Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к, по существу, чистому тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и к способу его получения.
Уровень техники
Соединение Формулы (I), химически известное как S-(-)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота, принадлежит к классу антибактериальных агентов, в целом, известных как фторхинолоны, и является пригодным для использования при лечении широкого спектра бактериальных инфекций.
Формула (I)
Патент США №7164023 описывает кристаллический тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и его получение.
Настоящее изобретение направлено на, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и на способ его получения.
Сущность изобретения
Соответственно, предлагается, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.
В одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
Еще в одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
Еще в одном из общих аспектов предлагается фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.
В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (a);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (c), активированным углем и фильтрование обработанного раствора;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (e), с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения приводятся ниже в описании. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее описания, включая формулу изобретения.
Подробное описание изобретения
Теперь будут упоминаться иллюстративные варианты осуществления, и в настоящем документе будет использован конкретный язык для их описания. Тем не менее, необходимо понять, что при этом не предполагается никакого ограничения рамок настоящего изобретения. Изменения и дополнительные модификации особенностей настоящего изобретения, иллюстрируемых в настоящем документе, и дополнительные применения принципов изобретения, как иллюстрируется в настоящем документе, которые могли бы быть осуществлены специалистами в данной области, которые имеют информацию настоящего описания, должны рассматриваться в рамках настоящего изобретения. Необходимо отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают упоминание множественного числа, если только контекст не диктует четко иного. Все ссылки, включая патенты, заявки на патент и литературу, цитируемую в описании, в явном виде включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Настоящее изобретение предлагает, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.
Термин "по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты", как используется в настоящем документе, относится к тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющему одну или несколько из следующих спецификаций:
(i) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j] хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(vi) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; или
(vii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 Единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту, по меньшей мере, 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.
В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (a);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (c), активированным углем и фильтрование обработанного раствора;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (e), с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; и
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
В некоторых вариантах осуществления, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.
В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть осуществлены различные замены и модификации по отношению к изобретению, описанному в настоящем документе, без отклонения от рамок и духа настоящего изобретения. Например, специалисты в данной области заметят, что изобретение может быть осуществлено с использованием разнообразных различных соединений в рамках приведенных общих описаний.
Примеры
Следующие далее примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые в настоящее время известны лучше всего. Однако необходимо понять, что следующие далее примеры являются только примерами или иллюстрациями применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть предложены специалистами в данной области без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для перекрывания таких модификаций и систем. Таким образом, хотя настоящее изобретение описано выше в деталях, следующие далее примеры предлагают дополнительные детали в сочетании с тем, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты.
В типичном эксперименте, 0,45 кг L-аргинина растворяют в 7,5 л смеси ацетона и воды (4:3,5). 1 кг S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты загружают в этот раствор и нагревают до 55°C с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем при 50°C в течение 0,5 ч и в горячем состоянии фильтруют через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр. Полученный таким образом фильтрат медленно разбавляют 9,8 л ацетона (отфильтрованный через 0,2 мкм) при 50-55°C. Полученную таким образом реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч и медленно охлаждают примерно до 10-15°C. Полученный таким образом твердый продукт собирают посредством фильтрования и промывают ацетоном. Влажный материал сушат в вакууме при 30-40°C с получением примерно 1,4 кг тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, который анализируют на содержание различных компонентов с использованием ВЭЖХ, и результаты описаны в Таблице 1.
Количество R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты (или содержание R-(+)-изомеров) определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или эквивалент). Используют колонку ВЭЖХ, имеющую длину 250 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 10-мкм частицами (S,S) Whelk-O1 10/100. Используемая подвижная фаза представляет собой смесь раствора ацетат аммония (1,52 г в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ) и этанола при отношении 45:55, об./об. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 295 нм. Приготавливают стандартный раствор и раствор для исследования в метаноле.
Содержание других веществ (Таблица 1, Компонент N1-5) в продукте определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или его эквивалент). Используют колонку для ВЭЖХ, имеющую длину 150 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 3,5-мкм частицами X-Terra RP18. Используемая подвижная фаза A представляет собой смесь ацетата аммония (3,0 г) и натрия перхлората моногидрата (8,4 г) в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ, с конечным pH, доведенным до 2,2 с помощью ортофосфорной кислоты. Подвижная фаза B представляет собой смесь метанола и ацетонитрила при отношении 60:40, об./об. Подвижную фазу запускают в градиентном режиме. Сначала запускают подвижную фазу A и B при отношении 75:25 в течение 15 мин, отношение подвижной фазы B медленно повышают до 50% за 20 мин, выдерживают в течение 10 мин эту концентрацию, и доводят обратно до начального состояния в течение следующих 3 мин и выдерживают в течение 7 мин перед следующим опытом. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 237 нм. Приготавливают стандартный раствор, и раствор для исследования в смеси воды и подвижной фазы B при отношении 50:50, об./об. при pH, доведенном до 8,5 с помощью разбавленного раствора аммиака.
Результаты анализа ВЭЖХ тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОХИНОЛИЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 2007 |
|
RU2434867C2 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ | 2017 |
|
RU2796503C2 |
| Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей | 1979 |
|
SU993818A3 |
| Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей | 1982 |
|
SU1407399A3 |
| Замещенные бензо( )хинолизин2-карбоновые кислоты или их производные по карбоксильной группе | 1974 |
|
SU522183A1 |
| Способ получения замещенных бензо ( ) хинолизин-2карбоновых кислот или их производных | 1972 |
|
SU521842A3 |
| Способ получения производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | 1979 |
|
SU1151212A3 |
| Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты | 1980 |
|
SU978727A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ГИДРОКСИМЕТИЛОКСАЗОЛИДИН-2-ОНА | 2007 |
|
RU2453546C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ N-(ИНДОЛ-2-КАРБОНИЛ)-ГЛИЦИНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ФАРМКОМПОЗИЦИЯ | 1996 |
|
RU2143424C1 |
Изобретение относится к способу получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99% мас./мас., как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает: (a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды; (b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а); (c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора; (d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр; (e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 минут; (f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; (g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и (h) вакуумную сушку тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С. Технический результат: разработан способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты высокой чистоты (по меньшей мере 99% мас./мас.) с высоким выходом, предлагаемый способ получения доступен для крупномасштабного синтеза. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
1. Способ получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 мин;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты;
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и
(h) вакуумная сушка тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С.
2. Способ по п. 1, где, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты содержит:
(i) меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; и
(vi) бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.
