пу, соответственно, имеющие 1-4 атомов утлерода с иорм;1лыюй Или разветвленной цппью. Соли получаемых свободных кислот легко образуются при взаимодействии кислоты с ог-юваиием и выпаривании досуха. ОсноЕ иие может быть органическим, например метоксидом натрия или амином, или неорганическим. Соединения предлагаемого способа, в кй торых W1 -1, а R -метил, являются предпочтительными. Если У галоген, то он может быть фт ром, хлором, бромом или иодом. Особенно предпочтительными являются соединения с фтором и хлором. П р и м ер 1. 32,2 г 2,6-диметилг тётрагидрохинолина (0,2 моля) смешивают С дидтилэтоксиметиленмадонатом и получен . смесь нагревают при 125-13О С в т чение Зч. Добавляют 20О г полифосфорно кислоты и раствор медленно нагревают до 115-12О С на масляной бане при периоди ческом перемешивании. Эту температуру поддерживают в течение 1ч., а затем сме выливают в 6ОО мл воды и нейтрализуют 4О%-ным раствором едкого натра. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и суспендируют в 2 л 1О%-ного раствора гидроокиси натрия месь нагревают на паровой бане в течение 1 ч,(Обрабатывают ее активированным глем, фильтруют и нейтрализуют концентрированной соляной кислотой. Твердый продукт отфильтровывакгг и перекрисл-аллиаовы-. вают иа диметил1|юрмамида. Белый кристаллический продукт представляет собой 6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1Н,5Н-бензо-1 ijj хинолизин-2-карбоновую кислоту с т. пл. 255-257°С. Найдено,%: С 7О,0; Н 5,7; N 5,4. C,fJb,NO,. Вычислено,%: С 70,О; Н 5,9; N5,45, Пример 2. По методика примера 1 2-этилтетрагидрохинолин смешивают с диэтилэтоксиметипенмалонатом и нагревают при 125-130 С в течение 2 ч. Добавляют полифосфорную кислоту и смесь нагревают при 115 С в течение 1 ч. Полученную смесь вливают в воду, нейтрализуют 40%-ным раствором гидроокиси натрия и продукт реакции выделяют и омыляют 1О%-ным раствором гидроокиси натрия. Раствор нейтрализуют и выделя1ощийся твердый продукт, представляющий собой 6,7-дигидро-5-этил-1-оксо-1 Н, 5 Н-бензоД. хинолизи н- 2-карбоновую кислоту отфильтровывают. По методике примера 1, и исходя из соответственно замещенных тетрагидрохинолй- нов, были получены соединения, пр1шеденны& в табл. 1. Таблица 1
Пропопжение таблицы J.
Пример 25. 25 г (0,132 моля) 6-( N , N -диметиламин)-2-метилтетрагидрохинолина смешивают с 28,4 г (0,132 моля) диэтилэтоксиметиленмалонатом и полученную смесь нагревают при 120 С в течение 3 ч. Добавляют 2ОО г полифосфорной кислоты и полученный раствор постепенно при периодическом перемешивании нагревают до 12О С. Раствор выдерживают при 12О-13О С в течение 1 ч и затем вливают в 50О мл воды при перемешивании. Полученный раствор нейтрализуют 40%-ным раствором гидроокиси натрия. Желтый продукт отфильтровывают и при перекристаллизации из этанола получают этиловый эфир 6,7-дигидро-9-( N , N-диметиламин)-5- i -метил- 1-оксо-1Н, 5H-6eH3o i j } хинолизин-2-карбоновой кислоты, с т, пл, 219-222 С
Найдено,%: С 68,6; Н 7,0; N8,9.
NP,.
Вычислено,%: С 68,9; Н 7,1; N 8,9.
Пример 26. По методике примера 25, проводят реакцию между 2,7-диметилтетрагидрохинолином и диэтилэтоксиметиленмалонатом для получения твердого этилового эфира 6,7-дигидро-5-10-диметил-1-ок:со-1 Н, 5H-6eH3o l 3 J хинолийин-2-карбоно вой кислоты, имеющего т. пл. 1О6-1О8 С.
