Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61K31/496 A61P31/00 

ы

Илобреткние относится к способу получения новых производных пипера- зинилбСИЗОгетероциклических соедине- н гаЧ о бще и форм улы

R

О

г- Ла.,11 N

.

;:

4- n 20

где Rj - водород или С,-С -алкил; водороду,

С. 4-алкил, С,. 4-алканоил, бензоил, С,. 4 элкансульфо- нил, п-толуолсульфонил, фенил (С. )-алкил} водород или галоид; целое число О или 1, при- Rj означают С.4 алкил, R). - галоид, когда n 0,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальной 25 активностью.

Целью данного изобретения является разработка способа получения новых производных пиперазинилбензогете- роциклических соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью и улучшенными свойствами по сравнению со структурными аналогами - 9- -фтор-5-метил-6,7-дигидро-1 -оксо-1Н, 15Н-бензо (ij )хинолизин-2-карбоновой кислотой и натриевой солью 9-хлор- -2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пир- роло(3,2,1-ij)хинолип-5-карбоксила- том - меньшей острой токсичностью и |отсутствием снижения активности в присутствии сыворотки. Пример 1.2,0г 8-(1-пипера- |зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 30(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты |и 1,2 г кислого карбоната натрия до8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хин лизин-2-карбоновая кислота, белые j иглы, т.пл. выше 300°С, ИК-спектр (КВг), : 2840-3050, 1720,1675, 1620;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хи- нолизин-2-карбоновая кислота, белы иглы, т.пл. 285-287°С;

8-(4-окси-1,5-нафтиридин-З-карб нил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновая кислота, коричневые иг

30

35

40

лы, т.пл. выше 300 С} ИК-спектр (КВг), см- : 2830 - 3050, 1705,162

8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-9-хл -5-метил-6,7-дигидро-дигидро-1-окс -1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбон вая .кислота, белые ромбические кри таллы, т.пл. 262-265 С;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-ме тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кисло та, белые ромбиче.ские кристаллы, т .п выше 300°С; ИК-спектр (КВг), : 2830-3050, 1710, 1670, 1610;

9-фтор-8-(4-формил-1-пиперазини -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая к лота, белые ромбические кристаллы, т.пл. Bbmie 300°С, ИК-спектр (КВг), см- : 2870-3080, 1730, 1685, 1630;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-9-фто

бавляют к 30 мл воды, смесь перемеши- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Нвают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 5 мл ацетона, в котором растворяют 1,0 г бензоилхлорида, по каплям при охлаждении льдом (при 0°С) с последующим Перемешиванием при той же температу- |ре, как указано, в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч для осаждения кристаллов, которые отделяют фильтрованием |И промывают водой. Кристаллизация кристаллов, обработанных таким образом, из диметилформам1-1да приводит к

0

5

получению 2,4 г 8-(4-бензоил-1-пипе- разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плавления не ниже 300°С.

ИК-спектр (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Аналогично примеру 1 получают сле- д дующие соединения из соответствующих исходных материалов:

8-(4-формил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбоновая кислота, белые иглы, т.пл. выше 300°С, ИК-спектр (КВг), : 2840-3050, 1720,1675, 1620;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хи- нолизин-2-карбоновая кислота, белые иглы, т.пл. 285-287°С;

8-(4-окси-1,5-нафтиридин-З-карбо- нил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновая кислота, коричневые иг

лы, т.пл. выше 300 С} ИК-спектр (КВг), см- : 2830 - 3050, 1705,1620;

8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-9-хлор- -5-метил-6,7-дигидро-дигидро-1-оксо- -1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоно- вая .кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 262-265 С;

8-(4-формил-1-пиперазинил)-5-ме- тил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбиче.ские кристаллы, т .пл. выше 300°С; ИК-спектр (КВг), : 2830-3050, 1710, 1670, 1610;

9-фтор-8-(4-формил-1-пиперазинил)- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. Bbmie 300°С, ИК-спектр (КВг), см- : 2870-3080, 1730, 1685, 1630;

8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, бедые ромбические кристаллы, т.пл. 247-249°С;

8-(4-пропионил- 1-пиперазинил )-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо- -беизо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 272-274 с.

