СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕТАЛЬНОГО ИСХОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ Российский патент 2019 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к неонатологии, анестезиологии и реаниматологии.

Известен способ прогнозирования полиорганной недостаточности (ПОН) по данным биологических и биохимических маркеров [О.В. Куренкова. Современные подходы к диагностике критических состояний у новорожденных с врожденными пороками сердца // Медицина и образование в Сибири, 2014, №5]. С этой целью авторы предлагают оценить прогностическую значимость С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-10 (ИЛ-10), ИЛ-12, Nt-pro-BNP, S-100 у новорожденных с врожденными пороками сердца (ВПС). Было определено, что в отношении осложненного течения ВПС с вероятностью развития ПОН наибольшей прогностической значимостью обладают маркеры СРБ, Nt-pro-BNP, S-100. В группе с ПОН средний уровень СРБ составил 10,7±3,3 мг/л, что достоверно отличалось от группы пациентов без ПОН (р=0,007). У пациентов с обструкцией левых отделов сердца уровень Nt-pro-BNP выше, чем у пациентов с перегрузкой правых отделов (р=0,026).

Недостатком метода является невозможность частого воспроизведения лабораторного мониторинга, ограничение возможностей за счет небольшого объема циркулирующей крови у ребенка, что не дает возможности взятия крови для лабораторного исследования. Кроме того, значения данных показателей варьируют и зависят от вероятных инфекционных осложнений, а также проведения ИВЛ с перемежающимся положительным давлением на вдохе.

Прототипом изобретения является способ оценки тяжести состояния детей по шкале CRIB II [Cockburn F. The CRIB (clinical risk index for babies) score: a tool for assessing initial neonatal risk and comparing performance of neonatal intensive care unit / F. Cockburn, R.W.J. Cooke, H.R. Gamsu et al. // Lancet. - 1993. Vol. 342 - P. 193-198.]. В данной шкале учитывают: пол, масса тела при рождении, гестационный возраст, температура при поступлении, дефицит оснований BE в ммоль/л. Показатели оцениваются в баллах, которые суммируются, и определяется вероятность летального исхода.

Шкала CRIB II (clinical risk index for babies) представляет неонатальную систему оценки риска летального исхода. Недостаток этой угрозометрической системы заключается в том, что развитие медицинской помощи, повышение выживаемости новорожденных с экстремально низкой массой тела снизили прогностические способности данной шкалы [Parry G. CRIB II: an update of the clinical risk index for babies score / G. Parry, J. Tucker, W. Tarnow-Mordi //The Lancet. - 2003. - Vol. 361. - №. 9371. - P. 1789-1791. Patole S. Nutrition for the Preterm Neonate. A clinical perspective. /Springer, 2013. - 450 р.]. Шкала CRIB II может показать различные колибрационные и дискриминационные возможности в стационарах разного уровня оказания помощи [Cockburn F. The CRIB (clinical risk index for babies) score: a tool for assessing initial neonatal risk and comparing performance of neonatal intensive care unit / F. Cockburn, R.W.J. Cooke, H.R. Gamsu et al. // Lancet. - 1993. Vol. 342 - P. 193-198.], шкала CRIB II имеет ограниченные возможности для стратификации в рандомизированных исследованиях или корректировки у новорожденных с церебральной недостаточностью и сравнивать пациентов различных стационаров [Network Т. I. N. The CRIB (clinical risk index for babies) score: a tool for assessing initial neonatal risk and comparing performance of neonatal intensive care units //The lancet. - 1993. - Vol. 342. - №. 8865. - P. 193-198.].

Задачей изобретения является прогнозирование риска летального исхода у новорожденных детей с органной дисфункцией.

Технический результат при использовании изобретения - повышение точности прогноза за счет учета наиболее информативных показателей.

