где R, R2 имеют указанные значения j. гЯлоген, Сх)-С4-алкилсул1 фонилокси- или С -С -арилсульфонилоксигруппа;А - оксигруппа или СН R(, R-j ; R-j - Н или С -С -алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN lj-K3 X, где Rj имеет указанные значения, с последующим выделением целеврго пр дук.та в свободном виде или в виде со ли или гидролизом и выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде соли. Группа формулы может существовать не только в виде енола-4-окси-1 -нафтиредин-Зкарбонильной группы, но и в виде кето-изо мера, -оксо-1,дигидро-1,5-нафтири дин-3 карбонильной группы. Эти таутомеры составляют часть изобретения. Условия проведения предлагаемого способа могут €ыть вариированы в шир ких пределах температур (100-250°С, лучше 1 0-200 0) и давлений (1-10 ат в течение ч) и об)1чно включают использование инертного растворителя. Обычно используют эквимолярные количества реагентов, предпочтительно используют 1-5 моль соединения И на моль соединения II. Примеры подходящих инертных раств рителей включают воду, низшие спиртЫ такие как метанол, этанол, изопропанол и другие, ароматические угле вод о роды, такие как бензол, толуол, ксилол, и другие npocTbje эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диглим .(диметиловый эфир диэтиленгликоль) и другие, диметилсульфоксид, диметил формамид, гексаметилфосфортриамид и подобные, причем предпочтительны диметилсульфоксид, диметилформамид и гексаметилфосфортриамид. Указанную реакцию можно проводить в присутствии акцептора кислоты, взя того обычно в эквимолярном количестве, предпочтительно 1-2 моль на моль соединения II. В качестве акцепторов кислоты могут быть использованы гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия, п дрокарбонат натрия или калия, третичные амины, такие как пиридин, хинолин, триэтиламин. Исходные бензогетероциклические соединения формулы II (А-ОН) частично являются описанными соединениями, или получаются известными способами. Соединения формулы J, в которой А является группой СНР, может быть ПО;; лучено реакцией соединения формулы П, где А-ОН, с ароматическим гетероциклическим соединением, содержащим третичный атом азота,-или триапкиламином, и анионо-донорным соединением в среде инертного раствор нтеля с г оследующим гидролизом полученного соединения в подходящем растворителе в отсутствии или в присутствии кислоты и или щелочи как катализатора. Примерами подходящих ароматических гетероциклических соединений, содержащих третичный.атом азота, являются незамещенный пиридин или алкилпиридины, такие как пиколин, лутидины, хинолин и алкилхинолины, такие как хинальдин, лепидин и т.п. Примеры подходящих триалкиламинов включают триалкиламины, содержащие 1-6 атомов в каждом алкильном фра|- менте, например триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, триизопропиламин и т.п. Примеры анионо-донорного соединения включают такие соединения, которые могут отдавать ион галогена, такой как ион иода, брома хлора, или такие соединения, которые могут отдавать сульфатный, фосфатный ион или перхлоратный ион, например серная, фосфорная, перхлорная кислоты. В этой реакции в качестве инертного растворителя могут быть использова„у такие низшие спирты как метанол. этанол, изопропанол, такие ароматические углеводороды как бензол, толуол, такие простые эфиры как тетрагидрофуран, диоксан, диглим, диметилсульфоксид ,. диметилформамид, гексаметилфосфортриамид, пиридин. Третичные азотсодержащие ароматические гетероциклические соединения или триалкиламины и анионодопорные соединения используются с избытком, по отношению к соединению формулы Ц предпочтительнъ в количестве 1-2 мол на моль.Реакцию обычно, проводят при текпературе от комнатной до 120°С, предпочтительно при 50 100°С в течение от 30 мин до 6 ч. Гидролиз, полученного соединения может проводиться в среде растворите ля В:отсутствии или в присутствии Ки лоты или основания как катализатора, предпочтительно в присутствии такого катализатора. В качестве щелочного катализатора могут использоваться гидроокиси щелочных металлов, такие как гцдроокис натрия, калия, гидроокиси щелочноземельных металлов, таких как кальций, гидроокись аммония, а также кар бон аты этих мет алло в и аммо н ия. Гидролиз можно также проводить в водной среде в присутствии триалкиламина, такого как низший триалкиламин, например триэтиламин, триметиламин. Примерами растворителя, который может использоваться в этой реакции является метанол, этанол, изопропано бензол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, диглим, вода, пиридин, диметилсульфоксйд, диметилформамид, гексаметилфосфортриамид. Гидролиз может обычно проводиться при 150°С, предпочтительно при 80120°С, в течение от 30 мин до 6 ч. Гидролиз может,быть ускорен добавлением низшего спирта. Соединения формулы 1 могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с кислотами. Приемлемые кислоты которые могут использоваться для образования солей, могут быть органиче кими или неорганическими кислотами, например соляной кислотой, серной, азотной, бромистоводородной, фосфорНой, уксусной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, миндальной, этансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и др. Соединения, получае(1е согласно предлагаемому способу, и их соли проявляют высокую противомикробную активность против грамм-положительных и грамм-отрицательныхбактер в широком диапазоне при низких конЦент рациях. Они обнаруживают особенно сильную противобактериальную акти.