Пример 2. 2,0г 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл воды, в которой растворено 0.,8 г гидроокиси

калия, к раствору по каплям добавляют 0,8 г метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь оставляют в течение 15 ч при перемешивании. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой. Кристаллы, обработанные таким образом, растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия, раствор обраба- Q тьшают активированным углем и нейтрализуют 10%-ным водным раствором соляной кислоты ;;ля осаждения кристаллов, которые отделяют фильтрованием и промывают водой. Перекристаллизация 5 -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- кристаллов, полученных таким .обр.азом, -бензо(1з)хинолизин-2-карбоновая кис- из диметилформамида приводит к получению 1,0 г 8-(4-метансульфонил-1-пиАналогично примеру 3, приг. тавли- вают следующие соединения из соответ- ствующих исходных веществ:

гидрохлорид 8-(4-метил-1-пиперази- НИЛ)-1О-хЛор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белое аморфное вещество, т.пл. 297 С (с разл.);

8- (4-метил-,1 -пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбоновая кислота, светло- желтые пластинки, т.пл. 278-280,5 Cj

8-(4-метил-1-пипepaзинил)-9-xлopпepaзинил) -6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Нлота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 292-293°С;

моногидрат моногидроиодида 8-(4-бензо(Ц)хинолизин-2-карбоновой кис- Q -этил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил- лоты в виде белых игл, имеющих т.пл. не. ниже 300°С. ИК-спектр (КВг), : 2840-3040, 1720, 1620. .

-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)- хинолизин-2-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т.пл. 271 - 272°Ci

Аналогично примеру 2 приготавливают следующее соединение из соответствующего исходного вещества: 8-(4- -п-толуолсульфонил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1 -оксо-1Н, 5Н-бензо (ij ) хинолизин-карбоновая кислота, белые иглы, т.пл. Bbmie 300 С. ИК-спектр (КВг), : 2830-3040, 1710, 1620.

Пример 3. 2,0г 8-(1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 30(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты добавляют к 20 мл воды, в которой растворено 2,0 г карбоната калия, смесь перемешивают при комнатной тем-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(1з)хинолизин-2-карбоновая кис-

Аналогично примеру 3, приг. тавли- вают следующие соединения из соответ- ствующих исходных веществ:

гидрохлорид 8-(4-метил-1-пиперази- НИЛ)-1О-хЛор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты, белое аморфное вещество, т.пл. 297 С (с разл.);

8- (4-метил-,1 -пиперазинил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хино- лизин-2-карбоновая кислота, светло- желтые пластинки, т.пл. 278-280,5 Cj

8-(4-метил-1-пипepaзинил)-9-xлop-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(1з)хинолизин-2-карбоновая кис

лота, белые ромбические кристаллы, т.пл. 292-293°С;

моногидрат моногидроиодида 8-(4-этил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-

Q -этил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-

25

30

35

-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)- хинолизин-2-карбоновой кислоты, белы ромбические кристаллы, т.пл. 271 - 272°Ci

8-(4-ме тил-1-пиперазинил)-9-фтор- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)кинолизин-2-карбоновая кислота, белые ромбические кристаллы, т,Ш1. 262-263 с;

моногидрат гидробромида 8-(4-ме-7 тил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил- -6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-6eH3o(ij)- хинолизин-карбоновой кислоты, белые ромбические кристаллы, т. пл. 298- (с разл.);

8-хлор-9-(4-метил-1-пиперазинил)- -2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пир- роло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота, бледно-желтые ромбические

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пипе- разинилбензогетероциклических соединений формулы I WyCOOH: г-л J i.-Vi, где R - водород, или С -С -алкил водород, С,-С,-алкил, С, -алканоил, бензоил. С,-С4-алкано- сульфонил и п-толуолсульфонил, фенил (С,-Сф)-алкил Rtj,- водород или га- лоид п - целое число О или 1, при условии, что каждый из радикалов R и Rj, одинаковые или различные, оз- начают С -С -алкил, R,4,.- галоид,когда п О, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений указанного класса. Получение соединения II ведут из соединения формулы I, где R3 отсутствует, а R, Rj, Rjj и а указано вьше, и соединения формулы III Rg X, где R, указа- но Bbnnej X - галоген, в инертном Грастворителе (вода, диметилсульфок- ;: . сид, диметилформамвд,,тетрагидрофу- ран, этанол или бензол) в присутствии акцептора кислоты взятого, в количестве 1-4 моль на 1 моль соединения формулы II при 0-100°С (0,5- 6 ч), LDyo 1 150 мг/кг. Испытания показывают, что соединения I имеют низкую степень связывания с сывороткой, что свидетельствует о 1 сохранении достаточной противомик- робной активности в организме,1 табл.. СО « &9 ее

