СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДОЛИНОБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2022 года по МПК C07D487/04 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

В данной заявке, согласно Кодексу законов США, раздел 35, §119(e), заявлен приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 62/487 695, поданной 20 апреля 2017 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новым способам получения индолинобензодиазепиновых производных.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Производные бензодиазепина применимы для лечения различных нарушений, и включают такие лекарственные препараты как противоэпилептические средства (имидазо [2,1-b][1,3,5]бензотиадиазепины, патент США № 4444688; патент США № 4062852, антибактериальные средства (пиримидо[1,2-c][1,3,5]бензотиадиазепины, GB 1476684), диуретические и гипотензивные средства (пирроло(1,2-b)[1,2,5]бензотиадиазепина 5,5 диоксид, патент США № 3506646), гиполипидемические средства (WO 03091232), антидепрессанты (патент США № 3453266); средства лечения остеопороза (JP 2138272).

Недавно было показано, что конъюгаты клеточно-связывающих агентов индолинобензодиазепиновых димеров могут подавлять рост опухоли in vitro и in vivo в животных моделях. См., например, WO 2010/091150, WO 2016/036801, WO 2016/036804. Кроме того, было показано, что конъюгаты клеточно-связывающих агентов индолинобензодиазепиновых димеров, которые содержат одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу, демонстрируют гораздо более высокий терапевтический индекс (отношение максимальной переносимой дозы к минимальной эффективной дозе) in vivo, по сравнению с описанными ранее производными бензодиазепина, содержащими две иминные функциональные группы. См., например, WO 2012/128868.

Таким образом, существует потребность в улучшенных способах получения предшественников индолинобензодиазепиновых мономеров, которые являются более эффективными и применимы для крупномасштабного производственного процесса получения цитотоксических индолинобензодиазепиновых димерных соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предложены улучшенные синтетические способы получения индолинобензодиазепиновых мономерных соединений и их синтетических предшественников. По сравнению с описанными ранее способами, способы по данному изобретению более пригодны для крупномасштабного производственного процесса.

В одном варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (I):

(I),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II):

(II)

или его соли с Fe в присутствии NH₄Cl, где:

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, выбраны из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH₂CH₂X)_n-R^c, галогена, -NH(C=NH)NH₂, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO₂R’, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;

X представляет собой O, NH или S;

R₅ представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;

R для каждого случая независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH₂CH₂X)_n-R^c, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;

R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR₂, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH₂CH₂X)_n-R^c и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;

R^c представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и

n представляет собой целое число от 1 до 24.

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (III):

(III),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (I):

(I),

или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, при этом переменные являются такими, как определено выше.

В другом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (III):

(III),

или его соли, включающий стадии:

а) приведения во взаимодействие соединения формулы (II):

(II)

с Fe в присутствии NH₄Cl с получением соединения формулы (I):

(I); и

b) приведения во взаимодействие соединения формулы (I) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III), при этом переменные являются такими, как определено выше.

В данном изобретении также предложены соединения, описанные в данном документе, такие как соединения формулы (IV), (V), (IVA), (VA) или их соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее представлено подробное описание некоторых вариантов реализации данного изобретения, примеры которого проиллюстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что данное изобретение будет описано в соответствии с нумерованными вариантами реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения данного изобретения до указанных вариантов реализации. Напротив, в данном изобретении сделана попытка охватить все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения, определенный формулой изобретения. Специалистам в данной области техники понятны многочисленные способы и материалы, аналогичные или равноценные описанным в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении данного изобретения.

Следует понимать, что любые варианты реализации, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или более другими вариантами реализации данного изобретения, за исключением явного опровержения или невозможности. Комбинирование вариантов реализации не ограничено теми конкретными комбинациями, которые заявлены в многочисленных зависимых пунктах формулы изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

«Алкил» в данном контексте относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу. В предпочтительных вариантах реализации неразветвленный или разветвленный алкил содержит тридцать или менее атомов углерода (например, C₁-C₃₀ для неразветвленной алкильной группы и C₃-C₃₀ для разветвленного алкила), и более предпочтительно двадцать или менее атомов углерода. Еще более предпочтительно, неразветвленный или разветвленный алкил содержит десять или менее атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ для неразветвленной алкильной группы и C₃-C₁₀ для разветвленного алкила). В других вариантах реализации неразветвленный или разветвленный алкил содержит шесть или менее атомов углерода (т.е. C₁-C₆ для неразветвленной алкильной группы или C₃-C₆ для разветвленного алкила). Примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -CH₂CH(CH₃)₂, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и тому подобные. Кроме того, термин «алкил» в контексте данного описания, примеров и формулы изобретения включает как «незамещенные алкилы», так и «замещенные алкилы», и последнее относится к алкильным фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород у одного или более атомов углерода в углеводородном скелете. В данном контексте (C_x-C_xx)алкил или C_x-xxалкил означает линейны или разветвленный алкил, содержащий x-xx атомов углерода.

