Способ получения производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Советский патент 1985 года по МПК C07D499/12 A61K31/431 A61P31/00 C07D499/64 

изводным ампициллина общей формулы Ш .HzN -сн- CONH где К имеет указанные , в органическом растворителе или в сме си органического растворителя с водо при эквимолярном отношении соединения формулы Ш к соединению формулы П или его химически активному производ ному или при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы Ш и 1 моль соединения формулы П или его химически активного производного при температу ре от комнатной до 100 С,предпочти-тельно при комнатной около 2-10 ч, и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ поп,1, отлича ющ и и с я тем. что процесс провопят в присутствии органического раствори теля. 3 . Способ по П.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основания. 4.Способ по п. 2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии смеси органического растворителя с водой. 5.Способ по п. 1, отличающийся- тем, что процесс проводят при температуре от комнатной до 100 около 2-10 ч. 6.Способ по п. 5, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре. 7.Способ получения производных пенициллина общей формулы 1 YiY -CONH - tiH - dONH Sy; д.хЦЛкгч I .г . R.I&H.tR где к - атом водорода или галогена, алкип, содержащий 1-4 атома углерода., алкансульфонштоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода,.или группа общей формулы -O-R,, атом водорода, алканоип, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома, углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R , R и R представляет собой атом водорода;атом водорода или оксигруппа;атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; атом водорода, когда П равно О или 1, или R и R взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда h равно О, рмацевтически приемлемых тличающийся тем, нение общей формулы П Кз о .х /СООН «icHi/ и n имеют указанные значения, имически активное производргают взаимодействию с профенилглицина общей формуHzN-CH-GOOHмеет указанные значения, ное соединение общей форму. RS О CONH - CH-COOH cH где R , R , R Я R H имеют указанные знач ния, или его химически активное производ ное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой фо мулы У1 СНз НгЫ СООН в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы VT к соединению формулы У или его химически активно му производному ипи при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы У и 1 моль соединения формулы J или его химически активного производног при температуре от комнатной до Юи предпочтительно при комнатной температуре около 2-10 ч, и вьшеляют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически прие лемой соли, При о р итет по признакам:12.04.78 при R - атом водорода или галогена или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащи 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или 12 оксигруппа; R - атом водорода или галогена, алкил содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода; причем по меньшей мере один из R , R и R - атом водорода; Ч - атом водорода или оксигруппа; R и R - оба атомы водорода и ц 0 .или 1 , или h 0 и R и Ч взятые вместе представляют собой тетраметилен. 07.09.78 при R - группа общей формулы . -iQsi-Rv , где R - атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углерода; R и R - атомы водорода; R - атом водорода или оксигруппа; R и R - атомы водорода и П 1. 16,11.78 при R , R и R- атомы водорода; л - атом водорода или оксигруппа; R - алкил, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода и 1 1. 24.11.78 при R - группа общей формулы Я и R - атомы углерода; R - атом водорода или оксигруппа; R и R взятые вместе представляют собой тетраметилен .

1. Способ Получения производных пенициллина общей формулы 1 RJ О 1тУ CONH - сн - еонн.SY: R. Л„ГЦУ- -Чош wtR R где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкайcyJJьфoнйлoкcигpyппa, содержащая 1-4 атома углерода, или группа общей формулы -)П}RT, где R атом водорода, алканопл, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфони.гг, содержащий 1-4 атома углерода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа; - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R, R и R представляет собой атом водо рода; R - атом водорода или оксигруп(Л па; R атом водорода или алкил. содержащий 1-4 атома углерода; - . - , - -,-,-, - атом водорода, когда и рав- :: но О или 1 или R и R взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда о равно О, или их фармацевтически приемлемых Л солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П N3 Кз О RZ-. J Jk ХООН Wn где R , R ,: R, R5,R ЯП имеют указанные значения, Ш1И его химичес1Ш активное производное подвергают взаимодействию с про

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина общей формулы I Rj О Т Т СН-СОЫН-,--f Л 1 « «{СНг) где R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкансульфонилоксигруппа, содержащая 1фогд тома углерода, или группа общей лы I , - атом водорода, алканоил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкансульфонил, содержащий 1-4 атома углег рода; R - атом водорода или галогена, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, алкоксигруппа, содержащая 1-4 атома углерода, или оксигруппа;

- атом водорода или галогена, апкил, содержащий 1-4 атома углерода, нитрогруппа, аминогруппа или алканоиламиногруппа, содержащая 1-4 атома углерода, причем по меньшей мере один из R R и R представляет собой атом водорода;

атом водорода или оксигруппа;

атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода.

О

N

k

I ХN

N

H КПИ их фармацевтически приемлемых .солей N -ацилированием п-оксиампициплина 2-(4-ацилпиперазино)-5,8-дигидро5-оксопиридо (2,3-о)пиримидин-6-карбоковой кислоты или ее реакционноспособным производным в водном или безводном органическом растворителе, целевой продукт выделяют в виде свободной кислоты или ее соли. Эти сое- 30 динения обладают противобактериальной активностью lj . Цель изобретения - получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда. расширяющих арсенал средств воздейст-35 Фо

( - атом водорода,

когда и разR и8

но О или 1 или К и IS взятые вместе представляют собой тетраметилен, когда h равно О,

или их фармацевтически приемлемых солей, а также к его варианту.

Новые антибиотики пенициллинового ряда в виде свободньк кислот или их фармацевтически поиенпемых солей МОГУТ найти применение в качестве противобактесиальных агентов,