вность по отношению к микроорганизмам Streptococcus, Pseudomonus, Enterobacter и другим, против которых обычные синтетические антибактериальные агенты не эффективны или лишь незначительно эффективны. Кроме того, они проявляют высокую противобактериальную активность против кишечных палочек, стафилококков и других, которые йвляются ocнoвны м причинами инфекционных заболеваний, а также являются эффективныки против Serratia, Krebsiella и других,которые, как стало недавно известно, , также вызывают инфекционные заболевания, и, следовательно, они очень полезны в клиническом отношении. Соединения формулы 1 являются полезными не только вследствие того, что они характеризуются широким противомикробным спектром действия и сильной активностью, но также В1шду того, что они не обнар.уживают снижения противомикробной активности, а скорее проявляют тенденцию увеличения такой активности в присутствии сыворотки. Это дает основание предполагать, что соединения, получаемые согласно предлагаемому способу, могут обнаруживать сильную противомикроб- , ную активность в крови.. Оральная токсичность соединений гораздо ниже по сравнению с эффективной оральной дозировкой их. Предлагаемые соединения проявляют отличную противомикробную активность по отношению к тем бактериям, которые устойчивы или приобрели устойчивость к обычьым антибиотикам, аким как , пенициллин, цефалоспорин, ампициллин, стрептомицин, эритромицин, канамицин, налидиксиновая кислота и другие и могут быть превращены в производные пенициллановой кислоты. Элементарный анализ обычно осуществляют при 70-80С при пониженном давлении 1-2 мм рт.ст. в течение 6 Ч с использованием в качестве осушителя. Пример 1.19,2г 8-хлор-6,7 дигидро-1 -оксо-:1Н,5Н-бёнзо( j) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 35,5 г пиперазина вносят в 350 Мл безводного диметилсульфоксида, и смесь нагревают на масляной бане при 170-180°С в течение 6 ч при перемешивании. После завершения реакции растворитедь удаляют при пониженном давении. К остатку добавляют 500 мл
79
воды, и рН смеси доводят до 2 с последующим отфильтровыаанием водонерастворимых веществ. Фильтрат концентрируют до 100 мл при пониженном давлении и подщелачивают (рН 9) водным раствором гидроокиси натрия. После экстрагирования водно-щелочного раствора хлороформом (удаляют растворимые в хлороформе вещества) воднощелочной раствор оставляют стоять до выпадения кристаллов, которые отфильтровывают. Кристаллы, полученные таким образом, растворяют в 10 мл 10 -ного водного раствора гидроокиси натрия, раствор обрабатывают активированным углем-и доводят рН до 8 водным раствором соляной кислоты, выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизация кристаллов из диметилфврмамида дает 6,5 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл, т.пл. 2б7-2б8°С.
Вычислено,вес.гС 52, Н 7,0; N 10,90.
Найдено,вес.%: С 52,91; Н 6,78;
N 10,73.
6,Ц г 8-{1-пиперазинил)-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Ь1-бензо(г j )хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл воды и добавляют 15 мл соляной кислоты. После фильтрации воду отгоняют и получают5,6 г хлоргидрата 8-(1-пиперазинил)6,7-ДИГидро-1-ОКСО-1Н,5Н-бензо(|j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл.ЗОО°С
Вычислено, вес.: С 55,51; Н 7,02; N 11 ,42. ,
,ЭзМзНС1
Найдено, вес.|: С 55, Н 6,0; N 10,57.
Пример 2. 19,5 г 8-хло|э-5-метил-6,7 дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо {ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 35,5 г пиперазина вносят в 350 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают на масляной бане при 170 180С в течение 6 ч при перемешивании. Обработку реакционной смеси осуществляют таким же образом, как в примере 1, Получают 5,3 г хлоргидрата 8-(1-пипepaзинил)-5-мeтил-6,7-Дигидpo-l-oкco-1 Н,5Н-бензо(|j)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бе8
лых .кристаллов неопределенной формы с т.пл, 300°С.
Вычислено, весД: С 5б,б2; Н 6,33 N 11 ,0.
2°Найдено, вес.: С 5б,71;.Н 6,33;. N 11,00.
3,8 г 8-(l-пипepaзинил)-5-мeтил-6,7Дигидpo-1-oкco-1H,5H-бeнзo( i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты-хлоргидрата вносят в 100 мл воды и добав.ляют 1 Н. водный раствор гидроокиси натрия с последующим нагреванием смеси до образования однородного раствора. . Раствор подкисляют (рН 8 разбавленной соляной кислотой и получают 3,1 г 8-(1-пипepaзинил)-5-мeтил-6 ,7 дигидро-1-оксо-1Н 5 5Н-бензо (ij)xинoлизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных игл с т.пл. 26k-26 f
Вычислено, вес.: С 66,03 Н 6,47; N 12,84.
Найдено, вес.%: С 65,90; Н 6,41;
N 12 /89.
Пример 3. Таким образом, как в примерев2, получают 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту, т.пл. 2бО-2б1°С. (белые ромбоэдрические кристаллы из диметилформамида )(.
