ПРОЛЕКАРСТВА КЕТАМИНА, ЕГО КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК C07D205/04 C07D207/16 C07D305/08 C07D309/08 C07D211/62 C07D213/79 A61K31/337 A61K31/351 A61K31/401 A61K31/44 A61P25/04 A61P25/24 

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества заявки на патент США № 62/615948, зарегистрированной United States Patent и Trademark Office 10 января 2018 года, полное содержание которой включается в настоящий документ качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, а более конкретно, изобретение относится к пролекарствам (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно-меченый кетамин, к их композициям и применениям. Более конкретно, соединения, описанные в настоящем документе, можно использовать как антагонисты рецептора NMDA (N-метил-D-аспартата), для лечения, предотвращения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором NMDA, и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также обладают способностью предупреждать, лечить или облегчать заболевания, связанные с рецептором NMDA. Более конкретно, эти связанные заболевания включают депрессию и боль.

Уровень техники

Антидепрессанты - это терапевтические средства для центральной нервной системы, применяемые для лечения таких заболеваний как большое депрессивное расстройство (MDD), дистимическое расстройство и сезонное аффективное расстройство. MDD, также известное как клиническая депрессия, представляет собой состояние, которое продолжается две недели или больше и отрицательно влияет на способность личности к выполнению ежедневной работы и получать радость от активности, которая ранее доставляла удовольствие.

Глутамат представляет собой главный возбудительный нейротрансмиттер в головном мозге. Подобно классическому нейротрансмиттеру, глутамат высвобождается из нервных клеток, связывается с рецепторами и удаляется посредством переносчиков обратного захвата. Системы рецепторов глутамата являются очень сложными и могут быть разделены на разнообразные подтипы различных рецепторов в соответствии с их молекулярными и фармакологическими свойствами. Большинство клинических исследований по множеству показателей CNS сосредоточены на лекарственных средствах, которые модулируют функцию глутамата посредством рецепторов NMDA. Глутамат и подтипы его рецепторов играют фундаментальную роль в синаптической пластичности и влияют на базовые процессы у людей, на настроение, когнитивность и удовлетворенность. Дополнительные роли включают нейроонтогенетические и нейротропные воздействия, а также нейродегенерацию.

Кетамин классифицируется как антагонист рецептора NMDA, хотя его фармакологический профиль является сложным, и он связывается с многочисленными рецепторами. Он впервые был одобрен US FDA 50 лет назад как общий анестетик. Химически, кетамин представляет собой рацемическую смесь (R)- и (S)-кетамина. В 1998 году (S)-кетамин был одобрен в ЕС для общей анестезии. Кетамин при многократном введении представляет собой потенциальную стратегию продолжительного введения антидепрессанта для пациентов, которые показывают начальную реакцию на вливание кетамина. Кетамин внутривенно при многократном введении в течение двух недель (шесть вливаний) у десяти пациентов с TRD, у которых не было реакции в среднем на восемь антидепрессантов в течение их жизни, приводит к уменьшению на 85% оценки MADRS (шкала Монтгомери-Осберг для оценки депрессии) после шестого вливания.

Несмотря на эффективное воздействие кетамина посредством внутривенного вливания и его преимущественное положение по сравнению с другими лекарственными средствами при лечении стойкой к лечению депрессии, этот режим дозирования требует, чтобы пациенты получали лечение в клиниках. Кетамин исследовался на людях для оценки его пероральной биологической доступности. Обнаружено, что кетамин показывает только 17% пероральную биологическую доступность у мужчин в результате обширного метаболизма первого прохождения, что предотвращает разработку его перорального режима. В дополнение к этому, побочные воздействия кетамина могут быть связаны с высокой Cmax после дозирования болюса.

Для преодоления фармакокинетических недостатков кетамина, будет использоваться подход с пролекарством для идентификации пригодных для использования производных кетамина, которые могут значительно улучшить фармакокинетический профиль кетамина при пероральном введении. Препарат с замедленным высвобождением может быть желательным для устранения пика и самого низкого уровня концентрации лекарственного средства в плазме для устранения потенциальных побочных воздействий.

Сущность изобретения

Следующее далее представляет собой только обзор нескольких аспектов настоящего изобретения, но не ограничивается этим. Все ссылки этого описания включены в настоящий документ в качестве ссылок во всей своей полноте. Когда раскрытие этого описания отличается от ссылочных документов, описание настоящего документа должно превалировать. Настоящее изобретение предлагает соединения и фармацевтические композиции, которые модулируют противодействие рецептора NMDA, их получение и соответствующие фармацевтические композиции. Соединения и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут потенциально использоваться при приготовлении медикамента для предотвращения, лечения, улучшения состояния при определенном расстройстве или заболевании, связанном с рецептором NMDA, у пациента, которое включает депрессию и боль.

Конкретно, в одном из аспектов, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру Формулы (Ii) или (Ib), или к его стереоизомеру, N-оксиду, сольвату, метаболиту, фармацевтически приемлемой соли или пролекарству:

(Ii) (Ib)

где R представляет собой -C(=O)R¹, -C(=O)OR², -C(=O)O(CHR³)OC(=O)R⁴ или -CD₃; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃;

где R¹ представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH₂, алкенил-OH, алкенил-NH₂, алкил-NH₂, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃;

где R² представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃;

где R⁴ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R³ представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

Целью настоящего изобретения является соединение, имеющее структуру Формулы (Ii) или (Ib), которое представляет собой пролекарство (S)- или (R)-кетамина, где остаток “N-R” может отщепляться in vivo посредством химического гидролиза или метаболического процесса под действием эндогенных ферментов. Соединение, имеющее Формулу (Ii) или (Ib), может обладать характеристиками i) значительного улучшения пероральной биологической доступности по сравнению с кетамином и ii) пригодности для препарата с замедленным высвобождением, пригодного для QD или BID, чтобы соответствовать терапевтическим стандартам и удобству пациента.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIa) или (IIb), или его стереоизомер, N-оксид сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

(IIa) (IIb);

где R¹ представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH₂, алкенил-OH, алкенил-NH₂, алкил-NH₂, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R¹ представляет собой аминоC_1-6 алкил, -R^1aNHCOR^1b, -R^1aOCOR^1b, -R^1aCOOR^1b, или C_3-6 гетероциклил,

где R¹ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -OH или оксо(=O),

где R^1a и R^1b независимо представляет собой H, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил и

R^1c представляет собой -OH, C_1-3 гидроксиалкил, -OCOR^1b или -CH₂ OCOR^1b.

В одном из вариантов осуществления, гетероциклил, содержащий один или несколько N или O, представляет собой

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa) или (IIIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R² представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R² представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 гидроксиалкил, аминоC_1-6 алкил, -R^2aS(O)_n1R^2b, -R^2aCOOR^2b, C_3-6 арил или C_3-6 гетероциклил,

где R² является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -OH, C_1-6 гидроксиалкилом, или

-R^2aCOOR^2b, при условии, что C_1-6 алкил является замещенным

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, где R^2a является необязательно замещенным C_1-6 алкилом или -NH₂;

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил и

n₁ равно 0, 1, 2.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa) или (IVb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R⁴ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R³ представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R³ представляет собой H или C_1-6 алкил.

В одном из вариантов осуществления, R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_1-6 гидроксиалкил, -R^4aNCOR^4b, -R^4aOCOR^4b, -R^4aS(O)_n2R^4b, C_1-6 гетероциклил, C_1-5 азаарил или

где R⁴ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -NH₂, оксо(=O), C_1-6 гидроксиалкилом, или , при условии, что C_1-6 алкил является замещенным или

где R^4a представляет собой C_1-6 алкил, R^4b представляет собой C_1-6 алкил или C_1-6 галогеналкил;

R^4c представляет собой бензил, R^4d представляет собой H, или R^4c и R^4d, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C_5-6 гетероциклил и

n₂ равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления, C_1-6 гетероциклил представляет собой ,

В одном из вариантов осуществления, C_1-5 азаарил представляет собой , где является необязательно замещенным один или несколькими метилами или -NH₂, или их сочетанием.

В одном из вариантов осуществления, представляет собой или

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va) или (Vb) или (Vc) или (Vd), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, несущую среду или их сочетание.

В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных терапевтических агентов в фармацевтически эффективном количестве, и при этом вспомогательный терапевтический агент используется при лечении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы.

В одном из вариантов осуществления, неврологическое и психиатрическое расстройство или заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию или боль.

В одном из вариантов осуществления, вспомогательный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного элемента из лития, фармацевтического или растительного антидепрессанта, антиконвульсанта, стабилизатора настроения, антипсихотического агента и бензодиазепина.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается применение соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается применение соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для антагонизации рецептора NMDA.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при предотвращении, ведении, лечении или облегчении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при антагонизации рецептора NMDA.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ антагонизации рецептора NMDA у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ приготовления, разделения и очистки соединений, представленных Формулами (Ia) ~ (Vd).

Результаты биологических исследований показывают, что соединения, представленные в настоящем документе, имеют хороший антагонизм к рецептору NMDA и демонстрируют лучшие фармакокинетические свойства и биологическую доступность.

В определенных вариантах осуществления соединений, фармацевтических композиций и способов по настоящему изобретению, соединение Формулы (Ia) ~ (Vd) представляет собой соединение, выбранное из видов, описанных или иллюстрируемых в подробном описании, ниже, или представляет собой фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы приготовления фармацевтических композиций, каждая из которых содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения Формулы (Ia) ~ (Vd) или фармацевтически приемлемой соли соединения Формулы (Ia) ~ (Vd). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, растворитель, основу или их сочетание.

Если они приготавливаются в виде фиксированной дозы, то в таких комбинированных продуктах используются соединения по настоящему изобретению в диапазоне доз, описанном в настоящем документе (или как известно специалистам в данной области), и другие фармацевтически активные агенты или средства лечения в этом диапазоне дозировок. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться последовательно с известными агентами против депрессии и боли, в случае если комбинированный препарат является неподходящим. При любом комбинированном лечении, изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения Формулы (Ia) ~ (Vd) могут вводиться либо до, либо после введения известного агента против депрессии и боли. Такие методики известны специалистам в данной области, а также лечащим врачам.

Еще один вариант осуществления представляет собой способ введения соединения по настоящему изобретению субъекту (например, человеку), нуждающемуся в этом, посредством введения субъекту фармацевтического препарата по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления представляет собой способ приготовления фармацевтического препарата по настоящему изобретению посредством смешивания, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению, и, необязательно, одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или наполнителей.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, шарики, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут состоять примерно из 5 - примерно 95 процентов активного ингредиента. Пригодные для использования твердые носители известны в данной области, например, это карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в качестве твердых дозированных форм пригодных для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов приготовления различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Препараты жидких форм включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, имеются водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральной инъекции или добавления подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты жидких форм могут также включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты пригодные для ингаляции могут включать растворы и твердые продукты в форме порошков, которые могут вводиться в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.

Также включаются препараты твердых форм, которые предназначены для преобразования, незадолго до применения, в препараты жидких форм либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в трансдермальный пластырь типа матрицы или резервуара, как это является обычным в данной области для такой цели.

Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться подкожно.

Предпочтительно, соединение вводится перорально или внутривенно.

Предпочтительно, фармацевтический препарат представляет собой стандартную дозированную форму. В такой форме, препарат подразделяется на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в стандартной дозе препарата может изменяться или регулироваться примерно от 1 мг примерно до 1000 мг, предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 500 мг, более предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 300 мг, еще более предпочтительно, примерно от 1 мг примерно до 200 мг, в соответствии с конкретным применением.

Реальная используемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента и от тяжести состояния, которое лечится. Определение соответствующего режима дозирования для конкретной ситуации известно специалисту в данной области. Для удобства, общая ежедневная доза может разделяться и вводиться порциями в течение дня по потребности. Количество и частота введения соединений по настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей будут регулироваться согласно суждению лечащего врача, учитывая такие факторы как возраст, состояние и размеры пациента, а также тяжесть симптомов, которые лечатся. Типичный рекомендованный ежедневный режим дозировки для перорального введения может соответствовать пределам примерно от 1 мг/день примерно до 300 мг/день, предпочтительно, от 10 мг/день до 200 мг/день, в одной - двух разделенных дозах.

Любой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, может объединяться с другими вариантами осуществления постольку, поскольку они не противоречат друг другу, даже если эти варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения. В дополнение к этому, любой технический признак в одном из вариантов осуществления может применяться к соответствующему техническому признаку в других вариантах осуществления постольку, поскольку они не противоречат друг другу, даже если эти варианты осуществления описаны в различных аспектах настоящего изобретения.

Рассмотренное выше только кратко излагают определенные аспекты, описанные в настоящем документе, и не рассматриваются как ограничивающие по природе. Эти аспекты, и другие аспекты и варианты осуществления описываются более полно ниже.

Подробное описание и конкретные варианты осуществления

Для краткости, описание публикаций, упоминаемых в настоящем описании, включая патенты и заявки на патенты, включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.

Большинство химических наименований генерируются в настоящем документе с использованием номенклатуры IUPAC. Некоторые химические наименования генерируются с использованием других номенклатур или альтернативных или коммерческих наименований, известных в данной области. В случае конфликта между наименованиями и структурами, структуры превалируют.

Определения и общая терминология

Здесь подробно будут описаны определенные варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых иллюстрируются в прилагаемых структурах и формулах. Настоящее изобретение, как предполагается, перекрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут включаться в рамки настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалист в данной области увидит множество способов и материалов подобных или эквивалентных тому, что описано в настоящем документе, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается способами и материалами, описанными в настоящем документе. В случае, когда один или несколько из включенных литературных источников, патентов и сходных материалов, отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но, не ограничиваясь этим, определенные термины, использование терминов, описанные методики, или что-либо подобное, настоящая заявка превалирует.

Кроме того, очевидно, что определенные признаки настоящего изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также предлагаться в сочетании в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также приводиться отдельно или в любом пригодном для использования суб-сочетании.

Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все патенты и публикации, упоминаемые в настоящем изобретении, включаются в качестве ссылок во всей своей полноте.

Как используется в настоящем изобретении, должны применяться следующие определения, если не указано иного. Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицируются согласно Периодической таблице элементов, версия CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. В дополнение к этому, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007, полное содержание которых тем самым включается в качестве ссылок.

Как используется выше, и по всему тексту настоящего описания, следующие далее термины, если не указано иного, должны, как понятно, иметь следующие значения. Если определение отсутствует, обычное определение, как известно специалистам в данной области, превалирует. Если определение, предложенное в настоящем документе, противоречит или отличается от определения, предложенного в любой цитируемой публикации, определение, предложенное в настоящем документе, превалирует.

Как используется в настоящем документе, термины “включающий”, “содержащий” и “имеющий” используются в их открытом, неограничивающем смысле.

Как используется в настоящем документе, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст четко не диктует иного.

Для обеспечения более краткого описания, некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не квалифицируются с помощью термина “примерно”. Понятно, что используется ли термин “примерно” в явном виде или нет, каждая величина, приведенная настоящем документе, как подразумевается, относится к реальному приведенному значению, и также, как подразумевается, относится к аппроксимации такого приведенного значения, которое разумно принималось бы на основе общих знаний в данной области, включая эквиваленты и аппроксимации, связанные с условиями эксперимента и/или измерения для такого приведенного значения. Какой бы результат не приводился как процент, такой результат относится к массе объекта, для которого приводится этот результат, относительно максимальной величины для этого же объекта, который может быть получен при конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приводятся как проценты, относятся к массовым долям, если не указано иного.

Термин “необязательный” или “необязательно” относится к описываемому впоследствии событию или обстоятельству, которое может, но не должно обязательно произойти, и это описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых этого не происходит.

Термин “необязательно замещенный” и “незамещенный или замещенный” можно использовать взаимозаменяемо в настоящем документе, это означает, что структура является незамещенной или замещенной одним, или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе, где замещение происходит при любой доступной валентности и на разумных центрах структур или групп, предлагаемых в настоящем документе.

Как правило, термин “замещенный” относится к замене одного или нескольких водородных радикалов в данной структуре или группе радикалом указанного заместителя. Если не указано иного, заместитель может иметь заместитель на каждом замещаемом и разумном положении группы. Когда несколько положений в данной структуре могут замещаться несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместители в каждом положении могут быть либо одинаковым, либо различными. Заместители, описанные в настоящем документе, включают, но, не ограничиваясь этим, D, F, Cl, Br, I, -N₃, -CN, -NO₂, -OH, -SH, -NH₂, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкокси, алкилтио, аминоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, и тому подобное.

Химические определения

Как используется в настоящем документе, “алкил” относится к насыщенной прямоцепной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Репрезентативные алкильные группы включают, но, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил, и тому подобное.

В различных местах настоящего описания, заместители соединений, описанных в настоящем документе, описываются в виде групп или диапазонов. Конкретно, предполагается, что изобретение включает любое и каждое отдельное субсочетание элементов таких групп и диапазонов. Например, термин “C_1-6 алкил” конкретно предназначен для индивидуального описания метила, этила, C₃ алкила, C₄ алкила, C₅ алкила и C₆ алкила.

Термин “D” относится к отдельному атому дейтерия.

Термин “алкенил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь sp2 углерод-углерод, и включает радикалы, имеющие “цис” и “транс” ориентации, или, альтернативно, “E” и “Z” ориентации. Алкенильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин “алкинил” относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-12 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь sp углерод-углерод, где алкинильный радикал может необязательно замещаться одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин “галоген” или “гало” используется в настоящем изобретении взаимозаменяемо и относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин “алкокси” относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к исходному молекулярному остатку через атом кислорода. Если не указано иного, алкокси группа содержит 1-12 атомов углерода. В одном из вариантов осуществления, алкокси группа содержит 1-6 атомов углерода. В другом варианте осуществления, алкокси группа содержит 1-4 атома углерода. Еще в одном варианте осуществления, алкокси группа содержит 1-3 атома углерода. Алкокси группа может быть необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе. Как используется в настоящем документе, “алкоксиалкил” означает -(алкиленил)-O-(алкил), где каждый “алкил” независимо представляет собой алкильную группу, определяемую выше.

“Арил” означает моно-, би- или трициклическую ароматическую группу, где все кольца группы являются ароматическими. Для би- или трициклических систем, отдельные ароматические кольца являются слитыми друг с другом. Иллюстративные арильные группы включают, но, не ограничиваясь этим, фенил, нафталин и антрацен.

Термин “галогеналкил” относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе. Некоторые из неограничивающих примеров таких групп включают, но, не ограничиваясь этим, -CF₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₂CHF₂, и тому подобное. В одном из вариантов осуществления, “галогеналкил” относится к низшему C_1-4 галогеналкилу, где “C_1-4 галогеналкил” включает фторзамещенный C_1-4 галогеналкил, хлорзамещенный C_1-4 галогеналкил, бромзамещенный C_1-4 галогеналкил, йодзамещенный C_1-4 галогеналкил, и тому подобное. Конкретно, фторзамещенный C_1-4 галогеналкил включает -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂Cl, -CHCl₂, -CCl₃, -CH₂Br, -CHBr₂, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₂F, -CF₂CHF₂, -CF₂CF₃, -CHFCF₃, -CHFCHF₂, -CHFCH₂F, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CHF₂ и тому подобное. Галогеналкил является необязательно замещенным один или несколькими заместителями, описанными в настоящем документе.

Термин “аминоалкил” относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими амино группами, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе, и амино группа является необязательно замещенной.

Термин “гидрокси-замещенный алкил” или “гидроксиалкил” относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими гидрокси группами, где алкильная группа является такой, как определено в настоящем документе. Некоторые неограничивающие примеры такой группы включают, но, не ограничиваясь этим, гидроксиметил, гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, и тому подобное.

Термин “дейтерий” как используется в настоящем документе, означает стабильный изотоп водорода, содержащий один протон и один нейтрон.

