Способ получения 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-( @ -фторбензиламино)пиридин-малеата Советский патент 1984 года по МПК C07D213/75 A61K31/4425 A61P29/00 

iSS

ел

СП

2. Способ по п. 1э о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимодействие 2--амино-3-карбэтоксиамив:о-6-(п-фтор бензиламино)пиридина с малеиновой кислотой осуществляют при 20-60 °С при необходимости с добавлением затравочных кристаллов.

3, Способ по пп. 1 и 2,, о т л и чающийся тем, что 2-ам:ино-3-карбэтоксиамино-6-(п -фторбенз5-шами но)пиридин перед взаимодействием с

малеиновой кислотой обрабатывают активированным углем.

4. Способ по пп. 1-3j о т л и чающийся тем,, что, с целью выделения целевого продукта с содержанием кристаллической модификации А не менее 60%, выкристаллизовавшийся малеат нагревают в присутствии используемого инертного растворителя при температуре от 30 ° С до температурыкипения растворителя в течение 5-180 мин.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИАШНО-6-(П;-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИНМАЛЕАТА формулы s.s llH-COO l,«5 не-СООН -CHj-HH-UgJk I Wl2 Нв-СООН отличающийся тем, что 1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридина в инертном растворителе вводят во взаимодействие с 1,1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя и целевой продукт выделяют в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В, при этом модификация А характеризуется полосой поглощения в ИКспектре При 1170 , модификация В - полосой поглощения при 1160 . § гт О)

Изобретение относится к способу получения новой соли 2-амино-3--карбйН2-1 нЛобладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, Указг нноё соединение может найти применение в медицине.

Известен способ пол чення г.идрохлорида 2-амино-3-карбэтоксиамино--6- -(п-фторбензиламино)пиридина5 обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью,, путем гидрирования 2 амино-3-нитро-&-(г -фторбензиламино)пиридина в присутствии никеля Рецея с последую дим взимодействием полученного соедине п-: я с этиловым эфиром хлормуравьиной кисхйты С 1.

Однако в результате ,ествления указанного способа образуются окра-шенные в интенсивно синий цвет труднр устраняемые побочньге продуктьь.

Цель изобретения - получение новой соли 2-амино-З-карбзтоксиамиггЮ-6-(п-фторбензиламино)пиридина.

Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения 2 -амино-3-карбэтоксиамнно-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата 1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6(п-фтор бензиламино)пиридина в инертном растворителе вводят во взаимодействие с

0 температуре от 20 С до теьтературы

кипения растворителя и целевой проэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинаг э. именно его малеата формулы

- H-woc,H, j,.

«2 .КЙ-СООН

дукт выделяют в виде смеси двух кристаллическ гх модификаций А и В,

д при этом модификация А характеризуется полосой поглощения в ИК-спектре при 1170 см S модификация В полосой поглощения при 1160 .

Предпочтительно взаимодействие

J 2-амино--3-карбэтоксиамико-6-(п-фторбензиламино) п 4ридина с малеиковой кислотой осуществляют при 20-60 С при необходимости с добавлением затравочных кристаллов.

Q 2-А1Мнно-3-карбэтоксиамино-6-(п фторбенз{-шамино)пиридин перед взаимодействием с малеиновой кислотой обрабатывают активированным углем. С целью выделения целевого прод|дукта с содержанием кристаллической кодификации А не менее 60% выкристаллизовавшийся мапеат нагревают в присутствнм используемого инертного растворителя при температуре от 30 С до

g температуры кипения растворителя в течение 5-180 мин.