«Алкенил» в данном контексте относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двадцати атомов углерода и по меньшей мере один центр ненасыщенности, т.е. двойную углерод-углеродную связь, причем алкенильные радикалы включают радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентации или, альтернативно, «E» и «Z» ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и т.п. Предпочтительно, алкенил содержит от двух до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкил содержит от двух до четырех атомов углерода.

«Алкинил» в данном контексте относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двадцати атомов углерода и по меньшей мере один центр ненасыщенности, т.е. тройную углерод-углеродную связь. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, гексинил и т.п. Предпочтительно, алкинил содержит от двух до десяти атомов углерода. Более предпочтительно, алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода.

Термины «циклический алкил» и «циклоалкил» могут быть использованы взаимозаменяемо. В данном контексте указанные термины относятся к радикалу насыщенного кольца. В предпочтительных вариантах реализации циклоалкилы содержат 3-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре, и более предпочтительно 5-7 атомов углерода в кольцевой структуре. В некоторых вариантах реализации два циклических кольца могут иметь два или более общих атомов, например, такие кольца являются «конденсированными кольцами». Применимые циклоалкилы включают циклогептил, циклогексил, циклопентил, циклобутил и циклопропил. В некоторых вариантах реализации циклоалкил представляет собой моноциклическую группу. В некоторых вариантах реализации циклоалкил представляет собой бициклическую группу. В некоторых вариантах реализации циклоалкил представляет собой трициклическую группу.

Термин «циклический алкенил» относится к карбоциклическому кольцевому радикалу, содержащему по меньшей мере одну двойную связь в кольцевой структуре.

Термин «циклический алкинил» относится к карбоциклическому кольцевому радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь в кольцевой структуре.

Термин «арил» в данном контексте включает замещенные или незамещенные однокольцевые ароматические группы, в которых каждый атом кольца представляет собой углерод. Предпочтительно, кольцо представляет собой 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо. Арильные группы включают фенил, фенол, анилин и т.п. Термин «арил» также включает «полициклил», «полицикл» и «полициклические» кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются «конденсированными» кольцами, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы. В некоторых предпочтительных вариантах реализации полициклы содержат 2-3 кольца. В некоторых предпочтительных вариантах реализации полициклические кольцевые системы содержат два циклических кольца, причем оба кольца являются ароматическими. Каждое из колец полицикла может быть замещенным или незамещенным. В некоторых вариантах реализации каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов у кольце, предпочтительно от 5 до 7. Например, арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил (бензол), толил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и нафтил, а также бензо-конденсированные карбоциклические фрагменты, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил, и т.п.

В некоторых вариантах реализации арил представляет собой однокольцевую ароматическую группу. В некоторых вариантах реализации арил представляет собой двухкольцевую ароматическую группу. В некоторых вариантах реализации арил представляет собой трехкольцевую ароматическую группу.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» в данном контексте относятся к замещенным или незамещенным неароматическим кольцевым структурам из 3-18-членных колец, предпочтительно 3-10-членных колец, более предпочтительно 3-7-членных колец, кольцевые структуры которых содержат по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. В некоторых вариантах реализации кольцевая структура может содержать два циклических кольца. В некоторых вариантах реализации два циклических кольца могут иметь два или более общих атомов, например, такие кольца являются «конденсированными кольцами». Гетероциклильные группы включают, например, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, лактоны, лактамы и т.п.

Гетероциклы описаны в публикациях Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Нью-Йорк, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 до н.в.), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуран, дигидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидропиран, дигидропиран, тетрагидротиопиранил,

тиоморфолин, тиоксазин, гомопиперазин, азетидин, оксетан, тиетан, гомопиперидин, оксепан, тиепан, оксазепин, диазепин, тиазепин, 2-пирролин, 3-пирролин, индолин, 2H-пиран, 4H-пиран, диоксанил, 1,3-диоксолан, пиразолин, дитиан, дитиолан, дигидропиран, дигидротиен, дигидрофуран, пиразолидинилимидазолин, имидазолидин, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептан и азабицикло[2.2.2]гексан. В это определение включены также спиро-фрагменты. Примеры гетероциклической группы, в которой кольцевые атомы замещены фрагментами оксо (=O), представляют собой пиримидинон и 1,1-диоксо-тиоморфолин.

Термин «гетероарил» в данном контексте относится к замещенным или незамещенным ароматическим однокольцевым структурам, предпочтительно 5-7-членным кольцам, более предпочтительно 5-6-членным кольцам, кольцевые структуры которых содержат по меньшей мере один гетероатом (например, 0, N или S), предпочтительно от одного до четырех или от одного до 3 гетероатомов, более предпочтительно один или два гетероатома. При наличии двух или более гетероатомов в гетероарильном кольце, они могут быть одинаковыми или различными. Термин «гетероарил» также включает «полициклил», «полицикл» и «полициклические» кольцевые системы, содержащие два или более колец, в которых два или более атомов являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются «конденсированными» кольцами, причем по меньшей мере одно из колец является гетероароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы. В некоторых предпочтительных вариантах реализации предпочтительные полициклы содержат 2-3 кольца. В некоторых вариантах реализации предпочтительные полициклические кольцевые системы содержат два циклических кольца, причем оба кольца являются ароматическими. В некоторых вариантах реализации каждое кольцо полицикла содержит от 3 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 7. Например, гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, хинолин, пиримидин, индолизин, индол, индазол, бензимидазол, бензотиазол, бензофуран, бензотиофен, циннолин, фталазин, хиназолин, карбазол, феноксазин, хинолин, пурин и т.п.