Термины “карбоциклил” и “карбоцикл”, как используется в настоящем документе взаимозаменяемо, относятся к одновалентному или многовалентному кольцу, имеющему 3-12 атомов углерода, такому как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, которая является насыщенной или содержит одну или несколько степеней ненасыщенности, но ароматическое кольцо не может существовать в карбоциклильной группе.

Термин “гидрокси” означает группу -OH.

Термины “гетероциклил” и “гетероцикл”, как используется в настоящем документе взаимозаменяемо, относятся к одновалентному или многовалентному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему 3-12 атомов углерода, где каждые один или несколько атомов в кольце независимо заменяются гетероатомом, гетероатом является таким, как определяется в настоящем документе, и кольцо может быть насыщенным или содержать одну или несколько степеней ненасыщенности, но ароматическое кольцо не может существовать в гетероциклической системе.

Термин “циклоалкил” относится к одновалентному или многовалентному насыщенному кольцу, содержащему 3-12 кольцевых атомов углерода, такому как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система.

Специалисты в данной области увидят, что виды гетероарильных и циклоалкильных групп, перечисленных или иллюстрируемых выше, этим не исчерпываются, и также можно выбрать дополнительные виды в рамках этих определенных терминах.

Как описано в настоящем документе соединения, описанные в настоящем документе, могут быть необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, или такими, как иллюстрируется конкретными классами, подклассами и видами по настоящему изобретению.

Как используется в настоящем документе, термин “замещенный” означает, что указанная группа или остаток несет один или несколько соответствующих заместителей. Как используется в настоящем документе, термин “незамещенный” означает, что указанная группа не несет заместителей. Как используется в настоящем документе, термин “необязательно замещенный” означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной указанным количеством заместителей. Когда термин “замещенный” используется для описания структурной системы, замещение, как подразумевается, происходит в любом положении с допустимой валентностью на системе.

Как используется в настоящем документе, выражение “один или несколько заместителей” означает от одного до максимально возможного количества замещений, которые могут осуществляться в любом положении с допустимой валентностью на системе. В определенном варианте осуществления, один или несколько заместителей означает 1, 2, 3, 4, или 5 заместителей. В другом варианте осуществления, один или несколько заместителей означает 1, 2, или 3 заместителя.

Любой атом, который представлен в настоящем документе с ненасыщенной валентностью, как предполагается, содержит достаточное количество атомов водорода для насыщения валентности атома.

Когда любое переменное значение (например, алкил, алкиленил, гетероарил, R¹, R² или R^a) появляется в нескольких местах в любой формуле или описании, приведенном в настоящем документе, определение этого переменного в каждом случае не зависит от его определения в каждом другом случае.

Численные диапазоны, как используется в настоящем документе, как предполагается, включают последовательные целые числа. Например, диапазон, выраженный как “от 0 до 4” или “0-4”, включает 0, 1, 2, 3 и 4, в то время как диапазон, выраженный как "10-20%", включает 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% и 20%. Подобным же образом, численные диапазоны также, как предполагается, включают последовательные целые числа с дробной частью. Например, диапазон, выраженный как "1-2%", включал бы 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% и 2,0%.

Когда показывается многофункциональный остаток, точка прикрепления к сердцевине указывается линией или тире. Например, арилокси- относится к остатку, в котором атом кислорода является точкой прикрепления к сердцевинной молекуле, в то время как арил прикреплен к атому кислорода.

Дополнительные определения

Как используется в настоящем документе, термин “субъект” охватывает млекопитающих и живых существ отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но, не ограничиваясь этим, любого члена класса млекопитающих: людей; приматов отличных от людей, таких как шимпанзе, и других видов человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и коты; и лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки, и тому подобное. Примеры субъектов, не являющихся млекопитающими, включают, но, не ограничиваясь этим, птиц, рыб и тому подобное. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, млекопитающее представляет собой человека.

“Пациент” включает как человека, так и животное.

Термин “ингибитор” относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента, или гормон, которая блокирует или иным способом отрицательно влияет на конкретную биологическую активность.

Термин “модулятор” относится к молекуле, такой как соединение по настоящему изобретению, которая увеличивает или уменьшает, или иным образом влияет на активность данного белка, рецептора и/или ионных каналов.

Термины “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” относятся к количеству агента достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Этот результат может представлять собой уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или патологического состояния, или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, “эффективное количество” для терапевтического применения представляет собой количество соединения или композиции, содержащей соединение, которое требуется для обеспечения клинически значимого изменения в болезненном состоянии, симптоме или медицинском состоянии. Соответствующее “эффективное” количество в любом отдельном случае может определяться специалистом в данной области с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение “эффективное количество”, в целом, относится к количеству, для которого активное вещество оказывает терапевтически желаемое воздействие.

Как используется в настоящем документе, термины “лечить” или “лечение” охватывают как “превентивное”, так и “лечебное” лечение. “Превентивное” лечение, как подразумевается, указывает на прекращение развития заболевания, симптома заболевания или патологического состояния, подавление симптомов, которые могут появиться, или уменьшение риска развития или рецидива заболевания, или симптома. “Лечебное” лечение включает уменьшение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома или состояния. Таким образом, лечение включает смягчение или предотвращение ухудшения существующих симптомов заболевания, предотвращение появления дополнительных симптомов, смягчение или предотвращение лежащих в основе метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, приостановку развития расстройства или заболевания, ослабление расстройства или заболевания, регрессию расстройства или заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.

Как используется в настоящем документе, термины "введение" и "доставка" соединения должны, как понимается, обозначать доставку соединения по настоящему изобретению, фармацевтической композиции, содержащей соединение или пролекарство соединения по настоящему изобретению, индивидууму, нуждающемуся в этом. Очевидно, что специалист в неограничивающей области может лечить пациента, страдающего в настоящее время неврологическими и психиатрическими расстройствами, или профилактически лечить пациента, страдающего расстройствами, с помощью эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Термин "композиция", как используется в настоящем документе, предназначен для продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который получается в результате, непосредственно или опосредованно, из сочетаний указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин относительно фармацевтической композиции предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты), которые составляют носитель, а также любого продукта, который получается в результате, непосредственно или опосредованно, от сочетания, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий, например, вызывающих диссоциацию одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, приготовленную посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Дополнительные химические описания

Любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена для представления соединений, имеющих структуры, изображенные структурными формулами, а также определенных вариантов или форм. Например, соединения любой формулы, приведенной в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Все стереоизомеры, включая оптические изомеры, энантиомеры и диастереомеры, соединений общей формулы, и их смеси, как считается, попадают в рамки этой Формулы. Кроме того, определенные структуры могут существовать как геометрические изомеры (то есть, цис и транс изомеры), как таутомеры или как атропоизомеры. Все такие изомерные формы и их смеси рассматриваются в настоящем документе как часть настоящего изобретения. Таким образом, любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена для представления рацемата, одной или нескольких энантиомерных форм, одной или нескольких диастереомерных форм, одной или нескольких таутомерных или атропизомерных форм и их смесей.

"Стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются относительно расположения атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают энантиомер, диастереомеры, конформеры (ротамеры), геометрические (цис/транс) изомеры, атропоизомеры, и тому подобное.

"Хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство невозможности совмещения со своим зеркальным отражением, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые могут совмещаться со своим зеркальным отражением.

"Энантиомеры" относятся к двум соединениям стереоизомеров, которые нельзя совместить с зеркальными изображениями друг друга.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, у которого молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства или биологические активности. Смесь диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография, такая как ВЖЭХ.

Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, в целом следуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть, они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активного соединения, приставки D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра (центров). Приставки d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение левовращающее. Соединение с приставкой (+) или d правовращающее. Конкретный стереоизомер может упоминаться как энантиомер, и смесь таких стереоизомеров называется энантиомерная смесь. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, которая может появляться там, где нет стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе.

Любой асимметричный атом (например, углерод или что-либо подобное) соединения (соединений), описанного в настоящем документе, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной конфигурации, например, в (R)-, (S)- или (R, S)- конфигурации. В определенных вариантах осуществления, каждый асимметричный атом имеет энантиомерный избыток, по меньшей мере, 50%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 60%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 70%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 80%, энантиомерный избыток, по меньшей мере, 90%, энантиомерный избыток 95% или энантиомерный избыток, по меньшей мере, 99% в (R)- или (S)- конфигурации.

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных стереоизомеров или их смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Оптически активные (R)- и (S)- изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разрешить с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в E или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может иметь цис- или транс-конфигурацию относительно другого заместителя той же циклоалкильного каркаса.

Любые полученные в результате смеси стереоизомеров можно разделить на основе физико-химических различий составляющих, на чистые или, по существу, чистые геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разрешить на оптические антиподы с помощью способов, известных специалистам в данной области, например, посредством разделения их диастереомерных солей. Рацемические продукты можно также разрешить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖЭХ), с использованием хирального адсорбента. Предпочтительные энантиомеры можно также получить с помощью асимметричных синтезов. Смотри, например, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, В 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007).

Диастереомерные смеси можно разделять на их индивидуальные диастереомеры на основе их физическо-химических различий с помощью способов хорошо известных специалистам в данной области, таких, например, как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить посредством преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлоангидрид Мошера, или образования смеси диастереомерных солей), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиза или обессоливания) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры можно также разделять с использованием колонки для хиральной ВЖЭХ.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, которые также находятся в рамках настоящего изобретения. “Фармацевтически приемлемая соль” относится к соли свободной кислоты или основания соединения Формулы A, которая является нетоксичной, является физиологически приемлемой, является совместимой с фармацевтической композицией, в которой она приготавливается, и является иным образом пригодной для приготовления и/или введения субъекту. Упоминание соединения в настоящем документе, как понимается, включает упоминание фармацевтически приемлемой соль указанного соединения, если не указано иного.

Соли соединения включают кислые соли, сформированные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, сформированные с неорганическими и/или органическими основаниями. В дополнение к этому, когда данное соединение содержит как основной остаток, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотный остаток, такой как, но, не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, специалист в данной области заметит, что соединение может существовать как цвиттерион (“внутренняя соль”); такие соли включаются в термин “соль”, как используется в настоящем документе. Соли соединений по настоящему изобретению можно приготавливать, например, посредством взаимодействия соединения с некоторым количеством соответствующей кислоты или основания, например, с эквивалентным количеством, в такой среде, в которой соль преципитирует, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Иллюстративные соли включают, но, не ограничиваясь этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислую соль фосфорной кислоты, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислотно-цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глютаматные, метансульфонатные (“мезилатные”), этансульфонатные, бензолсульфонатные, н-толуолсульфонатные и памоатные (то есть, 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может содержать включения другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать несколько заряженных атомов в своей структуре. В случаях, когда множество заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, она может содержать множество противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

Иллюстративные соли добавления кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты), и тому подобное.

Иллюстративные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, таких как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и тому подобное. Основные азотосодержащие группы могут быть кватернизоваться с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды), и другие.

В дополнение к этому, кислоты и основания, которые, в целом, считаются пригодными для формирования фармацевтически полезных солей фармацевтических соединений, обсуждаются, например, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, доступный от FDA). Эти описания включаются в настоящий документ в качестве ссылок.

В дополнение к этому, любое соединение, описанное в настоящем документе, как предполагается, относится также к любой его несольватированной форме или к гидрату, сольвату или полиморфу такого соединения, и к их смесям, даже если такие формы не перечислены в явном виде. “Сольват” означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В определенных случаях, сольват можно будет изолировать, например, когда одна или несколько молекул растворителя включаются в кристаллическую решетку кристаллического твердого продукта. “Сольват” охватывает как сольваты в фазе раствора, так и изолируемые сольваты. Пригодные для использования сольваты включают соединения, сформированные с помощью фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол, и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, растворитель представляет собой воду и сольваты представляют собой гидраты.

Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут необязательно преобразовываться в сольват. Способы приготовления сольватов, в целом, известны. Так, например, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004), описывает приготовление сольватов противогрибкового препарата флуконазола в этилацетате, а также из воды. Сходные препараты сольватов, хемисольватов, гидратов, и тому подобное описаны E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий способ включает растворение соединения по настоящему изобретению в соответствующем количестве растворителя (органического растворителя или воды, или их смеси) при температуре выше температуры окружающей среды и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяются с помощью стандартных способов. Аналитические методики, такие, например, как инфракрасная спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах как сольвата (или гидрата).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений Формулы (A), и использует такие метаболиты в способах по настоящему изобретению. “Фармацевтически активный метаболит” означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения Формулы (A) или его соли в организме. Активные метаболиты соединения могут определяться с использованием рутинных методик, известных или доступных в данной области. Смотри, например, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); и Larsen, Design and Application Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Любая формула, приведенная в настоящем документе, предназначена также для представления немеченых форм, а также изотопно меченых форм соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в настоящем документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I, соответственно. Такие изотопно меченые соединения являются полезными при исследовании метаболизма (например, с помощью ¹⁴C), исследовании кинетики реакции (например, с помощью ²H или ³H), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченое ¹⁸F или ¹¹C, может быть особенно пригодным при исследованиях PET или SPECT. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, ²H), может давать определенные терапевтические преимущества, получаемые в результате увеличения метаболической стабильности, например, увеличение половинного времени жизни in vivo или уменьшение требований к дозировке. Изотопно меченое соединения по настоящему изобретению, как правило, можно приготовить посредством осуществления процедур, описанных в схемах или в примерах и приготовлениях, описанных ниже, посредством замещения легко доступным изотопно меченым реагентом не меченого изотопно реагента.

Использование терминов “соль”, “сольват”, “полиморф”, и тому подобное, относительно соединений, описанных в настоящем документе, предназначено для применения в равной степени к солевым, сольватным и полиморфным формам энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, атропоизомеров и рацематов соединений по настоящему изобретению.

Описание соединений по настоящему изобретению

В настоящем документе предлагаются пролекарства (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно меченый кетамин, композиции и их применения. Более конкретно, соединения, имеющие Формулу (Ii) ~ (Vd), описанные в настоящем документе, в качестве пролекарства (S)- или (R)-кетамина, включая изотопно меченый кетамин, можно использовать в качестве антагонистов рецепторов NMDA для лечения, предотвращения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы, связанного с рецептором NMDA, и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, также имеют функции предотвращения, лечения или облегчения заболевания, связанного с рецептором NMDA.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Ii) или (Ib), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R представляет собой -C(=O)R¹, -C(=O)OR², -C(=O)O(CHR³)OC(=O)R⁴ или -CD₃; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

где R¹ представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH₂, алкенил-OH, алкенил-NH₂, алкил-NH₂, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃;

где R² представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃;

где R⁴ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R³ представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIa) или (IIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R¹ представляет собой необязательно замещенный или незамещенный арил-OH, арил-NH₂, алкенил-OH, алкенил-NH₂, алкил-NH₂, алкил-OH, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько N или O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R¹ представляет собой аминоC_1-6 алкил, -R^1aNHCOR^1b, -R^1aOCOR^1b, -R^1aCOOR^1b, , или C_3-6 гетероциклил,

где R¹ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -OH или оксо(=O),

где R^1a и R^1b независимо представляют собой H, C_1-6 алкил или C_2-6 алкенил, и

R^1c представляет собой -OH, C_1-3 гидроксиалкил, -OCOR^1b или -CH₂ OCOR^1b.

В одном из вариантов осуществления, гетероциклил, содержащий один или несколько

N или O представляет собой

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из

где X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IIIa) или (IIIb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R² представляет собой необязательно замещенный или незамещенный алкил, арил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R² представляет собой C_1-6 алкил, C_1-6 гидроксиалкил_, аминоC_1-6 алкил, -R^2aS(O)_n1R^2b, -R^2aCOOR^2b, C_3-6 арил или C_3-6 гетероциклил,

где R² является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -OH,

C_1-6 гидроксиалкилом, или -R^2aCOOR^2b, при условии, что C_1-6 алкил является замещенным или

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, где R^2a является необязательно замещенным C_1-6 алкилом или -NH₂;

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил; и

n₁ равно 0, 1, 2.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из

где X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (IVa) или (IVb), или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

где R⁴ независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, арил, азаарил, карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или несколько O или N, в то время как R³ представляет собой H или замещенный или незамещенный алкил; и X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В одном из вариантов осуществления, R³ представляет собой H или C_1-6 алкил.

В одном из вариантов осуществления, R⁴ представляет собой C_1-6 алкил, аминоC_1-6 алкил, C_1-6 гидроксиалкил_, -R^4aNCOR^4b, -R^4aOCOR^4b, -R^4aS(O)_n2R^4b, C_1-6 гетероциклил, C_1-5 азаарил или

где R⁴ является необязательно замещенным C_1-6 алкилом, -NH₂, оксо(=O), C_1-6 гидроксиалкилом, или при условии, что C_1-6 алкил является замещенным

где R^4a представляет собой C_1-6 алкил, R^4b представляет собой C_1-6 алкил или C_1-6 галогеналкил;

R^4c представляет собой бензил, R^4d представляет собой H, или R^4c и R^4d, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C_5-6 гетероциклил; и

n₂ равно 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления, C_1-6 гетероциклил представляет собой .

В одном из вариантов осуществления, C_1-5 азаарил представляет собой , где является необязательно замещенным один или нескольким метилами или -NH₂, или их сочетанием.

В одном из вариантов осуществления представляет собой или .

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, выбранное из группы, состоящей из

где X представляет собой -CH₃ или -CD₃.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение, имеющее структуру Формулы (Va) или (Vb) или (Vc) или (Vd) или его стереоизомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

Если не утверждается иного, все пригодные для использования изотопные замены, стереоизомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли и фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, находятся в рамках настоящего изобретения.

Соединения, показанные выше в Формулах (Ii) ~ (Vd), могут существовать в различных таутомерных формах, и все эти таутомеры рассматриваются в рамках настоящего изобретения.

N-Оксиды соединений, описанных в настоящем документе, также находятся в рамках настоящего изобретения. N-Оксиды соединений, описанных в настоящем документе, могут быть получены посредством окисления соответствующего азотного основания с использованием обычного окисляющего агента (такого как пероксид водорода) в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при повышенной температуре или посредством реакции с перкислотой, такой как перуксусная кислота, в соответствующем растворителе, например, DCM, этилацетате или метилацетате, или в хлороформе или DCM с 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Кроме того, когда соединения, описанные в настоящем документе, образуют гидраты или сольваты, они рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Подобным же образом, фармацевтически приемлемые соли гидратов и сольватов соединений, описанных в настоящем документе, также рассматриваются в рамках настоящего изобретения.

Соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) могут существовать в форме солей. В некоторых вариантах осуществления, соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут синтезироваться из основного или кислотного остатка с помощью обычных химических методов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия форм свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат, или что-либо подобное, Na, Ca, Mg или K), или посредством взаимодействия форм свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, использование неводных сред подобных простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу является желательным, где это осуществимо. Списки дополнительных пригодных для использования солей можно найти, например, в “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Соединения по настоящему изобретению являются основными, таким образом, фармацевтически приемлемые соли добавления кислот могут, как правило, образовываться посредством обработки соответствующей кислотой. Соответствующая кислота включает фармацевтически приемлемую неорганическую кислоту и органическую кислоту. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, гидросульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гликолят, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-амино салицилат, гликолят, лактат, энантат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, ацеоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, бинитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, мезилат, этилсульфат, 2-гидроксиезилат, бензолсульфонат, пара-аминобензолсульфонат, пара-метилбензолсульфонат и нафталин-2-сульфонат, и тому подобное.

Любая формула, приведенная в настоящем документе, также, как предполагается, представляет изотопно не обогащенные формы, а также изотопно обогащенные формы соединений. Изотопно обогащенные соединения имеют структуру, представленную общей формулой по настоящему изобретению, но при этом, один или несколько атомов заменяются атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут включаться в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹²⁵I.