Известен способ получения производных пеницилина формулы А

.CONH-CH-CONHT

) i. 0

r

OH гд в в с со НгК-Сн - dONH 0- ,nf е R имеет указанные значения, органическом растворителе или смеси органического растворителя водой при эквимолярном отношении единения формулы Ш к соединению П химически активному циллина общей формулы I или их фарма цевтически приемлемых солей, который заключается в том, что соединение формулы П или его химически активное производное подвергают взаимодейстВИЮ с производным фенилглицина форму лы 1У HaN-CH-COOH где R имеет указанные значения, и полученное соединение формулы У ,CONH-CH-CiOOH KetH,llrR о й с где , t tl}, R , R и и имеют указанные знач jния, ипи его химически активное производ ное подвергают взаимодействию с 6-аминопенициллановой кислотой фо мулы У1 в органическом растворителе или в смеси органического растворителя с водой при эквимолярном отношении соединения формулы У1 к соединению формулы У или его химически активно му производному или при соотношении 1-1,5 моль соединения формулы У1 и 1 моль соединения формулы У или его химически активного производного при температуре от комнатной до 100 С,пре почтительно при комнатной,бколо 2-10 и вьщеляют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевти чески приемлемой соли. Фармацевтически приемлемыми кисл тами, которые могут быть применены для получения солей соединений форм лы I, могут быть различные органические или неорганические кислоты, например соляная, серная, азотная, бромистоводородная, фосфорная, янта ная, малеиновая, фумаровая, яблочна миндшгьная кислота, этансульфокислота илип-толуолсульфокислота и подобные . Соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие карбоксилаты путем приведения во взаимодействие карбоновой кислоты с фармацевтически приемпемым основанием. Примерами оснований служат неорганические основания, например гидроокись натрия, калия, кальция или алюминия , бикарбонат натрия и подобные, или органические основания, например морфолин, пиперазин, пиргвдин, пиперидин, этштамин, диметиламин, триэтиламин или анилин. Соединения формулы 1 или их соли могут быть вьщелены из соответствующих реакционных смесей по окончании реакции и очищены обычными способами, например методом экстракции растворителями, разбавлением, осаждением, перекристаллизацией, колоночной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией. Соединения формулы 1 существуют в оптически активных формах, в объем изобретения входят такие оптические изомеры. С целью применения соединений согласно изобретению формулы f или их солей в качестве лечебных средств из этих соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции с обычными фармацевтически приемлемыми носителями (разбавители или эксципиенты, например наполнители, связующие, смачиватели, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества и смазочные вещества, которые обычно применяют дпя приготовления таких лекарственных средств в зависимости от формы выпуска и дозировки). В зависимости от терапевтической цели могут быть выбраны различные формы дозировки лекарственного средства в качестве противобактериального агента. Типичными формами выпуска являются таблетки, пилюли, порошки, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, свечи и препараты дпя инъекций (растворы, суспензии). При формировании таблеток из фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, может быть применено большое количество известных в данной области техники носите лей. Носители включают эксципиенты, например лактозу, белый сахар, хлорид натрия, раствор глюкозы, мочеви ну, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту; связующие, напри мер воду, этанол, пропанол, простой сироп, глюкозу, раствор крахмала, раствор желатины, карбоксиметилцеллю лозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтегранты, например сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, твин, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу; ингибиторы, дезинтеграции, например белый сахар, глицернповый эфир стеариновой кислоты, масло какао и гидрированные жиры: промоторы абсорбции, например четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; увлажнители например, глицерин и крахмал; адсорбенты, например крахмал, лактозу, каолин, бентонит и коллоидальную кремниевую кислоту; смазочные вещест ва, например очищенный тальк, соли стеариновой кислоты порошок борной кислоты, макрогол (торговое название полиэтштенгликоля, выпускаемого фирмой Shenetsu Chemical Industry Со L-t-d) и твердый полиэтиленгликоль. Таблетки могут быть с покрытием, например сахарным, желатиновым или пленочным, или состоять из двух или более слоев. При формировании фармацевтической композиции в пилюли может быть применено большое количество обычных носителей (эксципиенты, например глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, твердые растительные масла, каолин и тальк, связующие, например гуммиарабик в порошке, трагакант в порошке, желатина и этанол; и дезинтегранты, например ламинария и агар). При формовании из фармацевтической композиции свечей может быть применено большое количество известных носителей (полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды). Если из фармацевтической композиции готовят препараты для инъекций, полученный раствор или суспензию предпочтительно стерилизуют и делают изотоническим по отношению к крови. При приготовлении фармацевтических композиций в виде растворов или суспензий могут быть применены все обычно применяемые разбавители например вода, этиловый спирт, пропиленгликойь, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбита. Хлорид натрия, глюкоза или глицерин могут быть включены в лекарственное средство, например, в качестве средства, излечивающего нефрит, в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. Кроме того, лекарственное средство может содержать обычные, способствующие растворению вещества, буферные растворы, болеутоляющие вещества, конвервирующие вещества и не обязательно красящие, душистые, вкусовые, сладкие вещества и другие. Количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению, вводимых в качестве активного ингредиента в фармацевтическую композицию, пригодную для применения в качестве противобактериального вещества, не ограничено и может быть изменено в широких пределах. Пригодное терапевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 или его фap ftaцeвтичecки приемлемых солей согласно изобретению составляет обычно 1-70 вес.%, предпочтительно 5-50 вес.% в расчете на всю композицию. Нет особых ограничений в отношении способа применения лекарства в качестве лечащего нефрит средства, екарство может быть введено приодньпчи способами. Например, таблети, пилюли, жидкие составы, суспении, эмульсии, гранулы и капсулы водятся орально. Препараты для нъекций вводят внутривенно либо тдельно либо вместе с обычными доолнительными средствами, например люкозой и аминокислотами. Кроме тоо, лекарство может быть введено нутримышечно, подкожно или инраперитонально. Свечи вводят интраектально, а мази наносят на кожу. Дозировку противобактериального гента выбирают в соответствии

J

с целью 1 римен€.ии.ч, (;им11томами и т.д. 11ре: Д11очтите.льная доза соединения согласно изобретению нриблизительно от 10 мг до 5 г на организ в сутки в виде 3-4-кратных доз.

Противобактериальная активность.

Метод испытаний. Противобактери.альную активность следующих испытуемых соединений на различных подопытных организмах, перечисленных ниже (1x10 клеток/мл; наружный диаметр OD 660 (0, 13-0,14) , определяют по методу последовательного разбавления на агаровой пластине и получают минимальную подавляющую концентраци (мкг/мл), как показано в табл. 1.

Образец каждого подопытного организма готовят так,чтобы размер прививочного материала организма составлял 1x1 О клеток/мл (OD 660 м 0,13-0,14).

Подопытные организмы.

A.Staphylococcus aurens FDA 209 р

B.Streptococcus pyogenes IID S-23.

C.Escherichia coli NIHJ.

D.Klebsiella pheumoniae

E.Proteus rettgeri NIH 96.

F.Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8390)

G.Shigellasonnei EW 33

H. Serratiamarcescens IFO 12648 I. Pseudomonas aeruginosa E-2 J. NCTC

10490 K. ATCC

10145

L. NC-5 M. No. 12

Испытуемые соединения

5121210

15 (i )хинолизин-2-карбоксам1що -2фенилацетамидо Я-3,3-димет1ш-7-оксо4-тиа-1-азабйцикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота.

5Н-бензо( 1 )хинолизин-2-карбоксами1дoJ-2-фенилацетамидо{-3,З-диметил-7оксо 4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоно8ая кислота.