В некоторых вариантах реализации гетероарил представляет собой однокольцевую ароматическую группу. В некоторых вариантах реализации гетероарил представляет собой двухкольцевую ароматическую группу. В некоторых вариантах реализации гетероарил представляет собой трехкольцевую ароматическую группу.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через атом углерода (углерод-связанные) или через атом азота (азот-связанные), если это возможно. В качестве примера, но не ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или О-карболина.

Гетератомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как NO, SO и SO₂.

Термин «галогенид» или «галоген» относится к F, Cl, Br или I. В одном варианте реализации галогенид представляет собой Cl.

Термин «соединение» включает соединения или любые их производные, структура или формула которых описана в данном изобретении, или соединения или любые их производные, структура или формула которых включена посредством ссылки. Данный термин включает также стереоизомеры, геометрические изомеры или таутомеры. Конкретное упоминание «стереоизомеров», «геометрических изомеров», «таутомеров», «солей» в некоторых аспектах данного изобретения, описанного в данной заявке, не следует толковать как намеренное упущение указанных форм в других аспектах данного изобретения, где использован термин «соединение» без указания таких других форм.

Термин «предшественник» данной группы относится к любой группе, которая может приводить к получению данной группы посредством любой реакции снятия защиты, химической модификации или реакции сочетания.

Термин «хиральные» относится к молекулам, обладающим свойством несовмещения с зеркальным отражением, а термин «ахиральные» относится к молекулам, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отражением.

Термин «стереоизомер» относится к соединениям, имеющим одинаковую химическую природу и последовательность связей, но различную ориентацию атомов в пространстве, которые не могут быть превращены друг в друга посредством вращения вокруг одинарных связей.

«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и химическую активность. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических приемов высокого разрешения, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.

«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга.

Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном контексте, как правило, соответствуют публикациям S. P. Parker, ред., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк; и Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994. Соединения по данному изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры, и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предусмотрено, что все стереоизомерные формы соединений по данному изобретению, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используют приставки D и L, или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или 1 обозначает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Отдельный стереоизомер также может быть упомянут как энантиомер, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, что может иметь место, если химическая реакция или способ не является стереоселективным или стереоспецифическим. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, лишенной оптической активности.

Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые не могут быть превращены друг в друга через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в результате миграции протона, например, кето-енольную и имин-енаминную изомеризацию. Валентные таутомеры включают взаимопревращения в результате перегруппировки некоторых связывающих электронов.

Выражение «соль» в данном контексте относится к органическим или неорганическим солям соединения по данному изобретению. Иллюстративные соли включают, но не ограничиваются ими, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, йодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, гидроцитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные «мезилатные», этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные, памоатные (т.е. 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли, соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Соль может включать другую молекулу, такую как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоионом может быть любой органический или неорганический фрагмент, стабилизирующий заряд исходного соединения. Кроме того, соль может иметь более одного заряженного атома в своей структуре. В тех случаях, в которых частью соли являются многозарядные атомы, может быть несколько противоионов. Следовательно, соль может содержать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

Если соединение по данному изобретению является основанием, то требуемая соль может быть получена любым пригодным способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и т.п.

Если соединение по данному изобретению является кислотой, то требуемая соль может быть получена любым пригодным способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры пригодных солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

В некоторых вариантах реализации соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должна быть химически и/или токсикологически совместима с другими ингредиентами, входящими в состав композиции, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению.

СПОСОБЫ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В первом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (I):

(I),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II):

(II)

или его соли с Fe в присутствии NH₄Cl, где:

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо, выбраны из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, -(CH₂CH₂X)_n-R^c, галогена, -NH(C=NH)NH₂, -OR, -NR’R’’, -NCO, -NR’COR’’, -SR, -SOR’, -SO₂R’, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NR’R’’, циано, азидо, -COR’, -OCOR’ и -OCONR’R’’;

X представляет собой O, NH или S;

R₅ представляет собой -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’ или галоген;

R для каждого случая независимо выбран из -H, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH₂CH₂X)_n-R^c, необязательно замещенного арила, содержащего от 6 до 18 атомов углерода, необязательно замещенного 5-18-членного гетероарильного кольца, содержащего один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;

R’ и R’’, каждый независимо, выбраны из -H, -OH, -OR, -NHR, -NR₂, -COR, необязательно замещенного линейного, разветвленного или циклического алкила, алкенила или алкинила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, полиэтиленгликолевого звена -(CH₂CH₂X)_n-R^c и необязательно замещенного 3-18-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 6 гетероатомов, независимо выбранных из O, S, N и P;

R^c представляет собой -H или замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; и

n представляет собой целое число от 1 до 24.

Во втором варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):

(IA),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (IIA):

(IIA)

или его соли с Fe в присутствии NH₄Cl.

