СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛ-[(3as, 4R, 6S, 6aR)-6-ГИДРОКСИ-2, 2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aH-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3] ДИОКСОЛ-4-ИЛ]КАРБАМАТА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ЭТОМ СПОСОБЕ Российский патент 2016 года по МПК C07D317/44 C07B57/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI)

,

промежуточного соединения, полезного в синтезе фармацевтических средств, например Тикагрелора (Ticagrelor), к продуктам указанного способа и к их применению.

Предшествующий уровень техники

Синтез соединений (II) и (III) описан в Tetrahedron 1997, 53, 3347.

Методы синтеза соединения (IV) в форме свободного амина или в форме гидрохлоридной соли описаны в WO 99/05142, в Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9537, и в Synth. Commun. 2001, 31, 2849. Синтез диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения (IV) описан в WO 2009/064249.

.

Синтез бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) описан в WO 00/34283 и WO 01/92263.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI)

,

включающему следующие стадии:

(а) смешивание соединения формулы (III)

с энантиомерно чистой защищенной аминокислотой с образованием диастереоизомерной соли,

(б) кристаллизация указанной соли с получением защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV)

,

(в) обработка защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV), кислотой, и

(г) взаимодействие продукта со стадии (в) с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.

Способ по настоящему изобретению особенно полезен для крупномасштабного производства бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) благодаря, например, более высоким выходам, меньшим количествам используемых в способе химических реагентов (или исключению), лучшей объемной производительности, более короткому производственному циклу, повышенной надежности способа с возможностью рекуперации хиральной защищенной аминокислоты, а также растворителей, используемых при разделении.

Способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) может быть осуществлен, начиная с соединения формулы (III), которое может быть получено способами, известными в данной области техники. Соединение формулы (III) затем разделяют посредством кристаллизации диастереомерно чистой соли с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты с получением соответствующей диастереомерно чистой защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV). Эту аминокислотную соль соединения, имеющего формулу (IV), сначала обрабатывают кислотой, а затем подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы (VI).

Альтернативно, способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) может быть осуществлен, начиная с соединения формулы (I), которое может быть получено способами, известными в данной области техники, или как описано в Примерах. Соединение формулы (I) превращают в соединение формулы (III), как известно в данной области техники, или как описано в Примерах. Затем соединение формулы (III) разделяют посредством кристаллизации диастереомерно чистой защищенной аминокислотной соли с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты с получением соответствующей диастереомерно чистой соли соединения формулы (IV). Эту аминокислотную соль соединения, имеющего формулу (IV), затем обрабатывают кислотой и затем подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы (VI).

Приведенная ниже схема иллюстрирует способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) через (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va) или через (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb):

или

Одним воплощением настоящего изобретения является способ получения защищенной аминокислоты соединения, имеющего формулу (IV). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная защищенной аминокислотой и соединением формулы (IV). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная L-Boc-фенилаланином и соединением формулы (IV). Указанная соль может быть также названа N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин-(3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-олом (1:1) или (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноатом (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия формулы (Va). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная L-Boc-лейцином и соединением формулы (IV). Указанная соль может быть также названа N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин-(3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-олом (1:1) или (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноатом (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb).

В одном воплощении изобретения защитная группа для энантиомерно чистых защищенных аминокислот выбрана из Boc, Cbz или Bz. В другом воплощении изобретения энантиомерно чистые защищенные аминокислоты, подходящие для использования на стадии разделения, выбраны из L-Boc-фенилаланина, L-Boc-лейцина, Cbz-L-аланина, Bz-L-аланина, Cbz-L-фенилаланина, Boc-L-аланина, Cbz-L-тирозина или Boc-L-тирозина. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота выбрана из противоположных (D) энантиомеров. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-фенилаланин. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-лейцин.

В одном воплощении изобретения растворители, используемые на стадии разделения с получением диастереомерно чистой соли соединения, имеющего формулу (IV), могут быть выбраны из алифатических спиртов (таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол или трет-бутанол), алифатических сложных эфиров (таких как этилацетат, бутилацетат или изопропилацетат), алифатических кетонов (таких как ацетон, метилэтилкетон (MEK) или метилизобутилкетон (MIBK)), ароматических растворителей (таких как толуол или ксилол) и их смесей. В другом воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) выбран из алифатических спиртов, ароматических растворителей и их смесей. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и толуола. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой изопропанол. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь алифатического кетона и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь MIBK и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой MIBK. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь метил этил кетона и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой MEK.

В одном воплощении изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,55-1,4 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III). В другом воплощении настоящего изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,5-0,8 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III). В еще одном воплощении настоящего изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,55 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III).

В одном воплощении изобретения кислота на стадии (в) выбрана из серной кислоты, соляной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, гидросульфата натрия, дигидрофосфата натрия или органической кислоты, такой как щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота или лимонная кислота. В другом воплощении настоящего изобретения кислота на стадии (в) представляет собой соляную кислоту или щавелевую кислоту.

В одном воплощении изобретения предложена защищенная аминокислотная соль соединения, имеющего формулу (IV)

.