Полученный 2-амино-З-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеат обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, выделяется в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В и удобен для приготовления фармацевтических препаратов . Смесь кристаллических модификации А и В может содержать 0-50% модифика ции А (остальное - модификация В). При этом целевой продукт может вы деляться в пастообразной или волокно образной форме. Смеси модификаций, содержащие 6090%, предпочтительно 65-85%, модификации А (остальное модификация В), кристаллизуются в виде коротких игл, которые легко выделяются. Такие смеси имеют следующие преимущества: обладают лучшей сыпучестью, требуют меньшего количества смазки (стеарата магния) при изготовлении таблеток, кроме того, кристаллы обладают лучшей смачиваемостью. Лучшие результаты показали смеси кристалллических модификаций с содер жанием модификаций А 70-85%, лучше 75-85%, в особенности 78-82%. Для получения смеси кристаллических модификаций удобной для дальнейш переработки концентрации 2-амино-З-карбэтоксигмино-6-(п-фторбензш1амино)пиридина и малеиновой кислоты в используемом инертном растворителе для данной температуры выбирают так, чтобы непосредственно после смешения этих реагентов начиналась кристаллизация малеата. Например, используют раствор пиридинового основания в изо пропаноле или этаноле, который содержит, например, 1 кг пиридинового основания в 35-38 л изопропанола. Со ответствующее количество малеиновой кислоты (1,1-1,5 моль в расчете на 1 моль основания) добавляют в виде раствора в инертном растворителе, предпочтительно в изопропаноле или этаноле, который содержит в 7-9 л спирта 1 кг. малеиновой кислоты. Если реакция 2-амино-З-карбэтокси амино-6-(п-фторбензиламино)пиридина с малеиновой кислотой протекает при температуре вьш1е 60 С, то получают мапеат, который состоит из чистой мо дификации В или обогащен модификацией В. Эта смесь гри желании может быть превращена в модификацию А или в смесь с преобладающим количеством модификации А. В качестве растворителя для получения малеата используют, например, низшие алифатические С -j - С -спирты (предпочтительно, с минимальным количеством атомов углерода 2: этанол изопропанол), насыщенные циклические простые эфиры (пиоксан, тетрагидрофу 55 ран), диполярные апротоняые растворители, такие как амнды, .-алкиламиды или С -С -диалкиламиды алифатических .-карбоновых кислот (диметилформамид, диметилацетамид), тетраметилмочевина, сульфолан или диметилсульфоксид. Эти растворители могут применяться также в виде смесей друг с другом, а также в виде смеси с водой. Для устранения появляющегося (в некоторых случаях) синего окрашивания из сырого малеата обычным образом выделяют основание, причем целесообразно работать в атмосфере азота. Это основание затем растворяют в обычном растворителе (изопропанол, этанол, метанол), смешивают с 3-12, предпочтительно 5-10 вес.%, активированного угля (в расчете на основание) и кратковременно (5-20, предпочтительно 10 мин) нагревают при 50-80 С, предпочтительно при 65-70с. Затем отфильтровывают от угля. Указанную обработку углем также можно комбинировать с перекристаллизацией, т.е. 2-амино-З-карбэтокси-6-(п-фторбензиламино) пиридин в присутствии такого же количества активированного угля перекристаллизовывают из вышеуказанного растворителя при известных условиях при добавлении воды (целесообразно в атмосфере азота), причем раствор перед фильтрацией должен находиться в контакте с углем максимум 10 мин. Предпочтительно такого рода перекристаллизацию осуществлять из изопропанола. В качестве активированных углей используют, например, активированные растительно-деревесные угли, которые готовят путем чистого активирования водяным паром и при известных условиях путем дополнительной обработки минеральной кислотой и деионизированной водой доводят до очень низкого содержания золы, т.