В третьем варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (III):

(III),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (I):

(I),

или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, при этом переменные являются такими, как определено выше в первом варианте реализации. Реакция соединения формулы (I) с гидрирующим агентом и палладиевым катализатором приводит к дебензилированию бензильной группы с образованием соединения формулы (III).

В четвертом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIIA):

(IIIA),

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (IA):

(IA),

или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора.

В пятом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (III):

(III),

или его соли, включающий стадии:

а) приведения во взаимодействие соединения формулы (II):

(II)

с Fe в присутствии NH₄Cl с получением соединения формулы (I):

(I); и

b) приведения во взаимодействие соединения формулы (I) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III), при этом переменные являются такими, как определено выше в первом варианте реализации.

В шестом варианте реализации данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (IIIA):

(IIIA),

или его соли, включающий стадии:

а) приведения во взаимодействие соединения формулы (IIA):

(IIA)

с Fe в присутствии NH₄Cl с получением соединения формулы (IA):

(IA); и

b) приведения во взаимодействие соединения формулы (IA) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (IIIA).

В 1^ом конкретном варианте реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации, реакцию соединения формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl проводят в растворителе или в смеси растворителей. Можно использовать любой пригодный растворитель или смеси растворителей. Иллюстративные растворители включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидон (NMP), метанол, этанол, изопропанол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, циклопентилметиловый эфир (CPME), этилацетат, воду и их комбинации. В некоторых вариантах реализации реакцию проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей. Можно использовать любые пригодные органические растворители, описанные выше. В более конкретном варианте реализации реакцию проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.

Во 2^ом конкретном варианте реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому конкретному варианту реализации, реакцию между соединением формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl проводят при температуре от 0 °С до 100 °С, от 20 °С до 100 °С, от 40 °С до 90 °С, от 50 °С до 80 °С или от 60 °С до 70 °С. В более конкретном варианте реализации реакцию проводят при 65 °С.

В данном контексте термин «от значения1 до значения2» означает значение, которое больше или равно значению1 и меньше или равно значению2.

В данном контексте термин «значение1 – значение2» означает значение, которое больше или равно значению1 и меньше или равно значению2.

В некоторых вариантах реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому или 2^ому конкретному варианту реализации, реакцию между соединением формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl можно проводить в течение пригодного интервала времени, такого как от 1 часа до 1 недели, от 4 часов до 72 часов, от 10 часов до 72 часов, от 24 часов до 72 часов, от 4 часов до 10 часов или от 10 часов до 24 часов. В конкретном варианте реализации реакцию проводят в течение 48 часов.

В некоторых вариантах реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому или 2^ому конкретному варианту реализации, реакцию между соединением формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl проводят в инертной атмосфере, например, в атмосфере N₂, Ar и т.д. В конкретном варианте реализации реакцию проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому или 2^ому конкретному варианту реализации, соединение формулы (I) или (IA), полученное по реакции между соединением формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl, очищают. Можно использовать любые пригодные способы очистки, такие как осаждение, перекристаллизация, колоночная хроматография или их комбинации. В некоторых вариантах реализации для очистки соединения формулы (I) или (IA) можно использовать осаждение, перекристаллизацию или их комбинацию. Таким образом, для очистки соединения формулы (I) или (IA) можно использовать несколько (например, два, три, четыре и т.д.) осаждений или перекристаллизаций, или их комбинации.

В данном контексте «перекристаллизация» относится к способу очистки твердого вещества, в результате которого атомы, молекулы или ионы полученного очищенного твердого вещества располагаются в высокоорганизованной структуре(ах), известной как кристаллическая форма(ы). Перекристаллизацию можно осуществлять различными способами, такими как охлаждение, выпаривание, добавление второго растворителя (т.е. антирастворителя) и т.д.

В данном контексте «осаждение» относится к процессу очистки, в результате которого из раствора, содержащего растворенное в нем твердое вещество, образуется твердое вещество. Осаждение зачастую можно осуществлять понижением температуры раствора или добавлением второго растворителя (т.е. антирастворителя), который существенно снижает растворимость требуемого твердого вещества в растворе. Твердое вещество, полученное способом осаждения, может быть в одной или более аморфных формах, в одной или более кристаллических формах, или в их комбинации.

В 3^ем конкретном варианте реализации, для способа по первому, второму, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому или 2^ому конкретному варианту реализации, соединение формулы (I) или (IA), полученное по реакции между соединением формулы (II) или (IIA) и Fe/NH₄Cl, очищают перекристаллизацией или осаждением в смеси дихлорметана и этанола. В более конкретном варианте реализации объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет от 5:1 до 1:2, от 4:1 до 1:1,5, от 3:1 до 1:1,5 или от 2:1 до 1:1,2. В конкретном варианте реализации объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1. В некоторых вариантах реализации перекристаллизацию проводят в течение ночи.