Предлагаемый способ прогнозирования летального исхода у новорожденных детей с органной дисфункцией осуществляют следующим образом. В момент поступления и в процессе проводимого лечения определяют массу тела ребенка, количественное содержание в крови тромбоцитов, нейтрофилов, общего белка. Все показатели оценивают в баллах: масса тела менее 800 г оценивают как минус 10 баллов, 800-1400 г - как минус 9 баллов, 1401-2000 г - как минус 4 балла, 2001-2600 г - как 1,5 балла, 2601-3200 г - как 7 баллов, более 3200 г оценивают как 14 баллов; концентрация тромбоцитов менее 150×10⁹/л оценивают как минус 5 баллов, 150-199×10⁹/л - как минус 3 балла, 200-249×10⁹/л - как 0 баллов, 250-299×10⁹/л - как минус 4 балла, 300-350×10⁹/л - как минус 6 баллов, более 350×10⁹/л оценивают как минус 8 баллов; концентрация нейтрофилов менее 5×10⁹/л оценивают как 1 балл, 5-8,5×10⁹/л - как 0 баллов, 8,6-11,9×10⁹/л - как 1 балл, 12-15×10⁹/л - как 2 балла, 15,1-18,5×10⁹/л - как минус 1 балл, 18,6-21×10⁹/л - как минус 1 балл, 21,1-25×10⁹/л - как минус 7 баллов, более 25×10⁹/л оценивают как минус 10 баллов; концентрация общего белка менее 46 г/л оценивают как минус 1 балл, 46-49 г/л - как 2 балла, 50-52 г/л - как 5 баллов, 53-56 г/л - как 5 баллов, 57-59 г/л - как 5 баллов, 60-62 г/л - как 1 балл, 63-66 г/л - как минус 3 балла, 67-69 г/л - как минус 3 балла, более 69 г/л оценивают как минус 7 баллов (таблица 1). Полученные баллы суммируют. При количестве баллов от менее минус 13 до минус 8,9 прогнозируют высокий риск летального исхода, от минус 9 до минус 0,9 прогнозируют средний риск летального исхода, минус 1 и более баллов прогнозируют низкий риск летального исхода (таблица 2).

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлен ROC-анализ прогностических показателей предлагаемого способа.

Предлагаемый способ прогноза может использоваться как самостоятельная интегральная угрозометрическая система, так и в качестве дополнения к любой другой. Данный способ прогноза не требует дополнительного забора крови для анализов, никаких дополнительных затрат и исследований, используются рутинные клинические и лабораторные показатели. Применение предлагаемого способа в отделениях реанимации и интенсивной терапии обеспечивает:

1. Объективную оценку эффективности проводимого лечения и оптимизацию лечебного процесса.

2. Улучшение диагностики без дополнительных материальных затрат на основании рутинного мониторинга массы тела новорожденного, показателях общего белка, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов.

3. Прогноз развития заболевания.

4. Принятие решения в лечебных и организационных мероприятиях.

Для оценки информативности признаков была использована мера Кульбака [Кульбак С. Теория информативности и статистика. - М.: Наука, 1967. - 408 с]. За функцию отклика был взят исход заболевания: выжил или умер.

Мы разбивали данный упорядоченный ряд на интервалы (2-я графа). В следующие две графы (3-я и 4-я) помещали данные по частоте попадания показателя из группы А и В в каждый интервал. Графы 5 и 6 заполняли значениями относительной частоты в %, принимая за 100% сумму частностей соответственно А и В во всех диапазонах. Чтобы свести к минимуму влияние выбора границ интервалов на результаты, в каждом интервале определяли средневзвешенные (сглаженные) частности методом вычисления взвешенной скользящей средней. При этом учитывали частоту данного признака в четырех соседних диапазонах по формуле:

у₃=(у₁+2у₂+4у₃+2у₄+у₅)/10

Для упрощения дальнейших вычислений округляли сглаженные частности в процентах с точностью до 1, кроме тех, величина которых меньше 5%. В этих случаях округляли с точностью до первого знака после запятой. DK - это логарифм отношений сглаженных частностей, умноженный на 10 и округленный с точностью до 1.

Величина информативности J i-гo диапазона j-го признака равна:

где DK - диагностический коэффициент i-гo диапазона j-гo признака; - вероятность (сглаженная частность) попадания в группу A i-гo диапазона j-гo признака.

Для составления диагностической таблицы мы вычислили информативность признака x_j, равную сумме информативностей его диапазонов.