5 (3,2,1-}к)карбазол-5-карбоксамидо12-фенш1ацетамидо1-3,З-диметил-7оксо-4-тиа-Т-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота,.

(3,2,)карбазол-5-карбоксанидо}2-фенилацвтамидо1-3,З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азаоицккпо(3,2,0)гептан-2-кар5оновая кислота. 513. 6-(2- з-Ацетиламино-7а,8,9,

10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоксамидо 2-фенш1ацетамидо , З-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан 2-карбоновая кислота, 14.6- 2- 2-Гидроксн-7а,8,9,10,11 11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-5-карбоксамидо 2-фенилацетамидо1-3,З-диметил-7-оксо 4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота. 15.,8,9,10,11,11а-Гексагидро-4-оксо--4Н-пиридо(3,2,1-|к)карбазол-5-карбЪксамидо -2-(4-окси)фенилацетамидо -3,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота. 16.6- 2- 9-Фтор-6,7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бензо(и )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо1-3,3-диметил-7-оксо-4 тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 17.6- Г2- l О-Лмино-6,7-дигидро1-ОКСО-1И,5H-6eH3o(ij )хинолизин-2карбоксамидо -2-фенилацетамидоj-3-3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. г г 18.6-|2- 9-Метил-6,7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бензо({ )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидоу-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 19.6-(2- 9-Окси-б,7-дигидро-1oKco-1H,5H-6eH3o(i )хинолизин-2-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3j2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 20.,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(и )хинолизин-2-карбоксамидо -2-(4-окси}фенилацетамидо|-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 21. (4-Формил-1-пиперази нил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо ( 1.)хинолизин-2-карбоксамидо -2-(4гидрокси)-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота. 22. J2-Дигидpo-6-oкco-6Hпиppoл(3,2, 1- 1|)хинолин-5-карбоксамидо -2-фенилацетамвдо -3,3-диметил 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислота. 23.7-(,7-Дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбoкcaмидo -2-фeнилaцeтaмидoVз-(aцeтшюкcи метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота. 24. 5-Метил-6,7-дигидpo-1oкco-1H,5H-бeнзo (1J)хинолизин-2-карбоксамидо1-2-фенилацетамидо -3- 15(1-метил-1,2,3,4-тетразол)тиометилJ8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт2-ен-2-карбоновая кислота. 25.Карбенициллин (контрольное соединение). .26. Ампициллин. 27.Цефалоглицин. 28.9-Ф.тор-3-метил-6, 7-дигидро-1оксо-1Н,5Н-бенз-о( «j )хинолизин-2-карбоновая кислота. 29.9-Хлор-2-метил-6-оксо-1,2игидро-бН-пиррол(3,2,1- J)xинoлин5-карбоксилат натрия. . Острая токсичность. Определяют путем внутривенного введения мышам, находившимся на холоде в течение 12 ч перед опытом. Значения LDj(50% летательная доза) приведены ние. LDffl (в/в), мг/кг Испытуемое соединение 1,000-1,100 1,000 1,000-1,100 Таким же способом получены значения LDso для других испытуемых соединений, они достигают 500 мг/кг или более. П р и м е р 1. 1,2 г 7а,8,9,10, 11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,)карбазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавляют по каплям 0,69 мл триэтиламина и 0,65 г изобутилхлорформиата в указанном порядке при охлаждении льдом. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по каплям добавляют 100 мл 3%-ного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 2,1 г В-(-)-к-аминобензилпенициллановой кислоты.. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при охлаждении льдом, затем при комнатной температуре в течение 6 ч. По мере протекания реакции реакционная смесь превра1г(ается к беггую суспензию. Водный слой отделяют центрифуги рованнем, рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают светло-желтый осадок, который экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Нетилеихлоридный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают , получают 0,8 г 6- D-(-)-2- 7а,8,9,10,11,11а-гёксагидро-4-оксо-4Н- пиридо(3,2 , 1-j к)карбаз ол-5-карбоксамид -2-фенилацетамидо1-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой ки лотыв виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 212-215 С (разлагается). Пример 2. 1,3 г 2-фтор-7а,8, 9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-jK)Kap6a3on-5-Kap6oHOBoA кислоты растворяют в 75 мл метиленхлорида и к раствору добавляют по каплям 0,70 мл триэтиламина и 0,7 г изобутилхлорформиата в указанном порядке при охлаждении льдом. По окончании добавления смесь оставляют реа гировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней по каплям добавляют 100 мл 3%-ного раствора бикарбоната натрия, в котором раство рено 2,1 г В-(-)- ;-аминобензилпенициллановой кислоты-ЗН О. По окончании добавления смесь оставляют реаги ровать на 1 ч при охлаждении льдом, затем на 6 ч при комнатной температу ре . По мере протекания реакции реакционная смесь превращается в белую суспензию. Водный слой отделяют цент рифугированием и рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты.Получают белый осадок, который растворяют в 50 мл 3%-ного водного раствора би карбоната натрия, рЙ доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты, по лучают кристаллы, которые промывают водой, сушат и получают 1,2 г 6-Гв(-)-2- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-|к)карбазол-5-карбоксамидо1-2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоново кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 238-240° (разлагается). П р и м е р ы 3-12. По примеру 1 получают, следующие соединения, соде жащие различные заместители, приведенные в табл. 2. В табл. 2 приве дены также температуры плавления и кристаллические формы полученных продуктов. Пример 13. 1,1 г хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо (3,2,1-j к)карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавляют к 25 мл диметш, формамида, к смеси добавляют по каплям 0,84 мл триэтиламина при охлаждении льдом и при перемешивании в течение 20 мин. Потом добавляют по каплям 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. 15 мл диметилформамида добавляют к смеси 1,3 г ампициллина и 0,5 г безводного сульфата магния и к полученной смеси добавляют по каплям 0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Смесь оставляют реагировать на 30 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат добавляют в один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с 2,5 мл 20%-кого бутанолового раствора 2-этш1гексаноата калия и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 300 мл диэтилового эфира получают 1,2 г 6-2- 1-(1-пиперазинил)-7а,8,9,10, 11 11а-гексагидро-4Н-пиридо(3,2,) карбазол-4-оксо-5-карбоксамидо1 -2фенилацетамидо-3,З-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилс та калия в виде белых крксталлов неопределенной формы с т.пл. 261-265°С (разлагается). Пример 14. 1,1г хлористоводородной соли 1-пиперазинил-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидрр-4Н-пиридо(3,2,1jк)карбазол-4-оксо-5-карбоновой кислоты добавляют к 25 мл диметилформамида и к смеси добавляют 0,84 мл трИэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в течение 20 мин. Затем по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. 