КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОЛЬ 3-(3,5-ДИХЛОР-4-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)- 1,1-ДИОКСО-2,3-ДИГИДРО-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛА Российский патент 2022 года по МПК C07D277/62 A61K31/428 A61P19/06 

Предпосылки создания изобретения

Область, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме и соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые обладают значительным урикозурическим действием.

Описание предшествующего уровня техники

[0002]

Известно, что использование в лекарственной терапии кристаллических форм и солей сказывается, например, на фармакологической активности, растворимости, биодоступности и стабильности в зависимости от различий в их физико-химической природе. Поэтому, когда кристаллические формы и соли существуют в виде соединений, полезных в качестве лекарственных средств, желательно выбрать из них кристаллическую форму или соль с высокой доступностью для получения лекарственного средства.

[0003]

Недавно был обнаружен 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол, который показывает более высокий уровень неизмененного соединения в моче, чем существующие урикозурические средства, и обладает значительным урикозурическим действием (патентная литература 1).

[0004]

Патентная литература 1, однако, не описывает конкретную кристаллическую форму и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, а также не раскрывает и не указывает на проблему при промышленном получении соединения.

Перечень цитируемых документов

Патентная литература

[0005]

Патентная литература 1: WO 2011/040449

Сущность изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

[0006]

Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение новой кристаллической формы, гидрата, сольвата или соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которые полезны в качестве лекарственного средства, обладают отличным урикозурическим действием и, более того, чрезвычайно удобны для промышленного получения.

Средства для решения задачи

[0007]

В результате усердных исследований для решения указанной выше задачи авторы настоящего изобретения обнаружили кристаллическую форму 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, которая обладает существенным урикозурическим действием, а также имеет отличные физические свойства (в частности, сыпучесть и эксплуатационные характеристики), создав, таким образом, настоящее изобретение.

[0008]

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

(1) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 11,5, 14,6, 18,2, 24,0 и 25,5 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;

(2) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 1;

(3) кристаллу типа I 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 191°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа I в соответствии с (1) или (2) выше;

(4) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;

(5) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 2;

(6) кристаллу типа II 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, отличающемуся тем, что он имеет пик теплопоглощения при около 212°C в ДСК анализе, предпочтительно кристаллу типа II в соответствии с (4) или (5) выше;

(7) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при около 9,5, 13,7, 22,8, 24,9 и 25,3 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции;

(8) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, охарактеризованному порошковой рентгеновской дифрактограммой, показанной на Фиг. 3;

(9) гидрату 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющему пики теплопоглощения при около 105°C и 212°C в ДСК анализе, предпочтительно гидрату в соответствии с (7) или (8) выше;

(10) натриевой соли 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола;

(11) фармацевтической композиции, содержащей кристалл, гидрат или натриевую соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(10) и фармацевтически приемлемый носитель;

(12) способу получения кристалла типа I в соответствии с любым из пунктов (1)-(3) выше, который получают путем добавления раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении;

(13) способу получения кристалла типа II в соответствии с любым из пунктов (4)-(6) выше, который может обеспечить получение 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола путем кристаллизации из органического растворителя и сушки; и

(14) способу получения гидрата в соответствии с любым из пунктов (7)-(9) выше, который можно получить путем растворения 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания.

Полезные эффекты изобретения

[0009]

Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении обладают отличным урикозурическим действием и, таким образом, полезны в качестве лекарственного средства.

[0010]

Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличной сыпучестью и эксплуатационными характеристиками) и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.

Краткое описание чертежей

[0011]

Фиг. 1 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа I.

Фиг. 2 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристалла типа II.

Фиг. 3 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму гидрата.

Фиг. 4 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа I.

Фиг. 5 представляет термический анализ (ДСК) кристалла типа II.

Фиг. 6 представляет термический анализ (ДСК) гидрата.

Фиг. 7 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа I.

Фиг. 8 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) кристалла типа II.

Фиг. 9 представляет инфракрасный спектр поглощения (ИК) гидрата.

Описание вариантов осуществления

[0012]

Далее будет описан способ для получения кристаллической формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении.

[0013]

Кристалл типа I можно получить, например, путем добавления по каплям раствора 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в слабом растворителе при охлаждении. В качестве растворяющего растворителя предпочтителен тетрагидрофуран. Примеры слабого растворителя включают 2-пропанол, этанол и н-гексан, и предпочтительным является 2-пропанол. Предпочтительно использовать затравочные кристаллы во время кристаллизации.