Четкой границей между областью, где сосредоточены диагностические коэффициенты (ДК) группы А и группы В, являются интервалы, характеризуемые минимальной информативностью. Клинико-лабораторные показатели в нашем исследовании были распределены ненормально (критерий Шапиро - Уилка), поэтому для статистического анализа использовались непараметрические тесты. Достоверность различий между группами проверялась при помощи критерия Манна - Уитни. Достоверными считались выводы при значении р<0,05.

Коэффициент информативности шкалы равен 0,992, что является высокоинформативным показателем. Пороговое значение, позволяющее различать новорожденных детей в дифференцируемых состояниях равно минус 1 (таблица 3).

Для оценки эффективности работы систем оценки тяжести состояния детей применяли ROC - анализ (Receiver Operator Characteristic - линия или кривая оперативной характеристики) (фигура).

Данный метод выявляет пороговые значения показателей, которые позволяют дифференцировать пациентов в различных состояниях в зависимости от заданной функции отклика [Zweig, М.Н. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / M.H. Zweig, G. Campbell // Clin. Chem. - 1993. - Vol. 39. - P. 561-577.]. Построенная ROC - кривая (она же кривая оперативной характеристики) по оси абсцисс отражает «специфичность» или ошибку первого рода -вероятность ложноотрицательного результата и «чувствительность» или ошибку второго рода - вероятность ложноположительного результата. Численное значение площади под кривой оперативной характеристики позволяет принять решение об эффективности использования шкал интегральной оценки тяжести состояния или других клинических и лабораторных показателей. Значения площади под кривой оперативной характеристики AUC (Area Under Curve) от 0,9 до 1,0 расценивали как отличное, от 0,8 до 0,9 очень хорошее, от 0,7 до 0,8 хорошее, от 0,6 до 0,7 - среднее и менее 0,6 - неудовлетворительное.

В нашем случае площадь (Area Under Curve) под ROC-кривой (Receiver Operator Characteristic - линия или кривая оперативной характеристики) равна 0,723 и возможности шкалы ИКЛСН оцениваются как хорошие, точка разделения равна минус 1. Результаты ROC-анализа и метода информативности практически полностью совпали.

Таким образом, результаты ROC-анализа и метода информативности Кульбака показали, что предлагаемый способ прогнозирования может использоваться для прогнозирования риска летального исхода и оценки эффективности проводимого лечения у детей с органной дисфункцией в отделении реанимации. Простота метода позволяет без дополнительных материальных затрат использовать его в стационарах любого уровня.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример №1.

Больной А., в отделение реанимации новорожденных поступил через 7 суток после рождения, гестационный возраст 26 недель с диагнозом: внутриутробный сепсис, септицемия, пневмония, омфалит, энтероколит, дыхательная недостаточность III, внутрижелудочковые кровоизлияния, киста головного мозга, синдром угнетения, недоношенность. Проводилось лечение: ИВЛ, антибактериальная терапия, инфузионная терапия, смешанная нутритивная поддержка, инотропная поддержка катехоламинами. Масса тела при поступлении 840 г (минус 9 баллов), общий белок 64 г/л (минус 3 балла), количество тромбоцитов 390×10⁹/л (минус 8 баллов), количество нейтрофилов 12×10⁹/л (2 балла). Итого минус 18 баллов. При поступлении был прогнозирован высокий риск летального исхода, который и в динамике прогностических показателей на 3-е и 5-е сутки оставался высоким (таблица 4). Проведена коррекция лечения: включение в комплекс лечения компонентов крови (свежезамороженная плазма, внутривенные иммуноглобулины, введение сурфактанта). На шестые сутки пациент А. умер.

Пример №2.

Больной К., в отделение реанимации новорожденных поступил через 5 суток после рождения, гестационный возраст 36 недель, масса тела при рождении 1915 г с диагнозом: пневмония, дыхательная недостаточность II, пневмопатия, гипоксия, двигательные нарушения, недоношенность. Проводилось лечение: ИВЛ, антибактериальная терапия, инфузионная терапия, смешанная нутритивная поддержка. При поступлении был прогнозирован средний риск летального исхода (таблица 5): масса ребенка при поступлении 1915 г (минус 4 балла), общий белок 54,5 г/л (5 баллов), количество тромбоцитов 286×10⁹/л (минус 4 балла), количество нейтрофилов 6,3×10⁹/л (0 баллов). Итого минус 3 балла. Проведена коррекция лечения: включение в комплекс лечения катехоламинов согласно стандартному протоколу.