Пример 4. 4,О г 8-хлор-6,7 Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 4,6 г N-метилпиперазина вносят в 10 мл безводного диметилсульфоксида
и смесь нагревают на масляной бане при 150-160°С в течение 8 ч при перемешивании. После завершения реакции растворитель и избытокN-метилпиперазина удаляют при пониженном давлении, смесь метанола и диэтилового эфира добавляют к остатку до образования осадка, который отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы суспендируют в 20 мл соляной кислоты и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с использованием Амберлита LH-20 (торговое наименование продукта фирмы Токио Органик Кемикал Индастриз Лтд) (элюент:вода, этанол ). Перекристаллизация элюата из диметилформамида дает 1,0 г 8-(4-метил-1-пиперазиНИЛ)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j)хинолизин999-2-карбоновой кислоты в виде светложелтых пластинок с т.пл. 278-280 , Вычислено, %: С 66,03j Н б, N 12,8Ц. C,8Hj,Q.,N3 Найдено, %: Вычислено, вес.: С Н 6,7 № 12,8й. Найдено, весД; С Ц,03; Н 6,2; N 12,85. П р и м е р 5. , г 8,10-дихлор-б, 7 Аигидро-1 -оксо-1 Н ,5Н-бензо (ij) хинолизин-2 карбоневой кислоты и ,5 г пиперазина добавляют к 10 мл безводного диметилсульфоксИда и смес нагревают на масляной бане при 1бО170°С в течение 7 ч при перемешива-. ним. Обработка реакционной смеси таким же образом, как в. примере k, да ет О ,9 хлОргидрата 8(1-пиперазинил) -10-хлор-6,7-ди гидро-1-бксо-1Н,5Нб нзо{ij)хинолизин-2-карбоновой кислртых в гвиде белых кристаллов неопределей|4ой форны. с т. пл. ЗОО С. Вычис/ йо, вес. С 50 ,76 , Н 5,26 N 10,(5. QjySiS. С1 vHC Найрно; вес.%: С 50,68; Н 5, N10,3;:: . ; -/- П м.е р ы 6-14. Таким же образом, как в примерах 1-5, получают соединения, показанные в табл. 1 , Данные элементного анализа соединений приведены в табл. 2. П р и м .е :р 15. 19 1 г Й-{л-roлyo cyльфoнилoкcй)-6, 7 Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(iJ) хинолизин-2-карбоно вой кислоты и 12,9 г пиперазина добавляют к 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в авто клаве в токе азота при давлении 10 а и температуре 150-1б О С в течение 18ч при перемешивании. После завершёния реакции растворитель и избыток пиперазина удаляют при пониженном да лений к остатку добавляют смесь метанола и этанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Полученные кристаллы суспендируют в смеси 200 мл воды и kO мл соляной кислоты а нерастворимые вещества отделяют фил ьтров анием . Филь тр ат ней тр апи зупт насыщенным-водным раствором бикарбона та натрия и очищают колоночной хроматографией с использованием Амберлита UH-20 элюент : вода, этанол . Пере10кристаллизация элюата из диметиЛформт амида дает 2,7 г 8-(1-пиперазинил)-6.7-диг идро-1-оксо-1И,5Н-бензо(i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виг де белых игл с т.пл. 2б7-278 С. Пример 16. 20,0 г 8-(п-нитробензолсульфонилокси)-6,7 дигидро-1-оксо-1Н- 5Н-бензо(| j)xинoлизин-2-кapбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина вводят в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при 10 атм при 150-1бО°С в Течение 17ч при перемешивании. Обработка таким же с разом, как в примере 15, дает 2,1 г 8-(1-пиперазинил)-6,7-ДИГИДРО-1-окср- 1Н-,-5Н-бензо (I j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл с т.пл. 2б7-2б8°С. П р и м-е р 17. IS,. г 8-мeтaнcyльфoнилoкcи-5-мeтил-6,7-Дигидpo-l-оксо-1 Н ,5Н-бензо (I )хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина вводят в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в токе эзота при 8 атм температуре 170-l80°C в течение 20 ч при перемешивании. Обработке таким же образом, как в примере 15, дает 1 ,7 г хлоргидрата 8-(1-пиперазинил)-5-метил-6,7-ДИГИДРО-1 -оксо-1Н,5Н-бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов неопределенной формы с т.пл. 300 С. П р и м е р 18. 18,5 8-бёнзолсульфонилокси-6,7 Дигидро-1-оксо-1Н ,5Н-бензо {i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина добавляют к 200 мл безводного диметилсульфоксида.и смесь нагревайт в автоклаве в токе азота при 10 атм температуре 160-170°С при перемешивании в течение 20 ч , Обработка таким образом, как в примере 16, дает 1 ,5 г 8-(2-пиперазинил)-6,7 Дигидрр-1-оксо-1 И,5Н-бензо (|)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белых игл с т.