Альтернативно, соединение формулы (I) или (IA) очищают перекристаллизацией или осаждением в смеси толуола и ацетонитрила. В одном варианте реализации соединение формулы (I) или (IA) растворяют в толуоле при повышенной температуре, например, при температуре от 40 °С до 90 °С, от 50 °С до 90 °С, от 60 °С до 90 °С, от 70 °С до 90 °С или от 75 °С до 85 °С. В другом, еще более конкретном варианте реализации соединение формулы (I) или (IA) растворяют в толуоле при 80 °С с последующим добавлением ацетонитрила для перекристаллизации или осаждения соединения формулы (I) или (IA). Необязательно, соединение формулы (I) или (IA) фильтруют после растворения в толуоле перед добавлением ацетонитрила. В одном варианте реализации объемное соотношение толуола и ацетонитрила составляет от 1:10 до 2:1, от 1:5 до 1:1, от 1:3 до 1:1 или от 1:2 до 1:1. В конкретном варианте реализации объемное соотношение толуола и ацетонитрила составляет 1:1,5.

В 4^ом конкретном варианте реализации, для способов по 3^ему конкретному варианту реализации, описанному выше, соединение формулы (I) или (IA) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением. В более конкретном варианте реализации соединение формулы (I) или (IA) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением в смеси толуола и ацетонитрила. В еще более конкретном варианте реализации соединение формулы (I) или (IA) растворяют в толуоле при повышенной температуре, например, при температуре от 40 °С до 90 °С, от 50 °С до 90 °С, от 60 °С до 90 °С, от 70 °С до 90 °С или от 75 °С до 85 °С. В другом, еще более конкретном варианте реализации соединение формулы (I) или (IA) растворяют в толуоле при 80 °С с последующим добавлением ацетонитрила для перекристаллизации или осаждения соединения формулы (I) или (IA). Необязательно, соединение формулы (I) или (IA) фильтруют после растворения в толуоле перед добавлением ацетонитрила. В одном варианте реализации объемное соотношение толуола и ацетонитрила составляет от 1:10 до 2:1, от 1:5 до 1:1, от 1:3 до 1:1 или от 1:2 до 1:1. В конкретном варианте реализации объемное соотношение толуола и ацетонитрила составляет 1:1,5.

В 5^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему или 4^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования соединения формулы (I) или (IA) проводят в присутствии катализатора Pd/Alox (также известного как палладий на глиноземе (т.е. на оксиде алюминия)). Можно использовать любые пригодные катализаторы Pd/Alox. Иллюстративные катализаторы палладий/Alox включают, но не ограничиваются ими, палладий на оксиде алюминия с 10% Pd (т.е. 10% мас. Pd/Alox), такой как Sigma-Aldrich^® №76000, палладий на оксиде алюминия с 5% Pd (т.е. 5% мас. Pd/Alox), такой как Johnson Matthey 5R325 в форме порошка, Johnson Matthey A302099-5, Noblyst^® P1159, STREM 46-1960, 46-1951, палладий на оксиде алюминия с 0,5% Pd (т.е. 0,5% мас. Pd/Alox), такой как STREM 46-1920, Alfa Aesar №41383, №38786, №89114, №38289. В более конкретном варианте реализации палладиевый катализатор представляет собой 5% мас. Pd/Alox (т.е. палладий на оксиде алюминия с 5% Pd).

В 6^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему или 4^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования соединения формулы (I) или (IA) проводят в присутствии катализатора Pd/C (также известного как палладий на углероде). Можно использовать любые пригодные катализаторы Pd/C. Иллюстративные катализаторы Pd/C включают, но не ограничиваются ими, палладий на активированном углероде с 20% Pd (т.е. 20% мас. Pd/C), такой как STREM 46-1707, палладий на активированном углероде с 10% Pd (т.е. 10% мас. Pd/C), такой как Sigma-Aldrich^® №75990, №75993, Johnson Matthey 10R39, 10R394, 10R487 в форме порошка, 10R87L в форме порошка, 10T755, Evonik Noblyst^® P1070, STREM 46-1900, палладий на активированном углероде с 5% Pd (т.е. 5% мас. Pd/C), такой как Sigma-Aldrich^® №75992, №75991, Johnson Matthey 5R338M, 5R369, 5R374, 5R39, 5R395, 5R424, 5R434, 5R437, 5R440, 5R452, 5R487, 5R487 в форме порошка, 5R58, 5R87L, 5T761, A102023-5, A103023-5, A105023-5, A302002-5, A302023-10, A302023-5, A402028-10, A405028-5, A405032-5, A405129-5, A501023-10, A503002-5, A503023-5, A503032-5, A702023-10, STREM 46-1890, 46-1908, 46-1909, 46-1911, Eonik Noblyst^® P1086, P1090, P1092, P1109, палладий на активированном углероде с 3% Pd (т.е. 3% мас. Pd/C), такой как STREM 46-1907, палладий на активированном углероде с 0,5 % Pd (т.е. 0,5% мас. Pd/СAlox), такой как Alfa Aesar №38289.