[0014]

Кристалл типа II можно получить, например, способом кристаллизации из органического растворителя. Можно использовать способ, включающий охлаждение после растворения путем нагревания, или можно также использовать слабый растворитель с растворяющим растворителем. В качестве растворителя кристаллизации, например, можно использовать растворяющие растворители, такие как этилацетат или смешанный раствор этилацетат/2-пропанол, диметилсульфоксид и гептан, или смешанный растворитель, состоящий из растворяющего растворителя и слабого растворителя.

[0015]

Гидрат можно получить, например, следующим образом: указанное выше соединение растворяют в воде или в смеси вода/органический растворитель с использованием слабого основания, такого как карбонат натрия, и затем нейтрализуют с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и затем сушат при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C.

[0016]

Соль можно получить, например, следующим образом: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или т.п. добавляют к смеси указанного выше соединения и воды или воды/органического растворителя и в подходящее время к смеси добавляют органический растворитель и полученный раствор перемешивают при охлаждении льдом до 60°C, предпочтительно от около комнатной температуры до 60°C, и осажденные кристаллы собирают фильтрованием и сушат при около 50°C в вакууме. Примеры такой соли включают натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль.

[0017]

Сольват можно получить путем растворения указанного выше соединения в полярном растворителе с последующей кристаллизацией или в комбинации со слабым растворителем. Например, указанное выше соединение растворяют в тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, диметоксиэтане, 1,4-диоксане, ацетоне, 2-бутаноне или т.п. и затем добавляют слабый растворитель, такой как н-гексан, циклогексан, кумол, параксилол, метилциклогексан, 2,2,4-триметилпентан, толуол, н-пентан, 2-пропанол, н-гептан, ацетонитрил или т.п., для осуществления кристаллизации. Сольват можно получить путем сушки полученных кристаллов при подходящей температуре, предпочтительно при около 50°C. Более конкретные примеры включают 1,2-диметоксиэтановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 5,86, 11,98, 20,7, 24,1 и 25,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); 1,4-диоксановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 8,14, 12,78, 22,54, 24,22 и 25,02 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 153°C, 186°C и 212°C в ДСК анализе; ацетонитрильный сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ); образованный с ацетоном/изопропиловым эфиром сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,06, 12,22, 21,66, 23,5 и 24,5 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 88°C и 212°C в ДСК анализе; метилтетрагидрофурановый сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 9,54, 16,74, 21,02, 22,94 и 26,38 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и имеющий пики теплопоглощения при около 97,6°C и 212°C в ДСК анализе; и образованный с 2-бутаноном/изопропанолом сольват 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола, имеющий характеристические пики при около 7,86, 12,62, 22,54, 24,3 и 32,82 в рентгеновской порошковой дифракции (2θ).

[0018]

Спектр рентгеновской порошковой дифракции, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием MiniFlex (Rigaku Corporation) в следующих условиях:

Источник рентгеновского излучения: Cu,

Гониометр: вертикального типа,

Щель расходимости: вариабельная,

Щель рассеивания: 4,2 град,

Приемная щель: 0,3 мм,

Режим сканирования: непрерывный,

Скорость сканирования: 2°/мин,

Ширина выборки: 0,01°,

Ось сканирования: θ/2θ, и

Диапазон сканирования: 3-90°.

[0019]

Пик теплопоглощения в DSC означает пик теплопоглощения, измеренный с использованием DSC220U (Seiko Instruments Inc.) в следующих условиях:

Скорость повышения температуры: 10°C/мин,

Атмосфера: азот, и

Измерение в температурном диапазоне: 30-400°C.

[0020]

Инфракрасный спектр поглощения, используемый в настоящем изобретении, представляет собой спектр, измеренный с использованием Spectrum One (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) в следующих условиях:

Метод измерения: KBr таблетка, и

Диапазон измерений: 4000-400 см^-1.

[0021]

Когда кристалл типа I, кристалл типа II, гидрат, сольват и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола анализируют с использованием указанных выше устройств, вещество с данными и спектральными характеристиками, подобными тем, которые получены для каждой кристаллической формы по настоящему изобретению, включают в кристаллическую форму. Кроме того, случай, когда другая кристаллическая форма включена в количестве, не определяемым обычным способом измерения, также включен в кристаллическую форму по настоящему изобретению.