15 мл диметилформамида добавляют к смеси 1,3 г амоксициллина и 0,5 г безводного сульфата магния, к полученной смеси добавляют по каплям 0,7 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставляют реагировать в течение 30 мин. Релкционную смесь фильтруют и фильтрат добавляют в один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют, фильтрат смешивают с 2,5 мл 20%-ного бутанолового раствора 2-этил гексаноата калия и смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После добавления 300 мл диэтилового эфира получают 1,5 г 1-(1-пиперазинил)-7а,8,9,10,11 11а-гексагидро-ДН-пиридо(3,2,1-j к) карбазол-4-оксо-5-карбоксамидо -2(4-оксифенил)ацетамидо2-3 ,3-Димети.п7-оксо-А-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан- 2-карбоксилата калия в виде кристаллов неопределенной формы с т.пл. 284-289 С (разлагается). П р им е р 15.А. 1,44 г 2-фтор7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо4Н-ПИРИДО(3,2,1-j к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суспензии добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, оставляют с;месь реагировать в течение 10 мин. Потом к сме си добавляют по каплям 0,85 мл изобу тилхлорформиата и оставляют ее реаги ровать в течение 30 мин при указанной температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл 10%-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,9 г В-(-)-фенилглицина при указанной температуре и затем 80 мл диметилформамида, смесь ос.тавляют реагировать в течение 3ч. По окончании реакции ее нейтрализуют 6 н.соляной кислотой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл воды и 100 мл 10%-ного водного раствора едкого натра для его растворения, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до рН 2 концентрированной соляной кислотой и получают светло-желтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хлорофЪрма при перемешивании и фильтруют. После стояний фильтрата получают 1,2 г D-(-)- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гекс гидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-jк)кар базол-5-карбоксамидо фенилуксусной кислоты в ввде белых игле т.пл. 1в,-18 Б. 2,1 г П-(-)-2-С2-фтор-7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пирид (3,2,1-J к)карбазол-5-карбоксамндо фенилуксусной кислоты добавляют к 50 мл очищенного ацетона и туда же добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин в нее добавляют по каплям 0,85 г изобутилхлорформиата при указанной температуре . Смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это время осаждается хлористойодородный триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до -30 С и энергично перемешивают, затем добавляют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь оставляют реагировать при темниже в течение 40 мин, пературе при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение .10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 100 мл метиленхлорида для экстракции и водный слой отделяют. Доводят рН водного слоя до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают белый осадок, который фильтруют, растворяют в 100 мл метиленхлорида и нерастворимые вещества удаляют. Раствор сушат иад безводным сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и получают белый порошок. После перекристаллизации порошка из смеси диоксан - петролейный эфир получают 1,2 г 6-|в-(-)2- 2-фтор-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1- к)карбазол-5-карбоксамидо -2-фенилацетамидоЧ-З,З-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты с т.пл. 238-240 С (разлагается) . Пример 16. А. 1,34 г 7а,8,9, 10,11,11а-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1-j к)карбазол-5-карбоновой кислоты суспендируют в 20 мл метиленхлорида и к суспензии добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом, затем оставляют реагировать в течение 10 мин. Добавляют по каплям 0,85 мл изобутилхлорформиата и оставляют реагировать в течение 30 мин при указанной температуре. К реакционной смеси добавляют 110 мл 10%-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,9 г В-(-)-фенилглицина, при указанной температуре, затем 80 мл диметилформамида и оставляют смесь реагировать в течение 3ч. По окончании реакции реакционную смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой и растворитель удаляют при пониженном давлении, К остатку добавляют 20 мл воды и 100 мл 10%-ного водного раствора едкого натра для его растворения, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. рН фильтрата доводят .до 2 при помощи концентрированной соляной кислоты и получают светложелтые кристаллы, которые промывают водой, сушат, смешивают с 50 мл хлороформа при перемешивании и фильтруют. Фильтрат смешивают с 30 мл петро лейного эфира и получают 1,1 г D-(-),8,9,10,11 ,11а-гексагидро 4-оксо-АН-пиридо(3,2,1-.)к)клрбазол-5 карбоксамидо фен илуксусной кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл, 165 167°С. Б. 2,0 г D-(-),8,9,10,11, 11а-гекса1;Идро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1 -}к)карбазол-5-карбоксамидо фенилуксусной кислоты добавляют к 50 мл очищенного ацетона и добавля ют туда 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани смеси в течение 30 мин ее оставляют реагировать при указанной температур в течение 30 мин, в это время осажда ется хлористоводородный триэтиламин Реакционную смесь охлаждают до и энергично перемешивают, затем добавляют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь оставляют реаг 1ровать при температуре ниже в течение 40 мин, при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют 100 мл метиленхлорида для экстракции (если реакционная смесь представляет собой суспензию, ее центрифугируют) и отделяют водный слой. рН водного слоя доводят до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают светложелтый осадок, который фильтруют, растворяют в 100 мл метиленхлорида отделяют нерастворимые вещества. Раствор сушат над безводным сульфатом натрия и затем удаляют раствори таль при пониженном д&влении, при этом получают желтый порошок. После перекристаллизации порошка из смеси диоксан - петролейный эфир получают 1,1 г (-),8,9,10,11,11агексагидро-4-окср-4Н-пиридо(3,2,) карбазол-5-карбоксамидоЗ-2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 212-215 С (разлагается). Примеры 17-26. По примеру t6 получены следующие соединения, содержащие различные заместители, приведенные в табл. 3. Температура плавления и форма кристаллов полученных продуктов также приведены в табл. 3. П р и м е р 27. 2,28 г 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij )хинолизин2-карбоновой кислоты растворяют в 80 мл метиленхлорида и по каплям добавляют 1,65 мл триэтиламина и 1,65 г изобутилхлорформиата в указанном порядке при охлаждении льдом. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней добавляют в один прием при охлаждении смесь 20 мл метиленхлорида и 3 мл триэтиламина, в которой суспендировано 4,1 г В-(-)-об-аминобензилпеницш1линаЗН О. Смесь оставляют реагировать в течение 2,5 ч при охлаждении льдом для образования однородного раствора, рН которого доводят до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты, затем встряхивают с 70 мл воды, чтобы удалить хлористоводородный триэтиламин. К метиленхлоридному слою добавляют 100 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия и смесь встряхивают, образуется белая суспензия. Водный слой отделяют центрифугированием, доводят рН до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты и получают белый осадок, который промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 3,5 г (-),7-дигидро1-oKCo-1H,5H-6eH3o(ir )хинолизин-2карбоксамид 2-фенилацетамид1-3,3-диме тил-7-ок со-4-тиа-1-аз абицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл, 195-197 0 (разлагается) , При мер 28, 1,32 г 9-хлор-6,7дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j )хинолизин-2-карбоновой кислоты растворят в 50 мл ацетона, затем по каплям при охлаждении льдом добавляют

