и основания, протекающее с образованием флупиртина,

в) фильтрация,

г) прибавление к фильтрату со стадии в) раствора кислоты или соли кислоты в воде,

д) осаждение соли флупиртина и кислоты и отделение ее фильтрованием. Предпочтительно, когда отфильтрованную соль флупиртина и кислоты высушивают,

Соль флупиртина и кислоты можно дополнительно очистить перекристаллизацией из смеси воды и растворителя. На фиг.2 представлены реакции, протекающие по стадиям соответствующего изобретению способа, включающего получение исходного продукта 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина.

Соответствующий изобретению способ имеет ряд преимуществ.

- Выход при гидрировании в присутствии палладия на угле примерно на 10% выше выхода при соответствующем гидрировании в присутствии никеля Ренея.

- В отличие от никеля Ренея используемый для гидрирования катализатор в виде палладия на угле может быть регенерирован, что дает определенные экономические преимущества.

- Окрашенные загрязнения образуются в гораздо меньших количествах и очень легко отделяются. После первого осаждения получают зеленовато-белое вещество, которое после следующей за этим перекристаллизации полностью отделяется от окрашенных загрязнений и имеет белый цвет.

- Образующийся при гидрировании в присутствии никеля Ренея побочный продукт при восстановлении в присутствии палладия на угле отделяется значительно легче, поскольку он получается в меньших количествах. В случае получения флупиртин-малеата уже после первой перекристаллизации его количество составляет значительно менее 0,1%, а чистота флупирин-малеата составляет более 99,8%.

В соответствии с изобретением в качестве соли флупиртина и кислоты получают, в частности, флупиртин-малеат. Однако соответствующим изобретению способом в результате взаимодействия с соответствующей кислотой или с подходящей для этого солью кислоты можно получать любые соли основания флупиртина. В предпочтительном случае получают соли флупиртина и кислот с участием физиологически приемлемых кислот, например соляной кислоты, серной кислоты, или таких органических кислот, как уксусная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, салициловая кислота, фумаровая кислота и другие, при этом особое предпочтение отдается малеиновой кислоте.

Первая стадия соответствующего изобретению способа представлена гидрированием 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина. В соответствии с изобретением эта реакция протекает в присутствии палладия на активированном угле, далее речь будет идти о палладии на угле. Для этого сначала растворяют 2-амино-6-(4-фторбензил-амино)-3-нитропиридин в инертном в условиях гидрирования растворителе. Растворитель должен быть инертным в условиях гидрирования, то есть он не должен сам подвергаться гидрированию или реагировать иным способом. На роль растворителя подходят, например, спирты, простые эфиры, сложные эфиры и другие, но более всего подходят спирты, в частности этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, вторичный бутиловый спирт и третичный бутиловый спирт, особое предпочтение отдается изопропанолу. Если говорится «растворимый в воде» или «смешивающийся с водой», то это означает, что растворитель, по крайней мере в области объемных отношений от 10:90 до 90:10, в предпочтительном случае в области от 5:95 до 95:5, в частности в любом соотношении, смешивается с водой.

Гидрирование протекает, в частности, при повышенном давлении, например при давлении водорода от 1 до 10 бар, в предпочтительном случае от 3 до 5 бар. Температура должна лежать в пределах от 40 до 100°C, в предпочтительном случае от 60 до 80°C и в особо предпочтительном случае при температуре около 70°C. На грамм 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в предпочтительном случае берут от 0,01 до 1 г катализатора, в частности от 0,04 до 0,06 г катализатора, из расчета на 5% палладия на угле (50% в воде).

В типичном случае время реакции при гидрировании занимает от 7 до 9 часов, в частности от 7,5 до 8,5 часов. Время гидрирования более 12 часов нежелательно, поскольку при этом образуются интенсивно окрашенные загрязнения и снижается общий выход. Кроме того, обычно по истечении примерно шести часов наблюдается повышение температуры, в типичном случае оно составляет примерно 0,4°C. После этого повышения температуры нужно продолжать перемешивание еще не менее одного часа, поскольку в противном случае общий выход снижается примерно на 10%.