пературе в течение 30 ми. Для полно

го растворения нерастворимых веществ добавляют 3 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 10 мл метанола, к смеси по каплям добавляют 0,9 г бензилхлорида при охлаждении льдом. После завершения добавления полученную в результате смесь нагревают при в течение 3 ч. Полученный однородный раствор обрабатывают активированным углем, нейтрализуют 10%-ной водной соляной кислотой для осаждения кристаллов, которые отделяют .фильтрованием и промывают водой. Перекристаллизация осадка из диметилформамида приводит к получению 0,25 г 8-(4-бензил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1з)хинолизин-2-карбоновой кислоты,т.пл. 274-278°С.

8-фтор9-(4-метил-1-пиперазинил)- -2-метил-6-окс о-1,2-дигидро-6Н-Ш1р- роло(3,2,1-ij)хинолин-5-карбрновая кислота, белые ромбические кристал5

лы.

т.пл. 242-244 с;

0

8-(4-ЭТИЛ-1-пиперазинил)-9-фтор- -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-бензо(ij) хинолизин2-карбоновая кислота, лые ромбические кристаллы, т.пл, 253-253°С.

П-ример 4. 2,0г 8-(1-пипег- разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бeнзo(ij)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты и 2 мл пиридина добавляют к 50 мл диметилформамида и смесь пере- мешивают при комнатной тампературе в течение- 30 мин. 5 мл ацетона, в. которых растворен 1,0 г хлористого бензоила, по каплям добавляют к

514073996

рмеси, при охлаждении льдом (при О С),ся кристаллы выделяют фильтрацией и

госле чего смесь перемешивают при промьшают водой. Перекристаллизацией

Указанной температуре в течениекристаллов из диметилформамида полу30 мин, затем в течение 3 ч при ком-чают 0,25 г 8-(4-бензил-1-пиперазиНатной температуре.нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо

После завершения реакции раствори-(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты,

гель удаляют при пониженном давлении.т.пл. 274-278°С.

( остатку добавляют 500 мл воды и Пример9. По примеру 8, но эН смеси устанавливают равным 7 с по- Q вместо этилового спирта применяют

1401цью 10%-ного водного раствора соля-бензол, получают 8-(4-бензил-1-пипе:1ой кислоты. Выпавший осадок отделя-разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Нют фильтрацией и промывают водой.-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоновую

Перекристаллизацией осадка из ди-кислоту, т.пл. 274-278°С. метилформамида получают 1,9 г 8-(4- 15 Пример 10. Добавляют к 50 мл

-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-диметилформамида 2,0 г 8-(1-пипера-1-oкco-1H,5H-бeнзo(ij)xинoлизин-2-зинил)-6;7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен-карбоновой кислоты в виде белых игл,3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислог.пл. не ниже .ты и 2 мл пиридина, смесь перемешиПример 5. По примеру 4, но 20 Р комнатной температуре в тедиметилсульфоксид применяют вместочение 30 мин. Ацетон (5 мл), содердиметилфо рмамида, получают 8-(4-бен-жащий растнгоренный хлористый бензоил

юил-1 пиперазинил)-6,7-дигидро-1-(1,0 г), по каплям добавляют к этой

-оксо-1Н,5Н-бензо(1)хинолизин-2- смеси при охлаждении льдЪм (при 0°С), -карбоновую кислоту, т.пл. не ниже 25 затем перемешивают при той же тем300 С.пературе 30 мин и затем 6 ч при комПример 6. По примеру 4, нонатной температуре. После завершения

;1спользуют тетрагидрофуран вместо ди-реакции растворитель удаляют при понетилформамида, получают 8-(4-бензо-ниженном давлении. К остатку добав- :1Л -1-пиперазинил)-3,7-дигидро-1-оксо-30 ляют 500 мл воды, доводят значение