19115121220

0,75 мл триэтиламина и 0,75 г изо-нием и к фильтрату для осаждения бутилхлорформиата в указанном порядке.кристаллов добавляют 10 мл 20%-ного По окончании добавления Смесь остав-н-бутанолового раствора 2-этш1гексаляют реагировать в течение 30 минноата натрия и затем 500 мл диэтилопри охлаждении льдом и затем в один 5вого эфира. Кристаллы отделяют фильтприем при охлаждении добавляют смесьрованием и растворяют в 300 мл воды, 10 мл метиленхлорида и 1,5 мл три-раствор подкисляют (рН 3) для получеэтиламина, в которой суспендированония осадка, который промывают водой 2,0 г В-(-)-(Л-аминобензилпеницилли-и сушат при комнатной температуре на ЗН-0. Смесь оставляют реагировать пониженном давлении. Получают в течение 2 ч при охлаждении льдом,5,2 г 6-р- 5-мeтил-6,7-дигидpo-1зaтeм ее упаривак т при пониженном оксо-1Н, 5Н-бензо(и )хинолизин-2давлении на водяной бане при 35-40 С.карбоксамид -2-фенилацетамид -З,3К концентрату добавляют 100 мл 7%-но-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло го водного раствора карбоната натрия (3,2,0)гёптан-2-карбоновой кислоты .и смесь фильтруют. рН фильтрата дово-в виде белых кристаллов неопределендят до 2 при помощи 6 н. соляной кис--ной формы с т.пл. 203-205 С (разлагалоты и получают осадок, который про-ется).

мывают водой и сушат при пониженном Пример 43. 1,2 г 5-метил-6,7давлении. Получают 1,1 г 6- D-(-)-2- дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o-(ij )хи 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5И-нолизин-2-карбоновой кислоты суспенбензо( V} )хинолизин-2-к;арбоксамид1-2-дируют в 25 мл безводного диметилфорфенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4-мамида и к смеси при охлаждении льдом

тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-кар-добавляют 0,83 мл триэтиламина и пебоновой кислоты в виде белых кристал- ремешивают в течение 15 мин. Затем

лов неопределенной формы с т.пл.220-по каплям добавляют 0,8 мл изобутил223 С (разлагается). хлорформиата и перемешивают в течеПримеры 29-41. По примеру 28ние 45 мин при указанной температуре, получены следующие соединения с раз- Суспендируют 2,5 г амоксилина

личными заместителями, приведенными 30в 30 мл безводного диметилформамида

в табл. 4. Температуры плавления ии 1,4 мл триэтиламина, к суспензии

формы кристаллов также приведеныдобавляют 1 г безводного сульфата

в табл. 4.магния при охлаждении льдом, смесь

П р и м е р 42. 2,4 г 5-метил-6,7-перемешивают при указанной температудигидро-1-OKco-IH, 5Н-бензо( Ij )хино- 35PS в течение 30 мин и нераствореНные лизин-2-карбоновой кислоты суспенди-вещества удаляют фильтрованием. Полуруют в 50 мл безводного диметилформа-ченную таким образом триэтиламиновую МИДа и к смеси при охлаждении льдомсоль амоксилина добавляют к первой добавляют 1,66 мл триэтиламина иреакционной смеси и перемешивают перемешивают в течение 15 мин. Затем 40в течение 2 ч при озшаждении льдом, к смеси по каплям добавляют 1,6 млПолученную смесь обрабатывают по изобутилхлорформиата и перемешиваютпримеру 42, получают 2,8 г 6-f2-t5в течение 45 мин при указанной темпе-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н 5Н-бенратуре.зо( 4J)xинoлизин-2-кapбoкcaмидo -2Cycпeндиpyют 5 г ампициллина 45(4-окси)фенилацетамид -3,3-диметилв 60 мл безводного диметилформамида7 оксо-2-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гепи 2,8 мл триэтиламина и к суспензиитан-2-карбоновой кислоты в виде бедобавляют 1 г безводного сульфаталых кристаллов неопределенной формы магния при охлаждении льдом, затемс т. пл. 199-201°С (разлагается). смесь перемешивают при указанной ем-. 50 Пример 44. 0,85 г 8-(4-форпературе в течение 30 мин и нераство-мш1-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1римые вещества удаляют фильтрованием.оксо-1Н, 5Н-бензо(и)хинолизин-2-карПолученную .таким образом триэтилами-боновой кислоты суспендируют в 25 мл новую соль ампициллина добавляютбезводного диметилформамида, затем к указанной реакционной смеси и пере- 55к смеси при охлаждении льдом добавлямешивают в течение 2ч при охлаждении ;ют 0,42 мл триэтиламина и пе;ремешильдом. По окончании реакции нераст-вают в течение 15 мин. К смеси по воренные вещества удаляют фильтрова-каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 г ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавляют 0,5 г безводного сульфата магния при охлаждении льдом, затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удаляют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и к фильтрату для осаждения кристаллов .добавляют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия, затем 200 м диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в 100 мл вода, раствор подкисляют (рН 2) для образования осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении, получают 0,87 г (4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-ОКСО-1Н, 5Н-бензо(м)хинолизин-2карбоксамид1-2-фенилацетамид7-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 217-224 С (разлагается).

П р и м е р 45. Суспендируют 0,85 г 8-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида затем к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Потом по каплям добавляют к смеси 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре .

Суспендируют 1j 3 г амоксиллина в.15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии при охлаждении льдом добавляют 0,5 г безводного сульфата магния, затем смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества удаляют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавляют к первой реакционной смеси

и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают 1,0 г (4-ФОРМИЛ-1-пиперазинил)-6 ,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо ( )хинолизин-2-карбоксамид -2-(4окси)фенилацетамид -3,3-диметил-7оксо-4-тИа-1-азабицикло(3,2,0)гептан2-карбоновой кислоты в виде белых неопределенной формы кристаллов с т.пл. 249-254 с (разлагается).