Найдено,%: С 71,5;Н 6,9; N 4,9. С Н N0,.
ВыЧислено,%: С 71,6; Н 6,7; N 4,9. По методике примера 25 были получены соединения, приведенные в табл. 2.
Соединение
IpHMeft
№
Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор 5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо 1 j хинолизии-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир-хлор-е,7-дигидро-5-метил-l-OKCO-lH,5H-6eH3o i j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 8-хлор-6,7-дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1Н,5Н-бензоГ1 j хинолизиН-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6,7-дитидро-9-метокси-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо 1 j хинолизил-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6,7-дигидро-5-1ч етил-1-оксо-1Н,5Н-бензо | j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6,7-дигидро-5,У-диметил-1-оксо-1Н, j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 9-бром-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1К,5Н-бензо 1 j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-1-оксо-5-трифторметил-1Н,5Н-бензо 1 j хинолизин-2-карбоковой кислоты
Метиловый эфир 6,7-дигидро-9-фтор-5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо 1 j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Ийсодным веществом является диметилэтоксиметилеималонат Пример 36. 43,2 г (0,2О моля) диэтилэтоксиметиленмалоиата и 32,6 г (О,2О моля) в-метокситетрагидрохинолина смешивают и нагревают при 125-13О С в течение 3 ч. Затем добавляют 2ОО г полифосфорной кислоты и смесь постепенно нагревают до 220 С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч. Полученную смес выливают в бОО мл воды, подщелачивают 4О%-ным раствором гидроокиси натрия и. нагревают на водяной бане в течение 2 ч. Для обесцвечивания раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют. Выделившийся твердый продукт отТаблица 2
I. пл., с
176-178
190-192
243-245
2ОО-2О2
232-234 фильтровывают, промывают водой и этанолом и перекристаллизовывают из N, N -диметилформамида для получения 6,7-дигидро-9-метокси-1-оксо-1Н, 5Н-бензо 1 j }хинолизин-2-карбоновой кислоты с т, пл. 253257°С. Найдено,%: С 64,8; И 5,0; М 5,4. С,Н, N0. Вычислено,%: С 64,9; Н 5,1; N5,4. Соединения, полученные по методике примера 36, приведены в табл. 3. Соединения, полученные по методике примера 25, приведены в табл. 4.
Пример,
Соединение
№
9-Хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо 1 j Jхинолизин-2-карбоновая .кислота
6,7-Дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо i j хинолизин-2-карбоновая кислота
Лример,
Соединен л е
N-:
Этиловый эфир 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бепзо i j хинолизин-2-карбоновой кислоты
Этилов 1Й эфир 6,7-дигидро-)-метокси-1-оксо-1Н,51 -бензо 1 j 3 хйнолизин-2-карбоновой кислоты
Этиловгз1Й эфир 9-хлор-6,7-дигидро-1-оксо-1И,5Н-бензо 1 хинолизин-2-карбоновой кислоты
«О
П р и м ер 42. 5,0 г (0,018 моля) 1О-амино-П,,7-яигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 5H-6eH3oLi j хинолизин-2-карбоновой кис1поты и 50 мл уксусного а гидрида перемешивают и нагревают на водяной бане в течение 3 ч . После охлаждения твердый осадок отфилЕ тровывают, промывают водой, сушат и нерекристаллизовывают из N,N flHметилформамида для получения 1О-ацетамид-6,7-дигидро- 5-метил- 1-оксо-1 П, 5Н-бензо- i j 1-хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющей т. пл. 277-279°С.
Найдено,%: С 63,8; 115,3; N9,3.
C,,0,.
Вычислено,%: С 64,0; М 5,4; N9,3.