1Н,5Н-(1)хинолизин-2-карбоновуюрН смеси до 7,0 10%-ным раствором

числоту, т.пл. не ниже 300 С.хлористоводородной кислоты. ВъшавПример 7. По примеру 4, ношие в осадок кристаллы отделяют филь |1спользуют триэтиламин вместо пири-трацией и промывают водой. , получают 8-(4-бензоил-1-пипера- При перекристаллизации обработан инил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен-ных таким образом кристаллов из диЬо(1л)-хинолизин-2-ка боновую кисло-метилформамида получают 1,8 г 8-(4ТУ, т.пл. не ниже 300 С.-бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-.

i Пример 8. 2,0 г 8-(пиперази--1-oK(io-1H,5H-6eH3o(ij )хинолизин-2- 1Ш1)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо- -карбоновой кислоты в виде белых игл, (ij)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты .т.пл, не ниже 300°С. Добавляют к 20 мл этилового спирта, , Максимум частот в ИК-cnekTpe

$ котором растворено 2,0 г карбоната(КВг), 2830-3030, 1700, 1620. Йатрия, смесь перемешивают при ком- Пример 11. 2,0 г 8-(1-пипе1(1атной температуре в течение 30 мин.разинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н1{1осле полного растворения нераствори--6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой кис1ИЫХ.материалов в результате добав-лоты и 2 мл пиридина добавляют к 50 мл

Чтения 3 мл 1 н. водного раствора гид-диметилформамида и полученную смесь

()оокиси натрия, 10 мл этилового спир-перемешивают при комнатной темпераta, в котором растворено 0,9гхлорис-туре в течение 30 мин,5 мл ацетона, Гого бензила, по каплям добавляют к в котором растворен 1,0 г хлористоСмеси при охлаждении льдом. После за-го бензоила, добавляют по каплям к

фершения добавления лолученную смесьэтой смеси при одновременном охлажМагревают при 85°С в течение 4 ч.дении льдом с последующим перемешиРастворитель удаляют при понижен-ванием при в течение 6 ч. Поемом давлении. К остатку добавляют ле завершения реакции растворитель

$00 мл воды и рН смеси устанавливаютудаляют при пониженном давлении. К

равным 7 с помощью 10%-ного водногоостатку добавляют 500 мл воды и до1 аствора соляной кислоты. Осадившие-водят значение рН смеси до 7,0 10%ным раствором хлористоводородной кислоты.. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из ди- метилформамида получают 1,5 г 8-(4- -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновой кислоты в виде белых игл т.пл. не ниже 300°С.

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), см- : 2830-3030, 1720, 1620.

Пример 12. К 50 мл диметил- формамида добавляют 2,0 г 8-(1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 2 мл пиридина, полученную смесь

перемешивают при комнатной температу- 2о 5,7 г 8-(4-метил-1-пипбразинил)-9ре в течение 30 мин, 5 мл ацетона, в котором растворен 1,0 г хлористого бензоила, по каплям добавляют к этой смеси при одновременном охлаждении льдом с последующим нагреванием при в течение 6 ч. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл воды и доводят значе-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н бН-бензо(ij)-хинолизин-2-бромгидрат карбоновой кислоты в виде белых амо ных кристаллов, т.пл. 298-299 С. 25 Пример 16. По примеру 14, используя в качестве растворителя д

.рекристаллизации смесь этанола и в ды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-пи перазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигид

.рекристаллизации смесь этанола и ды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-п перазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-диги

ние рН смеси до 7,0 10%-ным раствором 30 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5- xлopиcтoБOДopoднoй кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации обработанных таким образом кристаллов получают 1,1 г 8-(4-бензоил-1-пиперази- нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij )хинолизин-2г-карбоновой кислоты в виде белых игл, имеющих точку плавления не ниже 300 С.

Максимум частот (КВг), : 2830- 3030, 1700, 1620.

Пример 13. По примеру 10, но вместо 2 мл пиридина используют 0,54 г гидрокарбоната натрия (NaHCO), получают 1,5 г В-(4-бензоил-1-пипера- зинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты. Т. пл. чем 300°С, белые кристаллы .