П р и м е р 46. Суспендируют 0,78 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-дигидро1-ОКСО-1Н, 5Н-бензо(«j)хинолизин-2карбоновой кислоты в 25 мл безводног диметилформамида, к смеси при охлаждении льдом добавляют 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 мин. Затем к смеси по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспенд1фу1от 1,3 г ампициллина в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина и к суспензии добавляют 0,5 г безводного сульфата магния при охлаждении льдом, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отделяют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием, к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата калия, затем 300 мл дизтилового эфира, получают 0,97 г 6-((1пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо( )хинолизин-2-карбоксамид12-фенилацетамид J-3,3-диметшт-7-оксо4-тиа-1-аз абицикло(3,2,0)гептан-2карбоксилата калия в виде светложелтых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 218-225с (краснеют); 245-250с (разлагаются).

П р к м е р 47. 0,78 г 8-(1-пиперазийш1)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо()хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 25 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и перемепгавают в течение 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 0,4 мл изобутилхлорформиа23

та и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1,3 г амоксиллина в 15 мл безводного диметилформамида, к суепензии при охлаждении льдом добавляют 0,7 мл триэтиламина и 0,5 г безводного сульфата магния, смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отделяют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль амоксиллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. По окончаний реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и к фильтрату для осаящения кристаллов добавляют 2,5 мл 20%-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия и .затем 300 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием,- растворяют в 100 мл воды и отделяют небольшое количество нерастворимых веществ фильтрованием. Фильтрат замораживают, сушат и получают 0,81 г (1-пиперазинил)-6,7дигидро-1-oKco-IH, 5H-6eH3o(4j)хинолизин-2-карбоксамид1-2-(4-окси)-фенил ацетамид -3, 3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилата натрия в виде белых кристаллов неопределенной формы.

Состав C,,,H,Nj,,5 , %: С Н N

Расчетный 53,25 6,32 11,29 Найденный 52,97 6,12 11,08 Пример 48. Суспендируют 0,7 г 8-(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7 дигидро-1-OKco-IH, 5H-6eH3o(«j )хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют 0,34 мл триэтиламина при охлаждении льдом и переметивашт в течение 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 0,32 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение. 45 мин при указанной температуре

Суспендируют 1 г ампициллина в 10 мл безводного динетилформамида, к суспензии добавляют при охлаждении льдом 0,56 мл триэтиламина и 0,4 г безводного сульфата магния, смесь перемешивают при указанной температу ре в течение 30 мин и нерастворенные вещества отделяют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают

5121224

в течение 2 ч при охлаждении льдом. Полученную смесь обрабатывают по примеру 44, получают 0,75 г 6-Г2-| 8(4-ацетил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро5 1-ОКСО-1Н, 5Н-бензо(н )хинолизин-2карбоксамид1-2-(4-окси)фенилацета1«J

МИД(-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3-2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов не0 определенной формы с т.пл. 214-219 С (разлагается).

Пример49. Суспе.ндируют 0,81 г 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен15 зо(4J)хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, к смеси добавляют при охлаждении льдом 0,42 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15 минут. Затем 20 туда же добавляют по каплям 0,4 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при указанной температуре.

Суспендируют 1 ,3 j ампициллина 5 в 15 мл безводного диметилформамида и 0,7 мл триэтиламина, к суспензии добавляют 0,5 г безводного сульфата магния и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин, 0 затем нерастворенные вещества отделяют фильтрованием. Полученную таким образом триэтиламиновую соль ампициллина добавляют к первой реакционной смеси, перемешивают в течение 2 ч 5 при охлаждении льдом, затем обрабатывают полученную смесь по примеру 44, получают 1,25 г (4-мeтaнcyлБфoнил- 1 -пиперазинил) -6 , 7-дигидро- 1 ОКСО-1Н, 5Н--бензо( tj ) хинолизин-20 карбоксамид -2-фенилацетамид7-3-3диметил-7-о1Ссо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде аморфных кристаллов неопределенной формы с т.пл. 182-187с (разлагается).