П р и м е р 43. 6-Фтор-2-трифторметилтетрагидрохинолин конденсируют с эквимолярным количеством диэтилзтоксиметиленмалонатом по методике примера 1. Промежуточный продукт гидролизуют также по примеру 1; полученный твердый продукт пере10Таблица 3
Т. пл., С
281-283 278,5-282
Таблица 4
кристаллизовывают из N,N диме и;7формами да для получения кристаллов 6,7-дигидро- 9-фтор- 1-оксо- 5-трифторметил-1 И, 5 Н-6eH3o ljJ хиполизин-2-карбоновой кислоты имеющей т. пл. 295-297 С.
Найдено,%: С 53,1; Н 2,8; N4,4. , N0,.
Вычислено,%: С 53,3; М 2,9; N4,4. Пример 44. Исходя из 2,4-димегилтетрагидрохинолина по методике примера во, получают белые кристаллы 6,7-дигидро- 5,7-диметил- 1-оксо- 1 Н, 5 Н-бензо i. j J хинолизин-2-карбоиовой кислоты (т, пл. 269-272 С) после перекристаллизации из смеси N,N -диметилформамида с водой. Найдено,%: С 70,О; Н 5,8; N5,4. q,H, N0,.
Вычислено,%; С 7О,О; Н 5,9; N5,5. Соединения, полученные по методике примера ВО, но исходя из соответственно замешенных тетрагидрохинолипов, приведены d табл. 5.
Таблица 5
Этиловый эфир б,7-дигирпо-9-иётокси-1-оксо-5-трифторметил-1Н,5Н-бёнзо 1 j хинолизин-2-карбоновой кислоты
6,7-Дигидро- 1-окго- 5-трифторметил-1Н, 5 Н-бензо (i j хинолизин-2-карбоновая кислота
6,7-Дигидро-5,-аиметил-9-фтор-1-оксо-1Н-5Н-бензо j хинолизин-2-карбоновая кислота
6,7-Дигидро-5,6-диметил-1-оксо-1Н,5Н-бензо iIj хинолизин-2-карбоновая кислота. V Пример 5О. 2,5 г (О,О14 моля) 5-амино-2,6-диметилтетрагидрохинолина смешивают с 6,2 г (О,О28 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната м смеСь при ериодическом перемешивании нагревают- ЯРИ 11О-12О С в течение 1,5 ч. Добавляют Юг полифосфорной кислоты и раствор нагревают Б мин при 110-120 С. Горячий раствор выливают в ЗОО мл воды, Образуюшийся -Лзердый осадок отфильтровывают и смешивают с 200 мл 37о-ного раствора ,гкцрос1кисй)натрия. После нагревания смеси в течениеПолучаса при 10О С добавляют 1ОО мл этанола. Для обесцвечивания раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют до рН 3 - 4 концентрированной соляной кислотой. Желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и дважды перекристаллизовывают из смеси N,N -диметилформамида и воды для получения 1О-амино-6,7-Дигидро-5,9-диметил-1-оксо-1Н,5Н-бензо 1 j хинолизин-2-кара боновой кислоты, имеющей т. пл. 264-266 Найдено,%: С 65,2; Н 5,9; N 1О,О. С Н ,. Вычислено,%: С 66,2; Н 5,9; N10,3 Пример 51, Используя способ, описанный в примере 1, 7-ацетамид-6-хлор -1,2,3,4 тетрагидрохинолин превращают в 8-лмин-9-хлор-6,7-дигидро-5-метил-1-окс -1Н,5Н-бензо С. } хинолизин-2-карбоновую кислоту, имеющую т. пл. выще ЗОО С, Новые промежуточные приведенные ниже тетрагидрохинолины представляют собой масла при комнатной температуре, которые получают из известных соединений путем восстановительного дегалоидирования, кото рое здесь уже было описано, идентифицируют с помощью ИК-спектроскопии и используют как масла без дальнейшей очистки,
Продолжение таблицы 5.