[0022]

Данные физических свойств, например, спектры рентгеновской порошковой дифракции и данные ДСК анализа, могут незначительно варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, диаметра частиц и т.д. и условий измерения. Кристаллические формы по настоящему изобретению должны определяться данными физических свойств, описанными в описании изобретения; однако, как описано выше, данные не должны рассматриваться как строго точные, и небольшое изменение данных каждого физического свойства должно быть включено в объем прав настоящего изобретения в качестве приемлемого предела.

[0023]

Термин «около» при описании данных физических свойств, например, спектров порошковой рентгеновской дифракции и ДСК анализа, в формуле изобретения и описании настоящего изобретения означает пределы погрешности, принятые при измерении, и пределы погрешности составляют плюс или минус 0,2 в каждом пике в рентгеновской порошковой дифракции (2θ) и плюс или минус 2°С в каждом пике в ДСК анализе. Случай, когда данные находятся в границах погрешности, также включен в настоящее изобретение.

[0024]

Лекарственное средство, включающее новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в качестве активного ингредиента можно непосредственно использовать или можно использовать в виде препарата с использованием одной, двух или более добавок. Фармацевтическую композицию можно использовать в любой лекарственной форме и можно применять в виде таблеток, пилюль, капсул, порошков, мелких гранул, гранул, растворов, суспензий, сиропов, инъекций, препаратов для наружного применения, суппозиториев и т.п.

[0025]

Когда новую кристаллическую форму или соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола используют в качестве лекарственных препаратов, описанных выше, тип добавки конкретно не ограничивается, и можно использовать основу, эксципиент, смазывающее вещество, покрывающий агент, сахарный покрывающий агент, увлажнитель, связующее, разрыхлитель, растворитель, солюбилизатор, солюбилизирующий агент, солюбилизирующее вспомогательное вещество, суспендирующий агент, диспергирующий агент, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, регулятор тоничности, буферный агент, регулятор pH, успокаивающее средство, консервант, консервирующий агент, стабилизатор, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п., индивидуально или подходящим образом в комбинации. В частности, их примеры включают добавки, описанные в Japanese Pharmaceutical Excipients Directory 2007.

[0026]

Новые кристаллические формы 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении имеют высокий уровень неизмененного соединения в моче и обладают существенным урикозурическим действием, и, таким образом, лекарственные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты или сольваты лекарственных соединений полезны в качестве лекарственного средства для ингибирования реабсорбции мочевой кислоты и промотирования экскреции мочевой кислоты, полезны в качестве лекарственного средства для уменьшения количества мочевой кислоты и/или уровня мочевой кислоты в крови и ткани, полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с мочевой кислотой в крови и/или ткани, полезны в качестве лекарственного средства, применяемого для профилактики и/или лечения гиперурикемии и полезны в качестве лекарственного средства, используемого для профилактики и/или лечения заболеваний, ассоциированных с гиперурикемией, и/или заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией.

[0027]

Дозу и частоту введения соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение, можно подходящим образом выбрать в зависимости от, например, симптомов, возраста, пола, лекарственной формы и типа сопутствующего лекарственного средства, и введение можно осуществлять один или несколько раз в день обычно в пределах от 0,1 до 1000 мг/день/субъект, предпочтительно от 1 до 500 мг/день/субъект. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить не только отдельно, но также можно использовать в комбинации с другим лекарственным средством, имеющим такое же действие, и/или другим лекарственным средством, имеющим другое действие.

Примеры

[0028]

Настоящее изобретение далее будет описано подробно при помощи его примеров. Однако следует отметить, что настоящее изобретение не ограничивается следующими Примерами.

[0029]

Аббревиатуры в Примерах имеют следующие значения.

¹H-ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса, DMSO-d⁶: дейтерированный диметилсульфоксид, Гц: герцы, J: константа взаимодействия, дд: двойной дублет, д: дублет, с: синглет, ушир.с: уширенный синглет, M: молярная концентрация, и N: нормальность. Следует отметить, что ЯМР показывает 270 МГц спектр ядерного магнитного резонанса, и TMS (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего стандарта.

[0030]

Пример 1 (Способ получения кристалла типа I): тетрагидрофуран (40 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (10,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Затравочные кристаллы (10 мг) добавляли к 2-пропанолу (200 мл) и полученную смесь охлаждали до -25°C и перемешивали и к смеси добавляли по каплям раствор 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в тетрагидрофуране в течение 15 минут. Кристаллы, осажденные при 0°C, собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 80°C в вакууме с получением кристалла типа I.