П р и м е р 50. А. Суспендируют 2,3 г 6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен3o(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида, добавляют 0 к суспензии 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом и оставляют смесь реагировать в течение 10 мин. Затем туда же добавляют по каплям 5 мл диметштформамида, в котором растворе5 рено 1,65 г изобутилхлорформиата, и оставляют реагировать в течение 30 мин для образования однородного, раствора. К реакционной смеси добавляют в опии прием 10 мл 1()%--ного во ного раствора едкого натра, в котором растворено 2 г D-(-)-фенилглици на, при указанрюй температуре и сме оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют к иен 70 мл воды для образования осадка, который отделяю фильтрованием. Доводят рН фильтрата до 2 при помощи концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдо и получают белые кристаллы,их фильт руют, промывают водой, сушат и полу чают 2,6 г D-(-),7-ДИГИДРО-1ОКСО-1Н, 5Н-бензо(j)хинолизин-2карбоксамид фенилуксусной кислоты с т.пл. 219-220°С, Б. Добавляют 1,8 г D-(-),7-дигидро-1-оксо-1Н, 5H-6eH3o(ij хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоты в 50 мл очищенного ацетона и туда же добавляют 0,8 мл три этиламина при охлаждении льдом. Поеле перемешивания смеси в течение 30 мин добавляют по каГшям 0,8 г изобутилхлорформиата и смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в зто время осаждается хлористоводородный триэтиламин. Реакционную смесь охлаждают до -30°С, перемещивают, затем добавляют в нее 45 мл 3%-ного водного раствора бикарбоната натрия в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь остав ляют реагировать при температуре ниже в течение 40 мин, при О С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. По окончании реакции доводят рН реакционной смеси до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты и упаривают при пониженном давлении. К концентрату добавляют 50 мл 3%-ного водног раствора бикарбоната натрия и фильт руют. Доводят рН фильтрата до 2 при помощи 6 н. соляной кислоты при охлаждении льдом для образования осадка, который отделяют фильтровйнием и промывают водой (рН 5-6). После очистки обработанного .таким образом осадка указанным способом (3%-ньтй водный раствор бикарбоната натрия, 6 н. соляная кислота) получают 1,8 г (-),7-дигидро1-Ьксо-1Н, 5Н-бензо(()хинолизин-2карбоксамид -2-фенилацетами/П-З, 3диме тил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 195-197 С (разлагается) . П р и м е. р 51. А. Суспендируют 1 г 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бензо( (J ,хинолизин-2-карбоновой кислоты в 20 мл диметилформамида и к суспензии добавляют при охлаждении льдом 0,7 мл триэтиламнна. Затем по каплям добавляют 5 мл диметилформамида, в котором растворено 0,7 г изобутилхлорформиата, при указанной температуре и оставляют реагировать в течение .30 мин при указанной температуре для образования однородного раствора. К реакционной смеси добавляют в один прием 4 мл 5%-ного водного раствора едкого натра, в котором растворено 0,6 г В-(-)-фенилглицина, при указанной температуре и затем смесь оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и добавляют в нее 30 мл воды для образования осадка, который отделяют фильтрованием. Доводят рН фильтрата до 2 концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом и получают белые кристаллы, которые фильтруют, промывают водой, сушат и получают 0,9 г В-(-)-2- 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо2Н, 5H-6eH3o(ij)хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоты с т.пл. 180-182 С. Б. Добавляют. 2,0 г D-(-)-2- 9хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н, 5Н-бен30(4J)хинолизин-2-карбоксамид фенилуксусной кислоть к 80 мл очиценного ацетона и туда же добавляют 0,85 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин в нее добавляют по каплям при указанной температуре 0,85 г изобутилхлорформиата и смесь оставляют реагировать при указанной температуре в течение 30 мин, в это время происходит осаждение хлористоводородного триэтиламина. Реакционную смесь охлазвдают до и энергично перемешивают, затем добавляют в нее 45 мл 3%-нрго водного раствора бикарбоната натрия, в котором растворено 1,3 г 6-аминопеницил27лановой кислоты. Смесь оставляют реагировать при температуре ниже 0°С в течение 40 мин, при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. По окончаНИИ реакции рН реакционной смеси доводят до 7 при помощи ледяной уксусной кислоты и упаривают при пониженном, давлении. К концентрату добавляют 50 мл 7%-ного водного рас вора бикарбоната натрия и фильтруют рН фильтрата доводят до 2 при помощи 6 и. соляной кислоты при охлаждении льдом и получают 1,2 г (-)-2- 9-хлор-., 7-дигидро-1ОКСО-1Н, 5Н-бензо(1 )хинолизин-2карбоксамид -2-фенилацетамид -.3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределен ной формы с т.пл. 220-223 0 (разлагается) . Примеры 52-69. По примеру получены следующие соединения, содержащие различные заместители, при веденные в табл. 5 и 6. Пример 70. 2,2 г 1,2-дигидр 6-оксо-6Н-пиррол(3,2,1-ij)хинолин5-карбоновой кислоты растворяют в 80 мл метиленхлорида и к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,65 мл триэтиламина и 1,65 г изобутилхлорформиата в указанном порядке. По окончании добавления смесь оставляют реагировать в течение 30 мин при охлаждении льдом, затем к ней в один прием при охлаждении добавляют смесь 20 мл метилен хлорида и 3 мл триэтиламина, в кото рой суспендировано 4,1 г D-(-)-i iаминобензилпенициллина-З . Смесь оставляют реагировать в течение 2,5 ч при охлаждении льдом для обра зования однородного раствора. Затем рН раствора доводят до 7 ледяной уксусной кислотой и встряхивают с 70 мл воды с целью промывки хлори товодородного триэтиламина. К метиленхлоридному слою добавляют 100 мл 3%-ного водного раствора бикарбонат натрия и смесь встряхивают для полу чения белой суспензии. Водньй слой отделяют центрифугированием, его рН доводят до 2 при помощи 6 н. соляно кислоты для образования осадка. Оса док промывают водой, сушат при пони женном давлении и получают 2,8 г ((-)-2- l ,2-диридро--6-оксо-ип12пиррол(3,2,1-( )хинолин-5-карбоксамид -2-феншгацетамид -3,3-диметил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 215-218°С (разлагается). П р и м е р 71. По примеру 70 получают (-)-2- 8-метил-1,2-дигидро-6-оксо-бН-пиррол(3,2,1-()хинолин-5-карбоксид -2-фенилацетамид13,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3 , 2 , 0) гептан-2-карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав ,%: С Н N Расчетный 62,24 4,86 10,01 Найденный 62,52 4,98 10,13 П р и м е р 72. По примеру 70 получают (-)-2- 7-HHTpo-1 ,2дигидро-6-оксо-6Н-пиррол(3,2,1- ij)xинoлин-5-кapбoкcaмид -2-фeнилaцeтaмид -3,3-димeтил-7-oкco-4-тиa-1-aзaбицикло(3,2,0)гептан-2-карбоновую кислоту в виде желтых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав С,. Н„. N ..ОлЗ ,/. ь р Ц 5 о с н N Расчетный 56,94 4,10 11,86 Найденный 57,21 4,31 11,97 П р и м е р 73. По примеру 70 получают, (-)-2- 8-фтор-1 ,2дигйдро-6-оксо-6Н-пиррол(3,2, l-ii ) хинолин-5-карбоксамид}-2-(4-окси;фенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновую кислоту в виде белых кристаллов неопределенной формы. Элементарный состав , CRN Расчетный 58-,03 4,17 9,67 Найденный 58,21 4,21 9,79 Пример 74. А. 2,2 г 1,2-дигидро-6-оксо-6Н-пирроло (3,2,1-ii)хинолин-5-карбоновой кислоты суспензируют в 30 мл диметилформамида и в суспензию добавляют 1,65 мл триэтиламина при охлаждении льдом, после чего смесь химически реагирует в течение 10 мин. Затем в смесь вводят 3 мл диметилформамида, в котором растворено 1,63 г изобутилхлорформата (добавление осуществляют по к аплям) , и осуществляется реакция в течение 30 мин при той же температуре, что указана вьппе, до образования одноролиого раствора. В реакционную смесь вводят в однократной порции 10 мл 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, в котором растворено 2 г фенилглицина, при той же температуре, что указана выше, затем смесь реагирует при комнатной температура в течение 3ч.

После прекращения реакции реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и добавляют к ней 70 мл воды до образования осадка, который удаляют путем фильтрации. Величину рН фильтрата доводят до 2 концентрированной соляной кислотой при одновременном охлаждении льдом, в результате чего получаются кристаллы, которые фильтруют, промывают водой и высушивают, в результате получают 2,4 г ,2-дигидpo-6-oкco-6H-пиppoлo(3, 2,1-(j-) хинолин-5-карбоксамидо -фенилуксусной кислоты.