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Пример 14. Из полученных 6,4 г 8-(4-метил-1-пиперазинил)-10- -хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- 3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты приготавливают суспензию в 50 мл во- ды и к полученному раствору добавля-хлоргидрат карбоновой кислоты в B де бесцветных игл, т.пл. 299-302 С

Пример 17. 2,0 г 8-(1-пип разинил ) -6 , 7-дигидро- 1 -оксо- 1 Н , 5Н„f. -6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой к лоты и 1,2 г гидрокарбоната натрия добавляют к 30 мл воды, смесь встр хивают при комнатной температуре течение 30 мин, 5 мл ацетона с р

4Q створенными в них 1,0 г хлорида бе зоила добавляют-по каплям к смеси при охлаждении льдом с последующим встряхиванием при указанной темпер туре в течение 7 ч до осаждения кр таллов, которые отделяют с помощью фильтрации и промывают водой. В ре зультате рекристаллизации обработа ных таким образом кристаллов из ди метилформамида получают 2,2. г 8-(4 -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидр -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2 -карбоновой кислоты в виде белых иг т.пл. не ниже 300 С.

П р и м е р 18. К 50 мл формамида добавляют 2,0 г 8-(1-пип разинил)-6,7-дигидро-1-сксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой к лоты и 2 мл пиридина, полученную смесь встряхивают при комнатной те

45

50

4073998

ют 15 мл 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоть;.

Реакционную массу фильтруют и во- g ду упаривают. Получают 5,7 г 8-(4-ме10

тил-1-пиперазинил)-1О-хлор-6,7-дигидро- 1 -оксо- 1Н, 5 H-6eH3o(ij )хинолизин-2- -хлоргидрат карбоксильной кислоты в ввде белых аморфных кристаллов, т.пл. 297°С.

Пример 15. Из полученных 6,4 г 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9- -фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой 15 кислоты готовят суспензию в 50 мл воды и добавляют 15 мл 10%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты. После фильтрации реакционной массы воду упаривают и получают

-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, бН-бензо(ij)-хинолизин-2-бромгидрата карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, т.пл. 298-299 С. 25 Пример 16. По примеру 14, используя в качестве растворителя для

.рекристаллизации смесь этанола и воды, получают 8-фтор-9-(4-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигид30 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5-

0 ро-бН-пирроло(3,2,1-ij)xинoлин-5-

-хлоргидрат карбоновой кислоты в B№ де бесцветных игл, т.пл. 299-302 С.

Пример 17. 2,0 г 8-(1-пиперазинил ) -6 , 7-дигидро- 1 -оксо- 1 Н , 5Нf. -6eH3o(ij )хинолизин-2-карбоновой кислоты и 1,2 г гидрокарбоната натрия добавляют к 30 мл воды, смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин, 5 мл ацетона с раQ створенными в них 1,0 г хлорида бензоила добавляют-по каплям к смеси при охлаждении льдом с последующим встряхиванием при указанной температуре в течение 7 ч до осаждения кристаллов, которые отделяют с помощью фильтрации и промывают водой. В результате рекристаллизации обработанных таким образом кристаллов из ди- метилформамида получают 2,2. г 8-(4- -бензоил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро- -1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2- -карбоновой кислоты в виде белых игл, т.пл. не ниже 300 С.

П р и м е р 18. К 50 мл дш етил- | формамида добавляют 2,0 г 8-(1-пипе-. разинил)-6,7-дигидро-1-сксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кит лоты и 2 мл пиридина, полученную смесь встряхивают при комнатной тем5

0

91407399

11пературе в течение 30 мин. 5 мл аце-

тона, в котором растворен 1,0 г хло-

ристого бензоила, по каплям добавляют

к указанной смеси при охлаждении

льдом с последующим нагреванием при,

50°С в течение 0,5 ч. После заверше-

10

ния реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 500 мл воды и доводят значение рН до 7,0 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой.

При перекристаллизации кристаллов, к ее увеличению в присутствии сы- обработанных таким образом, из диме- воротки. Известные фармацевтичес- тилформамида получают 1,3 г 8-(4-бен- зош1-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1- -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2Соединения данного изобретения характеризуются широким противо- микробным сцектром действия и сил ной активностью и не обнаруживают снижения противомикробной активности, скорее проявляют тенденцию

кие препараты, имеющие противомикробную активность, обнаруживают по ниженную активность в присутствии сыворотки.

-карбоновой кислоты в виде белых игл т.шт. не .ниже 300 С.