В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению включают изотопно обогащенные соединения, как определено в настоящем документе, например, где присутствуют радиоизотопы, такие как ³H, ¹⁴C и ¹⁸F, или где присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как ²H и ¹³C. Такие изотопно обогащенные соединения являются полезными при исследованиях метаболизма (с помощью ¹⁴C), при исследованиях кинетики реакции (например, с помощью ²H или ³H), в методиках детектирования или получения изображений, таких как позитрон-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. ¹⁸F-обогащенные соединения являются особенно желательными для исследований PET или SPECT. Изотопно-обогащенные соединения Формулы (I) могут, как правило, быть получены с помощью обычных методик известных специалистам в данной области или с помощью способов аналогичных тем, что описаны в прилагаемых Примерах и Приготовлениях, с использованием соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, вспомогательное вещество, несущую среду или их сочетание.

В одном из вариантов осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько вспомогательных терапевтических агентов в фармацевтически эффективном количестве, и при этом вспомогательный терапевтический агент используется при лечении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы.

В одном из вариантов осуществления, неврологическое и психиатрическое расстройство или заболевание центральной нервной системы представляет собой депрессию или боль.

В одном из вариантов осуществления, вспомогательный терапевтический агент выбирается из группы, состоящей, по меньшей мере, из одного элемента из лития, фармацевтического или растительного антидепрессанта, антиконвульсанта, стабилизатора настроения, антипсихотического агент и бензодиазепина.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается использование соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента для предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы пациента.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается использование соединения или фармацевтической композиции при приготовлении медикамента при антагонизации рецептора NMDA.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при предотвращении, ведении, лечении или облегчении неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы у пациента.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается соединение или фармацевтическая композиция для применения при антагонизации рецептора NMDA.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ предотвращения, ведения, лечения или облегчения неврологического и психиатрического расстройства или заболевания центральной нервной системы пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений или фармацевтической композиции.

В другом аспекте, в настоящем документе предлагается способ антагонизации рецептора NMDA у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений или фармацевтической композиции.

В другом аспекте, настоящее изобретение направлено на способы получения соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) и их фармацевтически приемлемых солей.

Фармацевтическая композиция соединения по настоящему изобретению и ее приготовление и введение

В одном из аспектов, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединения Формулы (Ii) ~ (Vd) или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Необязательно, фармацевтические композиции дополнительно содержат, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель и, необязательно, другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты.

Пригодные для использования носители, вспомогательные средства и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и описаны подробно, например, в Ansel час. C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; и Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago.

“Фармацевтически приемлемый наполнитель”, как используется в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду, включенную при данной форме или консистенции в фармацевтическую композицию. Каждый наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции, при объединении, так что исключаются взаимодействия, которые существенно уменьшали бы эффективность соединения по настоящему изобретению, при введении пациенту и давали бы в результате фармацевтически неприемлемые композиции. В дополнение к этому, каждый наполнитель должен, разумеется, иметь достаточно высокую чистоту, которая делает его фармацевтически приемлемым.

Пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители будут изменяться в зависимости от конкретной выбранной формы дозировки. В дополнение к этому, пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться для конкретной функции, для которой они могут служить в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать получение однородных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать получение стабильных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности облегчать перенос или транспортировку соединения по настоящему изобретению после введения пациенту из одного органа или части тела, в другой орган или часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут выбираться из-за их способности к усилению податливости пациента.

Пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие типы наполнителей: разбавители, заполнители, связующие, разрыхлители, любриканты, глиданты, гранулирующие агенты, агенты, образующие покрытие, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизирующие агенты, агенты, маскирующие запах, красящие агенты, антислеживающие агенты, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты для повышения вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалист в данной области заметит, что определенные фармацевтически приемлемые наполнители могут служить для нескольких функций и могут служить для альтернативных функций, в зависимости от того, сколько наполнителя присутствует в препарате и какие другие ингредиенты присутствуют в препарате.

Специалисты в данной области обладают знанием и опытом, позволяющими им выбрать пригодные для использования фармацевтически приемлемые наполнители в соответствующих количествах для использования по настоящему изобретению. В дополнение к этому, имеются ряд ресурсов, которые доступны специалистам в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые наполнители и могут быть полезными при выборе пригодных для использования фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

В Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание каждой из них включается в настоящий документ в качестве ссылки, описаны различные носители, используемые при приготовлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные технологии их приготовления. За исключением того, что любая обычная среда носителя является несовместимой с соединениями по настоящему изобретению, например, показывая нежелательное биологическое воздействие или иным образом взаимодействуя нежелательным образом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению, как правило, будет приготавливаться в дозированной форме, адаптированной для введения пациенту с помощью желаемого способа введения. Например, дозированные формы включают формы, адаптированные (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, драже, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разбавления; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для ингаляции, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) для местного введения, такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.

Будет также очевидно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения, или, по потребности, как ее фармацевтически приемлемое производное или их пролекарство. Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но, не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любой другой аддукт или производное, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, может поставлять, непосредственно или опосредованно, соединение, как в остальном описано в настоящем документе, или его метаболит или остаток.

В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать в пероральных дозированных формах. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для ингаляции. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для назального введения. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как трансдермальные дозированные формы. В одном из вариантов осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, можно приготавливать как дозированные формы для местного введения.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут предлагаться как как прессованные таблетки, тритураты таблеток, жевательные пастилки, быстрорастворимые таблетки, многократно прессованные таблетки или таблетки с энтеральным покрытием, с сахарным покрытием или таблетки с пленочным покрытием. Таблетки с энтеральным покрытием представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые противостоят действию желудочного сока, но растворяются или разрыхляются в кишечнике, таким образом, защищая активные ингредиенты от кислотной окружающей среды желудка. Энтеральные покрытия включают, но, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и ацетатфталаты целлюлозы. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, что может быть преимущественным при сокрытии неприятных вкусов и запахов и при защите таблеток от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, которые покрываются тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но, не ограничиваясь этим, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000, и ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает такие же общие характеристики, как и сахарное покрытие. Многократно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные с помощью нескольких циклов прессования, включая слоистые таблетки и таблетки с прессованным покрытием или таблетки с сухим покрытием.

Таблетированные дозированные формы можно получить в порошкообразной, кристаллической или гранулированной форме, из активного ингредиента самого по себе или в сочетании с одним или несколькими носителями, или наполнителями, описанными в настоящем документе, включая связующие, разрыхлители, полимеры с контролируемым высвобождением, любриканты, разбавители и/или красители. Ароматизирующие и подслащивающие агенты являются особенно полезными при формировании жевательных таблеток и пастилок.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут быть получены как мягкие или твердые капсулы, которые можно изготавливать из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула, заполненная в сухую (DFC), состоит из двух секций, проскальзывающих одна поверх другой, таким образом, полностью окружая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую глобулярную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицируется посредством добавления глицерина, сорбитола или сходного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроороганизмов. Пригодные для использования консерванты являются такими, как описано в настоящем документе, включают метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые дозированные формы, предлагаемые в настоящем документе, могут инкапсулироваться в капсуле. Пригодные для использования жидкие и полутвердые дозированные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, в растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получить, как описано в патентах США №№ 4328245; 4409239; и 4410545. Капсулы могут также снабжаться покрытием, как известно специалистам в данной области, для модификации или замедления растворения активного ингредиента.

Фармацевтические композиции, предполагаемые в настоящем документе, могут предлагаться в жидких и полутвердых дозированных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме малых глобул в другой жидкости, она может представлять собой эмульсию масло в воде или вода в масле. Эмульсии могут содержать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут содержать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водноспиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил) ацеталь низшего алкилальдегида, например, диэтилацеталь ацетальдегида; и смешиваемый с водой растворитель, содержащий одну или несколько гидрокси групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водноспиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут также содержать консервант. Для жидкой дозированной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле может разбавляться достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для удобства отмеривания при введении.

В настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, которую можно получить в дозированной форме, адаптированной для введения пациенту посредством ингаляции, например, как композиции сухого порошка, аэрозоля, суспензии, или раствора. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение направлено на дозированную форму, адаптированную для введения пациенту посредством ингаляции как сухой порошок. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение направлено на дозированную форму, адаптированную для введения пациенту посредством ингаляции как сухой порошок. Композиции сухих порошков для доставки в легкие посредством ингаляции, как правило, содержат соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль как мелкодисперсный порошок вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями в виде мелкодисперсных порошков. Фармацевтически приемлемые наполнители особенно пригодные для использования в сухих порошках известны специалистам в данной области и включают лактозу, крахмал, маннитол и моно-, ди- и полисахариды. Мелкодисперсный порошок может быть получен, например, посредством микронизации и помола. Как правило, соединение с уменьшенными размерами (например, микронизированное) может характеризоваться значением D₅₀ примерно от 1 до 10 микрон (например, как измерено с использованием лазерной дифракции).

Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены как отдельные пластыри, предназначенные для удерживания в тесном контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря посредством ионтофореза, как в целом описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут приготавливаться как мази, крема, суспензии, лосьоны, порошки, растворы, пасты, гели, спреи, аэрозоли или масла. Мази, крема и гели могут, например, приготавливаться с помощью водной или масляной основы при добавлении соответствующего загущающего и/или гелеобразующего агента и/или растворителей. Такие основы могут, таким образом, например, включать воду и/или масло, такое как жидкий парафин, или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загущающие агенты и гелеобразующие агенты, которые можно использовать в соответствии с природой основы, включают мягкий парафин, алюминий стеарат, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, шерстный жир, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы, и/или глицерилмоностеарат, и/или неионные эмульгирующие агенты.

Соединения, описанные в настоящем документе, также могут связываться с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей медикамента. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизин, замещенные пальмитольными радикалами. Соединения могут, кроме того, связываться с классом биодеградируемых полимеров, которые являются пригодными для достижения контролируемого высвобождения медикамента, например, с полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут вводиться парентерально посредством инъекции, вливания или имплантации, для местного или системного введения. Парентеральное введение, как используется в настоящем документе, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться в любых дозированных формах, которые являются пригодными для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией. Такие дозированные формы можно приготовить согласно обычным способам известных специалистам в области фармацевтической науки (смотри, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).

Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, включая, но, не ограничиваясь этим, водные несущие среды, смешиваемые с водой несущие среды, неводные несущие среды, противомикробные агенты или консерванты против роста микрооорганизмов, стабилизаторы, усилители растворимости, изотонические агенты, буферные агенты, антиоксиданты, локальные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, смачивающие или эмульгирующие агенты, комплексообразующие агенты, секвестрирующие или хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, загущающие агенты, агенты для регулировки pH и инертные газы.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться как дозированные формы с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с задержанным, замедленным, импульсным, контролируемым, целевым и программируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться для введения в одной или во множестве доз. Однодозовые препараты упаковываются в ампулы, флакон или шприц. Многодозовые парентеральные препараты должны содержать противомикробный агент при бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все парентеральные препараты должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем документе, могут приготавливаться совместно с другими активными ингредиентами, которые не ослабляют желаемого терапевтического действия, или с веществами, которые поддерживают желаемое действие.

В одном из вариантов осуществления, терапевтические способы, описанные в настоящем документе, включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, безопасного и эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Каждый пример, описанный в настоящем документе, включает лечение указанных выше расстройств или заболеваний посредством введения пациенту, нуждающемуся в лечении, безопасного и эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться с помощью любого соответствующего способа введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение и ректальное введение. Парентеральное введение относится к способам введения иным, чем энтеральное или трансдермальное, и, как правило, представляет собой инъекцию или вливание. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или вливание. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, ушное, интравагинальное, ингаляционное и интраназальное введение. В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться перорально. В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться посредством ингаляции. В другом варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться интраназально.

В одном из вариантов осуществления, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция может вводиться один раз или согласно режиму дозирования, где ряд доз вводится через различные интервалы времени в течение данного периода времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в день. В одном из вариантов осуществления, доза вводится один раз в день. В другом варианте осуществления, доза вводится два раза в день. Дозы могут вводиться, пока не будет достигнуто желаемое терапевтическое воздействие, или неограниченно, для поддержания желаемого терапевтического воздействия. Соответствующие режимы дозировования для соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, такого как поглощение, распределение и половинное время жизни, которые могут определяться специалистом в данной области. В дополнение к этому, соответствующие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов введения, для соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции зависят от расстройства, которое лечится, тяжести расстройства, которое лечится, возраста и физического состояния пациента, который лечится, от медицинской истории пациента, которого нужно лечить, от природы сопутствующей терапии, желаемого терапевтического воздействия и от подобных факторов в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Кроме того, будет понятно, для таких специалистов, что соответствующие режимы дозирования могут потребовать регулировки в зависимости от индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или со временем, когда индивидуальный пациент потребует изменения.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо до, либо после них. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться отдельно с помощью такого же или иного способа введения, или вместе, в той же самой фармацевтической композиции, что и другие агенты.

Соединения, предлагаемые в настоящем документе, можно использовать в сочетании с седативным, гипнотическим, анксиолитическим, антипсихотическим, успокаивающим агентом, циклопирролидоном, имидазопиридином, пиразолопиримидинами, малым транквилизатором, агонистом и антагонистом мелатонина, мелатонинергическим агентом, бензодиазепином, барбитуратом, антагонистом 5HT-2, и тому подобное. Например, это: адиназолан, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, тацитин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралевый бетаин, хлоралевый гидрат, хлородин, кломипрамин, клоназепам, домперидон, метаминодиазепоксид, клоретат, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламо, диазепам, хлоралсалициламид, дивальпроевая кислота, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуксетин, фосазепам, глютетимид, галазепам, гидроксизин, имипрамин, литий, оразепам, лорметазепам, мапротилин, меклохуалон, мелатонин, метилфенобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оксезепам, параальдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, изопропилфенол, протриптилин, квазепам, реклазепам, ролипрам, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилципромин, тразодон, тиазол бензодиазепин, трепипам, трицетамид, трихлорэтилфосфат, трифлуоперазин, триметозин, тримепримин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, золпидем и их соли и композиции, и тому подобное. Альтернативно, в ходе введения соединений, описанных в настоящем документе, могут использоваться физические методы, такие как световая терапия или электростимуляция.

В дополнение к этому, соединения по настоящему изобретению могут вводиться как пролекарства. Как используется в настоящем документе, “пролекарство” соединения по настоящему изобретению представляет собой функциональное производное соединения, которое при введении пациенту, по возможности, высвобождает соединение по настоящему изобретению in vivo. Введение соединения по настоящему изобретению как пролекарства может позволить специалисту в данной области осуществить одно или несколько из следующих действий: (a) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать транспортировку или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo и (e) преодолеть побочное воздействие или другие проблемы, обнаруживаемые для соединения. Типичные функциональные производные, используемые для приготовления пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.

Применение соединений и фармацевтических композиций

Соединения или фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, являются эффективными в качестве антагонистов рецепторов NMDA для лечения или предотвращения неврологического и психиатрического расстройства и заболевания, связанного с рецептором NMDA, и могут использоваться при приготовлении медикамента, антагонизирующего рецепторы NMDA.

Все заболевания, связанные с рецепторами NMDA, выбираются из всех типов неврологических и психиатрических расстройств или заболеваний.

В одном из вариантов осуществления, заболевание, связанное с рецепторами NMDA, включает депрессию, расстройство беспокойства, сезонное аффективное расстройство, манию, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, бессонницу и утомляемость, возникающие в результате нарушения суточного ритма организма, шизофрению, пароксизм, острое тревожное состояние с реакцией паники, меланхолию, хронический алкоголизм, наркозависимость, алкоголизм, наркотическую зависимость и токсикоманию, лекарственное привыкание, абстинентный синдром, инсомнию, психотическое расстройство, эпилепсию, гипнотический сомнамбулизм, расстройство сна, синдром апноэ во сне, расстройство принудительного пищевого поведения, фибромиалгию, стресс, ожирение, болезнь Паркинсона, когнитивное расстройство, расстройство памяти, предменструальный синдром, мигрень, потерю памяти, латентную болезнь Альцгеймера или расстройство, связанное с нормальным или патологическим старением.

Необходимо понять, что любые указанные выше симптомы или заболевания облегчаются или усугубляются при определенных окружающих условиях, таких как давление или страх (где давление может генерироваться из социального источника, такого как социальное давление, или из физического источника, такого как физическое давление, которое включает давление, генерируемое страхом), и соединения, описанные в настоящем документе, особенно полезны при лечении симптомов и заболеваний, устанавливающихся под действием этого окружения.

Кроме того, что они полезны при лечении людей, соединения по настоящему изобретению и их композиции также являются полезными для ветеринарного лечения животных, таких как домашние животные, экзотические животные и млекопитающие сельскохозяйственные животные. В других вариантах осуществления, животные, описанные в настоящем документе, включают лошадей, собак и кошек. Как используется в настоящем документе, соединения, описанные в настоящем документе, включают их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Общие процедуры синтеза

Следующие далее примеры приводятся для того, чтобы изобретение могло быть понято полнее. Однако необходимо понять, что эти варианты осуществления всего лишь дают способ осуществления настоящего изобретения и настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления.

В целом, соединения, описанные в настоящем документе, можно получить с помощью способов, описанных в настоящем документе, где заместители являются такими, как определено для Формулы (Ii) или Формулы (Ib) выше, исключая то, что отмечено далее. Следующие неограничивающие схемы и примеры представлены для дополнительной иллюстрации изобретения.

Специалисты в данной области заметят, что описанные химические реакции могут легко адаптироваться для получения ряда других соединений, описанных в настоящем документе, и альтернативные способы получения соединений, описанных в настоящем документе, рассматриваются в рамках, описанных в настоящем документе. Специалисты в данной области заметят, что исходные материалы могут изменяться и могут использоваться дополнительные стадии для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, как демонстрируют следующие далее примеры. В некоторых случаях, защита определенных химически активных функциональных групп может быть необходима для достижения некоторых из указанных выше преобразований. В целом, такая необходимость в защитных группах, а также условия, необходимые для присоединения и удаления таких групп, будут очевидны специалистам в области органического синтеза. Например, синтез не иллюстрируемых соединений по настоящему изобретению можно успешно осуществлять с помощью модификаций очевидных специалистам в данной области, например, с помощью соответствующей защиты отрицательно влияющих групп, посредством использования других пригодных для использования реагентов известных в данной области иных, чем описанные, и/или посредством осуществления рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, известные условия реакции или реакция, описанная в настоящем изобретении, будут рассматриваться, как имеющие применения при получении других соединений, описанных в настоящем документе.

В примерах, описанных ниже, если не указано иного, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты покупают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Arcos Chemical Company, Alfa Aesar Chemical Company и J&K Chemical Company, и используют без дополнительной очистки, если не указано иного.

Приготовление соединений

Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, сложные эфиры, гидраты или сольваты, можно получить с использованием любых известных методик органического синтеза и можно синтезировать согласно любым из многочисленных возможных способов синтеза.

Реакции для получения соединений по настоящему изобретению могут осуществляться в пригодных для использования растворителях, которые легко могут выбираться специалистами в области органического синтеза. Пригодные для использования растворители могут быть, по существу, не реагирующими с исходными материалами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами при температурах, при которых осуществляются реакции, например, при температурах, которые могут находится в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может осуществляться в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции, пригодные для использования растворители для конкретной стадии реакции могут выбираться специалистом в данной области.

Реакции могут отслеживаться с помощью любого пригодного для использования способа известного в данной области. Например, образование продукта может отслеживаться с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹H или ¹³C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимого света), масс-спектрометрия, или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЖЭХ), жидкостная хроматография - масс-спектроскопия (LCMS) или тонкослойная хроматография (TLC). Соединения могут очищаться специалистами в данной области с помощью разнообразных методов, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЖЭХ) (“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, которая включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей своей полноте), и хроматографии на силикагеле с нормальной фазой.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантов, как очевидно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но, не ограничиваясь этим, способы, описанные ниже. Конкретно, соединения по настоящему изобретению Формулы (Ii) ~ (Vd) можно синтезировать с помощью следующих стадий, показанных в иллюстративных общих схемах синтеза, приведенных ниже, и сокращенные наименования реагентов или химических групп реагентов, включенных в схемы синтеза, определены в Примерах.

Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IIa) или (IIb), может осуществляться согласно приведенным ниже способам синтеза, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IIa).

Схема 1

R¹ может представлять собой,

Схема 2

R¹ может представлять собой

Схема 3

R¹ может представлять собой

Схема 4

R¹ может представлять собой .

Схема 5

R¹ может представлять собой

Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IIIa) или (IIIb), может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IIIa).

Схема 6

R² может представлять собой

Схема 7

R² может представлять собой

Схема 8

R² может представлять собой

Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (IVa) или (IVb) может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (IVa).

Схема 9

может представлять собой

Схема 10

может представлять собой

.

Схема 11

может представлять собой

Как правило, синтез соединений, имеющих Формулу (Va) ~ (Vd), может осуществляться согласно способам синтеза, ниже, но они не ограничиваются этими описанными способами. Далее следуют иллюстрации для Формулы (Va) или Формулы (Vb)

Схема 12

или

Приготовление и характеризация иллюстративных соединений

Соединения, охватываемые настоящим изобретением, могут быть получены с помощью различных схем. Подробные способы получения 108 иллюстративных соединений с помощью различных схем описаны ниже, а также перечислены результаты характеризации.

Если не утверждается иного, все реагенты покупают от коммерческих поставщиков без дополнительной очистки. При необходимости используют сушку растворителя с помощью стандартных способов. Пластинки, используемые для тонкослойной хроматографии (TLC), представляют собой силикагель E. Merck 60F254 (толщина 0,24 нм), предварительно нанесенный как покрытие на алюминиевые пластинки, а затем их визуализируют в УФ свете (365 нм и 254 нм) или с помощью окрашивания 5% раствором додекамолибдофосфорной кислоты в этаноле и последующего нагрева. Колоночную хроматографию осуществляют с использованием силикагеля (200-400 меш) от коммерческих поставщиков. Спектры ¹H-ЯМР регистрируют на спектрометре ЯМР 500 МГц BRUKER AVANCE III HD и 600 МГц BRUKER AVANCE III HD при комнатной температуре. Сигнал от растворителя используют как эталон для ¹H-ЯМР (CDCl₃, 7,26 м.д.; CD₃OD, 3,31 м.д.; DMSO-d₆, 2,50 м.д.; ацетон-d₆, 2,05 м.д.; D₂O, 4,79 м.д.). Используют следующие сокращения для объяснения мультиплетностей: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, ушир. с=уширенный синглет, дд=двойной дублет, тд=тройной дублет, дт=двойной триплет, дкв=двойной квартет, м=мультиплет. Другие сокращения, используемые в экспериментальных деталях являются следующими: δ=химический сдвиг в миллионных долях вниз от тетрааметилсилана, Ar=арил, Ac=ацил, Boc=трет-бутилокси карбонил, Bn=бензил, DCM=дихлорметан, DCE=дихлорэтан, DMF=N, N′-диметилформамид, ЯМР=N-метил-2-пирролидон, DIBAL-H=диизобутилалюминий гидрид, DIPEA=диизопропилэтиламин, DMAP=4-(диметиламино)пиридин, DMSO=диметилсульфоксид, HATU=1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, HOBT=1-гидроксибензотриазол, EA=этилацетат, Et=этил, Me=метил, Гц=герц, ВЖЭХ=высокоэффективная жидкостная хроматография, J=константа связывания (в ЯМР), мин=минута (минуты), ч=час (часы), ЯМР=ядерный магнитный резонанс, NBS=N-бромсукцинимид, NCS=N-хлорсукцинимид, prep=препаративный, PE=петролейный эфир, s-Bu=втор-бутил, t-Bu=трет-бутил, iPr=изопропил, TBAF=тетрабутиламмонийфторид, трет=третичный, TFA=трифторуксусная кислота, THF=тетрагидрофуран, MTBE=простой метил трет-бутиловый эфир, TLC=тонкослойная хроматография.

Примеры

Необходимо отметить, что варианты осуществления настоящего изобретения, описанные подробно ниже, представляют собой только иллюстрации для объяснения настоящего изобретения и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение. Примеры без конкретной технологии или условий могут осуществляться согласно технологии или условиям в документации в данной области или согласно инструкциям при продукте. Реагенты или инструменты без производителей доступны с помощью обычной покупки. Специалисты в данной области заметят, что исходные материалы могут изменяться и дополнительные стадии использоваться для получения соединений, охватываемых настоящим изобретением, как демонстрируют следующие далее примеры.

Пример 1: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)этил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат (A-1)

К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (274 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (260 мг, 1,0 ммоль) в DCM (10 мл) медленно добавляют 1-хлорэтилкарбонохлоридат (172 мг, 1,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1-5/1), с получением 276 мг (выход 79%) соединения 2 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500МГц, CDCl₃) δ=1,60-1,96 (м, 6H), 1,99-2,10 (м, 1H), 2,32-2,56 (м, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,67-2,84 (м, 1H), 3,01-3,07 (м, 3H), 3,22-3,40 (м, 1H), 6,48-6,60 (м, 1H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H).

К раствору соединения 2 (150 мг, 0,44 ммоль), NaI (65 мг, 0,44 ммоль) и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты (292 мг, 2,18 ммоль) в ацетоне (1,7 мл) добавляют Et₃N (0,31 мл, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в EA (20 мл), промывают H₂O (8 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/6), с получением 95 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-1) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500МГц, DMSO-d₆) δ=1,02 (ушир. с, 3H), 1,46 (ушир. с, 3H), 1,68 (ушир. с, 3H), 1,99 (ушир. с, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,50-2,65 (м, 1H), 2,95 (д, J=9,0 Гц, 3H), 3,10-3,18 (м, 1H), 3,44-3,52 (м, 4H), 4,72 (м, 2H), 6,61 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,46 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 442,2.

Пример 2: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)этил (2S)-5-оксопирролидин-2-карбоксилат (A-2)

К раствору соединения 2 (100 мг, 0,29 ммоль), NaI (43 мг, 0,29 ммоль) и (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (188 мг, 1,46 ммоль) в ацетоне (1,2 мл) добавляют Et₃N (0,20 мл, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют EA (20 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/6), с получением 50 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-2) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500МГц, CDCl₃) δ=1,48 (ушир. с, 3H), 1,73 (м, 2H), 1,88 (ушир. с, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,27-2,44 (м, 5H), 2,54-2,59 (м, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 3,02 (ушир. с, 3H), 3,29-3,33 (м, 1H), 4,19-4,25 (м, 1H), 6,22-6,57 (м, 1H), 6,73-6,79 (м, 1H), 6,97 (ушир. с, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,44 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 437,2.

Пример 3: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицинат (A-3)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и ацетилглицина (176 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 110 мг (выход 35%) указанного в заглавии соединения (A-3) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,51 (ушир. с, 3H), 1,77-1,83 (м, 3H), 1,99-2,01 (м, 3H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,33-2,46 (м, 2H), 2,67-2,82 (м, 1H), 3,03-3,05 (м, 3H), 3,36 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 2H), 6,73-6,77 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,3.

Пример 4: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-4)

К раствору соединения 2 (262 мг, 0,76 ммоль), NaI (114 мг, 0,76 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (296 мг, 2,28 ммоль) в ацетоне (9 мл) добавляют Et₃N (0,53 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением желтого масла. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 102 мг (выход 31%) указанного в заглавии соединения (A-4) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,38 (с, 3H), 1,48 (ушир. с, 3H), 1,76-1,84 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,36 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,46 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,70-2,73 (м, 1H), 2,73 (с, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,31-3,36 (м, 1H), 4,36-4,38 (м, 2H), 4,59-4,61 (м, 2H), 6,69-6,72 (м, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 438,4.

Фильтрат концентрируют с получением масла и хранят при -20°C с получением липкого твердого продукта. Смесь разбавляют простым эфиром (2 мл) и собирают фильтрат. Фильтрат концентрируют с получением 40 мг (выход 12%) A-4 изомера в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,32-1,40 (м, 3H), 1,49 (ушир. с, 3H), 1,72-1,92 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,41 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,49 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,63-2,74 (м, 2H), 2,75-2,84 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,33-3,36 (м, 1H), 4,33-4,36 (м, 2H), 4,57-4,60 (м, 2H), 6,71-6,73 (м, 1H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).

Пример 5: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетил-L-аланинат (A-5)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (150 мг, 1,0 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (328 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 149 мг (выход 68%) указанного в заглавии соединения (A-5) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,13-1,28 (м, 3H), 1,31-1,59 (м, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,80-1,90 (м, 4H), 2,21-2,42 (м, 2H), 2,53-2,75 (м, 1H), 2,96-2,98 (м, 3H), 3,06-3,21 (м, 1H), 4,14-4,29 (м, 1H), 6,55-6,65 (м, 1H), 6,91-7,01 (м, 1H), 7,28-7,40 (м, 2H), 7,42-7,53 (м, 1H), 8,15-8,41 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,1.

Пример 6: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этилацетил-L-валинат (A-6)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (150 мг, 1,0 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляной кислоты (239 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 159 мг (выход 68%) указанного в заглавии соединения (A-6) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,70-0,95 (м, 6H), 1,30-1,55 (м, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,90-2,08 (м, 1H), 2,22-2,41 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 3,05-3,20 (м, 2H), 4,10-4,25 (м, 1H), 6,55-6,78 (м, 1H), 6,92-7,05 (м, 1H), 7,25-7,43 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 1H), 8,10-8,35 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,3.

Пример 7: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноат (A-7)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-фенил-1,3-диоксане-5-карбоновой кислоты (520 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 175 мг (выход 68%) соединения 3 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,51 (ушир. с, 3H), 1,76-1,81 (м, 3H), 2,05-2,08 (м, 1H), 2,35-2,50 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,04-3,10 (м, 4H), 3,36-3,39 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 2H), 4,36-4,39 (м, 2H), 5,42 (с, 1H), 6,70-6,73 (м, 1H), 7,04-7,08 (м, 1H), 7,29-7,35 (м, 5H), 7,42-7,47 (м, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 516,3.

К раствору соединения 3 (100 мг, 0,19 ммоль) в EA (10 мл) добавляют Pd(OH)₂/C (11 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в атмосфере H₂ в течение 50 мин. Реакционную смесь фильтруют через пад Целита и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 40 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-7) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,47 (ушир. с, 3H), 1,76-1,80 (м, 3H), 2,37-2,40 (м, 2H), 2,70-2,73 (м, 2H), 2,87-3,02 (м, 3H), 3,23-3,34 (м, 1H), 3,77-3,83 (м, 5H), 6,72-6,75 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 428,1.

Пример 8: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфинил)ацетат (A-8)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)тио)уксусной кислоты (264 мг, 1,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 180 мг (выход 74%) соединения 4 в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,20-1,35 (м, 3H), 1,40-1,65 (м, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,30-2,60 (м, 3H), 2,65-2,80 (м, 1H), 2,95-3,00 (м, 2H), 3,04-3,07 (м, 3H), 3,20-3,45 (м, 3H), 4,20-4,30 (м, 2H), 4,35-4,50 (м, 2H), 6,75-6,85 (м, 1H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 484,1.

К раствору соединения 4 (140 мг, 0,29 ммоль) в MeOH (1,4 мл) по каплям добавляют раствор NaIO₄ (62 мг, 0,29 ммоль) в H₂O (0,7 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют и собирают фильтрат. Фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 98/2), с получением 38 мг (выход 26%) указанного в заглавии соединения (A-8) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,43-1,51 (м, 6H), 1,64-1,70 (м, 3H), 1,95-1,99 (м, 1H), 2,30-2,33 (м, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,96-3,03 (м, 4H), 3,11-3,14 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 2H), 4,21-4,28 (м, 2H), 4,48-4,50 (м, 1H), 4,59-4,62 (м, 1H), 6,69-6,71 (м, 1H), 6,97-6,99 (м, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,46-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 500,1.

Пример 9: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфонил)ацетат (A-9)

К раствору соединения 4 (141 мг, 0,29 ммоль) в MeOH (1,1 мл) по каплям добавляют раствор Oxone (356 мг, 0,58 ммоль) в H₂O (0,9 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 42 мг (выход 29%) указанного в заглавии соединения (A-9) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,19-1,21 (м, 2H), 1,59-1,62 (м, 6H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,45-2,57 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 3H), 3,20-3,40 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 2H), 4,25-4,30 (м, 3H), 4,53-4,67 (м, 2H), 6,81-6,84 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 516,2.

Пример 10: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил (2R)-2-гидроксипропаноат (A-10)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и R-молочной кислоты (227 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3,5 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 100 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-10) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,20-1,26 (м, 3H), 1,45-1,47 (м, 3H), 1,65-1,69 (м, 3H), 1,98 (ушир. с, 1H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,58 (ушир. с, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,12-3,16 (м, 1H), 4,11-4,13 (м, 1H), 5,47-5,56 (м, 1H), 6,62-6,65 (м,1H), 6,93-6,95 (м, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,45-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 398,1.

Пример 11: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил (2R)-2-ацеоксипропаноат (A-11)

К раствору соединения 2 (172 мг, 0,5 ммоль), NaI (79 мг, 0,525 ммоль) и (R)-2-ацеоксипропионовой кислоты (172 мг, 0,5 ммоль) в ацетоне (6 мл) добавляют Et₃N (0,35 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 65/35), с получением 204 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-11) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,20-1,55 (м, 6H), 1,56-1,69 (м, 4H), 2,06-2,10 (м, 3H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,97 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,05-3,21 (м, 1H), 4,85-5,02 (м, 1H), 6,60-6,70 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 440,0.

Пример 12: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил никотинат (A-12)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и никотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 47 мг (выход 47%) указанного в заглавии соединения (A-12) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ = 1,46-1,88 (м, 6H), 2,28-2,62 (м, 3H), 2,66-2,78 (м, 1H), 3,07-3,11 (м, 3H), 3,18-3,38 (м, 1H), 6,94-7,06 (м, 1H), 7,08-7,18 (м, 1H), 7,22-7,36 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 1H), 8,18-8,40 (м, 1H), 8,78-8,88 (м, 1H), 9,04-9,24 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 431,2.

Пример 13: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 3-бензилбензоат (A-13)

К раствору соединения 2 (54 мг, 0,16 ммоль), NaI (25 мг, 0,17 ммоль) и 3-бензилбензойной кислоты (100 мг, 0,47 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et₃N (0,11 мл, 0,78 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 60 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-13) в виде бесцветного твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,51-1,69 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 3H), 1,97-2,12 (м, 1H), 2,29-2,48 (м, 2H), 2,68-2,80 (м, 1H), 3,05 (д, J=12,9 Гц, 3H), 3,24-3,30 (м, 1H), 3,32-3,44 (м, 1H), 4,05 (д, J=4,3 Гц, 2H), 6,92-6,97 (м, 1H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,13-7,22 (м, 4H), 7,23-7,33 (м, 3H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,76-7,92 (м, 2H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 520,4.

Пример 14: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилат (A-14)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (39 мг, 0,26 ммоль) и бензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (125 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 110 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-14) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,43-1,70 (м, 3H), 1,71-1,90 (м, 3H), 2,03-2,15 (м, 1H), 2,28-2,52 (м, 2H), 2,65-2,87 (м, 1H), 3,07 (д, J=15,4 Гц, 3H), 3,34-3,45 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 6,87-6,96 (м, 2H), 7,02-7,12 (м, 1H), 7,22-7,33 (м, 2H), 7,34-7,50 (м, 2H), 7,57-7,72 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 474,3.

Пример 15: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 1-метилпиперидин-4-карбоксилат (A-15)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (117 мг, 0,82 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% гексана до 95/5), с получением 23 мг (выход 20%) указанного в заглавии соединения (A-15) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ=1,22-1,36 (м, 1H), 1,38-1,66 (м, 3H), 1,72-1,90 (м, 5H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 1H), 2,28-2,62 (м, 8H), 2,68-2,82 (м, 1H), 2,86-3,14 (м, 2H), 3,05 -3,07 (м, 2H), 3,31-3,40 (м, 1H), 6,68-6,77 (м, 1H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 451,2.

Пример 16: 1-(изоникотиноилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-16)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и изоникотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 50 мг (выход 46%) указанного в заглавии соединения (A-16) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,50-1,87 (м, 6H), 2,32-2,54 (м, 3H), 2,65-2,78 (м, 1H), 3,04-3,13 (м, 3H), 3,17-3,35 (м, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 7,07-7,17 (м, 1H), 7,23-7,36 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,77-7,92 (м, 2H), 8,78-8,86 (м, 2H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 430,8.

Пример 17: 1-(2-(изобутирамидо)ацетоилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-17)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(изобутирамидо)уксусной кислоты (109 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 57 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-17) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,12-1,16 (м, 6H), 1,52 (с, 2H), 1,72-1,89 (м, 3H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,32-2,56 (м, 3H), 2,66-2,85 (м, 1H), 3,00-3,08 (м, 3H), 3,25-3,40 (м, 2H), 3,84-4,01 (м, 2H), 6,70-6,78 (м, 1H), 7,01-7,10 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 452,6.

Пример 18: 1-(3-ацетамидопропаноилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-18)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 3-ацетамидопропионовой кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 22 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 20 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-18) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,30-1,75 (м, 7H), 1,78 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,90-2,05 (м, 1H), 2,20-2,45 (м, 3H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 3,00-3,25 (м, 3H), 6,55-6,70 (м, 1H), 6,90-7,10 (м, 1H), 7,25-7,60 (м, 3H), 7,80-7,90 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 438,9.

Пример 19: 1-(4-ацетамидобутаноилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-19)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 4-ацетамидомасляной кислоты (109 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 22 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 72 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения (A-19) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,30-1,55 (м, 3H), 1,56-1,76 (м, 5H), 1,78 (д, J=2,7 Гц, 3H), 1,94-2,04 (м, 1H), 2,23-2,40 (м, 4H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,95-2,97 (м, 3H), 2,99-3,07 (м, 2H), 3,09-3,19 (м, 1H), 6,58-6,66 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,80-7,88 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 452,9.

Пример 20: (2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)метил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-20)

К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (102 мг, 0,375 ммоль) и DIPEA (97 мг, 0,75 ммоль) в DCM (3,75 мл) медленно добавляют хлорметилхлорформиат (121 мг, 0,94 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 24 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 9/1), с получением 93 мг (выход 75%) соединения 5 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,68-1,90 (м, 4H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,50-2,59 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,20-3,33 (м, 1H), 5,88 (с, 2H), 7,05-7,13 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 330,2.

К раствору соединения 5 (82 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют K₂CO₃ (173 мг, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 84 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения (A-20) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,39 (с, 3H), 1,68-1,88 (м, 3H), 1,98-2,09 (м, 1H), 2,41-2,53 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,19-3,32 (м, 1H), 4,28 (д, J=5,85 Гц, 2H), 4,50 (д, J=5,85 Гц, 2H), 5,66-5,86 (м, 2H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 424,5.

Пример 21: 1-(оксетан-3-карбоксилоилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-21)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и оксетан-3-карбоновой кислоты (77 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 40 мг (выход 49%) указанного в заглавии соединения (A-21) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=1,33-1,64 (м, 3H), 1,68-1,90 (м, 4H), 2,34-2,53 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 1H), 3,04-3,06 (м, 3H), 3,20-3,34 (м, 1H), 3,82-3,94 (м, 1H), 4,55-4,82 (м, 4H), 6,75-6,82 (м, 1H), 7,02-7,11 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 409,9.

Пример 22: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-пропил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-22)

К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,0 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляют 1-хлорэтил карбонохлоридат (94 мг, 0,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 10/1), с получением 133 мг (выход 74%) соединения 6 в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=1,04-1,06 (м, 3H), 1,75-1,89 (м, 4H), 2,02-2,05 (м, 2H), 2,37-2,50 (м, 1H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,70-2,73 (м, 1H), 3,01-3,08 (м, 3H), 3,27-3,35 (м, 1H), 6,36-6,40 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 1H).