е. с низким содержанием тяжелых меташлов. Пригодны медицинские угольные порошки со следующим поровым распределением: микропоры (диаметр 0-20 А) 0,6 мл/г; мезопоры (диаметр 20-300 А) 0,J5 мл/г; макропоры (диаметр более 300 А) 0,5 мл/г. Также используют промытые обработанные минеральной кислотой и деионизированной водой и доведенные до порошкообразного состояния обесцвечиваю;щие активированные угли,обладающие,например, следующим поровым распределением: микропоры 0,2-0,4 мл/г,в особенности 0,4 мл/г; мезопоры 0,2-0,5 мл/г, в особенности 0,2 мл/г; макропоры примерно 0,5 мл/г, в особенности О5 5 мл/ Вьщеление основания из сьфого малеата осуществляют известным путем, например путем обработки малеата в указанном растворителе (предпочтител но, изопропаноле, этаноле) основными веществами, такими как аммиак, трети ные амины (низшие триалкиламины, нап ример, триэтиламин), карбонаты щелоч ных металлов, гидроокиси щелочных при 10-40 С, предпочтител металлов но 20-30 С, особенно 20-25 С. Смесь с содержанием 60-90% кристаллической модификации А, например, может быть получена взаимодействием 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридина с малеиновой кислотой в присутствии нерастворимых затравочных кристаллов. Предпочтител но при этом используют в качестве затравочных кристаллов модификацию А или кристаллы обогащенной модификацией А смеси. Таким образом получают смесь, -содержащую 60-90%, например 70-85%J модификации А. Смесь с преобладающей долей модификации В (например, 90-55%) или смесь с высокой долей А (например, 60-90%) путем наг ревания без растворителя при 40-180 предпочтительно 80-150 С, в особенности 80-130° С, можно превращать в смесь с большим содержанием модификации В (11-100%) или даже в чистую модификацию В, Целесообразно при этом смесь постоянно перемешивать (например, встря хивать) . Продолжительность такого превращения может составлять, например, от 10 мин до 14 дней. Свойства кристаллической модификации В, а также смесей обеих кристаллических модификаций А и В. о Модификация В. Т.пл. 177,7-1775 (прибор MettJer FP-1), 177,3°С (дифференциальная калориметрия) ИК-спектр в КВг представлен на. фиг. 6-8, на фиг, 8 - увеличенный от резок спектра, указанного на фиг, /, в области 1100-1200 , где находятся характерные полосы для модификаций А и В. Максимумы в ИК-спектре: 3318, 3179 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 см-1. Определение доли модификаций А и В в смесях осуществляется путем количественного ИК-спектроскопического анализа. Чистая модификация В характеризуется полосой поглощения при 1160 см, чистая модификацкл А - при 1170 см. Смеси, состоящие из модификаций А и В, соответственно их составу характеризуются одновременным наличием обеих полос в ослабленной форме. Из соотношения высоты полос можно рассчитывать долю Аи В соответственно. Для проведения ИК-спектроскопии готовят таблетки с КВг. При смешивании и размалывании КВг и 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата без растворителя может происходить превращение модификации А в модификацию В. Поэтому необходимо КВг-прессование производить следующим образом. Навеска: 0.,8 - 1,0 мг 2-амино-З-карбэтокси-амино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата и 300 мг КВг. Размалывание и смешивание: электромеханическая вибромельница с расходуемой мощностью 300 (фирмы Перкин Элмер); капсула из хромированной стали со стальнь&1 шаром; длительность помола не более 15 сек, лучше 10-15 сек. Прессование: 13 мм (пресс-форма SPEAC F, OrieE), удаление воздуха 2 мин при 5 торр; прессование 2 мин с помощью 8 т. ИК-поглощение и оценка: Прибор - -дифракционный спектрофотометр 521 (фирмы Перкин Элмер): растяжение оси ординат - 1х; (щель) S it-программа - 10; коэффициент усиления 3; аттенюатор скорости 11; время сканирования - 2/2; подавление - 5; сигнальный амплитудный усилитет: ь резонанса - 3 .Для того, чтобы увеличить полосы с целью лучшей оценки, используется жалюзийная диафрагма, в сравнительом луче при 1140 см устанавливается ордината при 90-100%-ном пропускаии или 0,0-0,01 экстинкции и затем егистрируется область 1220-1130 см. ля оценки высоты полос оба минимума и 1140 см соединяют друг ри 1180 и высоту полос при 1170 и другом .-1 1160 измеряют по отношению к той соединительной линии. На фиг. 1 и 2 представлен ИК-спе смеси с 80% модификации А; на фиг ИК-спектр чистой модификации В. Расчет содержания в смеси модифи кации А на основании спектра для чистой модификаг i В (см.фиг. 1-3, а также фиг. 8) осуществляется по с дующей формуле Ьд -100 где Ьд - высота полосы при 1170 см hg - высота полосы при 1160 см Стандартное отклонение SA - 5%. Малеатные смеси с различным содержанием обеих кристаллических модификаций А и В кроме ИК-спектра могут также характеризоваться определенной областью плавления. Ниже представлены области плавле ния для смесей определенных составо (определение температуры плавления осуществлялось с помощью прибора Mettger FP-1): А - В, % Исходньш 2-амино-З-карбэтоксиам но-6-(П-фторбензиламино)пиридин по лучают исходя из 2,6-дихлор-З-нитр пиридина через 2-амино-3-нитро-6-х пиридин путем дальнейшего взаимоде ствия последнего соединения с п-фт бензиламином, последующего восстанов- 0 60 л