пл. 2б7-2б8°С. Пример 19. 20,7 г 8-1о-метоксибензолсульфонилокси)-5-метил-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,бензо(ij)хинолизин-2-карбоновой кислоты и 12,9 г пиперазина вводят в 200 мл безводного диметилсульфоксида и смесь нагревают в автоклаве в атмосфере азота при давлении 10 атм и температуре 150-1бО°С в течение 18 ч при перемешивании. Обработка по способу, описанному в при11993мере 17 дает 2,5 г 8-(1-пиперазинил -5 мети1Т-6,7 Дигидра-1-оксо-1Н,5Нбензо-{ij)хинолизин-2-карбоновой ю слЪты в виде белых кристаллов неопре . деленной формы с т.пл. Примеры 20-26. Таким же обра зом, как в примерах , получают соединения, показанные в.табл. 3. Пример 27. 20 мл диметилсульфоксида добавляют к смеси 3 г 9-хлор-6-оксо-1,2-дигид ро-б11-пирроло (,1-ij)хинолин-5-карбоновой кислоты и 6 г безводного пиперазина и смесь нагоевают на масляной бане при lAO-lSO C в течение 6 ч. После завершения реакции -растворитель удаляют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды для его растворения. Раствор встряхивают со 100 мл хлороформа и водный слой отделяют и обрабатывают активированным углем Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и фильтруют Фильтрат снова обрабатывают активирог25 ванным углем с последующим концентри рованием. Добавление этанола к концентрату приводит к образованию крис таллов, которые перекристаллизовывают из смеси этанола и воды, получают 1 .г хлоргидрата 9(1-пиперазинил)-6-ОКСО-1 ,2-д1 гидро-6Н-пирроло(3, 2,1 ij)хинолин-5-карбоновой кислоты в ви де светло-желтых игл с т.пл. Вычислено, вес.: С 7,12; Н 6,38 М 10,31. . Найдено, вес.%: С 7,23; Н 6.,09; N 10.10. Пример 28. 20 мл диметилсульфоксида добавляют к смеси 1,6 г 9-хлор-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пирроло(3,2,1 -i j)хинолин-5-карбоновой кислоты и 3 г безводного пиперазина и смесь, нагревают на масляной бане при 1АО-150°С в течение 6 ч. После завершения реакции растворитель удаляют из смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды для его растворения. Раствор встряхивают со 100 мл хлороформа , водный слой отделяют и обрабатывают активированным углем. Водный раствор подкисляют 10%-ной соляной кислотой и фильтруют. Фильтрат снова обрабатывают активированным уг лем с последующей концентрацией. Добавление этанола к концентрату вызывает образование кристаллов, которые 12 перекристаллизовывают из смеси этаноле и воды, получают 0,9 г хлоргидрата 9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2 ,1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. 2б9273 С (разложение). Вычислено, вес.: С 55,51;.Н 6,02; (МП,42. c gO N Hce-H o ) Найдено, вес.: С 55,7; Н 5,98,N 11,29. . Пример 29. 1-хлор-7а,8,9 ,10,11 ,11 а-гексагидро-4Н-пи ридо(3,2,1-tkГ apбaзoл-4-oкco-5-кapбоновой кислоты смешивают с 5 г безводного пиперазина и 53 мл диметилсульфоксида и смес-ь нагревают при на масляной бане в течение k ч при перемешивании. После завершения реакции растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 200 мл воды и 200 мл хлороформа и после встряхивания водный СЛОЙ Отделяют. После доведения рН до 3 водный слой фильтруют. Фильтрат обрабатывают активированным углем и концентрируют, получают светло-желтый осадок. Осадок промывают небольшим количеством воды и сушат, получают 1,3 г хлоргидрата 1-(1-пиперазинил)7а,8,9,10,11,11а-гексагидро-4Н-пиридо (3,2,1-jk)кapбaзoл- -oкco-5-кapбoновой кислоты с т.пл. 289-29 °С (разложение ). Вычислено, вес.: С 5,12; Н 6,76; N 9,7. -СгоН.ГэОз СЬЗНгО Найдено, вес.%: С 53,77,Н .6,95; N 9,18. Пример 30. Стадия а. 3 г иода и 20 мл пиридина добавляют к г 8-(1-пиперазинил)-5-метия-2-ацетил-6 ,7-ДИГидро-1 -оксо-1Н,5Нбензо(ij)xинoлизинa и смесь нагревают при в течение 1 ч. После завершения реакции выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 10 мл холодного пиридина и 10 мл метанола, получают 8-(1-пиперазинил) -5-метил-6 ,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1J)хинолизин-2-карбонилметилпиридиний-иодид.. Стадия Ъ. Продукт, полученный на стадии ( , вносят в 50 мл метанола и к смеси добавляют 50 мл водной гидроокиси натрия, смесь нагревают с обратным холодильником в 1395 течение 1 ч. После завершения реакции метанол удаляют отгонкой при пониженном давлении с последующим доведением рН концентрата до 7 С помощью 1 н. соляной кислоты, получают 1,8 г 8-(1-пиперазинил)-5 метил-6,7-дигидро-1 -оксо-1 Н-;5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бе цветных игл с т.