В одном воплощении изобретения предложено соединение (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия формулы (Va)

.

В другом воплощении изобретения предложено соединение (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат формулы (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb)

.

В одном воплощении изобретения стадию разделения с получением диастереомерно чистой соли соединения, имеющего формулу (IV), вначале осуществляют при температуре от 0°C до температуры плавления растворителя до полного растворения компонентов или образовавшихся диастереоизомерных солей. В одном воплощении изобретения после растворения компонентов температуру раствора доводят до температуры от -50°C до +50°C с получением кристаллической соли соединения, имеющего формулу (IV). В другом воплощении изобретения после растворения компонентов температуру раствора доводят до температуры от -20°C до 20°C с получением кристаллической соли соединения, имеющего формулу (IV). После этого соль может быть подвергнута перекристаллизации из растворителя, аналогичного растворителю, использованному выше, или отличающегося от него, для повышения оптической и химической чистоты.

Другим воплощением настоящего изобретения является применение защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV) в изготовлении Тикагрелора (Ticagrelor), {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола.

Термин “диастереомерно чистая соль” означает соль, образованную энантиомерно чистым катионом (таким как монокатион амина формулы (IV) в настоящем изобретении) и энантиомерно чистым анионом (моноанион защищенной аминокислоты в настоящем изобретении).

СОКРАЩЕНИЯ

Boc трет-бутоксикарбонил

Bz бензоил

Cbz карбоксибензил

MEK метилэтилкетон

MIBK метилизобутилкетон

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Бензил-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат (I)

Циклогексаноноксим (20,04 г, 171,8 ммоль) и метил-трет-бутиловый эфир (110 мл) добавляли в реактор при 25°C и перемешивали в атмосфере N₂ (газ). Раствор охлаждали до -10°C и добавляли Cl₂ (газ) в течение 15 мин до образования прозрачного раствора глубокого синего цвета. Для удаления из реакционной смеси остаточного Cl₂ и возможного HCl применяли вакуум. Устанавливали температуру -2°C и медленно в течение 30 мин добавляли раствор Na₂CO₃ (11,03 г, 103 ммоль) в воде (90 мл). Фазы разделяли и органическую фазу переносили в раствор Na₂CO₃ (19,3 г, 180,3 ммоль) в воде (126 мл) при 15°C. Добавляли бензилхлорформиат (32,3 г, 179,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли циклопентадиен (25,2 г, 362,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Применяли вакуум и остаточный циклопентадиен удаляли. Фазы разделяли, и органическую фазу, содержащую указанный в заголовке продукт, затем прямо переносили в Пример 2, приведенный ниже.

Пример 2. Бензил-5,6-дигидрокси-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат (II)

Органическую фазу из Примера 1 добавляли к изопропанолу (24 мл) и воде (62 мл). Медленно в течение 4 ч добавляли перманганат натрия (10% (водн.), 215,8 мл) с помощью шприца при 25°C. Добавляли SO₂ (36,13 г) в течение 25 мин. Бежевую суспензию фильтровали, фильтр промывали метил-трет-бутиловым эфиром, затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Хлорид натрия добавляли в водную фазу, которую затем экстрагировали толуолом. Объединенные органические фазы упаривали с получением указанного в заголовке соединения.

Бензил-5,6-дигидрокси-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат превращали в (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (III), используя способы, описанные в Tetrahedron, 1997, 53, 3347.

Пример 3. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va)

N-(трет-Бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (4,1 г, 99%, 15,2 ммоль), (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (2,6 г, 96%, 14,5 ммоль), толуол (1,5 мл) и изопропанол (19,5 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 63°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 53°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 60 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (17,5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 2,73 г. Анализ методом титрования показал 99,7% и методом ЖХ (жидкостная хроматография) 98,8% ее (энантиомерная чистота). Выход составил 42,7%.

Пример 4. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (80,0 г, 96%, 443,4 ммоль), толуол (46,9 мл) и изопропанол (500 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 31°C, затем добавляли N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (124,8 г, 99%, 465,5 ммоль) вместе с изопропанолом (99 мл). Смесь затем нагревали до 66°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 55°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (500 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 85,8 г. Анализ методом титрования показал 99,0% и методом ЖХ 99,2% ее. Выход составил 43,3%.

Пример 5. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура

Изопропанольный раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (10,0 г, 23%, 8,7 ммоль), рециклизованный из изопропанольного раствора, содержащего приблизительно 14% мас./мас., смеси (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноата (3aR,4S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия и (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноата (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия в соотношении 9:1 и приблизительно 1% мас./мас. N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина, (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (1,5 г, 96%, 8,3 ммоль), толуол (0,9 мл, 8,3 ммоль) и изопропанол (1,6 мл) смешивали в небольшой колбе и нагревали при перемешивании. При 67°C образовался прозрачный раствор. Этот раствор охлаждали до 50°C, при этом происходила кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (12 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 1,59 г. Анализ методом титрования показал 99,1% и методом ЖХ 99,0% ее. Выход составил 43,3%.

