6-(ТИЕТАНИЛ-3)АМИНОПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОН, ИНГИБИРУЮЩИЙ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ Российский патент 2013 года по МПК C07D409/04 A61P39/04 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1H, 3H)-диону, ингибирующему перекисное окисление липидов (ПОЛ).

В качестве средств, участвующих в ингибировании ПОЛ, известны такие препараты, как витамин Е (α-токоферол), витамин С (аскорбиновая кислота), β-каротин - предшественник витамина А, фермент супероксид-дисмутаза, а также дибунол (2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол) и мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [Государственный реестр лекарственных средств, т.1, М., 2004, с.103, 123, 142, 203, 290].

В качестве прототипа и препарата сравнения взят метилурацил (6-метилпиримидин-2,4(1H, 3H)-дион) как наиболее близкий аналог по химической структуре, применяемый в медицинской практике [Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М. OOO «Новая волна», 2004 - т.2, с.160-161; Таран Ю.П., Шишкина Л.Н. Влияние 6-метилурацила на некоторые показатели системы регуляции пероксидного окисления липидов в организме. // Вопросы мед. химии, 1993. - Т.39. - Вып.1. - с.37-41].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих свойством ингибировать ПОЛ.

Технический результат - получение биологически активного вещества, ингибирующего ПОЛ.

Сущность изобретения: 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1H, 3H)-дион формулы (I):

ингибирующий перекисное окисление липидов.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 6-аминопиримидин-2,4(1H, 3H)-диона с эпитиохлоргидрином в присутствии гидроксида калия в водной среде в результате тииран-тиетановой перегруппировки.

Пример 1.

Синтез заявляемого соединения.

К раствору 4,02 г (72 ммоль) гидроксида калия в 90 мл воды добавляют 7,62 г (60 ммоль) 6-аминопиримидин-2,4(1H, 3H)-диона и нагревают до 50-60°C. Затем добавляют 6,9 г (66 ммоль) эпитиохлоргидрина и перемешивают 1 час при 50-55°C. Осадок отфильтровывают из горячей реакционной смеси, промывают водой до нейтрального pH фильтрата, обрабатывают этилацетатом, горячей водой, сушат при 60°C. Тпл.=204-206°C. Получают 8,25 г (69%) 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1H, 3H)-диона, очищают кристаллизацией из смеси диметилформамид - вода (объемное соотношение 1:1).

ИК-спектр, ν, см^-1: 717 (S(CH₂)₂), 1384 (C-N), 1746 (C²=O), 1608 (C⁴=O, C=C), 2952,3344 (N-H).

Спектр ЯМР ¹Н (DMCO-d₆), δ, м.д.: 2,74 (1Н, с, 6-NH); 2,82-2,89 (2H, м, S(CH)₂); 3,98-4,07 (2H, м, S(CH)₂); 4,35-4,43 (1Н, м, NCH); 6,20 (1Н, с, 5-Н); 9,89 (1Н, уш. с, 1-NH); 10,27 (1Н, уш. с, 3-NH).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 42,36; Н 4,61; N 21,30 - С₇Н₉N₃O₂S.

Вычислено, %: С 42,21; Н 4,52; N 21,11.

Заявляемое соединение представляет собой кремовый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, ацетоне, хлороформе, растворимый в растворах щелочей, в диметилформамиде и диметилсульфоксиде при нагревании.

Пример 2.

Оценка снижения уровня ПОЛ.

Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах in vitro изучали с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов (Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M. // Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в сельском хозяйстве, ветеринарной медицине и животноводстве. - Уфа, Изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2009. - 104 с.).

Хемилюминесценцию регистрировали на установке ХЛМ-003 (Россия). ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения.

Для оценки влияния на процессы СРО in vitro исследования были проведены на модельных системах, в которых протекают реакции ПОЛ.

Влияние исследуемых соединений на ПОЛ изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови. Липиды получали путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере в соотношении 1:5 и последующим разбавлением в 20 раз, отбирали 10 мл. Добавление в систему 1 мл 50 мМ раствора Fe²⁺ вело к инициированию окисления ненасыщенных жирных кислот, что сопровождалось ХЛ. По интенсивности свечения судили о процессах ПОЛ.

Препараты добавляли в модельные системы в концентрациях, соответствующих терапевтической дозе назначаемого препарата метилурацил. В качестве контроля использовали модельные системы, в которых вместо исследуемых препаратов добавляли 0,9% физиологический раствор в том же объеме.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой изображено влияние заявляемого соединения и метилурацила на процессы СРО в модельной системе перекисного окисления липидов, где К - контроль, I - заявляемое соединение, II - препарат сравнения метилурацил.

В модельной системе липосом исследуемые соединения подавляли уровень спонтанного свечения, уменьшали вспышку и светосумму ХЛ (фигура). Таким образом, антиоксидантная активность соединения (I) при индуцированном ПОЛ выше, чем препарата сравнения - метилурацила.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-(тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диону формулы (I), ингибирующему перекисное окисление липидов (ПОЛ). 1 з.п. ф-лы. 1 ил., 2 пр.

1. 6-(Тиетанил-3)аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион формулы:

2. Вещество по п.1, ингибирующее перекисное окисление липидов.