В 7^ом конкретном варианте реализации, для способа по 5^ому или 6^ому конкретному варианту реализации реакцию дебензилирования соединения формулы (I) или (IA) проводят в присутствии от 0,05 до 0,5 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA). В одном варианте реализации используют от 0,05 до 0,4, от 0,05 до 0,35, от 0,05 до 0,3, от 0,05 до 0,25, от 0,05 до 0,2, от 0,05 до 0,15, от 0,075 до 0,15, от 0,075 до 0,1 или от 0,08 до 0,1 эквивалента Pd катализатора на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I). В более конкретном варианте реализации используют 0,09 или 0,1 эквивалента Pd катализатора на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I). В другом варианте реализации количество используемого палладиевого катализатора зависит от типа и производителя используемого палладиевого катализатора, и пригодное количество палладиевого катализатора можно определить экспериментально.

В 8^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому или 7^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования соединения формулы (I) или (IA) проводят в присутствии 1,4-циклогексадиена и палладиевого катализатора (например, такого, как описан в 5^ом или 6^ом конкретном варианте реализации). В одном варианте реализации используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA). В другом варианте реализации используют от 1,0 до 4,5, от 1,0 до 4,0, от 1,0 до 3,5, от 1,0 до 3,0, от 1,0 до 2,5, от 1,1 до 2,0, от 1,3 до 1,8 или от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA). В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям: 2 частями, 3 частями, 4 частями или 5 частями. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям: 2 частями, 3 частями, 4 частями. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 2 частями по 1,0–4,5, 1,0–4,0, 1,0–3,5, 1,0–3,0, 1,0–2,5, 1,1–2,0, 1,3–1,8, или 1,5–1,7 эквивалента. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 2 частями по 1,0–2,0 эквивалента. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 2 частями по 1,5 эквивалента. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 3 частями по 1,0–4,5, 1,0–4,0, 1,0–3,5, 1,0–3,0, 1,0–2,5, 1,1–2,0, 1,3–1,8, или 1,5–1,7 эквивалента. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 3 частями по 1,0–2,0 эквивалента. В другом варианте реализации 1,4-циклогексадиен добавляют по частям, 3 частями по 1,5 эквивалента.

В 9^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому или 6^ому конкретному варианту реализации, реакция дебензилирования включает приведение во взаимодействие соединения формулы (I) или (IA) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии катализатора Pd/Alox (например, 5% Pd/Alox), и при этом используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-дициклогексадиена и от 0,05 до 0,25 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA). В более конкретном варианте реализации используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,05 до 0,2 эквивалента катализатора Pd/Alox (например, 5% Pd/Alox) на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA). В другом конкретном варианте реализации используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента катализатора Pd/Alox (например, 5% Pd/Alox) на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I) или (IA).

В 10^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому или 9^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования проводят в растворителе или в смеси растворителей. Можно использовать любые пригодные растворители, описанные в данном документе. Иллюстративные растворители включают, но не ограничиваются этим, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (Me-ТГФ), N-метил-2-пирролидон (NMP), метанол, этанол, изопропанол, дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид, циклопентилметиловый эфир (CPME), этилацетат, воду и их комбинации. В более конкретном варианте реализации реакцию дебензилирования проводят в смеси растворителей, содержащей яд для Pd катализатора, такой как свинец, медь, сера, серосодержащие соединения, азотсодержащие гетероциклы или амины. В некоторых вариантах реализации яд для Pd катализатора представляет собой тиол, тиофен, пиридин, хинолин, 3,6-дитиа-1,8-октандиол или ДМСО. В еще более конкретном варианте реализации реакцию дебензилирования проводят в смеси ДМСО и этанола. ДМСО может присутствовать в очень небольшом количестве. Например, смесь растворителей (например, ДМСО и этанола) может содержать 0,01-1%, 0,05-0,75%, 0,1-0,5%, 0,1-0,3% или 0,1-0,2% по объему ДМСО.

В 11^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому, 9^ому или 10^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования проводят при температуре от 30 °С до 90 °С, от 40 °С до 70 °С, от 40 °С до 60°С или от 45 °С до 55 °С. В более конкретном варианте реализации реакцию проводят при 50 °С.

В 12^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому или 7^ому конкретному варианту реализации, реакцию дебензилирования соединения формулы (I) или (IA) проводят в присутствии 1,4-циклогексадиена и палладиевого катализатора (например, такого, как описан в 5^ом или 6^ом конкретном варианте реализации, такого как катализатор Pd/Alox (например, 5% Pd/Alox )), и 1,4-циклогексадиен добавляют по частям. В более конкретном варианте реализации сначала к соединению формулы (I) или (IA) добавляют от 1,1 до 2,0 эквивалентов (например, от 1,4 до 1,6 эквивалента или 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 эквивалента) 1,4-циклогексадиена в присутствии палладиевого катализатора (например, 5% Pd/Alox) и нагревают реакционную смесь до повышенной температуры (например, от 40 до 60 °С) в течение от 1 часа до 24 часов (например, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 20 часов или 24 часов). Затем после охлаждения (например, до комнатной температуры) добавляют еще от 1,1 до 2,0 эквивалентов (например, от 1,4 до 1,6 эквивалента или 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 эквивалента) 1,4-дициклогексадиена и нагревают реакционную смесь до повышенной температуры (например, от 40 до 60 °С) в течение от 1 часа до 24 часов (например, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 20 часов или 24 часов). Необязательно, можно добавлять еще от 1,1 до 2,0 эквивалентов (например, от 1,4 до 1,6 эквивалента или 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 эквивалента) 1,4-дициклогексадиена и нагревать реакционную смесь до повышенной температуры (например, от 40 до 60 °С) в течение от 1 часа до 24 часов (например, 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 10 часов, 15 часов, 20 часов или 24 часов). В еще более конкретном варианте реализации реакцию дебензилирования проводят в смеси ДМСО и этанола. ДМСО может присутствовать в очень небольшом количестве. Например, смесь растворителей (например, ДМСО и этанола) может содержать 0,01-1%, 0,05-0,75%, 0,1-0,5%, 0,1-0,3% или 0,1-0,2% по объему ДМСО.