Б. 1,7 г 2, ,2-дигидро-6-оксобН-пирродо (3,2,1-1р -хинолин-5карбоксамидо фенилуксусной кислоты вводят в 50 мл очищенного ацетона, к смеси добавляют 0,8 мл триэтиламина при одновременном охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 мин к ней добавляют по каплям 0,8 г изобутилхлорформиа:та смесь химически взаимодействует при той же температуре, что указана выше, в течение 30 мин, в ходе чего происходит осаждение гидрохлорида триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до и тщательно перемешивают, после чего добавляют к ней 45 мл 3%-ного раствора кислого углекислого натрия, в котором растворено 1,3 г 6-аминопенициллановой кислоты. Смесь химически взаимодействует при температуре ниже О С в течение 40 мин, при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин в последовательном порядке. После прекращения реакции величину рН реакционной смеси доводят до 7 посредством ледяной уксусной кислоты и выпаривают при пониженном давлении. К продукту вьтарвания добавляют 50 мл 3%-ного водного раствора кислого углекислого натрия, после чего осуществляют фильтрацию. Величину рН фильтрата доводят до 2 посредством 6 н. соляной кислоты при охлаждении льдом, в результате образуется осадок, которьй отделяют путем фильтрации и промывают водой (). В результате очистки осадка путем повторения указанной процедуры (3%-ный водньп-i раствор кислого углекислого натрия 6 н. соляная кислота) получают 1,6 6-.2- 1 ,2-дигидро-6-оксо-6Н-пирроло С(3,2 ,1 - 1J ) -хинолин-5-карбоксамидо -2-фенилацетамидо -3,3-диметил7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2 ,0) гептан -2-карбоновой кислоты в виде белых аморфных кристаллов, имеющих т.лл. 215-218 С (с разложением).

Пример 1 (получение препарата) . (-),8,9,10,11,11aГексагидро-4-оксо-4Н-пиридо(3,2,1JK)карбазол-5-карбоксамид1-2-фенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа1-азабицикло(3,2,0)гептан-2-карбоксилат натрия 200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированная вода для инъекций до объема 5 мл.

Активное соединение и глюкозу. растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор выливают в ампулу 5 мл. Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и стерилизуют при 121 С в течение 15 мин для получения препарата для инъекции.

П р и м е р 2 (приготовление препарата) . 6-{В-(-)-2-Гб,7-Дигидро1-ОКСО-1Н, 5H-6eH3o(ij )хинолизин2-карбоксамид -2-фенилацетамид 3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3 ,2-0)гептан-2-карбоксилат натри 200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированная вода для инъекций до объема 5 мл.

Активное соединение и глюкозу растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор вьшивают в ампулу 5 мл . Воздух продувают азотом, ампулу запаивают и стерилизуют при 121°С в течентне 15 мин для получения препарата для инъекции.

Приме р 3 (приготовление препарата) . (-)-2-С1,2-Дигидро-6оксо-бН-пирроя(3,2,)хинолин-5кapбoкcaмид2-2-фeншIaцeтaмид;Z-3,3диме тйл-7-ок со-4-тиа-1-а з абицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат натрия 200 мг; глюкоза 250 мг; дистиллированная вода для инъекций до объема 5 MJi.

Активное соединение и глюкозу растворяют в дистиллированной воде для инъекций и раствор выливают

в ампулу 5 мл. Воздух продувают том, ампулу запаивают и с ерили при 121 С в течение 15 мин для чения препарата для инъекции.

При м е р 4 (приготовление парата) . Препарат содержит, г: (-.)-2-i:7a,8,9,10, 11,11а-Гексагидро-4-оксоАН-пиридо(3,2,1-Jк)карба ол5-карбоксамид -2-фенилацетамид7-3,З-диметил-7-оксо4-тиа-1-азабидикло(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислотаАвицел (торговое название продукта фирмы Асаи .Казеи Когио Кабущики Каиша) Кукурузный крахмал Стеарат магнияТС-5 (торговое название оксипропилметалцеллюлозы, выпускаемой фирмой Шинецу Кемикл Индастри) . Полиэтиленгликоль-6000 (МБ 6000) Касторовое масло Метанол Активный ингредиент, авицел, кукурузный крахмал и стеарат ма

Минимальная подавляющая концентрация, г/мл, для подопытных штаммов микроорганизмов

0,1

3,1 0,8

0,8 0,4

12,3 0,8

12,5 0,1 1,6 0,8 0,8

смешивают и измельчают, затем таблетируют с применением обычного пестика (R 10 мм) для изготовления сахарного покрытия (фирмы Кикусуи Сейсакушо). Полученные таблетки покрывают пленкой, состоящей из ТС-4, полизти.пенгликоля-6000, касторового масла и метанола, для полчения покрытых пленкой таблекток.

П р и м е р 5 (приготовление препарата). Препарат содержит, г: 6 (-),7-Дигидро1-ОКСО-1Н, 5Н-бензо(11 ) хинолизин-2-карбоксамид 2-фенилацетамид -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2карбоновая кислота2

Очищенный водный ланолин 5 Растительньй воск5

Белый вазелин88

Итого: 100

Растительный воск„нагревают до плавления, затем к йему добавляют активное соединение, очищенный водный ланолин и белый вазелин. Смесь плавят при нагревании, перемешиваю до затвердения и получают мазь.

Таблица 1

Продолжение табл.I

Продолжение табл, 1

Продолжение табл.1

R

соон нэсн, -NHCOCHg Н Коричневые амор н Белые аморфные Н Желтые аморфные ные 203-206 (разл.) 211-2-14 {разл,) 198-200 (разл.) 241-244 (разл.) 252-255 (разл.)

R О

CONHCiH dONH

R

17Н

-сн.

18Н

-оси,2 Н 19 -СН -СН Н 20 Н -N02 Ч

Продолжение табл.2

ТаблицаЗ

1

N (JOOH

Н Белые аморфные 203-206

(разл.)

211-214 (разл.) - -198-200 (разл.) Желтые аморфные 241-244 (разл.) 21 Н -НСОСН, Н

22 Н -ОН

Н

23 Н

24 Н

-NH,

К КН Н

У

/Ч

Я КН Н

/

Продолжение табл,3

Т.пл., С

Н Белые аморфные229-232

(разл.)

237-240 (разл.)

Н Светло-коричневые 248-251 аморфные (разл.)

Н Белые аморфные 261-265

(разл.)

284-289 (разл.) Коричневые аморф- 252-255 ные - (разл.)

В, о

..,

соон 29Н 30 -се 31Н 32Н Н -N0 Н Н Белые аморфные 198-201 (разл.) 205-208 (разл.) 216-218 (разл.) Желтые аморфные 230-233 (разл.)

Продолжение табл.4

ff

О соон

-оси,

52 Н

-се

53 -се

198-201

аморфные (разл.)

205-208 (разл,)

Продолжение табл,

63 -СН, Н

64 -СНз Н

203-205

Белые аморфные (разл.)

199-201 (разл,)

, А-л

Продолжение -га б л, 6