К раствору соединения 6 (90 мг, 0,25 ммоль), NaI (37 мг, 0,25 ммоль), и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 32 мг (выход 28%) указанного в заглавии соединения (A-22) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=0,89-1,04 (м, 3H), 1,38-1,41 (м, 3H), 1,88-1,78 (м, 5H), 2,41-2,55 (м, 2H), 2,67-2,84 (м, 4H), 3,06-3,09 (м, 3H), 3,20-3,37 (м, 1H), 4,29-4,31 (м, 2H), 4,50-4,54 (м, 2H), 6,63-6,67 (м, 1H), 7,09-7,014 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,49-7,46 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 452,0.

Пример 23: 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилоилокси)этил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-23)

К раствору соединения 2 (86 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 72 мг (выход 66%) указанного в заглавии соединения (A-23) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,51 (с, 3H), 1,61-1,91 (м, 7H), 2,03-2,12 (м, 1H), 2,32-2,52 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,67-2,83 (м, 1H), 3,05 (д, J=11,5 Гц, 3H), 3,32-3,39 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,81-3,94 (м, 2H), 6,69-6,75 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 438,1.

Пример 24: 1-(2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)-2-метилпропил

(S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-24)

К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (200 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,46 ммоль) в DCM (8 мл) медленно добавляют 1-хлор-2-метилпропилхлорформиат (312 мг, 1,83 ммоль) при 0°C, а затем перемешивают при 25°C в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 9/1), с получением 230 мг (выход 85%) соединения 7 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=0,75-1,27 (м, 6H), 1,68-1,90 (м, 3H), 2,38-2,58 (м, 2H), 2,65-2,77 (м, 1H), 2,83-2,85 (м, 2H), 3,08-3,12 (м, 3H), 3,18-3,36 (м, 1H), 6,35 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,01-7,11 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 371,8.

К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (98 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 15 мг (выход 13%) указанного в заглавии соединения (A-24) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ=1,01 (с, 6H), 1,40 (с, 3H), 1,72-1,90 (м, 3H), 1,99-2,16 (м, 3H), 2,32-2,52 (м, 2H), 2,64-2,88 (м, 3H), 3,05 (д, J=20,2 Гц, 3H), 3,33-3,43 (м, 1H), 4,38 (дд, J=1,8, 6,0 Гц, 2H), 4,6 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,50 (дд, J=4,8, 7,8 Гц, 1H), 7,01-7,10 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 466,1.

Пример 25:

1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)пропил ацетилглицинат (A-25)

К раствору соединения 6 (90 мг, 0,25 ммоль), NaI (37 мг, 0,25 ммоль) и ацетилглицина (88 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 1/2), с получением 18 мг (выход 16%) указанного в заглавии соединения (A-25) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=0,86-1,04 (м, 3H), 1,74-1,84 (м, 4H), 1,94-1,95 (м, 3H), 2,06-2,07 (м, 3H), 2,37-2,49 (м, 2H), 2,67-2,79 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 3H), 3,21-3,34 (м, 1H), 3,85-3,94 (м, 1H), 3,99-4,05 (м, 1H), 6,62-6,66 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,45-7,44 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,0.

Пример 26: 1-(2-ацетамидоацетоилокси)-2-метилпропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-26)

К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и ацетилглицина (88 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (2/3), с получением 29 мг (выход 28%) указанного в заглавии соединения (A-26) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,76-1,11 (м, 6H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,86 (д, J=2,0 Гц, 3H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,26-2,40 (м, 2H), 2,52-2,68 (м, 1H), 2,65-2,98 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 3,71-3,97 (м, 3H), 6,38-6,47 (м, 1H), 6,89-6,99 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,33-8,43 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 453,3.

Пример 27: (никотиноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-27)

К раствору соединения 5 (82 мг, 0,25 ммоль), NaI (75 мг, 0,5 ммоль) и никотиновой кислоты (92 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,18 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/2), с получением 32 мг (выход 31%) указанного в заглавии соединения (A-27) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=1,66-1,87 (м, 3H), 1,97-2,20 (м, 1H), 2,36-2,55 (м, 2H), 2,67-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,20-3,32 (м, 1H), 5,86-6,18 (м, 2H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,21-7,32 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 1H), 8,30-8,39 (м, 1H), 8,82-8,89 (м, 1H), 9,12-9,20 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 416,9.

Пример 28: 2-(2-хлорфенил)-2-(метил(метил-d3)амино)циклогексан-1-он (A-28)

К раствору S-кетамина гидрохлорида 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и йодметан-d₃ (109 мг, 0,75 ммоль) и Cs₂CO₃ (163 мг, 0,5 ммоль) в DMF (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 16 мг (выход 23%) указанного в заглавии соединения (A-28) в виде желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,58-1,48 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 3H), 2,03-1,95 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,51-2,40 (м, 1H), 2,66-2,56 (м, 1H), 3,20-3,09 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,52-7,43 (м, 2H), 7,62-7,56 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 255,0.

Пример 29: (2-ацетамидоацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-29)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-ацетамидоуксусной кислоты (53 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 25 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-29) в виде бесцветной смолы.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,61-1,77 (м, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,95-2,00 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 3,81-3,90 (м, 2H), 5,62-5,78 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H), 8,36-8,43 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 411,1.

Пример 30: ((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-30)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляновой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 65 мг (выход 95%) указанного в заглавии соединения (A-30) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,82-0,97 (м, 6H) 1,54-1,77 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,07 (м, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 4,09-4,16 (м, 1H), 5,60-5,85 (м, 2H), 6,89-6,99 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H), 8,19-8,29 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 453,1.

Пример 31: ((S)-2-ацетамидопропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-31)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (60 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 13/7), с получением 52 мг (выход 81%) указанного в заглавии соединения (A-31) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,22-1,30 (м, 3H), 1,60-1,82 (м, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,30-2,37 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,09-3,16 (м, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,38 (д, J=6,0 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 424,8.

Пример 32: (2-(изобутирамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-32)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и 2-(изобутирамидо)уксусной кислоты (66 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 47 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения (A-32) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,01 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,62-1,76 (м, 3H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,29-2,38 (м, 2H), 2,39-2,46 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,85 (д, J=5,3 Гц, 2H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H), 8,27 (т, J=5,64 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,2.

Пример 33: ((S)-2-(изобутирамидо)пропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-33)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(изобутирамидо)пропионовой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 30 мг (выход 44%) указанного в заглавии соединения (A-33) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,96-1,03 (м, 6H) 1,23-1,32 (м, 3H), 1,58-1,77 (м, 3H), 1,89-2,03 (м, 1H), 2,28-2,37 (м, 2H), 2,37-2,46 (м, 1H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 5,58-5,82 (м, 2H), 6,95-7,04 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,17-8,29 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 453,0.

Пример 34: ((S)-2-(изобутирамидо)-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-34)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-(изобутирамидо)-3-метилмасляной кислоты (102 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 67 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения (A-34) в виде желтой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,85-0,94 (м, 6H), 0,96-1,02 (м, 6H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,66-1,76 (м, 2H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,14 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,60-5,88 (м, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 481,1.

Пример 35: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил L-валинат (A-35)

К раствору соединения 5 (150 мг, 0,46 ммоль), NaI (137 мг, 0,9 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина (297 мг, 1,4 ммоль) в ацетоне (5,4 мл) добавляют K₂CO₃ (315 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 191 мг (выход 82%) соединения 8 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=0,94-1,02 (м, 6H), 1,40 (с, 9H), 1,72-1,87 (м, 3H), 2,00-2,03 (м, 1H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,39-2,51 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,23-3,32 (м, 1H), 4,07-4,12 (м, 1H), 5,70-5,94 (м, 2H), 6,31 (ушир. с, 1H), 7,05-7,12 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 511,3.

К раствору соединения 8 (71 мг, 0,14 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют TFA (0,19 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 67 мг указанного в заглавии соединения (A-35) в TFA соль форм в виде бесцветной смолы.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,92-0,99 (м, 6H), 1,56-1,78 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,32-2,43 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 4,02-4,10 (м, 1H), 5,68-5,86 (м, 1H), 5,87-6,05 (м, 1H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 8,45 (ушир. с, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 411,2.

Пример 36: (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метилглицинат (A-36)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-глицина (102 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 54 мг (выход 76%) соединения 9 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=1,42 (с, 9H), 1,69-1,87 (м, 3H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,38-2,51 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,22-3,32 (м, 1H), 3,82-3,92 (м, 2H), 5,70-5,88 (м, 2H), 6,44 (ушир. с, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 469,1.

К раствору соединения 9 (25 мг, 0,05 ммоль) в DCM (1,9 мл) добавляют TFA (0,07 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 25 мг указанного в заглавии соединения (A-36) в форме соли TFA в виде бесцветной смолы.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,60-1,80 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,33-2,43 (м, 2H), 2,54-2,65 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 3,92 (ушир. с, 2H), 5,72-5,92 (м, 2H), 6,96-7,02 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 8,31 (ушир. с, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 368,9.

Пример 37: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валинат (A-37)

Соединение (A-35) соли TFA (52 мг, 0,1 ммоль) растворяют в MeOH (5,8 мл) и охлаждают до 0°C на ледяной бане. Уксусную кислоту (0,02 мл, 0,4 ммоль) и NaBH₃CN (13 мг, 0,2 ммоль) добавляют к полученному выше раствору и перемешивают при 0°C в течение 5 мин. Добавляют формальдегид (37% в H₂O, 0,02 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2,5 час. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и разбавляют водой (5 мл). Водный слой экстрагируют DCM (5 мл) и органический промывают насыщенным раствором моли (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением твердого продукта. Твердый продукт промывают гексаном, а затем перекристаллизуют из DCM и гексана при 4°C. Через 16 час, смесь фильтруют и собирают фильтрат, концентрируют с получением 20 мг (выход 46%) указанного в заглавии соединения (A-37) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, ацетон-d₆) δ=0,89 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,72-1,87 (м, 3H), 1,96-2,03 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,40-2,46 (м, 1H), 2,46-2,53 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,74-2,78 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,22-3,29 (м, 1H), 5,80-5,90 (м, 2H), 7,05-7,09 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,5.

Пример 38: (2-(N-метилацетамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-38)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-(N-метилацетамидо)уксусной кислоты (99 мг, 0,76 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 25 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-38) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,61-1,76 (м, 3H) 1,89-2,01 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,54-2,73 (м, 2H), 2,80 (с, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,03 (с, 2H), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,06-4,37 (м, 2H), 5,61-5,86 (м, 2H), 6,93-7,00 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,3.

Пример 39: 1-(2-(N-метилацетамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-39)

К раствору соединения 2 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (43 мг, 0,29 ммоль) и 2-(N-метилацетамидо)уксусной кислоты (95 мг, 0,73 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et₃N (0,10 мл, 0,73 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 36 мг (выход 57%) указанного в заглавии соединения (A-39) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,29-1,59 (м, 3H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,94-2,07 (м, 3H), 2,25-2,42 (м, 2H), 2,53-2,68 (м, 1H), 2,78 (с, 1H), 2,92-3,03 (м, 5H), 3,06-3,19 (м, 1H), 3,99-4,29 (м, 2H), 6,61-6,72 (м, 1H), 6,91-7,02 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,3.

Пример 40: 1-(2-(пропионамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-40)

К раствору соединения 2 (50 мг, 0,145 ммоль), NaI (23 мг, 0,15 ммоль) и 2-(пропионамидо)уксусной кислоты (57 мг, 0,435 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,725 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 41 мг (выход 65%) указанного в заглавии соединения (A-40) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,34-1,59 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,27-2,41 (м, 2H), 2,53-2,67 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,19 (м, 1H), 3,71-3,82 (м, 1H), 3,82-3,96 (м, 1H), 6,61-6,68 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,22-8,32 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,2.

Пример 41: (2-(пропионамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-41)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (23 мг, 0,3 ммоль) и 2-(пропионамидо)уксусной кислоты (60 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 45 мг (выход 69%) указанного в заглавии соединения (A-41) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,62-1,78 (м, 3H), 1,97-2,04 (м, 1H), 2,15 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,80-3,92 (м, 2H), 5,60-5,80 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,30 (т, J=5,5 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,4.

Пример 42: ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил L-аланинат (A-42)

К раствору соединения 5 (150 мг, 0,45 ммоль), NaI (136 мг, 0,91 ммоль) и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-аланина (258 мг, 1,36 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют K₂CO₃ (314 мг, 2,27 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 200 мг (выход 91%) соединения 10 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,19-1,28 (м, 3H) 1,28-1,46 (м, 9H), 1,57-1,79 (м, 3H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,28-2,42 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 1H), 3,97-4,08 (м, 1H), 5,60-5,84 (м, 2H), 6,92-7,05 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 483,3.

К раствору соединения 10 (200 мг, 0,41 ммоль) в DCM (15 мл) добавляют TFA (0,57 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют с получением 250 мг указанного в заглавии соединения (A-42) в виде бесцветной смолы.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,29-1,43 (м, 3H) 1,58-1,79 (м, 3H), 1,90-2,02 (м, 1H), 2,31-2,43 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 4,12-4,26 (м, 1H), 5,65-5,98 (м, 2H), 6,93-7,02 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,51 (м, 1H), 8,26-8,48 (м, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 383,6.

Пример 43: 1-(2-(пропионамидо)ацетоилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-43)

К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (154 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 113 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-43) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,37-1,58 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,53-2,68 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,00-4,16 (м, 1H), 6,65-6,72 (м, 1H), 6,93-7,01 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 9,99 (т, J=5,8 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 479,1.

Пример 44: (2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-44)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,3 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (78 мг, 0,46 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 7/3), с получением 14 мг (выход 20%) указанного в заглавии соединения (A-44) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,60-1,78 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,08-3,17 (м, 1H), 4,07 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,64-5,86 (м, 2H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 10,04 (т, J=5,4 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 465,6.

Пример 45: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил диметил-L-аланинат (A-45)

К раствору соединения 2 (31 мг, 0,09 ммоль), NaI (27 мг, 0,18 ммоль) и (S)-2-(диметиламино)пропионовой кислоты (32 мг, 0,27 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,06 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 20 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/3), с получением 14 мг (выход 37%) указанного в заглавии соединения (A-45) в виде желтой смолы.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,14 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,37-1,58 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,14-2,26 (м, 6H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,56-2,70 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 6,62-6,70 (м, 1H), 6,93-7,02 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,5.

Пример 46: ((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилбутаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-46)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилмасляной кислоты (97 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et₃N (0,11 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 34 мг (выход 44%) указанного в заглавии соединения (A-46) в виде белой смолы.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,88-0,99 (м, 6H) 1,56-1,78 (м, 3H), 1,89-2,00 (м, 1H), 2,13-2,26 (м, 1H), 2,30-2,42 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 4,17-4,29 (м, 1H), 5,70-5,88 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,89 (д, J=7,5 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 507,5.

Пример 47: 1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-47)

К раствору соединения 6 (50 мг, 0,14 ммоль), NaI (22 мг, 0,15 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (72 мг, 0,42 ммоль) в ацетоне (1,8 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 28 мг (выход 41%) указанного в заглавии соединения (A-47) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,80-1,02 (м, 3H), 1,58-1,92 (м, 5H), 1,93-2,04 (м, 1H), 2,27-2,41 (м, 2H), 2,53-2,70 (м, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 3,92-4,02 (м, 1H), 4,03-4,16 (м, 1H), 6,57 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 6,93-7,00 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,93-10,06 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 493,4.

Пример 48: ((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-48)

К раствору соединения 5 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропионовой кислоты (84 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют Et₃N (0,11 мл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 13 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-48) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,34-1,45 (м, 3H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,52-2,62 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 4,40-4,49 (м, 1H), 5,66-5,86 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 9,91-10,02 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 479,2.

Пример 49: 1-(2-(2,2,2-трифторацетамидо)ацетоилокси)-2-метилпропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-49)

К раствору соединения 7 (93 мг, 0,25 ммоль), NaI (39 мг, 0,26 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторацетамидо)уксусной кислоты (128 мг, 0,75 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют Et₃N (0,17 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 51 мг (40% выход) указанного в заглавии соединения (A-49) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,80-1,08 (м, 6H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,93-2,15 (м, 2H), 2,28-2,41 (м, 2H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 3H), 3,03-3,21 (м, 1H), 3,92-4,03 (м, 1H), 4,03-4,18 (м, 1H), 6,45 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,92-6,99 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 10,01 (ушир. с, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 507,4.

Пример 50: 1-((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилбутаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-50)

К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)-3-метилмасляной кислоты (192 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 17/3), с получением 128 мг (выход 82%) указанного в заглавии соединения (A-50) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,82-0,99 (м, 6H), 1,38-1,55 (м, 3H), 1,56-1,78 (м, 3H), 1,91-2,00 (м, 1H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,26-2,39 (м, 2H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,05-3,16 (м, 1H), 4,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,91-7,01 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H), 9,76-9,88 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 521,5.

Пример 51: 1-((S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-51)

К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-(2,2,2-трифторацетамидо)пропионовой кислоты (167 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 81 мг (выход 55%) указанного в заглавии соединения (A-51) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,32 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,40-1,58 (м, 3H), 1,62-1,78 (м, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,95-2,98 (м, 3H), 3,10-3,19 (м, 1H), 4,38-4,47 (м, 1H), 6,66 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,91-7,00 (м, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 9,90 (д, J=6,9 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 493,4.

Пример 52: (4-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-52)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 4-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 45 мг (выход 35%) указанного в заглавии соединения (A-52) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,92-2,00 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 5,80-6,12 (м, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 8,64 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 431,1.

Пример 53: (2-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-53)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 2-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 56 мг (выход 43%) указанного в заглавии соединения (A-53) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 5,80-6,08 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 2H), 8,12-8,22 (м, 1H), 8,65-8,70 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 431,1.

Пример 54: (6-метилпиридин-3-карбоксилоилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-54)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и 6-метилпиридин-3-карбоновой кислоты (123 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 3/2), с получением 44 мг (выход 34%) указанного в заглавии соединения (A-54) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,61-1,76 (м, 3H), 1,92-1,99 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 1H), 5,82-6,08 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 2H), 8,12-8,24 (м, 1H), 8,97 (с, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 431,1.

Пример 55: 1-((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-55)

К раствору соединения 2 (103 мг, 0,3 ммоль), NaI (47 мг, 0,315 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (156 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 11/9), с получением 102 мг (выход 71%) указанного в заглавии соединения (A-55) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,79-0,91 (м, 6H), 1,36-1,77 (м, 9H), 1,84 (с, 3H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,27-2,38 (м, 2H), 2,56-2,70 (м, 1H), 2,94-2,96 (м, 3H), 3,06-3,16 (м, 1H), 4,14-4,25 (м, 1H), 6,60-6,67 (м, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,6 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 481,1.

Пример 56: ((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-56)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,3 ммоль), NaI (90 мг, 0,6 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (156 мг, 0,9 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют K₂CO₃ (207 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 120 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения (A-56) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,40-1,59 (м, 2H), 1,60-1,79 (м, 4H), 1,86 (с, 3H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 4,19-4,27 (м, 1H), 5,62-5,80 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,31 (д, J=7,0 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,2.

Пример 57: 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетат (A-57)

К раствору соединения 2 (100 мг, 0,29 ммоль), NaI (87 мг, 0,58 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (151 мг, 0,87 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют Et₃N (0,163 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 88 мг (выход 63%) указанного в заглавии соединения (A-57) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,65-0,78 (м, 2H), 0,78-0,89 (м, 4H), 1,12-1,21 (м, 1H), 1,28-1,59 (м, 4H), 1,62-1,78 (м, 4H), 1,87 (с, 3H), 1,92-2,03 (м, 1H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,91-2,99 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 1H), 4,08-4,25 (м, 1H), 6,62-6,74 (м, 1H), 6,90-7,01 (м, 1H), 7,27-7,38 (м, 2H), 7,42-7,51 (м, 1H), 8,09-8,22 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 481,2.