Пример 6. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,21 г, 96%, 28,9 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (6,58 г, 24,54 ммоль), толуол (1 мл) и изопропанол (27,5 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 68°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 53°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (3×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,8 г (45,5%, 98,8% ее).

Пример 7. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,7 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,21 г, 96%, 28,9 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (5,42 г, 20,21 ммоль), толуол (1 мл) и изопропанол (25 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 70°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 56° начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали 50 мин. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 80 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (4×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,48 г (44,6%, 99,6% ее).

Пример 8. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,6 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (4,46 г, 16,63 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 89°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 75°C начиналась кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 72°C, после чего ее медленно охлаждали в течение 3 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,55 г (45,3%, 98,4% ее).

Пример 9. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-Гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (6,31 г, 23,55 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 89°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 75°C начиналась кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 72°C, после чего ее медленно охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,79 г (47,3%, 98,6% ее).

Пример 10. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 1,05 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (2,50 г, 13,86 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (3,91 г, 14,59 ммоль), толуол (1,47 мл) и MIBK (18,7 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 84°C. Суспензию охлаждали до 75°C. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 75°C, после чего ее медленно охлаждали в течение ночи до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 130 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×5 мл) и сушили в вакууме at 40°C с получением продукта в количестве 2,91 г (47,1%, 97,2% ее).

Пример 11. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), процедура с 0,6 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,88 г, 16,63 ммоль), толуол (2,93 мл) и изопропанол (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 79°C. Раствор охлаждали, и при 73°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,09 г (45,4%, 99,2% ее).

Пример 12. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (5,50 г, 23,55 ммоль), толуол (2,93 мл) и изопропанол (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 79°C. Мутный раствор охлаждали в течение 4,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,24 г (46,7%, 99,4% ее).

Пример 13. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,60 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,88 г, 16,61 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,4 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 93°C. Мутный раствор охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 75 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,39 г (47,2%, 96,2% ее).

Пример 14. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (5,50 г, 23,54 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,4 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 93°С. Мутный раствор охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 85 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°С с получением продукта в количестве 5,61 г (48,8%, 94,8% ее).

Пример 15. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 1,05 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ол (2,50 г, 13,86 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,40 г, 14,55 ммоль), толуол (1,47 мл) и MIBK (18,72 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 91°C. Суспензию охлаждали в течение 2 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 2,77 г (48,5%, 96,4% ее).

Пример 16. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина в MEK

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (3,00 г, 16,63 ммоль), толуол (1,76 мл) и MEK (22,46 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 40°C и добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,30 г, 14,13 ммоль). Мутный раствор нагревали до 78°C, после чего его охлаждали в течение 2,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение ночи. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MEK (2×10+1×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 3,32 г (48,1%, 96,2% ее).

Пример 17. Бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамат (VI)

К (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноату (10,06 г, 22,32 ммоль) добавляли 30 мл этилацетата. Полученную густую суспензию помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 80 мин. Медленно в течение 25 мин добавляли HCl (1 М, 24,5 мл, 24,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C (pH водной фазы: 1-2). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды, после чего водные фазы объединяли. Карбонат калия (10,3 г, 73,78 ммоль) растворяли в 25 мл воды. Добавляли MIBK (30 мл) и бензилхлорформиат (4,17 г, 23,22 ммоль) при 20°C. Объединенные водные фазы медленно добавляли за период времени 15 мин и смесь нагревали при 30°C в течение 25 мин без перемешивания. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды. Органическую фазу упаривали до остатка примерно 11 г. Добавляли воду (40 мл) и упаривание продолжали до остатка примерно 25 г. Смесь фильтровали, и выделенный продукт промывали изооктаном,Ю и затем сушили при 40°C в вакуумном шкафу в течение ночи. После сушки был выделен указанный в заголовке продукт (6,54 г), ВЭЖХ-чистота: 97,7% (площадь), ¹Н ЯМР анализ: 100%.

Из первоначальной органической фазы было выделено 4,54 г N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина.

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) и к промежуточным продуктам этого способа. Данное соединение используется в качестве промежуточного продукта в синтезе фармацевтического средства, например Тикагрелора. Технический результат - повышение выхода и ускорение процесса. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 17 пр.

.

1. Способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI)

включающий следующие стадии:
(а) смешивание соединения формулы (III)

с 0,5-0,8 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислотой, выбранной из L-Boc-фенилаланина или L-Boc-лейцина, с образованием диастереоизомерной соли;
(б) кристаллизация указанной соли с получением защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV)

(в) обработка защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV), кислотой; и
(г) взаимодействие продукта со стадии (в) с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.

2. Способ по п. 1, где растворитель на стадии (а) выбран из алифатических спиртов, алифатических сложных эфиров, алифатических кетонов, ароматических растворителей и их смесей.

3. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и толуола.

4. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой изопропанол.

5. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой смесь метилизобутилкетона и толуола.

6. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой метилизобутилкетон.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-фенилаланин.

8. Способ по любому из пп. 1-6, где энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-лейцин.

9. Промежуточное соединение (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va)

10. Промежуточное соединение (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d[1,3]диоксол-4-аминия (Vb)