После завершения гидрирования можно при желании выделять образовавшийся 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридин, но в предпочтительном случае его без выделения в чистом виде превращают в флупиртин. Для этого прибавляют этиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Оправдало себя использование от 1,1 до 1,3 моль этилового эфира хлормуравьиной кислоты на моль 2,3-диамино-6-(4- фторбензиламино)пиридина. В объем притязаний изобретения входит также использование других ацилирующих средств, например бромидов. Одновременно или после этого прибавляют основание; для этого подходят, например, триалкиламины, в частности триэтиламин. В предпочтительном случае его количество составляет от 2 до 1,4 моль на моль 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина. При этом прибавлении желательно поддерживать температуру от 35 до 60°C, в частности от 40 до 50°C. В предпочтительном случае перемешивание продолжают еще в течение времени от 0,5 до 5 часов, в частности от 1 до 2 часов, при этом поддерживают повышенную температуру, например, на 5-15°C, в частности на 10°C, выше температуры, при которой проводилось прибавление.

Образовавшиеся на стадии б) соли отфильтровывают. Полученный при этом на стадии в) фильтрат содержит флупиртин в соответствующем инертном растворителе. Этот раствор смешивают с раствором, в предпочтительном случае с водным раствором, выбранной кислоты или одной из ее солей. В частности, фильтрат прибавляют к раствору кислоты или соответственно соли кислоты. Предпочтение отдается использованию кислоты. Наиболее целесообразными оказались количества кислоты (соли) в пределах от 1,5 до 1,7 моль на моль флупиртина, при этом определение этого количества целесообразно проводить из расчета на 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридин (то есть на теоретически возможное количество флупиртина), поскольку флупиртин в предпочтительном случае не выделяют из реакционной массы. При смешивании происходит осаждение соли флупиртина и кислоты. Для завершения превращения и осаждения суспензию перемешивают еще от 0,5 до 5 часов, в предпочтительном случае от 1 до 3 часов, в частности около двух часов.

С целью выделения соли флупиртина и кислоты ее отфильтровывают и обычно промывают осадок на фильтре водой и/или растворителем.

Для более полной очистки соли флупиртина и кислоты ее можно перекристаллизовать или очистить ее другим известным способом. В предпочтительном случае полученная в соответствии с изобретением соль флупиртина и кислоты уже имеет очень высокую степень чистоты и поэтому не нуждается в очистке с помощью активированного угля.

Неожиданно оказалось, что наиболее эффективным способом очистки соли флупиртина и кислоты является перекристаллизация ее из смеси изопропанола и воды.

Перекристаллизацию проводят путем суспендирования соли флупиртина и кислоты в смеси изопропанола и воды, нагревания суспензии до кипения в аппарате с обратным холодильником, при котором происходит растворение соли флупиртина и кислоты, с последующим охлаждением раствора. Смесь должна содержать изопропанол и воду при соотношении масс от 18:1 до 3:1, в предпочтительном случае от 15:1 до 4:1, в частности от 13:1 до 5:1. Как правило, во время охлаждения смесь перемешивают. В предпочтительном случае после охлаждения продолжают перемешивание еще некоторое время, например от 10 до 60 минут. После этого соль флупиртина и кислоты отделяют фильтрованием, при желании ее промывают и/или сушат.

Чистота полученной в соответствии с изобретением соли флупиртина и кислоты составляет обычно после стадии д) от 99,5 до 99,7%, а после однократной перекристаллизации 99,8% или более. В частности, в ней отсутствуют окрашенные загрязнения, то есть она представляет собой высокочистую белую соль флупиртина и кислоты и не нуждается в очистке с помощью активированного угля.

Изобретение иллюстрируется следующими далее примерами, однако объем его притязаний не может ограничиваться специально приведенными вариантами его реализации. Если не указано иное или если из приведенных взаимосвязей не следует обязательно иное, то процентные данные относятся к массам из расчета на общую массу смеси.

Пример 1. Получение 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина

К 170 г 2-амино-6-метокси-2-нитропиридина и 196 г воды прибавляют 194 г 4-фтор-бензиламина и перемешивают реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником. После окончания реакции охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают осадок и промывают его водой. Влажный продукт реакции суспендируют в воде и прибавляют 30 г соляной кислоты (37%-ной) до значения pH 1. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Высушенный сырой продукт (242 г, 95%-ной чистоты по данным ВЭЖХ) перемешивают в 465 мл толуола в течение 1 часа при 90°C. Образовавшуюся суспензию фильтруют в горячем состоянии и промывают осадок на фильтре толуолом, получают 220 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в виде желтого твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 99,5%). Выход составляет 85%.