Пример 58: ((2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-58)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,30 ммоль), NaI (91 мг, 0,60 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (157 мг, 0,91 ммоль) в ацетоне (4 мл) добавляют K₂CO₃ (209 мг, 1,51 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 130 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения (A-58) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,79-0,92 (м, 6H), 1,17-1,28 (м, 1H), 1,37-1,49 (м, 1H), 1,56-1,81 (м, 4H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,02 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,19 (м, 1H), 4,14-4,24 (м, 1H), 5,64-5,83 (м, 2H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,43-7,51 (м, 1H), 8,19-8,29 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,2.

Пример 59: (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил 2-аминоникотинат (A-59)

К раствору соединения 5 (100 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 40 мг (выход 60%) указанного в заглавии соединения (A-59) в виде бледно-желтой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,59-1,76 (м, 3H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,29-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,05-3,16 (м, 1H), 5,80-6,04 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 1H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,99-8,07 (м, 1H), 8,26 (дд, J=1,9, 4,6 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 432,0.

Пример 60: 1-(2-ацетамидоацетоилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил-метилкарбамат (A-60)

К раствору R-кетамина 11 (1,0 г, 4,2 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в DCM (42 мл) медленно добавляют 1-хлорэтил карбонохлоридат (1,50 г, 10,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл) и промывают водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла. Масло разбавляют MeOH со льдом и фильтруют с получением 1,14 г (выход 80%) соединения 12 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ=1,60-1,96 (м, 6H) , 2,00-2,09 (м, 1H), 2,30-2,56 (м, 1H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,67-2,86 (м, 1H), 3,02-3,07 (м, 3H), 3,24-3,39 (м, 1H), 6,48-6,60 (м, 1H), 6,90-7,03 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и ацетилглицина (53 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (10 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 1/2), с получением 39 мг (выход 61%) указанного в заглавии соединения (A-60) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,36-1,56 (м, 3H), 1,60-1,78 (м, 3H), 1,86 (д, J=3,0 Гц, 3H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,81-3,94 (м, 1H), 6,61-6,69 (м, 1H), 6,92-7,00 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 8,28-8,37 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,2.

Пример 61: 1-(2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-61)

К раствору соединения 12 (121 мг, 0,35 ммоль), NaI (105 мг, 0,7 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (137 мг, 1,05 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют K₂CO₃ (242 мг, 1,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 4 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением желтого масла. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 15 мг (выход 10%) указанного в заглавии соединения (A-61) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ=1,38 (с, 3H), 1,41-1,64 (м, 3H), 1,72-1,88 (м, 3H), 2,04-2,10 (м, 1H), 2,32-2,39 (м, 1H), 2,43-2,51 (м, 1H), 2,66-2,72 (м, 1H), 2,73 (с, 2H), 3,05 (с, 3H), 3,32-3,34 (м, 1H), 4,34-4,39 (м, 2H), 4,57-4,64 (м, 2H), 6,68-6,75 (м, 1H), 7,01-7,15 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 438,2.

Пример 62: 1-((S)-2-ацетамидопропаноилокси)этил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-62)

К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (59 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 47 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения (A-62) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,15-1,30 (м, 3H), 1,34-1,58 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,84 (д, J=14,2 Гц, 3H), 1,96-2,03 (м, 1H), 2,26-2,38 (м, 2H), 2,51-2,64 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 1H), 4,10-4,26 (м, 1H), 6,60-6,65 (м, 1H), 6,92-7,02 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,25-8,37 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 439,3.

Пример 63: 1-((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)этил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-63)

К раствору соединения 12 (52 мг, 0,15 ммоль), NaI (24 мг, 0,16 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляной кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (1 мл) добавляют Et₃N (0,1 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/1), с получением 49 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения (A-63) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,82-0,93 (м, 6H), 1,36-1,56 (м, 3H), 1,60-1,77 (м, 3H), 1,88 (д, J=21,0 Гц, 3H), 1,94-2,06 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,94-2,97 (м, 3H), 3,06-3,20 (м, 2H), 4,09-4,20 (м, 1H), 6,55-6,70 (м, 1H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 1H), 8,10-8,20 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,2.

Пример 64: (2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетоилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-64)

К раствору соединения 13 (152 мг, 0,46 ммоль), NaI (138 мг, 0,92 ммоль) и 2-(3-метилоксетан-3-ил)уксусной кислоты (120 мг, 0,92 ммоль) в ацетоне (3 мл) добавляют K₂CO₃ (254 мг, 1,84 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/2), с получением 74 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-64) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,32 (с, 3H), 1,60-1,79 (м, 3H), 1,92-2,02 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,15 (м, 1H), 4,23 (д, J=5,8 Гц, 2H), 4,45 (д, J=5,7 Гц, 2H), 5,62-5,74 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 424,2.

Пример 65: (никотиноилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-65)

К раствору 13 (495 мг, 1,5 ммоль), NaI (450 мг, 3,0 ммоль) и никотиновой кислоты (554 мг, 4,5 ммоль) в ацетоне (18 мл) добавляют Et₃N (1,05 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/2), с получением 188 мг (выход 30%) указанного в заглавии соединения (A-65) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,60-1,77 (м, 3H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 5,88-6,08 (м, 2H), 6,97-7,02 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 8,28-8,35 (м, 1H), 8,86-8,90 (м, 1H), 9,07-9,13 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 417,2.

Пример 66: (2-ацетамидоацетоилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил-метилкарбамат (A-66)

К раствору 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-ацетамидоуксусной кислоты (53,2 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 17 мг (выход 27%) указанного в заглавии соединения (A-66) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,62-1,77 (м, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,94-2,04 (м, 1H), 2,29-2,41 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,79-3,93 (м, 2H), 5,62-5,79 (м, 2H), 6,93-7,01 (м, 1H), 7,29-7,39 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,38 (т, J=5,8 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 411,2.

Пример 67: ((S)-2-ацетамидо-3-метилбутаноилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-67)

К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-3-метилмасляновой кислоты (72 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 1/4), с получением 56 мг (выход 82%) указанного в заглавии соединения (A-67) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,89-0,96 (м, 6H), 1,59-1,78 (м, 3H), 1,88 (с, 3H), 1,92-2,08 (м, 2H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 4,09-4,17 (м, 1H), 5,66-5,83 (м, 2H), 6,91-6,98 (м, 1H), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 1H), 8,23 (д, J=7,3 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 453,2.

Пример 68: ((S)-2-ацетамидопропаноилокси)метил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-68)

К раствору 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (46 мг, 0,30 ммоль) и (S)-2-ацетамидопропионовой кислоты (60 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 13/7), с получением 54 мг (выход 84%) указанного в заглавии соединения (A-68) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=1,22-1,33 (м, 3H), 1,63-1,76 (м, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,95-2,01 (м, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 4,18-4,26 (м, 1H), 5,65-5,78 (м, 2H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,26-7,38 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 8,38 (д, J=6,1 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,2.

Пример 69: ((S)-2-ацетамидо-4-метилпентаноилокси)метил (R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-69)

К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,3 ммоль) и (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановой кислоты (78 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (104 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 55 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-69) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=0,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,42-1,60 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 4H), 1,85 (с, 3H), 1,92-2,00 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 4,20-4,27 (м, 1H), 5,65-5,80 (м, 2H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,45-7,49 (м, 1H), 8,31 (д, J=7,1 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,2.

Пример 70: ((2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентаноилокси)метил 1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-70)

К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и (2S,3R)-2-ацетамидо-3-метилпентановой кислоты (79 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 60 мг (выход 85%) указанного в заглавии соединения (A-70) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ=0,81-0,92 (м, 6H), 1,18-1,26 (м, 1H), 1,38-1,49 (м, 1H), 1,59-1,81 (м, 4H), 1,87 (с, 3H), 1,93-2,01 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 1H), 4,14-4,20 (м, 1H), 5,66-5,82 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H), 8,26 (д, J=7,2 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 467,1.

Пример 71: (R)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил 2-аминоникотинат (A-71)

К раствору соединения 13 (50 мг, 0,15 ммоль), NaI (45 мг, 0,30 ммоль) и 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (63 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют K₂CO₃ (105 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/3), с получением 42 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения (A-71) в виде бледно-желтой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆): 1,59-1,76 (м, 3H), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,28-2,40 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 5,81-6,05 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,99-8,08 (м, 1H), 8,26 (дд, J=1,9, 4,6 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 432,1.

Пример 72: этил (S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-(4-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)фенил)пропаноат (A-72)

К раствору дифосгена (237 мг, 1,2 ммоль) в DCM (12 мл) медленно добавляют раствор этил (((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-L-тирозината (863 мг, 2 ммоль) в DCM (12 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,05 мл, 6 ммоль) в THF (24 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, а затем добавляют раствор соединения 1 (274 мг, 1 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (50 мл) и экстрагируют DCM (50 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 590 мг (выход 85%) соединения 14 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,12 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,01 (м, 1H), 2,38-2,41 (м, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,86-2,91 (м, 1H), 3,01-3,04 (м, 1H), 3,13 (с, 4H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,16-4,27 (м, 4H), 7,04-7,14 (м, 3H), 7,25-7,42 (м, 8H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,86-7,89 (м, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 695,5.

К раствору соединения 14 (150 мг, 0,22 ммоль) в DCM (4,5 мл) добавляют пиперидин (0,21 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 97/3), с получением 75 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-72) в виде желтой смолы.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,12 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,73-1,77 (м, 3H), 2,02 (м, 1H), 2,39-2,42 (м, 2H), 2,73-2,85 (м, 3H), 3,13 (с, 4H), 3,51 (т, J=6,5 Гц, 1H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,02-7,19 (м, 5H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,48 (д, J=7,5 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 473,1.

Пример 73: этил (S)-2-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)ацетат (A-73)

К раствору дифосгена (119 мг, 0,6 ммоль) в DCM (6 мл) медленно добавляют по каплям раствор этил 2-гидроксиацетата (104 мг, 1 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,52 мг, 3 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (0,087 мл, 0,5 ммоль) в DCM (6 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 70 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-73) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,68 (т, J=11,0 Гц, 3H), 1,98-2,01 (м, 1H), 2,26-2,35 (м, 2H), 2,63-2,65 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,14-3,17 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,02-7,05 (м, 1H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,45-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 368,3.

Пример 74: (S)-2-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)уксусн кислота (A-74)

К раствору соединения (A-73) (74 мг, 0,2 ммоль) в THF (3 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,5 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H₂O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 50 мг (выход 74%) указанного в заглавии соединения (A-74) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,68-1,72 (м, 3H), 1,98-2,02 (м, 1H), 2,24-2,33 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 4,55-4,90 (м, 2H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 340,2.

Пример 75: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-(метил)карбамат (A-75)

К раствору дифосгена (119 мг, 0,6 ммоль) в DCM (6 мл) медленно добавляют по каплям раствор 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она (130 мг, 1 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,52 мг, 3 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и DIPEA (0,087 мл, 0,5 ммоль) в DCM (6 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 45 мг (выход 23%) указанного в заглавии соединения (A-75) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,66 (м, 3H), 2,09 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,34 (т, 2H), 2,56-2,59 (м, 1H), 2,97 (с, 3H), 3,12 (м, 1H), 4,96 (с, 2H), 6,95 (м, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,45 (м, 1H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 416,1.

Пример 76: этил (S)-2-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)-карбамоил)окси)-пропаноат (A-76)

К раствору дифосгена (89 мг, 0,45 ммоль) в DCM (4,5 мл) медленно добавляют по каплям раствор (S)-этил 2-гидроксипропаноата (89 мг, 0,75 ммоль) в DCM (4,5 мл) при 0°C с последующим добавлением раствора DIPEA (0,4 мл, 2,25 ммоль) в THF (9 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,25 ммоль) в DCM (3,75 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (10 мл) и экстрагируют DCM (10 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 4/1), с получением 18 мг (выход 18%) указанного в заглавии соединения (A-76) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,15-1,35 (м, 4H), 1,40-1,60 (м, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,25-2,55 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,09 ( s, 3H), 3,18-3,32 (м, 1H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,94 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,21-7,31 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 382,2.

Пример 77: (3-метилоксетан-3-ил)метил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-(метил)карбамат (A-77)

К раствору дифосгена (59 мг, 0,3 ммоль) в DCM (3 мл) медленно добавляют раствор (3-метилоксетан-3-ил)метанола (51 мг, 0,5 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) в THF (6 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (46 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,029 мл, 0,17 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 46 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения (A-77) в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,04-1,24 (м, 3H), 1,58-1,79 (м, 3H), 1,92-2,05 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,02-4,47 (м, 6H), 6,88-6,98 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 366,1.

Пример 78: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)тио)этил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-78)

К раствору дифосгена (356 мг, 1,8 ммоль) в DCM (18 мл) медленно добавляют раствор 2-((3-метилоксетан-3-ил)метилтио)этанола (486 мг, 3 ммоль) в DCM (18 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,57 мл, 9 ммоль) в THF (36 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (273 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (0,175 мл, 1,0 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 24 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/1), с получением 238 мг (выход 56%) указанного в заглавии соединения (A-78) в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ=1,36 (с, 3H), 1,73-1,90 (м, 3H), 2,04-2,12 (м, 1H),2,33-2,41 (м, 1H), 2,42-2,50 (м, 1H), 2,71-2,99 (м, 5H), 3,09 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 4,20-4,37 (м, 4H), 4,45-4,52 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 425,9.

Пример 79: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфонил)этил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-79)

К раствору соединения (A-78) (33 мг, 0,08 ммоль) в MeOH (0,3 мл) добавляют по каплям раствор оксона (96 мг, 0,16 ммоль) в H₂O (0,3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/2), с получением 17 мг (выход 47%) указанного в заглавии соединения (A-79) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,32 (с, 3H), 1,61-1,81 (м, 4H), 2,38-2,52 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,15-3,80 (м, 5H), 4,26 (с, 2H), 4,56-4,62 (м, 4H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,44-7,46 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 457,5.

Пример 80: 2-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)сульфинил)этил ((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-80)

К раствору соединения (A-78) (85 мг, 0,2 ммоль) в MeOH (0,8 мл) добавляют по каплям раствор NaIO₄ (43 мг, 0,2 ммоль) в H₂O (0,4 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрируют и повторно растворяют в DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 97/3), с получением 79 мг (выход 89%) соединения (A-80) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ=1,48-1,62 (м, 3H), 1,71-1,91 (м, 3H), 2,03-2,11 (м, 1H), 2,33-2,52 (м, 2H), 2,71-2,83 (м, 1H), 2,88-3,29 (м, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,30-3,38 (м, 2H), 4,33-4,58 (м, 4H), 4,59-4,67 (м, 1H), 4,71-4,81 (м, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 442,0.

Пример 81: (S)-2-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-окси)пропионовая кислота (A-81)

К раствору соединения (A-76) (46 мг, 0,12 ммоль) в THF (1,8 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,3 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют с H₂O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 16 мг (выход 37%) указанного в заглавии соединения (A-81) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,43-1,59 (м, 3H), 1,70-1,86 (м, 4H), 2,28-2,35 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 1H), 2,65-2,85 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,20-3,28 (м, 1H), 4,95 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 7,09-7,18 (м, 1H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 354,4.

Пример 82: 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-82)

К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола (361 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (9/1), с получением 141 мг (выход 44%) соединения 15 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,29 (с, 6H), 1,36 (с, 3H), 1,72-1,86 (м, 3H), 2,34-2,46 (м, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,20-3,34 (м, 1H), 3,40-3,80 (м, 5H), 4,01-4,24 (м, 2H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 424,3.

К раствору соединения 15 (140 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (28 мл) добавляют HCl раствор (0,42 мл, 0,2 M в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют, а затем очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1), с получением 116 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения (A-82) в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=0,86 (с, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,35-2,50 (м, 2H), 2,65-2,80 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,25-3,85 (м, 6H), 4,00-4,20 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 1H), 7,25-7,40 (м, 2H), 7,42-7,52 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 384,3.

Пример 83: ((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-тетрагидрокситетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил ((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-83)

К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор 1,2,3,4-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопираноза (361 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением сырого масла 16, которое используют непосредственно в следующей далее реакции.

К раствору соединения 16 в MeOH (40 мл) добавляют 3% NaOMe (в MeOH, 0,9 мл) при 25°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем устанавливают pH=3 с помощью Dowex® 50WX4 в водородной форме, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/MeOH (от 100% DCM до 9/1), с получением 40 мг (выход 12%) указанного в заглавии соединения (A-83) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,73-1,91 (м, 3H), 2,02-2,15 (м, 1H),2,31-2,48 (м, 2H), 2,70-2,81 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,14-3,19 (м, 0,6H), 3,36-3,43 (м, 2,4H), 3,44-3,52 (м, 0,4H), 3,63-3,73 (м, 0,6H), 3,88-4,02 (м, 0,6H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,42-4,54 (м, 1,4H), 4,56-4,66 (м, 0,4H), 5,08-5,16 (м, 0,6H), 7,00-7,08 (м, 1H), 7,24-7,36 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 444,4.

Пример 84: 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил (S)-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамат (A-84)

К раствору соединения 17 (1,0 г, 4,8 ммоль) в ацетоне (25,5 мл) добавляют CH₃I (1,01 г, 71,1 ммоль) и Ag₂O (1,16 г, 5,0 ммоль). Суспензию перемешивают при 25°C в течение 16 час. Смесь фильтруют через Целит и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 95/5), с получением 965 мг (выход 90%) соединения 18 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=3,10-3,20 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,01 (т, J=11,5 Гц, 2H), 4,47 (дд, J=4,8, 11,9 Гц, 2H), 5,44 (с, 1H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,46-7,55 (м, 2H).

К раствору CaCl₂ (4,3 г, 39,2 ммоль) в THF (110 мл) добавляют NaBH₄ (3,0 г, 78,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, а затем добавляют соединение 18 (965 мг, 4,35 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и выпаривают с получением 836 мг (выход 99%) соединения 19 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=2,15-2,30 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,65-3,80 (м, 2H), 4,24 (дд, J=4,6, 11,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,41-7,50 (м, 2H).

К раствору дифосгена (267 мг, 1,35 ммоль) в DCM (13,5 мл) медленно добавляют раствор 19 (437 мг, 2,25 ммоль) в DCM (13,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (1,18 мл, 6,75 ммоль) в THF (27 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (206 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,131 мл, 0,75 ммоль) в DCM (11 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 10/1), с получением 243 мг (выход 71%) соединения 20 в виде белой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,70-1,88 (м, 4H), 2,34-2,48 (м, 3H), 2,68-2,78 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,23-3,34 (м, 1H), 3,60-3,84 (м, 2H), 3,90-4,08 (м, 2H), 4,10-4,32 (м, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,27-7,39 (м, 5H), 7,40-7,50 (м, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 457,9.

К раствору соединения 20 (100 мг, 0,22 ммоль) в EA (10 мл) добавляют Pd(OH)₂/C (15 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в атмосфере H₂ в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют через пад Целита и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до EA), с получением 70 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения (A-84) в виде светло желтого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,68-1,87 (м, 4H), 2,34-2,45 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,22-3,33 (м, 1H), 3,50-3,74 (м, 5H), 4,12-4,26 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 370,1.

Пример 85: 3-(метиламино)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-85)

К раствору дифосгена (89 мг, 0,45 ммоль) в DCM (4,5 мл) медленно добавляют раствор (9H-флуорен-9-ил)метил 3-гидроксипропилметилкарбамата (234 мг, 0,75 ммоль) в DCM (4,5 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,392 мл, 2,25 ммоль) в THF (9,0 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (134 мг, 0,49 ммоль) и DIPEA (0,044 мл, 0,25 ммоль) в DCM (4,0 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 80 мг (выход 28%) соединения 21 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=1,23-1,29 (м, 2H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,78-1,94 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 1H), 2,27-2,39 (м, 1H), 2,48-2,60 (м, 1H), 2,61-2,90 (м, 4H), 2,97-3,12 (м, 3H), 3,16-3,45 (м, 2H), 3,86-4,15 (м, 2H), 4,16-4,54 (м, 3H), 7,15-7,24 (м, 2H), 7,28-7,51 (м, 6H), 7,51-7,64 (м, 2H), 7,70-7,80 (м, 2H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 575,3.