¹H-ЯМРδ (DMSO-d⁶): 5,36 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,3 Гц), 7,75 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).

[0031]

Пример 2 (Способ получения кристалла типа II): этилацетат (45 мл) и 2-пропанол (285 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (15,0 г), который растворяли путем нагревания, с последующим охлаждением до внутренней температуры около 25°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и промывали 2-пропанолом (20 мл) и затем сушили в течение ночи при 100°C в вакууме с получением кристалла типа II.

¹H-ЯМРδ (DMSO-d⁶): 5,35 (2H, с), 7,44 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,74 (2H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,6, 7,6 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 11,05 (1H, ушир.с).

[0032]

Пример 3 (гидрат): 11 мл 10% водного раствора карбоната натрия добавляли к суспензии 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,50 г) в этаноле (5 мл)/воде (25 мл) для растворения кристаллов. После охлаждения до около 15°C pH доводили до pH=2 при помощи 1 M хлористоводородной кислоты. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при 50°C в вакууме с получением гидрата.

[0033]

Пример 4 (1,2-диметоксиэтановый сольват): н-пентан (0,4 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 1,2-диметоксиэтане (0,4 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,2-диметоксиэтанового сольвата.

[0034]

Пример 5 (1,4-диоксановый сольват): циклогексан (0,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,5 мг) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 1,4-диоксанового сольвата.

[0035]

Пример 6 (ацетонитрильный сольват): 2,2,4-триметилпентан (3,2 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (40,7 мг) в ацетонитриле (0,8 мл) и полученный раствор охлаждали до 5°C. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением ацетонитрильного сольвата.

[0036]

Пример 7 (сольват с ацетоном/изопропиловым эфиром): смешанную жидкость (50:50 об/об) ацетон/изопропиловый эфир (0,35 мл) добавляли к 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолу (40,0 мг), растворяли путем нагревания при 60°C в течение одного часа и полученный раствор пропускали через фильтр. Растворитель фильтрата отгоняли при пониженном давлении и осуществляли сушку в вакууме с получением сольвата с ацетоном/изопропиловым эфиром.

[0037]

Пример 8 (метилтетрагидрофурановый сольват): диэтиловый эфир (0,5 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (39,3 мг) в метилтетрагидрофуране (0,5 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением метилтетрагидрофуранового сольвата.

[0038]

Пример 9 (2-бутаноновый сольват): 2-пропанол (1,6 мл) добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (41,2 мг) в 2-бутаноне (0,4 мл) и полученный раствор оставляли выстаиваться при 5°C в течение 48 часов и затем концентрировали в вакууме с получением 2-бутанонового сольвата.

[0039]

Пример 10 (натриевая соль): 8 мл 10% раствора карбоната натрия при охлаждении льдом добавляли к раствору 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола (2,0 г) в смеси этанола (10 мл)-воды (10 мл). После добавления 10 мл этанола осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. Суспендированные кристаллы собирали фильтрованием и промывали этанолом и затем сушили при 50°C в течение ночи в вакууме с получением натриевой соли. Температура плавления >300°C.

[0040]

Пример испытания 1 (сыпучесть и водопоглотительная способность): прессуемость рассчитывали путем измерения насыпной плотности и насыпной плотности после уплотнения кристаллов в Примерах 1 и 2 и, более того, определяли их динамическую насыпную плотность, угол естественного откоса, угол обрушения, однородность, когезию, угол падения, угол расхождения и степень дисперсности, а сыпучесть и водопоглотительную способность оценивали с использованием таблицы индексов Карра (Таблица 1).

[0041]

Таблица 1
Оценка сыпучести и водопоглотительной способности Оцениваемый показатель Пример 1 (после измельчения) Пример 2 (после измельчения) Индекс сыпучести 36 42 Индекс водопоглощения 43 49,5

[0042]

Пример 2 (кристалл типа II) эффективен для улучшения промышленной производительности и эффективности благодаря превосходной сыпучести и обладает преимуществом, поскольку качество конечных продуктов является более однородным. Исходя из этого, когда кристалл Примера 2 (кристалл типа II) перед измельчением также был проверен, были подтверждены выгодные результаты с индексом сыпучести 65 и индексом водопоглощения 57,5. Кроме того, в Примере 2 (кристалл типа II) меньшая адгезия к мельнице при измельчении кристалла указывала на более низкие электростатические свойства, и производительность была превосходной. Таким образом, препотенция в промышленном производстве высока при разной природе, и Пример 2 полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.