пл. 2б4-2б5 С. Полученное соединение превращают с помощью соляной кислоты в хлор гидрат 8-0-пиперазинил)-5 метил-6, гидро-1-оксо-Т Н,5Н-6екзо(i j)хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде белы кристаллов неопределенной формы с т.пл. 300°С. Пример 31. Таким же образом как в примере 30, получают 8- 1-пипе разинил)-6,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Нбензо(i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых игл с т.пл. 2672680с. П- р и м е р 32. Таким же образом как в примере 30, получают S- t-Me-. тил-1-пиперазинил)-6,7-дигцдро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j)хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде светло-желтых пластинок, т.пл. 278-280,. Пример 33 i Таким же как в примере 30, получают, хлоргидрат В-(1-пипёразинил)-10-хлор-6, гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо( i j )-2-карбоновой киcлoт l в виде белых кристал лов неопределенной формы с т.пя. . П р и м е р 3. Таким же образом как в примере 30, получают 8-( -бензоил-1 -пиперазинил)-6,7 дигидро-1-ок со-1Н,5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбo:новую кислоту в виде белых игл с т.пл. 300°С. Пример 35. Аналогично тому, как описано в примере 30, получают 8-(Ц-бензил-1-пиперазинил)-6, гид ро-1-oкco-1H,5H-бeнзo{ij)xинoлизин-2-карбоновую кислоту в виде светложелтых чешуек с т.пл. 27 -27В°С Пример 36. Таким же образом как в примере 30, получают хлоргидрат 9(1 Пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-6Н-пирроло(3,2,1-1j) хинолин-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. 2б9-273С (разложение). Пример 37. Аналогично тому, как описано в примере 30, получают хлоргидрат 9-(1-пиперазинил)-6-оксЬ-1,2-дигидро-6Н-пирроло 3,2,1т И хинолин-Зкарбоновой кислоты в виде светло-желтых игл с т.пл. . Пример 38. Так же, как в примере 30, получают хлоргидрат 1- . (1-пиперазинил)-7а,8,9,10,11,11а-гексагидро- Н-пиридо (3,2,1 - i k) карбазол- -оксо 5 карбоновой кислЪты с т.пл. 289-29 °С (разложение). Пример 39. Реакцией 8,9-дихлор-5-метил-6, гидро-1-оксо-1Н, 5H-бeнзo(j)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты с пиперазином, 1 метилпиперазином, 1-этилпиперазином или -формилпиперазином в условиях примера 1 получают-следующие соединения: 8-(1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6, гидро-1-оксо-1ti,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновую кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2 6-247С; i. Гидрохлорид 8-(1-пиперазинил -9-хлор-5 метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1j)хинолизин-2-карбоновой кислоты (моногидрат) в виде белых аморфных кристаллов с т.пл. 306-307 (разложение после почернения); 8-(4-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(Ij)xинoлизин-2-карбоновую кислоту в вцде белых ромбических кристаллов с т.пл. 292-293 С; Гидроиодид 8-(4-этил-1-пиперази- НИЛ)-9-хлор-5-метил-6,7-ди гидро-1-ок.со-1Н,5Н-бензо(ij)xинoлизин-2-кapбoновой кислоты (моногидрат) в виде белых ромбических кристаллов с т.пл.271 272°С; 8- С -формил- -пиперазинил)-9 хлор-5 метил-6,7 ДигидрЬ-1-оксо-1Н-5Нбензо(|j)xинoлизин-2-кapбoнoвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2б2-2б5 С. Пример 0. .Аналогично методике примера 1 из 8-хлор-5-метил-6,7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j) хинолизнн-2-карбоновой кислоты взаимодействием с 1-формилпиперазином получают 8-(4-фор 1л-1-пиперазинил)-5-метил-6,7-ди гидро-1 -ОКСО-1Н ,5Н-бёнзо(1j)xинoлизин-2-кapбoнdвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с ,т.пл. выше . Пример. Смесь 1 ,8 г -фтор-8-хлор-5-метил-6,7-дигидро1-QKCO-1Н ,5Н-бензо (i j) хинолизи1:«-2 арбоновой кислоты, 36 мл М-метилпиперазина и 15 мл гексаметилфосфорриамида нагревают в течение 4 ч при 99 150-160°С, После окончания реакции растворитель удаляют -упариванием при пониженном давлении и остаток промывают 10 мл этилацетата. Полученные кристаллы смешивают с 100 мл воды и уксусной кислотой и доводят рН до А. Нерастворившиеся продукты удаляют фильтрацией, фильтрат обрабатывают а тивированным углем и концентрируют при пониженном давлении. Остаток сме шивают с 20 мл воды и раствор доводят до ,рН 9 с помощью 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия, после чего экстрагируют 80 мл хлороформа По ле этого экстракт сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют, затем остаток очищают с.