Максимум частот в ИК-спектре (КВг), : 2830-3030, 1700, 1620.

Ниже представлены данные о молярном количестве акцептора кислоты при молярном количестве исходного соединения формулы II 0,0064 (1).

Соединения формулы I и их соли проявляют высокую противомикробную активность в широком диапазоне против грамположительных и грамотрица- тельных бактерий при низких концентрациях. Эти соединения обнаруживают Ьсобенно сильную противобактериальну активность по отношению к микроорга |низмам Streptococcus, Psendomonas, jEnterobacter, против которых-обыч- :ные синтетические антибактериальные агенты неэффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме того, они проявляют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и-др., которые являются основными причинами инфекционных заболеваний, а также эффективны против Serratia, Krebsiel- la, которые также вызывают инфекционные заболевания и в недавнее время привлекли широкое внимание.

Акцептор кислоты (мол.)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,014 (2,2)

0,025 (3,9) 0,025 (3,9)

0,025 (3,9)

0,014 (2,2)

10

0,024(3,8)

0,024(3,8)

0,025(3,9)

0,025(3,9)

0,025(3,9) 0,0064 (1)

Соединения данного изобретения характеризуются широким противо- микробным сцектром действия и силь- ной активностью и не обнаруживают снижения противомикробной активности, скорее проявляют тенденцию

к ее увеличению в присутствии сы- воротки. Известные фармацевтичес-

20

30

35

кие препараты, имеющие противомикробную активность, обнаруживают пониженную активность в присутствии сыворотки.

Оральная токсичность данных соединений гораздо ниже, чем их оральная дозировка.

Соединения I проявляют противо- 25 микробную активность по .отношению к бактериям, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычным антибиотикам, таким как пенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин, эритромицин, канамицин, налиди- ксовая кислота и др.

Для использования соединений формулы I и их солей в качестве терапевтических агентов на основе этих соединений могут быть получены фармацевтические композиции вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями. Подходящими носителями являются, например, агенты,увеличивающие объем, связующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные агенты и смазочные агенты, кото рые обычно применяются для приготовления такиз лекарств, в зависимости от типа дозированных форм.

Дозированные формы терапевтических агентов как противомикробных агентов могут выбираться в соответствии с целью терапии, типичными являются таблетки, пилюли, порошки,жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, медицинские свечи и инъецируемые препараты (растворы суспензии и др.).

При формировании фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I или их фармацевтически при- емлемые соли, в качестве активного

40

45

0

5

I

ингредиента, в форме таблеток, могут использоваться известные носители, включающие эксципиенты, такие как лактоза, белый сахар, хлористый натрий, раствор глюкозы, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота, связующие, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп глюкоза, крахмальный раствор, раствор лселатина, карбоксиметилцеллюло- за, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон, дезинтегрирующие агенты, такие как высушенный крахмал, альгинат натрия,агаровый порошок, порошок ламинарии, кислый карбонат натрия, карбонат кальция, твин, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, и лактоза, ингибиторы дезинтеграции, такие как белый сахар, ли- церидовый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные масла, промототоры абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия, увлажнители, такие как глицерин и крахмал, адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота, и смазочные агенты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, Макрогол (торговая марка полиэтиленгликоля, производимого фирмой Синецу Кемикал Индастри Ко., Лтд) и твердый полиэтиленгликоль.

Таблетки могут покрываться сахарным покрытием, желатином, пленкой, включать два или более слоя.

При формировании фармацевтической композиции в пилюли могут использоваться следующие носители: глюкоза, лактоза, крахмал,масло,какао, от- вержденные растительные масла, каолин и тальк, связующие, такие как порошок гуммиа:рабика, порошок трагаканта, желатин и этанол, и дезингра- торы, такие как ламинария и агар.

При формировании фармацевтической композиции в форме медицинских свечей могут использоваться известные носители: полиэтиленгликоль, масло, какао , высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.