Пример 2. Получение флупиртин-малеата в присутствии палладия на угле

При давлении 4,5 бара и температуре 70°C в присутствии 2,5 г палладия на активированном угле гидрируют водородом 50 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в 267 г изопропанола. После окончания реакции при 45°C прибавляют 20,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 24,8 г триэтиламина и еще 4,96 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси при 55°C в течение 0,5 часа. Затем фильтруют при комнатной температуре. Фильтрат прибавляют к раствору 35,6 г малеиновой кислоты в 1100 г воды при комнатной температуре. Продолжают перемешивание образовавшейся суспензии при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают и промывают водой и изопропанолом. Высушенный осадок на фильтре (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 99,6%) суспендируют в 842 г изопропанола и 158 г воды и нагревают до кипения с обратным холодильником. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают смесью изопропанола и воды. Осадок на фильтре сушат при 50°C. Получают 61 г флупиртин-малеата в виде белого твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет более 99,8%). Выход составляет 77%.

Пример сравнения 3. Получение флупиртин-малеата

При давлении 4,5 бара и температуре 70°С в присутствии 2,5 г палладия на активированном угле гадрируют водородом 50 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в 267 г изопропанола. После окончания реакции дополнительно гидрируют в течение 6 часов при 70°C. Затем при 20°C прибавляют 20,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 24,8 г триэтиламина и еще 4,96 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси при 55°C в течение 1,5 часов. Затем фильтруют при комнатной температуре. Фильтрат медленно прибавляют к раствору 35,6 г малеиновой кислоты в 1000 г воды при комнатной температуре. Продолжают перемешивание образовавшейся суспензии при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают водой и изопропанолом. Высушенный осадок на фильтре (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 91,5%) суспендируют в 828 г смеси изопропанола и воды (отношение масс 5,3:1) и нагревают до 70°C. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают смесью изопропанола и воды. Осадок на фильтре сушат при 50°C. Получают 43 г флупиртин-малеата в виде серовато-белого твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 97,8%). Выход составляет 55%.

Пример сравнения 4. Получение флупиртин-малеата в присутствии никеля Ренея

Пример сравнения 4а

При давлении 4,5 бара и температуре 70°C в присутствии 1,72 г никеля Ренея гидрируют водородом 25 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в 235 г изопропанола. После окончания реакции при 45°C прибавляют 10,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 12,4 г триэтиламина и еще 2,48 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси при 55°C в течение 0,5 часа. Затем фильтруют при 50°C в атмосфере азота. Фильтрат медленно прибавляют к раствору 17,8 г малеиновой кислоты в 668 г воды при 50°C. После этого охлаждают до комнатной температуры Продолжают перемешивание образовавшейся суспензии при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают водой и изопропанолом. Высушенный осадок на фильтре (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 96,6%) суспендируют в смеси 275 г изопропанола и 52 г воды и нагревают с обратным холодильником. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают изопропанолом. Осадок на фильтре сушат при 50°C. Получают 18,5 г флупиртин-малеата в виде голубовато-белого твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 98,6%). Выход составляет 54%.

Пример сравнения 4б

При давлении 4,5 бара и температуре 70°C в присутствии 1,72 г никеля Ренея гидрируют водородом 25 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в 133 г изопропанола. После окончания реакции при 45°C прибавляют 10,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 12,4 г триэтиламина и еще 2,48 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси при 55°C в течение 1 часа. Затем фильтруют при 20°C в атмосфере азота. Фильтрат медленно прибавляют к раствору 17,8 г малеиновой кислоты в 550 г изопропанола при комнатной температуре. Продолжают перемешивание образовавшейся суспензии при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают изопропанолом. Осадок на фильтре сушат при 50°C. Получают 29,3 г флупиртин-малеата в виде темно-синего твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 98,0%). Выход составляет 73%.

Пример сравнения 4в

При давлении 4,5 бара и температуре 70°C в присутствии 1,72 г никеля Ренея гидрируют водородом 25 г 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в 133 г изопропанола. После окончания реакции при 45°C прибавляют 10,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 12,4 г триэтиламина и еще 2,48 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После этого продолжают перемешивание реакционной смеси при 55°C в течение 1 часа. Затем фильтруют при 20°C в атмосфере азота. Фильтрат медленно прибавляют к раствору 17,8 г малеиновой кислоты в 700 г воды при комнатной температуре. Продолжают перемешивание образовавшейся суспензии при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Осадок на фильтре сушат при 50°C. Получают 29,6 г флупиртин-малеата в виде темно-синего твердого вещества (по данным ВЭЖХ его чистота составляет 96,8%). Выход составляет 74%.