На третьи сутки отмечена положительная динамика, риск летального исхода оценивался как низкий - 2 балла, на 5-е сутки риск летального исхода низкой степени - 3 балла (таблица 5). В последующие сутки состояния ребенка стабилизировалось, через 7 суток после поступления ребенок переведен в отделение новорожденных на долечивание.

Пример №3.

Больной М., в отделение реанимации новорожденных поступил через 4 суток после рождения, гестационный возраст 36 недель, масса тела при рождении 3256 г с диагнозом: Врожденный порок сердца, пневмония, энтероколит, омфалит, конъюнктивит, гипоксическое поражение ЦНС. Проводилось лечение: антибактериальная терапия, инфузионная терапия, смешанная нутритивная поддержка, мониторинг. При поступлении был прогнозирован низкий риск летального исхода (таблица 6): масса ребенка при поступлении 3256 г (14 баллов), общий белок 55,7 г/л (5 баллов), количество тромбоцитов 210×10⁹/л (0 баллов), количество нейтрофилов 7×10⁹/л (0 баллов). Итого 19 баллов. Было принято решение продолжить стандартное лечение согласно протоколу отделения. На вторые и третьи сутки отмечена положительная динамика, риск летального исхода через 3 суток лечения также оценивался как низкий (19 баллов). В последующие сутки ребенок переведен в отделение новорожденных для дальнейшего лечения.

Изобретение относится к области медицины, в частности к реаниматологии. Определяют массу тела ребенка, количественное содержание в крови тромбоцитов, нейтрофилов, общего белка. Все показатели оценивают в баллах, после чего полученные баллы суммируют. По количеству баллов прогнозируют высокий, средний или низкий риск летального исхода. Использование изобретения повышает точность диагностики. 1 ил., 6 табл.

Способ прогнозирования летального исхода у новорожденных детей с органной дисфункцией, включающий определение массы тела новорожденного в качестве прогностического показателя, оценивание прогностических показателей в баллах, суммирование баллов и прогноз вероятности летального исхода по количеству баллов, отличающийся тем, что дополнительно в качестве прогностических показателей определяют количественное содержание в крови тромбоцитов, нейтрофилов, общего белка, при этом массу тела менее 800 г оценивают как минус 10 баллов, 800-1400 г - как минус 9 баллов, 1401-2000 г - как минус 4 балла, 2001-2600 г - как 1,5 балла, 2601-3200 г - как 7 баллов, более 3200 г оценивают как 14 баллов; концентрацию тромбоцитов менее 150×10⁹/л оценивают как минус 5 баллов, 150-199×10⁹/л - как минус 3 балла, 200-249×10⁹/л - как 0 баллов, 250-299×10⁹/л - как минус 4 балла, 300-350×10⁹/л - как минус 6 баллов, более 350×10⁹/л оценивают как минус 8 баллов; концентрацию нейтрофилов менее 5×10⁹/л оценивают как 1 балл, 5-8,5×10⁹/л - как 0 баллов, 8,6-11,9×10⁹/л - как 1 балл, 12-15×10⁹/л - как 2 балла, 15,1-18,5×10⁹/л - как минус 1 балл, 18,6-21×10⁹/л - как минус 1 балл, 21,1-25×10⁹/л - как минус 7 баллов, более 25×10⁹/л оценивают как минус 10 баллов; концентрацию общего белка менее 46 г/л оценивают как минус 1 балл, 46-49 г/л - как 2 балла, 50-52 г/л - как 5 баллов, 53-56 г/л - как 5 баллов, 57-59 г/л - как 5 баллов, 60-62 г/л - как 1 балл, 63-66 г/л - как минус 3 балла, 67-69 г/л - как минус 3 балла, более 69 г/л оценивают как минус 7 баллов; и при количестве баллов от менее минус 13 до минус 8,9 прогнозируют высокий риск летального исхода, от минус 9 до минус 0,9 прогнозируют средний риск летального исхода, минус 1 и более баллов прогнозируют низкий риск летального исхода.