- 212-214
234-236
203-206 4-Хлор-6-фторхйнальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в 6-фтор-2-метилтетрагидрохинолин, 4,6-Дихлорхи.нальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в 6-хлор-2-метилтетрагидрохинолин, 6-Метоксихинальдин восстанавливают в присутствии родия на активированном угле в 6-метокси- 2-йетилтетрагидрохинолин, 6-(N,N -Диметиламин) хинальдин восстанавливают п присутствия родия на активированном угле в 6-(N,N -диметиламин)-2-метилтетрагидрохинолин, , 5-Хлор-6-метилхьнальдин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 5-хлор-2,6-диметилтетрагидрохинолин. 4-Хлор-5-метоксихинальдин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 5-метокси-2-метилтетрагидрохинолин, 4-Хлор-6-фтор-2-трифторметилхинолин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-фтор-2-трифторметилтетрагидрохинолин, 4-Хлор-6-метокси-2- трифторметипхйнопин, восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-метокси-2-трифторметилтетрагидрохинолин. 4-Хлор-6-метокси-2-трифторметилхинолин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-метокси-2-трйфторметилтетрагидрохинолиН, 4, е-Дихлор-2-трифторметилхинолин восстанавливают в присутствии платины на активированном угле в 6-хлор-2-трифторметилтетрагидрохинолин. Пример 52. 5-Хлор-2-метилтетрагидрохинолин з: вденсируют с эквимолярным колич еством диэтилэтоксиметиленмалоiгатом, по метопнке примера I. Промежуточный продукт вы пеняют и он имеет т.пп. 1 71-173 С Иоспе его гидролиза по методике примера 1, получают твераое кристаппическое веiuecTBO, представляющее собой 8-хлор-6,7-дигидро- 5-метил- l-pKco-1Н, бИ-бензоц j хинолизин-2-кйрбоновую кислоту, имеющую т. пл. 277.-2790С. Пример 53. 6-Ацетамид-4-хлор-2-мет1}лхинолин восстанавливают каталитически в новое соединение б-ацетамид-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, Тетрагидрохинолин конденсируют с диэтилэтокси метиленмалонатом при нагревании без растворителя в. течение 1 ч при 140 С. Добавляют полифбйфорную кислоту в раствор нагревают при 1ОО G в течение получаса. Полученную Э-амино- 6,7-дигидро- 5-метил-1-оксо-1Н,5Н-бензо { j хинолизин-2-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом, как описано в примере 42, для получения 9-ацетамид-6,7- -днгищзо- 5-метил- 1-оксо-1 Н, 5Н-бензо 13 J хинолидин-2-карбоновой кислоты, имеющей . тГпл. выше 310 С. Продукт идентифицирован спектральным анализом и элементарным анализом, которые показали совпадение с указанной структурой. Формула изобретения .,. .Способ получения замещенных бензоЦ иР хинолизин-2-карбоновых кислот или их проязвоДных формулы I r.NJk/C п-ГО ; где Y 4- означает атом галогена, низши алкил. трифторметил, низшую алкоксит, гидрокснльную, нитро-, циан-, амино-, низшую алкаиамидо-, трифторацетамидо-, или N,N -низигую диалк ил аминогруппу, R- метил, этил или трифторметил, ,1П - О-2, причем, если П -2, то Y может быть метилендиокси- или этиле диоксигруппой, связанной с сосед ими положениями кольца, :тп - 0-2, Причем, если К трифторметил, то ., отличающийся тем, что N -диалкилметиленмалонаттетрагидрохннолин обшей формулы 11 (COzalK)j /К, ..-Ш И и имеют указанньШ«н/аченкя,а.И(- низший алкил;,подвергают взаимодействию с полифосфорной кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложных эфиров. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ н йс я тем, что процесс проводят при те швраlype 100-140% Шриоритет lio признакам: ЗО. 12.72 при Y низший алкил, низший алкоксил, гйдроксил, нитро-, амино-, трифторацетамидо-, ацетамидо- и -низшая диалкиламиногруйпа, галоген; метил, этил, трифторметил. п 0-2; ТП 0-2, причем, если R-трифторметил, то 02.11.72 при Y -трифторметил, циан- или низшая алкайамидогруппа, причем V означает метилендиокси-: или этилендйоксигруппу, связанную с соседними положениями кольца, если flf -2.