К раствору соединения 21 (80 мг, 0,139 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют пиперидин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор HCl (20 мл, 1 M) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), затем органический сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/5), с получением 28 мг (выход 57%) указанного в заглавии соединения (A-85) в виде бледно-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,70-1,98 (м, 5H), 2,01-2,12 (м, 1H), 2,30-2,40 (м, 3H), 2,41-2,50 (м, 2H), 2,52-2,67 (м, 2H), 2,69-2,81 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,25-3,40 (м, 1H), 4,05-4,25 (м, 2H), 6,95-7,03 (м, 1H), 7,22-7,38 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 353,1.

Пример 86: 3-аминопропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-86)

К раствору дифосгена (166 мг, 0,84 ммоль) в DCM (9,0 мл) медленно добавляют раствор (9H-флуорен-9-ил)метил 3-гидроксипропилкарбамата (414 мг, 1,39 ммоль) в DCM (9 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям раствора DIPEA (0,728 мл, 4,17 ммоль) в THF (18 мл) при 0°C в пределах 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, а затем добавляют раствор соединения 1 (127 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (0,081 мл, 0,46 ммоль) в DCM (7,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 16 час. Реакционную смесь выливают в H₂O (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 74 мг (выход 29%) соединения 22 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,67-1,93 (м, 6H), 1,97-2,09 (м, 3H), 2,30-2,49 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 4,06-4,15 (м, 2H), 4,18-4,24 (м, 1H), 4,29-4,45 (м, 2H), 4,56-4,67 (м, 2H), 6,98-7,35 (м, 5H), 7,35-7,48 (м, 3H), 7,59-7,69 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 2H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 561,2.

К раствору соединения 22 (74 мг, 0,13 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляют пиперидин (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор HCl (20 мл, 1 M) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой экстрагируют насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл), затем органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/5), с получением 30 мг (выход 67%) указанного в заглавии соединения (A-86) в виде липкого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,70-1,97 (м, 5H), 2,02-2,16 (м, 1H), 2,32-2,54 (м, 2H), 2,59-2,86 (м, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,28-3,40 (м, 1H), 4,08-4,28 (м, 2H), 6,97-7,09 (м, 1H), 7,25-7,38 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 339,4.

Пример 87: 3-(метиламино)пропил (S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексилметилкарбамат (A-87)

К раствору соединения (A-85) (17 мг, 0,048 ммоль) в MeOH (2,0 мл) при 0°C добавляют уксусную кислоту (0,011 мл, 0,193 ммоль) и NaBH₃CN (6,0 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 5 мин, а затем добавляют формальдегид (0,004 мл, 0,118 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 14 мг (выход 79%) указанного в заглавии соединения (A-87) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=1,70-1,82 (м, 4H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,18-2,38 (м, 9H), 2,49-2,59 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,27-3,38 (м, 1H), 4,08-4,20 (м, 2H), 6,89-6,97 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 367,4.

Пример 88: (S)-1-(((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-1-оксопропан-2-илацетат (A-88)

К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль) и DIPEA (0,36 мл, 2,2 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляют по каплям (S)-1-(хлоркарбонил)этилацетат (0,17 мл, 1,4 ммоль) при 0°C. Смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 138 мг (выход 72%) указанного в заглавии соединения (A-88) в виде светло-желтой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,56 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,70-1,90 (м, 3H), 2,00-2,08 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,30-2,40 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,20-3,30 (м, 1H), 5,46 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 351,9.

Пример 89: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-2-оксоэтилацетат (A-89)

К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 1,6 ммоль) в DCM (3,0 мл), добавляют по каплям (хлоркарбонил)метилацетат (0,09 мл, 0,8 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 94 мг (выход 51%) указанного в заглавии соединения (A-89) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,09-1,21 (м, 1H), 1,46-1,72 (м, 4H), 1,77-1,91 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,94-3,16 (м, 1H), 5,16 (с, 1H), 5,47 (с, 1H), 7,11-7,25 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 338,1.

Пример 90: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метилникотинамид (A-90)

К раствору соединения 1 (237 мг, 1 ммоль) и Et₃N (0,63 мл, 4,5 ммоль) в DCM (6 мл), добавляют никотиноилхлорид гидрохлорид (534 мг, 3 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 3/2), с получением 274 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения (A-90) в виде светло-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,68-1,80 (м, 2H), 1,89-1,98 (м, 1H), 2,02-2,10 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,58-2,67 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,18-3,27 (м, 1H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 8,05-8,11 (м, 1H), 8,71-8,76 (м, 1H), 8,82-8,86 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 343,0.

Пример 91: (S)-3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-1-метилпиридин-1-ий йодид (A-91)

К раствору соединения (A-90) (103 мг, 0,3 ммоль) в CH₃CN (3 мл) добавляют CH₃I (0,09 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 16 час, и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют простой эфир (3 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 111 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения (A-91) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,70-1,84 (м, 2H), 1,93-2,08 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 1H), 2,52-2,56 (м, 1H), 2,62-2,63 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,17-3,26 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 8,21-8,27 (м, 1H), 8,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,09 (д, J=6,1 Гц, 1H), 9,34 (с, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 357,4.

Пример 92: метил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-92)

К раствору соединения 1 (150 мг, 0,55 ммоль), DIPEA (0,29 мл, 1,65 ммоль) в DCM (3,0 мл), добавляют по каплям метил 3-(хлоркарбонил)пропаноат (0,1 мл, 0,825 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревают до 25°C и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/1), с получением 150 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения (A-92) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,34-2,41 (м, 1H), 2,54-2,68 (м, 3H), 2,86-2,99 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,26-3,35 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 352,1.

Пример 93: (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксомаслян кислота (A-93)

К раствору соединения (A-92) (100 мг, 0,285 ммоль) в THF (4,3 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,7 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H₂O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 83 мг (выход 83%) указанного в заглавии соединения (A-93) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,63-1,83 (м, 4H), 2,16-2,22 (м, 1H), 2,30-2,38 (м, 1H), 2,52-2,67 (м, 3H), 2,84-2,94 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,24-3,33 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 338,3.

Пример 94: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-2-оксоэтан-1-аминийхлорид (A-94)

К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), (трет-бутоксикарбонил)глицин (111 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 3/2), с получением белой пены. Белую пену растворяют в EA (1,5 мл), и добавляют HCl (0,15 мл, 2 н раствор в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют, и твердый продукт промывают холодным EA с получением 35 мг (выход 38%) указанного в заглавии соединения (A-94) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,68 (м, 3H), 1,95 (м, 1H), 2,26 (д, J=15 Гц, 1H), 2,35 (д, J=15 Гц, 1H), 2,63 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,15 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 7,02-7,04 (м, 1H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,45-7,46 (м, 1H), 8,18 (с, 3H).

MS (ESI): [M-H₂O]⁺ = 277,1.

Пример 95: (S)-2-ацетамидо-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метилацетамид (A-95)

К раствору соединения (A-94) (35 мг, 0,12 ммоль) и Et₃N (0,033 мл, 0,24 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют ацетилхлорид (0,013 мл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (3 мл), промывают H₂O (3 мл) и насыщенным солевым раствором (3 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 100% гексана до 2/1), с получением 20 мг (выход 50%) указанного в заглавии соединения (A-95) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,67 (м, 3H), 1,86 (с, 3H), 1,95 (м, 1H), 2,17 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,28 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,55 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,14 (м, 1H), 4,16-4,21 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 8,11 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 337,2.

Пример 96: изопропил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-96)

К раствору соединения 1 (136 мг, 0,5 ммоль), 3-(изопропоксикарбонил)-пропионовой кислоты (121 мг, 0,75 ммоль) и HATU (228, 0,6 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 9/1), с получением 77 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-96) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,18 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,19 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,34-2,42 (м, 1H), 2,50-2,67 (м, 3H), 2,87-2,94 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,26-3,34 (м, 1H), 4,88-4,97 (м, 1H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 380,2.

Пример 97: этил (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутаноат (A-97)

К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), 3-(изопропоксикарбонил)-пропионовой кислоты (55,1 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (от 100% DCM до 9/1), с получением 47 мг (выход 51%) указанного в заглавии соединения (A-97) в виде светло-желтой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,66-1,86 (м, 4H), 2,20-2,26 (м, 1H), 2,34-2,42 (м, 1H), 2,52-2,68 (м, 3H), 2,86-2,98 (м, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,26-3,35 (м, 1H), 4,01-4,13 (м, 2H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 366,2.

Пример 98: (S)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобутан-1-аминий хлорид (A-98)

К раствору соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-бутановой кислоты (152 мг, 0,75 ммоль) и HATU (228 мг, 0,6 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (от 1/0 до 2/1), с получением белой пены. Белую пену растворяют в простом эфире (1,5 мл), и добавляют HCl (1,5 мл, 2 н раствор в простом эфире). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют, и твердый продукт промывают холодным простым эфиром с получением 69 мг (выход 39%) указанного в заглавии соединения (A-98) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,67 (м, 3H), 1,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 2,19 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,26 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,76-2,83 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 8,07 (с, 3H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 323,1.

Пример 99: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-4-(диметиламино)-N-метилбутанамид (A-99)

К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорида 4-(диметиламино)-бутановой кислоты (84 мг, 0,5 ммоль) и HATU (190 мг, 0,5 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,22 мл, 1,25 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (1/1), с получением 13 мг (выход 15%) указанного в заглавии соединения (A-99) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,70-1,83 (м, 4H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 2,94-3,08 (м, 3H), 3,13 (с, 6H), 3,16 (с, 3H), 3,21-3,33 (м, 2H), 3,39-3,48 (м, 2H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 350,9.

Пример 100: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)бензил изобутират (A-100)

К раствору соединения 22 (304 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют изомасляный ангидрид (0,497 мл, 3,0 ммоль) и 1-метилимидазол (0,24 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 340 мг (выход 77%) соединения 23 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,17-1,19 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,56-2,68 (м, 1H), 5,38-5,45 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 2H), 7,54-7,94 (м, 3H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 245,0.

К раствору соединения 23 (83 мг, 0,374 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,043 мл, 0,498 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в DCM (2 мл) и в растворе соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), и добавляют DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (85/15), с получением 30 мг (выход 27%) указанного в заглавии соединения (A-100) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,17 (дд, J=7,0, 4,3 Гц, 6H), 1,76-1,85 (м, 1H), 1,86-2,00 (м, 2H), 2,10-2,20 (м, 1H), 2,53-2,59 (м, 1H), 2,59-2,68 (м, 2H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 3,38-3,49 (м, 1H), 5,10-5,20 (м, 1H), 5,24-5,33 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,47-7,54 (м, 4H), 7,55-7,59 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 442,3.

Пример 101: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-N-метил-4-(метиламино)-бутанамид (A-101)

К раствору соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), 4-((трет-бутоксикарбонил)- (метил)амино)бутановой кислоты (81,4 мг, 0,375 ммоль) и HATU (114 мг, 0,3 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 70°C в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 45 мг (выход 41%) соединения 24 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,46 (с, 9H), 1,69-1,89 (м, 5H), 2,24-2,42 (м, 2H), 2,54-2,68 (м, 3H), 2,84 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,23-3,40 (м, 4H), 7,00-7,12 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 437,4.

К раствору соединения 24 (45 мг, 0,1 ммоль) в EA (3 мл) добавляют HCl (3 мл, 1 M раствор в EA). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, фильтруют и получают твердый продукт. Твердый продукт высыпают в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагируют DCM (20 мл×2). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя DCM/EA (1/1), с получением 14 мг (42% выход) указанного в заглавии соединения (A-101) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,72-1,90 (м, 5H), 2,00-2,09 (м, 1H), 2,32-2,44 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,56-2,75 (м, 5H), 2,65-2,75 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 337,3.

Пример 102: (S)-2-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-бензилацетат (A-102)

К раствору соединения 22 (304 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,28 мл, 3,0 ммоль) и 1-метилимидазол (0,240 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, и растворитель удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (8/2), с получением 100 мг (выход 26%) соединения 25 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=2,10 (с, 3H), 5,42 (с, 2H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,85-7,92 (м, 1H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 217,1.

К раствору соединения 25 (73 мг, 0,375 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,064 мл, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют с помощью DCM (2 мл) и добавляют раствор соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 22 мг (выход 21%) указанного в заглавии соединения (A-102) в виде липкого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,75-1,85 (м, 1H), 1,88-1,97 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,11-2,19 (м, 1H), 2,52-2,58 (м, 1H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,37-3,49 (м, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 5,23-5,32 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 4H), 7,55-7,59 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 414,3.

Пример 103: (S, E)-2-(3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-en-1-ил)фенилизобутират (A-103)

К раствору соединения 1 (170 мг, 0,62 ммоль), (E)-3-(2-(изобутирилокси)-фенил)акриловой кислоты (219 мг, 0,9 ммоль) и HATU (285 мг, 0,75 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют DIPEA (0,33 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°C в течение 3 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (5 мл), промывают H₂O (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (3/1), с получением 28 мг (выход 10%) указанного в заглавии соединения (A-103) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,30 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,32 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,72-1,90 (м, 4H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 1H), 2,88-2,97 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,32-3,38 (м, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,42-7,49 (м, 2H) 7,69 (д, J=15,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 454,1.

Пример 104: (S, E)-2-(3-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-en-1-ил)фенилацетат (A-104)

К раствору соединения 26 (51,5 мг, 0,25 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют оксалилхлорид (0,043 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 4 час, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют с помощью DCM (2 мл) и раствора соединения 1 (68 мг, 0,25 ммоль), и добавляют DIPEA (0,065 мл, 0,375 ммоль) в DCM (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 38 мг (выход 36%) указанного в заглавии соединения (A-104) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=1,71-1,80 (м, 2H), 1,82-1,94 (м, 1H), 2,00-2,12 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 2,44-2,51 (м, 1H), 2,52-2,60 (м, 1H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,30-3,41 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,66-7,76 (м, 1H), 7,80-7,87 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 426,1.

Пример 105: (E)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)-3-(2-гидроксифенил)-N-метилакриламид (A-105)

К раствору соединения (A-104) (20 мг, 0,047 ммоль) в THF (1 мл) добавляют водный раствор LiOH (0,8 мл, 1 M) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час, а затем концентрируют. Смесь разбавляют H₂O (3 мл) и устанавливают pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое перекристаллизуют из DCM и гексана с получением 12 мг (выход 66%) указанного в заглавии соединения (A-105) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, ацетон-d₆) δ=1,71-1,90 (м, 4H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,31-3,43 (м, 1H), 6,86-6,93 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,32-7,39 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H) 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=15,6 Гц, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 384,1.

Пример 106: (S, Z)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобут-2-еноевая кислота (A-106)

К раствору соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль) и фуран-2,5-диона (392 мг, 4 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют Et₃N (0,21 мл, 1,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 22 час. Смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водным раствором NaOH (20 мл, 1 M). Водный слой доводят до pH=3 с помощью водного раствора HCl (1 M), а затем экстрагируют DCM (20 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением 76 мг (выход 45%) указанного в заглавии соединения (A-106) в виде светло-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=1,60-1,64 (м, 1H), 1,79-1,88 (м, 2H), 1,98-2,01 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 2H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,17-3,21 (м, 1H), 6,32-6,35 (м, 1H), 6,66-6,69 (м, 1H), 7,15-7,18 (м, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 358,0.

Пример 107: (S, Z)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)амино)-4-оксобут-2-еновая кислота (A-107)

К раствору (E)-4-этокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (216 мг, 1,5 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют оксалилхлорид (0,26 мл, 3 ммоль) и несколько капель DMF. Смесь перемешивают при 25°C в течение 1 час, а затем сушат в вакууме. Остаток растворяют в DCM (3 мл) и растворе соединения 1 (137 мг, 0,5 ммоль), и добавляют DIPEA (0,26 мл, 1,5 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 час. Смесь разбавляют DCM (5 мл) и промывают водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (4/1), с получением 76 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения (A-107) в виде светло-желтой пены.

¹H-ЯМР (500 МГц, CD₃OD) δ=1,32 (т, J=12,0 Гц, 3H), 1,76-1,84 (м, 3H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,43-2,46 (м, 2H), 2,62-2,65 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,31-2,34 (м, 1H), 4,27 (кв, J=12,0 Гц, 2H), 6,67-6,70 (м, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,46-7,48 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 364,1.

Пример 108: (((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)-L-аланил-L-пролин (A-108)

Раствор соединения 27 (1,3 г, 9,08 ммоль) в DCM (25 мл) добавляют по каплям к раствору (трет-бутоксикарбонил)-L-аланина (2,06 г, 10,9 ммоль), HOBT (2,21 г, 16,3 ммоль), EDCI (3,13 г, 16,3 ммоль) и DIPEA (5,69 мл, 32,7 ммоль) в DCM (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при 25°C. Реакционную смесь разбавляют DCM (100 мл), промывают H₂O (25 мл). Органический слой отделяют и промывают водным растворов HCl (1 M), затем насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (7/3), с получением 1,71 г (выход 60%) соединения 28 в виде липкого масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ=1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,35 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,86-2,12 (м, 3H), 2,16-2,29 (м, 1H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,65-3,76 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 2H), 4,37-4,57 (м, 2H).

MS (ESI): [M+H]⁺ = 315,3.

К раствору соединения 28 (527 мг, 1,67 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют TFA (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, а затем концентрируют. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением липкого масла (360 мг), которое растворяют в DCM (8 мл), и добавляют водный насыщенный раствор NaHCO₃ (12 мл). К раствору медленно добавляют дифосген (166 мг, 0,84 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 5 час. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением соединение 29 (373 мг) в виде липкого масла.

К раствору соединения 29 (373 мг, 1,55 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют соединение 1 (118 мг, 0,43 ммоль) и Et₃N (0,301 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают H₂O (5 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (6/4), с получением 192 мг (выход 94%) соединения 30 в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,07-1,21 (м, 4H), 1,23-1,33 (м, 1H), 1,37-1,56 (м, 5H), 1,56-1,71 (м, 3H), 1,73-2,06 (м, 6H), 2,07-2,22 (м, 1H), 2,82-3,06 (м, 1H), 3,49-3,63 (м, 1H), 3,64-3,77 (м, 1H), 3,95-4,13 (м, 2H), 4,19-4,31 (м, 1H), 4,76-4,89 (м, 1H), 6,12-6,25 (м, 1H), 7,22-7,48 (м, 4H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 500,3.

К раствору соединения 30 (187 мг, 0,39 ммоль) в THF (4 мл) добавляют водный раствор LiOH (2 мл, 1 M). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 25°C, а затем концентрируют. Реакционную смесь разбавляют DCM (10 мл), промывают раствором HCl с pH 3 (10 мл). Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/EA (1/1), с получением 110 мг (выход 63%) указанного в заглавии соединения (A-108) в виде белого твердого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ=1,32 (д, J=6,9 Гц, 4H), 1,35-1,52 (м, 3H), 1,55-1,64 (м, 1H), 1,77-1,99 (м, 4H), 2,03-2,23 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 3,39-3,46 (м, 1H), 3,50-3,58 (м, 1H), 4,23 (дд, J=3,9, 8,7 Гц, 1H), 4,91 (кв, J=6,9, 13,9 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=3,2, 6,8 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,49-7,54 (м, 1H).

MS (ESI): [M+Na]⁺ = 472,2.

Пример 109: Анализ метаболической стабильности исследуемых соединений

Анализ метаболической стабильности фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека

Протокол анализа метаболической стабильности фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны или человека используют для определения половинного времени жизни (T_1/2) соединений по настоящему изобретению и эффективность их высвобождения для преобразования из пролекарств S-кетамин in vitro.