Ленин нитрогруппы в аминогруппу и ацилирования аминогруппы с помощью этилового эфира хлормуравьиной кислоты .

Если при взаимодействии с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты не используют основное вещество, то получают гидрохлорид, гз которого получают свободное основание путем обработки его основными веществами (тре- 50 тичными аминами, например триэтиламином). Например, в раствор 21,3 кг 2,6-дихлор-З-нитропиридина (90%-ный, влажный) в 100 л изопропанола при перемещивании при 20-30 с пропускают 55 6,8 кг (400 моль) газообразного аммиака (можно также прикапывать раствор аммиака). Затем реакционную массу

сульфата магния и 2 кг никеля Ренея гидрируют под давлением 2-30 бар при 60-80 С. Раствор отфильтровывают в отсутствие воздуха. После добавления следующих 30 л диоксана (служит для отмывки осадка на фильтре) к фильтрату в атмосфере азота прикапывают 7,7 л этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а тлкже 11,7 л триэтиламина при охлаждении (экзотермическая реакция) . Температура повьпиается примерно до 75 С. Затем продолжают перемешивание 2 ч. Если температура реакционной массы достигнет 30 С, то охлаждают холодной водой.

Бьщеление 2-амино-З-карбэтоксиамино-б-(п-фторбензиламино)пиридина осуществляют, например, через малеат. перемеигивают 24 ч при комнатной температуре. Образовавшийся 2-амино-З-нитро-6-хлорпиридин вводится во взаимодействие в виде суспензии после того, как исследование на непрореагировавший 2,6-дихлор-З-нитропиридин с помощью тонкослойной или газовой хроматографии дало отрицательные результаты. С суспенции 2-амино-З-нитро-6-хлорпиридина при комнатной температуре добавляют раствор п-фторбензиламина в изопропаноле (получение приведено ниже) при перемешивании. Затем прикапывают 22,3 кг триэтиламина и смесь -перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем добавляют 100 л воды и выкристаллизовывается 2-амино-З-нитро-б-(п-фторбензиламино)пиридин, который отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают (выход 21 кг, т.пл. 179-181 °С). Раствор п-фторбензиламина готовят следующим образом. Раствор 18,6 кг п-фторбензальдегида в 60 л изопропанола в автоклаве в атмосфере азота смешивают с 4 кг никеля Ренея. Пропускают 10,2 кг аммиака и закрытый автоклав нагревают в течение 3 ч при перемешивании при . Затем продувают азотом и гидрируют при 50-65 С под давлением 5-10 бар водорода. По окончании поглощения водорода продолжают перемешивание еще 1 ч, отфильтровывают от катализатора, полученньй раствор непосредственно перерабатывают далее. 17,6 кг полученного 2-амино-З-нитро-6-(п-фторбензиламино)пиридина в диоксана при добавлении 12 кг Полученную смесь после гидрирова ния отфильтровывают через фильтр под давлением и смешивают с 510 л изопр панола при 25 , затем добавляют еще 30 л изопропанола, которые использовались для промьшки осадка на фильтре. Этот раствор после гидриро вания приливают при перемешивании к нагретому раствору 12 кг малеиновой кислоты в 60 л изопропанола (целесо образно в несколько загрузок). Обра зующийся малеат тотчас осаждается. рН должно быть равно 3-4. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20 С, центрифугируют и промывают 30 л изопропанола. Сырой малеат путем последующего нагревани (например, в изопропаноле), как ука зано вьппе, можно превращать в обога щенную модификацией А смесь (например, 60-90% модификации А). Причем нагревание при известных условиях может повторяться двукратно., Предпочтительно, сырой малеат (32,66 кг, влажный от изопропанола, 74,5%) в аппаратуре, в которую предварительно помещено 50 л изопропанола, при перемешивании, с помощью 2и л водного концентрированного аммиака переводят в свободное основание (причем малеат и аммиак вводят попеременно). Процесс ведут в атмосфере азота. После добавления малеата и аммиака приливают 61 л воды и допо нительно перемешивают в течение 1ч Свободное основание 2-амино-З-карбэтоксиамино-б-(П-фторбензиламино)пиридина выделяют путем центрифугирования, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме при 55 °С, т.пл. 117-120° С. Тонкослойная хроматограмма (элюирующее средство - метанол:хлороформ 8:2) показывает основное пятно при R - 0,72, а также два.следа.дополнительных пятен: Rr 0,78 и 0,80. ,.ИК-спектр в КВг Гфиг. 4 и 5) показывает максимумы при: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073,, 850, 838, 803, 584, 497 см-т. ИКспектр не изменяется, если это сырое основание обрабатывают, как указано вьше, активным углем (например, в течение 10 мин в иэопропаноле при 50-60 С), лишь оба дополнительных пятна в тонкослойной кроматограмме становятся еще слабее и т.пл. теперь 55 после предшествующего прокаливания () составляет 117С. 5%-ный раствор в этаноле имеет зеленую окраску, которая усиливается в течение 12 ч при доступе воздуха. Полученное сырое основание 2-амино--3-карбэтоксиакино-6- (п-фторбензиламино)пиридина можно использовать после описанной очистки активированным углем непосредственно для получения бесцветного малеата. Исходное основание может быть получено из гидрохлорида 2-амино-З-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензилами|Но)пиридина (т. пл. 214-215° С) путем обработки основанием (третичные амины, например, триэтиламин; карбоняты щелочных металлов, гидроокиси щелочных металлов) в обычном растворителе или суспендирующем агенте. Например, сырое основание с т.пл. 117 можно получать из гидрохлорида в метанольном растворе путем добавки водного аммиака. Сьфое основание 2-амино-З-карбэтоксиамино--6-1,п-фторбензиламино) пиридина можно перекристаллизовывать в присутствии активированного угля. Для этого 15,9 кг сырого основания в атмосфере азота растворяют в 48 л изопропанола при 75° С, смешивают с активированным углем и спустя 10 мин отфильтровывают. При нерегулярном перемешивании происходит выкристаллизовывание. Основание отделяют путем центрифугирования, промывают с помощью 5 л изопропанола и высушивают в вакууме при 55 С. В тонкослойной хроматограмме обнаруживается основное пятно при R 0,72, а также очень слабые следы двух дополнительных пятен (Rf 0,7§ и 0,80). ИК-спектр идентичен ИК-спектру сырого основания (фиг. 4 и 5). 