[0043]

Пример испытания 2 (абсорбционные свойства во время перорального введения крысе)

Испытываемое вещество, суспендированное в 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводили перорально самцу крысы CD (SD) (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., 7-недельного возраста) в дозе 30 и 300 мг/кг и затем собирали кровь через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа. Уровень неизмененного соединения в плазме крови измеряли методом ВЭЖХ (Таблица 2, Таблица 3), рассчитывали фармакокинетические параметры и оценивали абсорбцию (Таблица 4).

[0044]

Таблица 2
Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе Доза (мг/кг) Пример Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл) 0,25 ч 0,5 ч 1 ч 2 ч 30 1 38,18 ± 23,24 58,51 ± 30,81 49,75 ± 22,71 32,99 ± 10,97 2 12,45 ± 3,94 27,41 ± 4,71 37,38 ± 2,85 38,54 ± 0,91 300 1 174,78 ± 19,03 275,88 ± 42,51 275,53 ± 30,24 298,88 ± 35,19 2 39,18 ± 4,61 79,93 ± 13,24 139,63 ± 20,33 263,60 ± 42,18

Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)

[0045]

Таблица 3
Изменение уровня неизмененного соединения в плазме крови при разовом пероральном введении крысе Доза (мг/кг) Пример Уровень неизмененного соединения в плазме крови (мкг/мл) 4 ч 8 ч 24 ч 30 1 26,58 ± 12,97 20,45 ± 5,53 1,16 ± 0,45 2 23,23 ± 3,08 19,23 ± 2,51 1,35 ± 0,73 300 1 285,55 ± 26,38 267,85 ± 25,73 73,31 ± 27,54 2 314,28 ± 11,17 266,73 ± 38,38 47,24 ± 19,93

Предел количественного определения: 0,2 мг/мл, среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)

[0046]

Таблица 4
Фармакокинетические параметры неизмененного соединения при разовом пероральном введении крысе Доза (мг/кг) Пример C_max
(мкг/мл) T_max
(ч) AUC_{0-24 hr}
(мкг⋅ч/мл) 30 1 59,24 ± 29,54 0,63 ± 0,25 411,74 ± 123,35 2 39,03 ± 0,43 1,50 ± 0,58 371,97 ± 34,08 300 1 307,28 ± 26,20 4,00 ± 2,83 4923,74 ± 547,44 2 315,53 ± 11,44 3,50 ± 1,00 4527,88 ± 269,07

Среднее значение ± стандартное отклонение (n=4)

[0047]

Пример получения препарата: эксципиент, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество и т.п. добавляли к соединениям, описанным в Примерах, и порошок получали методом влажной грануляции, а таблетки получали методом таблетирования.

Промышленная применимость

[0048]

Кристаллические формы, гидрат, сольваты и соль 3-(3,5-дихлор-4-гидроксибензоил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазола в настоящем изобретении полезны в качестве лекарственного средства, поскольку обладают отличным урикозурическим действием.

[0049]

Кристаллы по настоящему изобретению чрезвычайно легко поддаются обработке при их промышленном получении и обладают физическими свойствами с отличным удобством (например, отличная сыпучесть и эксплуатационные характеристики), и, в частности, кристалл типа II также обладает препотенцией в промышленном производстве и, таким образом, полезен в качестве исходного материала для лекарственного средства.

Изобретение относится к способу получения кристалла типа II 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола, имеющего характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции, плюс или минус 0,2 в каждом пике в анализе с использованием порошковой рентгеновской дифракции (2θ), где способ включает стадии растворения 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола путем нагревания в смешанном растворе этилацетата и 2–пропанола, и охлаждения раствора до внутренней температуры 25°C с получением кристаллов. Технический результат – кристаллическая форма 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазол, обладающая хорошей сыпучестью. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил., 12 пр.

1. Способ получения кристалла типа II 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола, имеющего характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции, плюс или минус 0,2 в каждом пике в анализе с использованием порошковой рентгеновской дифракции (2θ), где способ включает стадии:

растворения 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола путем нагревания в смешанном растворе этилацетата и 2–пропанола, и

охлаждения раствора до внутренней температуры 25°C с получением кристаллов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что кристалл типа II характеризуется наличием пика теплопоглощения при 212°C в ДСК анализе плюс или минус 2°C в пике теплопоглощения в ДСК анализе.