помощью хроматографии (силикагель Вако-С-200, торговая марка -продукта компании Вако Януаку) с использованием смеСи (9:1) хлороформа с метанолом в качестве элюента, что дает 0,8 г 8-(А-метил-1 пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-ди гидро-1-о ксо-1Н,5Н-бензо (i j )хинолизин-2-карбоновой кисло.ты в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 2б2-2бЗ°С. I . . П р и м е |э A2i Смесь 3 г 9-фтор-8-бром-5-метил-6,7-Ди гидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(i j)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты, г безводного пиперазина и 30 мл гексаметилфосфортриамида нагревают в токе аргона в тече ние 5 ч при 150-160 С..После заверше ния реакции растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют 20 мл этилацетата. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, затем растворяют в 300 мл воды, после чего уксусной кислотой доводят рН до Ц, После добавления к раствору активированного угля и фильтрации, раствора фильтрат концентрируют.при понижен- : ном давлении. Перекристаллизация пол ченных кристаллов из смеси изопропанол/вода (2:1) дает 2,7 г гидробромида 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5 метил-6,7-дигидро-1-оксо-бензо (i j ) хиноли зи Н- 2-карбоновой кислоты в виде ромбических кристаллов с т.пл. 300°С. Вычислено, весД: С 8,б5; Н 5 ,18 N 9,. С,вН,Л C F-HBr-HjO Найдено, вес %: С 8,53; Н 5,11; N9,32. Пример . 8-( -мети л-1-пиперазинил )-9-фтор-5-ме тил-6,7-дигид16po-1-oKco-IH,5Н-бензо(j)xинoлизин-2-карбоновую кислоту добавляют к бромистоводородной кислоте и растворитель удаляют отгонкой при понищеинон давлении. Перекристаллизация остатка из смеси изопропанол/вода 2:1 дает гидробромцд 8-(4-метил-1-пиперазинил) -9-фтор-5-метил-6, 7-Дигидро- 1 -оксо-1Н,5Н-бенз(i j)хинолизин-2карбоноврй кислоты (моногидрат) в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 298-299 С (с разложением). Пример kk. Аналогично методике примера 27 8,9-дихлор-2-метил-6-оксо-1,2-ди гидро-бН-пиррол(3,2,1ij ) хинолин-5-карбоновую кислоту вводят вомозаимодействие с пиперазином, 1-метилпиперазином 1-формилпиперазином или 1-ацетилпиперазином и получают следующие соединения: 8- хлор-9- (1 -пиперазинил)-2 -метил-6-оксо-1,2-диг идро-бН-пиррол (3,2,11J ) хиноли н-5- карбоновую кислоту в виде бледно-желтых ромбических кристаллов .пл. 258-2бО С; 8-хлор- 9- (-метил-1 -пиперазинил )-2-метил-6-оксо-Т,2-дигидро-6Н-пиррол i 3,2,1- 1j Гхинолин-5-карбоновую кислоту в виде бледно-желтых кристаллов с т.пл.. 273-2764; 8-хлор-9- ( -ощетил-Т-пиперазинил -2-метил-6-ОКСО-1,2-дигидро-6Н-пиррол 13,2,1-ij) хинолин-5-карбоновую кислоту; 8-хлор-9-(-формил-1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-Т,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновую кислоту . Пример З. Аналогично примеру 27 8-фтор-9-фтор 9-иод-2-метил-6-оксо-1,2-ди гидро-бН-пиррол (3,2,1-ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту вводят во взаимодействие с пиперазином, 1-метилпиперазином или 1-формилпиперазином и получают следующие соединения: 8-фтор-9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-ОКСО-1,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-Ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кисло8-ФТОР-9-(-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-6Н-пиррол(3,2,1-fj)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. 8-ФТОР-9- (f -формил-1-пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1 -ij)xинoлин-5-кapбoнoвyю кислоту. П р и м е. р 6. 9 фтор-8-бром-5-метил-6,7-дигидрр-1-оксо-1Н,5Нбенз (I j )хинолиэин-2-карбоновую кисл ту вводят во взаимодействие аналоги но методике примера 1 с 1-формилпип разином, 1-ацетилпиперазином, l-npo пионилпиперазинон или 1-этилпипераз ном и получают следующие соединения 8- (4 -форми л-1 -пи пера 3 ими Л) - 9 фто -5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз(1) хинолизин-2-ка.рбоновую ки лоту в виде белых ромбических кристаллов с т.пл. выше 300°С; 8- (4-ацетил-1 -пиперазинил) -5-метил-6,7 Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз(i j)хинолизин-2-карбоновую кис лоту в виде белых ромбических крист лов с т.