5%-ный раствор основания в этаноле бесцветен, в течение 20 ч при доступе воздуха окрашивается в зеленьй цвет. Описанное основание также пригодно для получения чистого малеата и соответствующей смеси модификаций. Наиболее предпочтителен следующий метод, 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридин,как указано, превращают в малеат.Из малеата, как описано,готовят основание (сырое),которое как указано, обрабатывают активированным углем и/или перекристаллиювывают в присутствии активированно io угля. Г олученное ,основание снова, как указано, целесообразно в атмосфе ре азота, переводят в малеат. Пример 1. Получение чистой кристаллической дификации В 2-амино-З-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензил амино)пиридинмалеата. Приготовленный при 60 С раствор 30,0 г (0,1 моль) 2- мино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридина (сырое основание, т.пл. , прокалено при 115 С) в изопропаноле в течение 10 мин при 50-60 С обраба тывают активированным углем. Описанное основание имеет Rr 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в КВг (фиг. 4 и 5), максимумы при: 3371,3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 см-ч. 1080 мл изопропанола смешивают с раствором 12,8 г (0,11 моль) малеино вой кислоты в 96 мл изопропанола при 60-62с, который содержит затравочные кристаллы модификации В. Охлажда ют до 17 С и путем центрифугировани отделяют выкристаллизовавшееся соеди нение. Затравочные кристаллы модификации В получают, например, путем сухого нагревания полученной согласно примеру 4 малеатной смеси в течение 2 ч при 150 С в высушенном состоянии. Выход 96.6% от теории. Т.пл. 177, 177, (прибор MettBer FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 6-8. Пример 2. Получение 2-аминЬ -3-карбзтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 80% (предел ошибки + 5%) . 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридин (сырое основание, Т.пл. 117 с) подвергают прокаливанию при 115 С.. R 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 4 и 5, максимумы при: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838,.803, 584, 497 см-1. 30 г (0,1 моль) этого основания растворяют при 65 С в 1100 мл изопр панола, охлаждают до 2S С и при перемешивании смешивают с раствором 12,8 г (0,11 моль) малеиновой кислоты в 98 мл изопропанола при 25° С. Выделившийся ватообразный осадок малеата нагревают при 60 °С в течение 60 мин, оставляют охлаждаться до 25 ° С и отделяют путем центрифугирования . Выход 96% от теории. Т.пл.175,2175,7 (прибор Mettler FP-1). Полученньш малеат содержит 80% кристаллической модификации А и 20% кристаллической модификации В (предел ошибки J- 5%) . ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 9-11. Пример 3. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 71% (предел ошибки -f 5%) . Приготовленный при 65 С раствор 45 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридина (основание получают, как в примере 2) в 1626 мл этанола смешивают с раствором 18,9 г малеиновой кислоты в 146 мл зтанола, к которому добавляют затравочные кристаллы обогащенной модификацией А смеси (содержание А 80%, получена согласно примеру 2). Реакционную массу охлаждают до 8 С и вьшавшее в осадок соединение отделяют путем центрифугирования. Выход 94,1% от теории. Т.пл.176,5176,7 с (прибор Mettfer FP-1). ИКспектр в КВг представлен на фиг. 1214, максимумы при: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1090, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 смЧ. Пример 4. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино) пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 84% (предел ошибки + 5%). В обогреваемую 500-литровую емкость, содержаш;ую 370 л изопропанола, при перемешивании, пропускании азота и нагревания до 50 ° С добавляют 43,0 кг (141,29 моль) 2-амино-З-карбэтоксиамнно-6-(п-фторбензиламино)пиридина (основание, см. пример 2), температуру смеси повьш1ают до 70 С. После добавления 4,3 кг-активированного угля в 13 л изопропанола раствор выдерживают в течение 10 мин при 70 ° С и фильтруют под азотом на фильтре, работающем под давлением. 13 Фильтрат в атмосфере азота тотчас переводят в гппарат с перемешиванием емкостью 2000 л, где находится 1151 иэопропанола. Устанавливают температуру раствора и в атмосфере азота при перемешивании добавляют раствор 18,04 кг малеиновой кислоты в 138 л изопропанола, Малеат ньщеляется в рыхлой форме, его нагревают в течение 2 ч при 60 С, охлаждают до 18-20 С, отделяют малеат центрифугированием и промывают охлажденным льдом изопропанолом (15 л х 3). Выделенное соединение сушат в вакууме при 50 с. Выход 95% от теории. Полученный малеат состоит из 84% кристаллической модификации А, Т.пл, 175,7 - 176,0 С (прибор MettBer FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 15-17, максимумы при: 3430 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 Пример 5. Получение 2-амиыо - 3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбенэиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации К 117,: (предел ошибки +5%). Приготовленный при 60° С раствор 45 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбеКЗиламино)пиридина (основание, см. пример 2) в 1626 мл изопропанола смешивают с растьором 18,9 г малеиновой кислоты в 146 мл изопропанола, к которому добавлены нерастворенными затравочные кристаллы обогащенной модификацией А малеатной смеси (80% модификации А, получена согласно примеру 2). Реакционную массу охлаждают до 18° С и выкристаллизовавшееся соединение отделяют путем центрифугирования , Выход 94,1% от теории. Т.пл.175,6Р6, (прибор Mettler FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 18-20. Полученньй 2-амино-З-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеат обладает той же активностью, что и гидрохлорид указанного соединения, но более пригоден для получения фармацевтических препаратов по своим физическим свойствам, выделяется в чистом виде.