В 13^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому, 9^ому, 10^ому, 11^ому или 12^ому конкретному варианту реализации, соединение формулы (III) или (IIIA) можно очищать осаждением. В более конкретном варианте реализации соединение очищают осаждением соединения из этилацетатного (EtOAc) раствора, содержащего данное соединение, с использованием воды. В еще более конкретном варианте реализации объем воды, используемой для осаждения, составляет 1-10% (1-5%, 2-5%, 1%, 2%, 3% или 4%) по объему EtOAc.

В 14^ом конкретном варианте реализации, для способа по третьему, четвертому, пятому или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому, 9^ому, 10^ому, 11^ому, 12^ому или 13^ому конкретному варианту реализации, предложенный способ дополнительно включает восстановление соединения формулы (III) с получением соединения формулы (VI):

(VI),

или его соли. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (III) восстанавливают с помощью пригодного восстановительного агента. Иллюстративные восстановительные агенты включают, но не ограничиваются ими, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития (LiAlH₄), газообразный водород, формиат аммония, боран (BH₃), диборан (B₂H₆), комплекс боран-диметилсульфид (DMS), компелксы боран-амин (например, боран аммиака (или боразан), комплекс борана с триметиламином, комплекс борана с N,N-диизопропилэтиламином или комплекс борана с трет-бутиламином), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), боргидрид лития (LiBH₄), боргидрид калия (KBH₄), бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al), восстановительный агент на основе кремния (например, PhSiH₃, Ph₂SiH₂ или Et₃SiH). В некоторых вариантах реализации восстановление проводят в присутствии катализатора, такого как рутениевый катализатор, родиевый катализатор или иридиевый катализатор. В более конкретном варианте реализации соединение формулы (III) приводят во взаимодействие с BH₃ (например, с раствором BH₃⋅ТГФ) с получением соединения формулы (VI) или его соли. В еще более конкретном варианте реализации используют избыточное количество BH₃ относительно соединения формулы (III). Например, можно использовать от 1,0 до 2,0 эквивалентов, от 1,0 до 1,5 эквивалентов или от 1,1 до 1,3 эквивалентов BH₃. В одном варианте реализации используют 1,2 эквивалента BH₃. Реакцию восстановления можно проводить в любом пригодном органическом растворителе. В одном варианте реализации реакцию восстановления проводят в ТГФ. Реакцию можно проводить при пригодной температуре, например, от 10 °С до 30 °С или от 15 °С до 25 °С. В одном варианте реализации реакцию проводят при 20 °С. Реакцию восстановления можно проводить в течение от 10 минут до 10 часов, например, от 30 минут до 5 часов, от 30 минут до 3 часов или от 30 минут до 2 часов. В другом варианте реализации реакцию проводят в течение 1 часа или 2 часов. В другом варианте реализации по завершении реакции смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl. В другом варианте реализации соединение формулы (VI) или его соль можно очищать осаждением соединения из 2-метилтетрагидрофуранового (Me-ТГФ) раствора, содержащего указанное соединение, с использованием гептана. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (VI) можно очищать азеотропной перегонкой с Me-ТГФ для удаления воды.

В одном варианте реализации, для способа, описанного выше в 14^ом конкретном варианте реализации, соединение формулы (III) представлено формулой (IIIA):

и предложенный способ включает восстановление соединения формулы (IIIA) с получением соединения формулы (VIA):

(VIA),

или его соли.

В 15^ом конкретном варианте реализации, для способа по первому или пятому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому, 9^ому, 10^ому, 11^ому, 12^ому, 13^ому или 14^ому конкретному варианту реализации, соединение формулы (II) получают способом, включающим следующие стадии:

а) восстановления соединения формулы (IV):

(IV)

восстановительным агентом с получением соединения формулы (V):

(V); и

b) окисления соединения формулы (V) окислительным агентом с получением соединения формулы (II).

Кроме того, в 15^ом конкретном варианте реализации, для способа по второму или шестому варианту реализации или по 1^ому, 2^ому, 3^ему, 4^ому, 5^ому, 6^ому, 7^ому, 8^ому, 9^ому, 10^ому, 11^ому, 12^ому, 13^ому или 14^ому конкретному варианту реализации, соединение формулы (IIA) получают способом, включающим следующие стадии:

а) восстановления соединения формулы (IVA):

(IVA)

восстановительным агентом с получением соединения формулы (VA):

(VA); и

b) окисления соединения формулы (VA) окислительным агентом с получением соединения формулы (IIA).