Когда фармацевтическая композиция формуется в виде инъецируемого пре-- .парата, раствор и суспензия предпоч07399 12

тительно стерилизуются и явлкится изотоническими по отношению к крови. В фармацевтической композиции в форме раствора или суспензии могут использоваться обычные разбавители: вода, этиловый спирт, пропиленгли- коль, этоксилированный изостеарило- вый спирт, пирооксиэтиленсорбитан и

10 сорбитановые сложные эфиры. Хлорид натрия, глюкоза или глицерин могут вводиться в терапевтический агент, например в качестве агента для лечения нефрита, в количестве,,доста15 точном для получения изотонических растворов. Терапевтические агенты могут содержать обычные агенты, способствующие растворению, буферы, агенты, смягчающие боль, и предо20 хранительные агенты, и необязательно окрашивающие агенты, душистые ве- ще.ства, вкусовые вещества подсластители и другие лекарства.

Количество соединения формулы I

25 и фармацевтически приемлемых солей из данного изобретения в качестве активного ингредиента, предназначенного для введения в фармацевтическую композицию,используемую в качестве

30 противомикробного агента, практически не ограничивается и может варьироваться в широких пределах. Предпочтительно около 1-70 вес.%, более предпочтительно 5-50% весо% в расчете на всю композицию.

В отношении способа исцользования терапевтического агента нет особых ограничений. Например, таблетки, пилюли, жидкие препараты, суспензии,

.„ эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально. Инъецируемые препараты вводятся внутривенно в частом виде или с вспомогательными агентами, такими как глюкоза и аминокислота. Кроме то- .го, терапевтический агент может вво35

45

0

5

диться внутримышечно, внутрикожно,подкожно или внутрибрюшинно. Медицинские свечи.вводятся в прямую кишку, а мазь намазывается на кожу.

Дозировка противомикробного агента выбирается в зависимости от цели использования, симптомов, и других факторов . Предпочтительная доза около 10 мг до 5 г на кг веса тела в день в 3-4 приема.

Противомикробная активность.

Метод испытания. Противомикробная активность следующих испытуемых соединений на различ1шх опытных орга10

УС-2 (1F012734) 15

же, определялась разбавления на Полученные мищие концентрации

из испытуемых ,ор- вался так, чтобы была 1x10 кл. 0,07-0,16) и которая получа- указанных выше

14073

96

E-2

NCTC 10490

ATCC 10145

0-901 (NCTC 8393)

EW33.

1FO 12648

FDA 209 P

11DS-23

20

25

30

35

ытуемые соединения:

8-(-4-метил-1-пиперазинил)- 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бензо(ij)хинолизин-2-кар- боновая кислота;

8-(4-формил-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -6eH3o(ij)хинолизин-2-карбо- новая кислота;

8- (4-беизо ил-1 -пиперазинил) - -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -бeнзo(ij)xинoлизин-2-кapбo- новая кислота;

8-(4-метиленсульфонил)-6,7- -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бен- зо(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота;

8-(4-бензнл-1-пиперазинил)- -6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н- -6eH3o(ij)хинолизин-2-карбо- новая кислота;

8-(4-р-толуолсульфонил-1-пиперазинил) -6, 7-дигидро-110

15

07399

1ж

1з

1и

IK

20

1л

25

. 14

-оксо-1Н,5H-6eH3o(ij)хиноли- зин-2-карбоновая кислота; 8-(4-метил-1-пиперазинил)- -9-хлор-5-метил-6,7-дигидро- -1-oKCo-1H,5H-6eH3o(ij)хино- лизин-карбоновая кислота; 8-(4-формил-1-пиперазинил)- -9-хлор-5-метил-дигидро-1- -oKco-1H,5H-6eH3o(ij)хино- лизин-2-карбоновая кислотаJ 8-(4-метил-1-пиперазинил)- -9-фтор-5-метил-6,7-дигидро- -1-oKco-1H,5H-6eH3o(ij)хи- нолизин-2-карбоновая кислота;

8-хлор-9-(4-метил-1-пипера- зинил)-2-метил-6-оксо-1,2- -дигидро-6Н-пирроло(3,2,1- -ij)хинолин-5-карбоновая кислота;

8-фтор-9-(4-метил-1-пипера- зинил)-2-метил-6-оксо-1,2- -дигидро-6Н-пирроло(3,2,1- -ij)хинолин-5-карбоновая кислота;

Известное

9-фтор-5-метил-6,7-дигйд- ро-1-оксо-1Н,5Н-бен30(ij)- хинолизин-2-карбоновая кислота

Извест- натрий 9-лор-2-метил-6-ок- ное со-1,2-дигидро-бН-пирроло- (3., 2 , 1-ij )xинoлин-5-кapбoк- cилaт.