1170 ПВО

ч. ,/,1160

Фиг. 2

Cpvi. 3 I I I 1 I I I I I 1 . . I I I I I . I 11111

N5%

Ш

«VJ

s Q.1

0/Q dnHo j/itJodu M-l I .-. I I M I l I I I I

4i

S eПропусна/ еI § УО

J300 то то rooo

fC/

Фиг..8

: ЧI II tI

Ч1IfI

-i IMI

1 i I I i-:C Ir±-r1 I

I , t i%

«o

Cvj

cs;

§

s

%, 11 Пропускание, % 11 1 I I f I I I I 1 1 1 I I I 1 I I I -l I I I 1 I I 1 1 I I I

ч

5s QI II I II I II I Г1-Ч-- II II I H i

гзоо

Я,М((П

100

1200 тт гт

фиг. //

CM

% 3nMD fJ UOClU

o/ элио /з ио ц

o 1300 1200 1100 woo

ю

X,Hf№f

100

70

l

«

-.0

-r

Cpvz. 1 Пропускание, S % I I I iO-, , I I I I I I I I t I I I I I I I I I f I I I M I I

A,MKfi 100

I

i

«ч

о iSx

so

то то

О

t смпоо

гооо

-,17

Cs,

Лропускан1 е, % -il I I I I М I И I I I I I I I 1 1 I I I I I Mil A 11 I I ft. t 11 II