Примеры сравнения 4а, 4б и 4в показывают, что эффективная очистка полученного в присутствии никеля Ренея продукта не может быть проведена с помощью одной только перекристаллизации.

Изобретение относится также ко всем сочетаниям предпочтительных вариантов его реализации, если они не исключают друг друга. Если говорится «примерно» или «около» в связи с числовыми данными, то это означает, что к ним относятся также величины, которые по крайней мере на 10% отличаются от указанного значения в сторону его увеличения или уменьшения или же они могут быть на 5% больше или меньше указанной величины и во всяком случае они на 1% больше или меньше указанной величины.

Изобретение относится к способу получения кислотно-аддитивной соли флупиртина гидрированием 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина, взаимодействием 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина с эфиром хлормуравьиной кислоты и основанием с образованием флупиртина, фильтрованием и прибавлением к фильтрату кислоты или соли кислоты для осаждения кислотно-аддитивной соли флупиртина, отличающийся тем, что он включает стадии: а) гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в присутствии палладия на активированном угле в инертном смешивающемся с водой растворителе, б) взаимодействие полученного на стадии а) 2,3-диамино-6-(4-фторбензил-амино)пиридина при прибавлении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и основания, протекающее с образованием флупиртина, в) фильтрование, г) прибавление к фильтрату со стадии в) раствора кислоты или соли кислоты в воде, д) осаждение соли флупиртина с кислотой и отделение ее фильтрованием. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

1. Способ получения кислотно-аддитивной соли флупиртина гидрированием 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина, взаимодействием 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина с эфиром хлормуравьиной кислоты и основанием с образованием флупиртина, фильтрованием и прибавлением к фильтрату кислоты или соли кислоты для осаждения кислотно-аддитивной соли флупиртина, отличающийся тем, что он включает стадии:
а) гидрирование 2-амино-6-(4-фторбензиламино)-3-нитропиридина в присутствии палладия на активированном угле в инертном смешивающемся с водой растворителе,
б) взаимодействие полученного на стадии а) 2,3-диамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина при прибавлении этилового эфира хлормуравьиной кислоты и основания, протекающее с образованием флупиртина,
в) фильтрование,
г) прибавление к фильтрату со стадии в) раствора кислоты или соли кислоты в воде,
д) осаждение соли флупиртина с кислотой и отделение ее фильтрованием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислоты или соли кислоты на стадии г) используют физиологически приемлемую кислоту, в частности органическую физиологически приемлемую кислоту, в особо предпочтительном случае малеиновую кислоту, или соль физиологически приемлемой кислоты, в частности органической физиологически приемлемой кислоты, в особо предпочтительном случае малеиновой кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного смешивающегося с водой растворителя используют спирт, простой эфир и/или сложный эфир, в предпочтительном случае спирт, в более предпочтительном случае спирт с числом атомов углерода от двух до четырех, в частности изопропанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование проводят при повышенном давлении водорода от 1 до 10 бар, в предпочтительном случае от 3 до 5 бар.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрирование проводят при температуре в пределах от 40 до 100°C, в предпочтительном случае от 60 до 80°C и в особо предпочтительном случае при температуре около 70°C.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что время реакции при гидрировании составляет от 7 до 9 часов, в частности от 7,5 до 8,5 часов.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) в качестве основания используют триалкиламин, в частности триэтиламин.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе прибавления на стадии б) устанавливают температуру от 35 до 60°C, в частности от 40 до 50°C.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии б) после окончания прибавления продолжают перемешивание в течение времени от 0,5 до 5 часов, в частности от 1 до 2 часов, при этом предпочтительно, когда поддерживают температуру, превышающую температуру в процессе прибавления на 5-15°C, в частности на 10°C.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадиях г) и д) после прибавления к фильтрату кислоты или соли кислоты перемешивают еще от 0,5 до 5 часов, в предпочтительном случае от 1 до 3 часов, в частности около 2 часов.

11. Способ по одному из пп.от 1 до 10, отличающийся тем, что кислотно-аддитивную соль флупиртина со стадии д) перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят суспендированием кислотно-аддитивной соли флупиртина в смеси изопропанола и воды, нагреванием суспензии при кипячении с обратным холодильником так, чтобы кислотно-аддитивная соль флупиртина растворилась, и охлаждением раствора.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что смесь изопропанола и воды содержит эти составляющие в соотношении масс от 18:1 до 3:1, в предпочтительном случае от 15:1 до 4:1, в частности от 13:1 до 5:1.