Далее следует описание исследования для анализа S9: 1) для анализа эффективности высвобождения S-кетамина, собранные фракции S9 печени (мыши, крысы, собаки, обезьяны или человека) получают от коммерческих поставщиков (например, S9 печени самцов мыши CD-1, S9 печени самцов крысы SD, S9 печени кобелей породы Бигль и собранные S9 печени людей различного пола покупают у Corning (Woburn, MA, USA); S9 печени самца обезьяны Cynomolgus покупают у Gibco (Thermo Fisher Scientific Inc. USA)) и хранят при -80°C до использования. 2) калий-фосфатный буфер (100 мМ, pH 7,4), содержащий 3 мМ MgCl₂ предварительно инкубируют в трех экземплярах с исследуемым изделием (3 мкМ, конечная концентрация ацетонитрила 0,1%) в инкубаторе при 37°C в течение 10 мин. 3) реакции инициируют посредством добавления предварительно подогретых фракций S9 (1,0 мг/мл) в присутствии 2 мМ NADPH. Конечный объем инкубируемой смеси составляет 200 мкл. 4) все реакции заканчиваются с использованием пяти объемов экстракционного растворителя в заданные моменты времени (0-60 мин). 5) аликвоты завершенных инкубационных смесей центрифугируют при 20000 × g в течение 5 мин. 6) супернатанты анализируют с помощью LC-MS/MS на количество остающегося исследуемого изделия и образование S-кетамина. Данные показаны ниже в Таблице 1.

Таблица 1: Метаболическая стабильность исследуемых соединений для фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека

Исследуемое изделие Виды T_1/2 (мин) Эффективность высвобождения S-кетамина (%) Соединение (A-1) Крыса 14,30 51,69 Соединение (A-3) Собака 12,02 39,49 Человек 4,74 62,67 Обезьяна 3,84 38,97 Мышь <1 54,19 Крыса 6,97 83,67 Соединение (A-4) Собака 2,56 50,26 Человек 2,33 64,76 Обезьяна <1 91,36 Мышь 1,10 44,16 Крыса 4,59 91,39 Соединение (A-5) Крыса 3,67 49,22 Соединение (A-7) Крыса 15,83 40,55 Соединение (A-10) Мышь <1 64,37 Соединение (A-12) Собака 6,16 41,62 Мышь 0,82 71,44 Соединение (A-14) Человек <1 18,44 Мышь <1 30,89 Соединение (A-28) Человек 21,64 22,17 Мышь 6,34 30,50 Соединение (A-16) Мышь 1,21 65,12 Соединение (A-17) Мышь <1 60,65 Соединение (A-18) Мышь <1 50,13 Соединение (A-19) Мышь <1 60,76 Соединение (A-20) Обезьяна <1 41,40 Мышь <1 57,46 Крыса 2,08 68,26 Соединение (A-22) Мышь 1,21 56,30 Соединение (A-24) Мышь 1,35 34,90 Соединение (A-25) Мышь <1 113,75 Крыса 2,37 69,17 Соединение (A-26) Мышь 1,21 46,09 Соединение (A-27) Обезьяна <1 47,14 Мышь 1,01 47,70 Крыса <1 93,40 Соединение (A-30) Мышь 3,25 19,05 Крыса 2,20 12,62 Соединение (A-33) Мышь <1 64,83 Соединение (A-34) Мышь 2,16 39,24 Соединение (A-35) Мышь 1,31 91,63 Соединение (A-37) Мышь 1,93 54,58 Крыса <1 75,56 Соединение (A-52) Крыса <1 56,62 Соединение (A-53) Крыса <1 72,61 S-кетамин Собака 5,14 100,00 Человек 111,36 100,00 Обезьяна 6,88 100,00 Мышь 44,65 100,00 Крыса 10,38 100,00

Анализ эффективности высвобождения S-кетамина in vitro с использованием фракции S9 печени мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека показал, что соединения пролекарств могут преобразовываться в S-кетамин с различной эффективностью высвобождения, это говорит, что они могли бы преобразовываться в S-кетамин при системной циркуляции после введения мыши, крысе, собаке, обезьяне и человеку.

Анализ метаболической стабильности цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека

Протокол анализа метаболической стабильности цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека используют для определения эффективности высвобождения при преобразовании соединений по настоящему изобретению из пролекарств в S-кетамин in vitro.

Далее следует описание исследования для анализа цельной крови: 1) Для анализа эффективности высвобождения S-кетамина, цельная кровь крыс смешанного пола получается от коммерческих поставщиков (например, пулы гепаринизированной цельной крови мышей CD-1 (N>5) и пулы цельной крови крыс SD (N>5) покупают у BioLASCO (Yi-Lan, Taiwan); пулы гепаринизированной цельной крови собак Бигль (N=3) покупают у Center of Toxicology and Preclinical Sciences (CTPS, QPS Taiwan); пулы гепаринизированной цельной крови обезьян Cynomolgus (N=3) покупают у Laboratory Animal Center (LAC) of National Defense Medical Center (NDMC); и свежегепаринизированную цельную кровь человека получают от здоровых доноров (N>6)) и хранят при 4°C до использования. 2) Исследуемое изделие инкубируют в предварительно подогретой цельной крови крысы при 37°C при 3 мкМ (конечная концентрация ацетонитрила 1%) в течение до 60 минут при 37°C. 3) Аликвоты 100 мкл импульсно обработанных растворов образцов отбирают в заданные моменты времени (0-60 мин) после инкубирования и сразу же экстрагируют посредством добавления пяти объемов экстракционного растворителя, а затем центрифугируют при 20000 × g в течение 5 минут. 4) Фракции супернатанта анализируют с помощью LC-MS/MS на количество остающегося исследуемого изделия и на образование кетамина. Затем результаты измерений используют для вычисления эффективности преобразования исследуемых соединений в S-кетамин в цельной крови. Данные показаны ниже в Таблица 2.

Таблица 2. Метаболическая стабильность исследуемых соединений цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека

Исследуемое изделие Виды T_1/2 (мин) Эффективность высвобождения S-кетамина (%) Соединение (A-1) Крыса <1 45,71 Соединение (A-3) Собака 1,01 82,14 Человек 1,41 74,11 Обезьяна <1 75,11 Мышь <1 67,47 Крыса <1 94,43 Соединение (A-4) Собака >120 2,29 Человек >120 2,56 Обезьяна >120 12,88 Мышь <1 122,58 Крыса 1,06 97,34 Соединение (A-5) Крыса <1 89,13 Соединение (A-7) Крыса 8,68 65,17 Соединение (A-10) Мышь <1 78,13 Соединение (A-12) Собака 35,64 33,52 Обезьяна 30,43 60,11 Мышь <1 119,76 Соединение (A-14) Человек 67,61 28,38 Обезьяна 44,18 34,25 Мышь <1 148,78 Соединение (A-28) Человек >120 3,46 Мышь >120 8,25 Соединение (A-16) Обезьяна 21,82 55,26 Мышь <1 150,78 Соединение (A-17) Обезьяна 4,95 74,36 Мышь <1 136,03 Соединение (A-18) Мышь <1 98,97 Соединение (A-19) Мышь <1 125,27 Соединение (A-20) Обезьяна 5,65 62,86 Мышь <1 107,83 Крыса 1,12 82,55 Соединение (A-22) Мышь <1 117,55 Соединение (A-24) Мышь <1 101,54 Соединение (A-25) Обезьяна 1,58 116,70 Мышь <1 187,52 Крыса <1 94,75 Соединение (A-26) Мышь <1 110,63 Соединение (A-27) Обезьяна 1,54 77,88 Мышь <1 113,11 Крыса <1 101,22 Соединение (A-30) Мышь 3,25 117,02 Крыса <1 85,49 Соединение (A-33) Мышь 1,08 143,70 Соединение (A-34) Мышь 9,95 134,67 Соединение (A-35) Мышь 1,06 141,89 Соединение (A-37) Мышь >120 20,18 Крыса >120 6,48 Соединение (A-52) Крыса 3,29 87,68 Соединение (A-53) Крыса 2,41 96,75 S-кетамин Собака >120 100,00 Человек >120 100,00 Обезьяна >120 100,00 Мышь >120 100,00 Крыса >120 100,00

Анализ эффективности высвобождения S-кетамина in vitro с использованием цельной крови мыши, крысы, собаки, обезьяны и человека показал, что соединения пролекарств могут преобразовываться в S-кетамин с различной эффективностью высвобождения, это говорит, что они могли бы преобразовываться в S-кетамин при системной циркуляции после введения мыши, крысе, собаке, обезьяне и человеку.

Пример 110: Фармакокинетические исследования

Фармакокинетические профили мыши/крысы для исследуемых изделий оценивают после введения (S-кетамина) или перорального введения (S-кетамина или пролекарств) в мышам CD-1 и крысам SD. Образцы кров собирают из лицевых вен с использованием гепаринизированных пробирок перед дозированием и через 3 мин, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 6 час и 8 час после дозирования, после внутривенного введения (IV), и набирают перед дозированием и через 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 часов, 6 час и 8 час после дозирования после перорального введения (PO). При исследовании мышей PK, мыши разделяются на подгруппы для стратегии выборочного отбора образцов. Каждая мышь дает два образца крови в различные моменты времени сбора. Образцы крови собирают для изменяющихся групп из трех мышей в каждый момент времени. Для предотвращения деградации соединения, образцы крови после извлечения сразу смешиваются при отношении 1:3 (объем/объем) с ацетонитрилом (содержащим 0,1% муравьиной кислоты). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяют с помощью LC-MS/MS. Различные фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программного обеспечения Phoenix™ WinNonlin®. Для количественного определения эффективности биопреобразования исследуемых изделий в системе циркуляции вычисляют относительную биологическую доступность S-кетамина после перорального введения. Значения относительной биологической доступности выражаются как отношение AUC (площади под кривой) S-кетамина, преобразованного из исследуемых соединений и AUC HCl соли S-кетамина, введенной внутривенно при установленной дозе. Данные показаны ниже в Таблице 3 и Таблице 4.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для мышей

AUC_last
(час⋅мкг/мл) T_max
(мин) C_max
(мкг/мл) Биологическая доступность F
(%) S-кетамин HCl,
10 мкмоль/кг IV 687 100,0 S-кетамин HCl,
20 мкмоль/кг PO 318 10 525 23,1** Соединение (A-3),
20 мкмоль/кг PO* 323 10 739 23,5** Соединение (A-4),
20 мкмоль/кг PO* 211 10 271 15,3** Соединение (A-12),
20 мкмоль/кг PO* 178 10 271 13,0** Соединение (A-20),
20 мкмоль/кг PO* 190 10 282 13,8** Соединение (A-27),
20 мкмоль/кг PO* 425 10 808 30,9** Соединение (A-37),
20 мкмоль/кг PO* 270 10 532 19,7** Соединение (A-51),
20 мкмоль/кг PO* 323 10 786 223,5**

Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность

Таблица 4. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для крыс

AUC_last
(час∙нм) T_max (мин) C_max
(нм) Биологическая доступность F
(%) S-кетамин HCl,
10 мкмоль/кг IV 739,0 100,0 S-кетамин HCl,
20 мкмоль/кг PO 72,1 10,0 116,0 4,9** Соединение (A-3),
20 мкмоль/кг PO* 74,3 31,8 47,8 5,0** Соединение (A-4),
20 мкмоль/кг PO* 127,0 25,8 88,0 8,6** Соединение (A-20),
20 мкмоль/кг PO* 90,3 22,2 69,7 6,1** Соединение (A-27),
20 мкмоль/кг PO* 99,4 30,0 85,5 6,7** Соединение (A-37),
20 мкмоль/кг PO* 97,2 18,0 96,2 6,6** Соединение (A-55),
20 мкмоль/кг PO* 97,5 18,0 79,9 6,6** Соединение (A-58),
20 мкмоль/кг PO* 112 18,0 73,2 7,6**

Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность

Для фармакокинетических исследований собак, кобели породы Бигль содержатся индивидуально. Собаки в группах для перорального введения голодают в течение ночи перед использованием, но со свободным доступом к источнику воды. Собаки в группе IV имеют свободный доступ к корму и воде. Для HCl соли S-кетамина, одна доза 3,75 мкмоль/кг вводится каждой собаке посредством внутривенного (IV) введения. Несущая среда, используемая для HCl соли S-кетамина, представляет собой насыщенный солевой раствор. Для других исследуемых соединений, одна доза каждого исследуемого соединения вводится каждой собаке с помощью пероральной канюли (n=3/группа). Дозировка каждого исследуемого соединения приведена в Таблице 5. Образцы крови собирают в указанные моменты времени (перед дозированием, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 час, 6 час, 8 час, после дозирования) после введения индивидуальным собакам в группе IV и PO. Для предотвращения деградации соединения, образцы крови после извлечения сразу смешивают при отношении 1:3 (объем/объем) с ацетонитрилом (содержащим 0,1% муравьиной кислоты). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяются с помощью LC-MS/MS. Различные фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программного обеспечения Phoenix™ WinNonlin®. Для количественного определения эффективности биопреобразования исследуемых соединений в системе циркуляции, вычисляется биологическая доступность S-кетамина после PO введения. Данные показаны ниже в Таблице 5.

Таблица 5. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для собак

AUC_last
(нм*h) T_max
(h) C_max
(нм/мл) Биологическая доступность F
(%) S-кетамин HCl,
3,75 мкмоль/кг IV 244 100,00 S-кетамин HCl,
15 мкмоль/кг PO* 17,2 0,44 9,0 1,8** Соединение (A-3),
15 мкмоль/кг PO* 54,5 0,28 53,7 5,6** Соединение (A-4),
15 мкмоль/кг PO* 42,3 0,67 27,0 4,3**

Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность

Для фармакокинетических исследований на обезьянах, исследуют три обезьяны Cynomolgus (два самца, одну самку, Macaca fascicularis), из колонии в Laboratory Animal Center (LAC) of National Defense Medical Center (NDMC). Средний возраст субъектов составляет 6 лет при средней массе 6,6 кг (6-7 кг). Каждое лечение осуществляют с промежутком между сеансами лечения, по меньшей мере, 7 дней. В день экспериментов in vivo, обезьянам дают наркоз посредством внутримышечной инъекции Alfaxan (5 мг/кг) и Dexmedetomidine (10 мкг/кг). Для внутривенного введения, раствор HCl S-кетамина вводится медленно как инъекция болюса через головную вену при дозе 3,2 мкмоль/кг. Для перорального введения, доза каждого исследуемого соединения приведена в Таблице 6 и вводится посредством пероральной канюли. Обезьяны в группе с внутривенным лечением имеют свободный доступ к лабораторной диете, а обезьяны в группах с пероральным лечением голодают в течение ночи перед лечением и получают корм через 2-3 час после введения исследуемого изделия. Питьевая вода подается ad libitum в течение всего периода исследования. Образцы крови (0,35 мл/каждая) собирают у обезьян через подкожную вену. Собранные образцы крови помещают в пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта. Образцы крови внутривенной (IV) группы собирают перед дозированием, че6рез 10 мин, 30 мин, 1 час, 1,5 час, 2 час, 3 час, 4 час, 6 час и 8 час после дозирования. Для группы PO, образцы крови собирают перед дозированием, через 30 мин, 1 час, 1,5 час, 2 час, 3 час, 4 час, 5 час, 6 час и 8 час после дозирования. Для предотвращения деградации соединения, 100 мкл образцов крови после извлечения у обезьян сразу смешивают с 300 мкл ацетонитрила (содержащего 0,1% муравьиной кислоты) при отношении 1:3 (объем/объем). Депротеинизированные образцы временно выдерживаются на льду, после чего хранятся при -70°C перед биоанализом. Концентрации анализируемых веществ в крови определяют с помощью LC-MS/MS.

Таблица 6. Фармакокинетические параметры S-кетамина и репрезентативных соединений для обезьян

AUC_last (нм⋅час) T_max
(час) C_max (нм/мл) Биологическая доступность F
(%) S-кетамин HCl,
3,2 мкмоль/кг IV 2252,0 100,0 S-кетамин HCl,
6,4 мкмоль/кг PO* 23,4 4,0 12,7 0,5** Соединение (A-3),
6,4 мкмоль/кг PO* 83,1 3,7 22,8 1,8**

Примечание: * измерено и вычислено по отношению к S-кетамину, ** относительная биологическая доступность

Наконец, необходимо отметить, что имеются и другие пути осуществления настоящего изобретения. Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения должны описываться как примеры, но настоящее изобретение не ограничивается описанным содержанием, могут осуществляться другие модификации в рамках настоящего изобретения или эквивалентов, добавленных в формуле изобретения.

Все публикации или патенты, цитируемые в настоящем документе, включаются в качестве ссылок в настоящее изобретение.

Ссылки в настоящем описании на "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления", "один из вариантов осуществления", "другой пример", " пример", "конкретный пример" или на "некоторые примеры" означает, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанная в связи с вариантом осуществления, или пример включается, по меньшей мере, в один вариант осуществления или пример по настоящему изобретению. Таким образом, появление таких фраз, такие как "в некоторых вариантах осуществления," "в одном из вариантов осуществления", "в варианте осуществления", "в другом примере", "в примере". "в конкретном примере" или "в некоторых примерах," в различных местах в настоящем описании не обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления или примеру настоящего изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры, материалы или характеристики могут объединяться любым соответствующим образом в одном или нескольких вариантах осуществления или примерах.

Хотя показаны и описаны пояснительные варианты осуществления, специалистам в данной области будет очевидно, что приведенные выше варианты осуществления не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения, и изменения, альтернативы и модификации могут осуществляться в вариантах осуществления без отклонения от духа, принципов и рамок настоящего изобретения.

Изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям, являющимся пролекарствами кетамина, которые выбраны из следующих структур:

A-3
A-60
A-4
A-61
A-20
A-64
A-37
A-67
A-51
A-55
A-69
A-58
A-70

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, модулирующей противодействие рецептора NMDA, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, связанных с рецептором NMDA, включая депрессию и боль. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 109 пр.

1. Соединение, выбранное из следующих структур:

A-3
A-60
A-4
A-61
A-20
A-64
A-37
A-67
A-51
A-55
A-69
A-58
A-70

или его фармацевтические приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицината (A-3) и 1-(((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил ацетилглицината (A-60):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетата (A-4) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-этил 2-(3-метилоксетан-3-ил)ацетата (A-61):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где соединение выбрано из (S)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)метил 2-(3-метилоксетан -3-ил)ацетата (A-20) и (R)-(((1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)метил 2-(3-метилоксетан -3-ил)ацетата ( (A-64):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, где соединение выбрано из ((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валината (A-37) и ((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)-метил диметил-L-валината (A-67):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)этил ацетил-L-лейцината (A-55) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбамоил)окси)этил ацетил-L-лейцината (А-69):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из 1-((((S)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)этил ацетил-L-аллоизолейцината (A-58) и 1-((((R)-1-(2-хлорфенил)-2-оксоциклогексил)(метил)карбомоил)окси)этил ацетил-L-аллоизолейцината (A-70):

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Фармацевтическая композиция, модулирующая противодействие рецептора NMDA, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральный препарат.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения боли.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения депрессии.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 при получении медикамента для лечения симптомов психического расстройства или заболевания, связанных с рецепторами NMDA.

13. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения неврологического заболевания или расстройства, связанных с рецепторами NMDA.

14. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения центральной нервной системы, связанных с рецепторами NMDA.

15. Применение соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому из пп. 8, 9 для получения медикамента для лечения неврологического и психиатрического расстройства, связанных с рецепторами NMDA, где заболевание или расстройство включают депрессию, расстройство беспокойства, сезонное аффективное расстройство, манию, биполярное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, бессонницу и утомляемость, возникающие в результате нарушения суточного ритма организма, шизофрению, пароксизм, острое тревожное состояние с реакцией паники, меланхолию, хронический алкоголизм, наркозависимость, алкоголизм, наркотическую зависимость и токсикоманию, лекарственное привыкание, абстинентный синдром, инсомнию, психотическое расстройство, эпилепсию, гипнотический сомнамбулизм, расстройство сна, синдром апноэ во сне, расстройство принудительного пищевого поведения, фибромиалгию, стресс, ожирение, болезнь Паркинсона, когнитивное расстройство, расстройство памяти, предменструальный синдром, мигрень, потерю памяти, латентную болезнь Альцгеймера или расстройство, связанное с нормальным или патологическим старением.