Острая токсичностЬо Острая токсичность соединений фор мулы I определялась путем внутривенного введения на мышах, которым не давали есть в течение 12 ч до опыта. Величины (50% летальная доза), полученные при этом, следующие :

Острая -токсичность Соединения LD . (внутривенно).

50

1а 16 IB 1г 1Д 1е 1ж 1з 1и IK

мг/кг

150 150 150 150 150 150

300121

150-200

где а - концентрация контрольного

соединения в образце, который не подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15 М фосфатный буферный раствор, рН 7,4); b - концентрация контрольного соединения в образце, который подвергают ультрафильтрации центрифугированием (1/15М фосфатный буферный раствор, рН 7,4)}

с,- концентрация испытуемого соединения в фильтрате.

Определение концентрации.

Концентрацию испытуемого соединения определяли методом тонкослойной хроматографии, используя чувствительную среду на диске (asensivity discmedium), при использовании в качестве исследуемого микроорганизма

Способ получения производных пипе- разинилбензогетероциклических соеди- нений общей формулы I

R4,

СООН

45

где R

R. 0

5

R4 - п водород или С4-С4-алкш1; водород. С,-C,-aлкил,C,-C4- aлкaнoил, бензонл, С, алканосульфонил и п-толуол- сульфонил, фенил (С,-С4)- aлкил

водород или галоид; целое число О или 1, при условии что калщый из радикалов R, и RJ, одинаковые или различные, означают

17U07399. 18

С,-С4.алкил R - галоид, ,где R, R, R и n имеют указанные

когда n О, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5R, X

где Rj имеет указанные значения;

COOH

HN N

1а

1х1б 1«ГО

1,66,33,15050503,13,16,3 6,3

1в

IB

Ir

ixlOV 1«10

IxlG

1« loP t«10

1,63,11,6 2512,5 250,81,63,1 3,1

6,36,3. 6,310025501,63,112,5 .3,1

6,36,36,3

100 25

100

1,6 6,3

t2,5 3,1

IA

1«10 1 «10

1,63,11,6 2512,5 251,61,63,1- 12,5

I

1x10 1,63,13,15012,5 251,63,16,3 6,3

«

n

K

л

1(/

1x10 1x10

1x10

1x10 1 « 10

1 X t( 1x10

I xlO 1 X 10

0,2

0,2 0,8.

0,8

0,4 0,4

0,2 0,2

.0,- 0,1

0,2 0,2

0,4

0,

0,2 0,2

0,2 0,2

0,4 0,4

0,8 0,8 0,80,8

0,4 0,4

0,4 0,

° 2 0,1

6,31,6

6,31,6

12,5 3,1

6,3

6,3 3,1

6,3

3,.1

1,6

1,6 1,6

1,6

1,6

значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R, X

где Rj имеет указанные значения;

X - галоген,

в инертном растворителе таком как вода, диметилсульфоксид/диметилформамид, тетрагидрофуран, этанол или бензол, в присутствии акцептора кислоты, взятого в количестве 1 - 4 моль на 1 моль соединения общей формулы II, при в течение

0,5-6 ч.

100

1,6 6,3

t2,5 3,1

3,1«0,05

3,140,05

12,50,i

12,50,2

0,2

0,1 0,8

0,4

3,10,10,2

1,6 tO;05 0,2

3,1 3,1

0,1 9,1

0,2 0,2

1,6 «OiOS- 0,1 1,6 0,05 0,1.

0,40,8

0,40,4

3,16,2

3,10,1

0,40,4

0,40,4

0,40,8

0,40,4

0,20,8

0,20,4

3,1

5И 3,1

«,7

1, t,6

12,5 6,3

6,j

3,1

Соединение

Попул - кия, кл. ял

кл

Минимальная кнгибирупдая конаентрацня, мкг/нл, для испытуемых оргаяитов

I 10

1 X 10

I 1(Г

1 ж 10

0,8 в.

0,8 0,4

0,2 0,t

0,4 0,2

25 , 2,5 12,5 12,5

25 12,5

50 25

0.2 0,2

О. в 0,«

0,8 0,8

,« 1,в

0,8 3.1 100 0,4 1.6 100

too

1QO