пл. 8-(А-пропионил-1-пипёразинил)-9-фтор-5-метил-6,7 дигидро-1-оксб-1 Н,5Н-бенз (i j )хинолизйн-2-(арбоновую кислоту в виде белых ромбически кристаллов с т.пл. 272-27 °С; 8-(-этил-1-пиперазинил)-9 Фтор-5 метил-6,7 Диг 1ро-1-оксо-1Н,5Н-бенз(i j)хинолизин-2-карбоновую кис лоту в виде белых ромбических:, кристаллов с т.пл. 253-255°С. Противомикробная активность испы тываемых соединений определялась по методу .серийного разбавления на ага ровой пластинке, данные испытаний приведены в табл. Образец каждого из микроорган измов культивировали так, чтобы популяция организма была 1 х 10 клеток на мл и 1 X 10 клеток на мл (которая получалась разбавлением указан ных выше 1 X 10 клеток/мл). Г Escherichla Coli NIHY. 2: Escherichia Col MIHY Yc-2 (IFO 1273). 3. Klebsiella pneunxaniae. k Klebsiella pneumonlae ST-101. 5. Proteus rettger NiH 96. 6.Proteus niorgani И D Kono. 7.Proteus Vulgar is It D OX-19. 8.Enterobacter acrogenes IFO 12979. 9.Enterobacter cloacae. 10.Yersinia enterocolitica 0-3. 11.Yersina enterocolitica 0-3. 12.Hafnia alvei IFO 3731. 13... Pseudomonas aeruginosa E-2. Pseudomonas aeruginosa NCTC 15- Pseudomonas aeruginosa ATCC. 16.Pseudomonas maltophilia IFO 12692. 17.Pseudomonas putida IFO 13696. 18.Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393). . 19.Shigella Son.nei EW 33. 20.Serattia marcescens IFO . 21.Bacillus subtilis PCI 219. 22.Staphylococcus aureus FDA 23.Streptococcus pyogenes 11 D Cook. 2.. Streptococcus pneumonia Type I. 25.Streptococcus pneunrania Type И. 26.Streptococcus pneunrania Ту-; ре 11 I. 27.Streptococcus pyogenes I I D S-23. 28.Corinebacterium diphteriae. Испытываниемые соединения A.8-(1-пиперазинил)-5-метил-6,7 -дигидро-t-OKCO-1H,5H-6eH3o(ij)xMHOлизин-2-карбоновая кислота - гидрохлорид. B.8-(1-пиперазинил)-6,7-ДИГидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(13)хинолизин-2карбоновая кислота - гидрохлорид. C.9(1 пиперазинил)-2-метил-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пирроло (3,2,1 -i j) хинолин-5-карбоновая кислота - гидрохлорид . 0. 1-(1-пиперазини.п)-7а,8,9,10,11, 11 а-г«ксагидро- -оксо- Н-пиридо (3,2,1 -ik)карбазол-5-карбоновая кислота - гидрохлорид. (сравнение). Ьэтил-1 , -дигидро-, -7-метил- -оксо-1 ,8-нафтирцден-З-карбоновая кислота (налидиксиновая кислота). (сравнение). 9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-.l -оксо-1 Н ,5Н-бензо (i j) хиноизин-2-карбоновая кислота (флюехин). G / 9 хлор-2гМетил(сравнение) 6-оксог1,2-дигидро-бН-пирроло(Зr2,1-ij)i инoлин-5-кapбoкcилaт натия, Н,ч (1«-ацетил(сравнение). L L v , 1-пиперазинил)-6,7-дигидpo-l-oкco1H75H-бeнзo( j)xинoлизин-2-кapбoкcмидo -2-фeнилaцeтaмидo 3 , 3-димеил 7 оксо-|-тиа-1газабицикло(3,2,0) ептан-2-карбоновая кислота. 199 (сраанение). (1-пиперазинил)-6 ,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо( I j )хинолизин-2-карбоксам1Здо}-2-фенилацетамидо -3, метил-7-оксо- t-тиа-1-азабицикло- 3,2,0)гептан-2-ка боновая кислота. J.(4-метан(сравнение . с сульфонил-1-пиперазинил)-6,7 Дигидро-1-оксо-Ш,5Н-бензо(1))хинолизин-2-карбоксамидоЗ-2-фенилацетамидо -3,3-диметил-7-оксо-Ц-тиа 1-азабицик ло(3,2,0)гептан-2-карбоновая кислота . X (сравнение). (-пиперазинил)7б,7 Дигидро-1-оксо-1 Н,5Н-бензо (i j)xинoлизин-2-кapбoкcaмидoJ-2-фeнилaцeтaмидo J-3, 3 Диметил-7-оксо-А-тиа-1-азабици кло(3,2,0) гептан-2-карбоновая кислота. L. 8-(-мeтил- -пипepaзинил)т6,7-дигидpo-1 -оксо-1Н,5Н-бензо(Ij)хинолизин-2-карбоновая кислота. М. 8-(А-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигцдро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(ij) хинолиЗИН-2-карбоновая кислота. N. 8-(-бензоил 1-пиперазинил)-6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновая кислота. 0. 8-(4-метансульфонил-1-пиперазинил )-6,7-дигидро-1-оке о-1Н,5Н-бен3o(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота Р. 9-хлор-7-(1-пиперазинил)-6,7 -дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1j)xHHOлизин-2-карбоновой кислоты гидрохлоpnq. Q. 9(1-пиперазинил)-6-оксо-1,2-дигидро-бН-пиррол(3,2,1-ij)xинoлин-5 карбоновой кислоты гцдрохлорид. R. 8-(-бензил-1-пиперазинил)-6,7-ди гидро-1 - оксо-1 Н ,5Н-бензо (i j) хинолизин-2-карбоновая кислота. S. 8-(4-п-толуолсульфонил-1-пиперазинил ) -6, 7-ДИГИДРО-1-оксо-1Н,5Н-бензо(1j)xинoлизин-2-кapбoнoвaя кис лота. Т. 8-(1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1 OKco-lН,5Н-бензо (tj)xинoлизин-2-кapбoнoвoй кислоты хлоргидрат (гидрат). и. 8-(-метил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(и)хинолизин-2-карбоновая кислота. V. 8-(4-формил-1-пиперазинил)-9-хлор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бенз(ij)хинолизин-2-карбоновая кислота. W. 8-(-метил-1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигицро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(j)xинoлизин-2-кapбoновая кислота. X. 8-(1-пиперазинил)-9-фтор-5-метил-6,7-дигидро-t-оксо-1 Н,5Н-бензо (})хинолизин-2-карбоновой кислоты, гидробромид. У. 8-хлор-9-(1-пиперазинил)-2-метил-6-okco-l,2-дигидро-бН-пиррол (3,2,1-i)хинолж-5-карбоновая кислота. Z. 8-хлор-9-(-метил-1-пиперазинил )-2-метил-6-оксо-1 ,2-дигидро-бН-пиррол(3,2,1 -1 j)хинолин-5-кай оновая кислота. Za. 8-фтор-9- (-метил- -пиперазинил) -2-метил-6-окао-1 ,27Дигидро-бН-пиррол(3,2,1-ij)хинолин-5-карбоновая кислота. Таким же образом, как описано выше, определялась антимикробная активность соединений на различных микроорганизмах, которые вызывают инфекционные заболевания у рыб.. Полученные результаты показаны в табл. 6, Опреде/млась мнймальная ингибирующая концентрация испытываемых соединений А, С и F в отношении различных микроорганизмов,.показанных в табл.7. Определение проводилось путем оценки минимальной ингибирующей концентрации каждого испытываемого соединения по методу разбавления на пластинке с использованием культуральной среды из сердечного агарового экстракта, содержащей лошадиную сыворотку в конечной концентра| и 0,10,20 или kO об.. Степень инактивации протежом человеческой сыворотки определялась следующим образом, t/15 моль/л фосфатного буфера добавлялась к порошкам МОНИТРОЛ 1 (дегидратированный препарат человеческой сыворотки, продукт фирмы Мидори Дзюдаи Ко ;Лтд ) для приготовления композиции, имеющей ту же концентрацию протеина в сыворотке, что и натуральная человеческая сыворотка . Определенная доза препарата 100%-ной человеческой сыворотки смешивалась с тем же объемом буфера для приготовления человеческой сыворотки, а другая доза смешивалась с четырехкратным по сравнению с ней объемом буфера для приготовления человеческой сыворотки. 2199 Каждое из испытываемых coeAHHeHViti и Е растворялось в подходящем количестве указанных препаратов сыворотки так, чтобы конечные концентрации составляли 12,5 мкг/мл и мкг/мл. После инкубирования полученных препаратов при 37°С в течение 2 ч оценивалось количество активного компонента путем определения активности испытываемого соединения в чёловечесКой сыворотке в отношении Eschar chia соМ AS-19 (10 клеток/мл). Оценивалась степень и активации испытываемых соединений А и Е в челобеческой сыворотке. Со - С.«. . X ио, % 8 CQ - концентроцип испытываемого где соединения в отсутствии сыворотки;С - концентрация активного компонента в сь1воротке. Полученные результаты приведены в табл. 8. Ост)ая токсичность. Острая токсичность соедийений полу4аемых согласно предлагаемому способу, определялась путем внутривенного введения Дв.в J на мышах, которым не давали есть в течение 12ч до опыта. Величины LDjjj(50 |-ная лета-льная доза ), полученные при этом, были для вещества В - 1100 мг/кг; для других - 500 мг/кг или более. .Таблица с
Н
Н
С1 (9 положение ) С1 (Ю положение)
Выше 30П
Выше 300 Выше 300
НС1
297 (разНС1ложение )
993818
23
2k Таблица
21
.
t§ «О
04
oo
vO
in
CO
CM
(Ц
I u
о о
0)
0) (D Ш
z
H
2
и
.
Or -t-чО
.
(
CO-IfsOvOvOvO
« «hM«Ч «
СЭ -T- -T-
CM 00 CO CM
« A « «t о о о о с о
,- чО
го m
1- I
1Л
«k
го см
«ч
I
VO со
ш
со
го
со
«« см
t
чО t- vO
vO
vC -
ГО
со I I
k
со
чО
го
го
го
vO
ЧО
ЧООО
k«k
I -о
I V0 oo л ф со чб ОО о о ОО оо
X
ш
CD
993818
32 Продолжение табл. k
35 О1,61.60,80,80,20,10,8 103,1Э,10,80,80,,8 206,33,10,80,80,20,29,8 в.Ii012,512,51,61,60,20,21,6 О12,512,51,61,60,8О,1,6 1012,56,31,61,60,8О,,6 2012,56,30,81,60,8О,0,8 ,56,3О,0,iiО,,«J0,k О6,36,31,61,6О,,23,1 106|33,10,80,80,20,21,6 203,13,10,80,80,20,20,8 «О3,13,1О,0,,20,20,8
993818
36 Таблица
Таблица 7 0,80,80,8-50SO 0,i0,80,85050 1,60,80,85050 1,61,61,65050 1,63,11,66,33,1 1,61,61,66,33,1 О,1,61,63,13,1 0,0,4О,«I3,11,6 1,66,33,112,56,3 1,63,13,16,36,3 0,81,60,8j,36,3 0,80,80,86,33,1
37
38
993818 Таблица В