В 16^ом конкретном варианте реализации, для способа, описанного в 15^ом конкретном варианте реализации, восстановительный агент для реакции на стадии a) представляет собой гидридный восстановительный агент. В другом варианте реализации восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), боргидрид лития (LiBH₄), боргидрид калия (KBH₄), или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al). В более конкретном варианте реализации восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия.

В одном варианте реализации можно использовать избыточное количество восстановительного агента относительно соединения формулы (IV) или (IVA). Например, можно использовать от 1,1 до 10 эквивалентов, от 1,5 до 5 эквивалентов, от 2,0 до 4,0 эквивалентов или от 2,5 до 3,5 эквивалентов восстановительного агента на каждый 1 эквивалент соединения формулы (IV) или (IVA).

Реакцию восстановления на стадии a) можно проводить в пригодном растворителе или в смесях растворителей, описанных в данном документе. В одном варианте реализации реакцию проводят в смеси ТГФ и этанола.

Реакцию восстановления можно проводить при пригодной температуре, например, при температуре от 0 °С до 50 °С, от 0 °С до 30 °С или от 10 °С до 25 °С. В одном варианте реализации реакцию восстановления проводят при комнатной температуре или при 20 °С.

В 14^ом конкретном варианте реализации, для способа, описанного в 12^ом или 13^ом конкретном варианте реализации, окислительный агент для реакции на стадии b) представляет собой периодинан Десс-Мартина (DMP), 2-йодоксибензойную кислоту, реагент Коллинза (CrO₃⋅Py₂), дихромат пиридиния (PDC), хлорхромат пиридиния (PCC), перрутенат тетрапропиламмония (TPAP)/N-метилморфолин-N-оксид (NMO), (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO)/NaClO, ДМСО/оксалилхлорид, ДМСО/карбодиимид или ДМСО/SO₃·Py. В более конкретном варианте реализации окислительный агент представляет собой DMP.

В одном варианте реализации можно использовать избыточное количество окислительного агента относительно соединения формулы (V). Например, можно использовать от 1,01 до 10 эквивалентов, от 1,01 до 5 эквивалентов, от 1,05 до 2,0 эквивалентов или от 1,1 до 1,5 эквивалентов окислительного агента на каждый 1 эквивалент соединения формулы (V).

Реакцию окисления на стадии b) можно проводить в пригодном растворителе или в смесях растворителей, описанных в данном документе. В одном варианте реализации указанную реакцию проводят в дихлорметане.

Реакцию окисления можно проводить при пригодной температуре, например, при температуре от 0 °С до 50 °С, от 0 °С до 30 °С или от 10 °С до 25 °С. В одном варианте реализации реакцию окисления проводят при комнатной температуре или при 20 °С.

СОЕДИНЕНИЯ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

В данном изобретении также предложены соединения, описанные в данном документе. В одном варианте реализации данное изобретение относится к соединениям формулы (IV), (IVA), (V) или (VA), или к их солям.

Все приведенные в данном документе и в последующих примерах ссылки в явной форме включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

ПРИМЕРЫ

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на неограничивающие примеры. Если не указано иное, все проценты, отношения, доли и т.д. выражены по массе.

Следующие растворители, реагенты, защитные группы, фрагменты и другие обозначения могут быть упомянуты с использованием сокращений, приведенных в скобках:

aq = водный

Bn = бензил

BnBr = бензилбромид

CH₃CN = ацетонитрил

ДХМ или CH₂Cl₂ = дихлорметан

ДМФА = диметилформамид

DMP = периодинан Десс-Мартина

EtOAc = этилацетат

Et₃N = триэтиламин

г = граммы

ч. = час

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХ = жидкостная хроматография

ЖХМС = жидкостная хроматомасс-спектроскопия

мин. = минуты

мг = миллиграммы

мл = миллилитры

ммоль = миллимоли

моль = моли

Me = метил

MeOH = метанол

МС = масс-спектрометрия

ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Комн. т-ра или комн. т. = комнатная температура (температура окружающей среды, около 25 °С)

нас. или насыщ. = насыщенный

СЖХ = сверхкритическая жидкостная хроматография

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

Пример 1. Синтез Соединения IIIA

Стадия 1:

К раствору соединения 1 (500 г, 2,74 моль) в ДМФА (2,50 л) одной порцией добавляли K₂CO₃ (757,39 г, 5,48 моль), затем к смеси по частям добавляли BnBr (702,93 г, 4,11 моль, 488,15 мл), смесь перемешивали при 20 °С в течение 72 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 5:1) показала, что реакция завершена. Смесь гасили, выливая ее в ледяную воду (3 л) и собирали выпавшее в осадок твердое вещество фильтрованием, осадок на фильтре растирали с петролейным эфиром (500 мл x 2). Фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения 2 (1,00 кг, неочищенное) в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

¹H ЯМР: (CDCl₃ 400 МГц): δ 7,62-7,59 (дд, J₁= 2,0 Гц, J₂ = 8,4 Гц, 1H), 7,57-7,56 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,44-7,26 (м, 5H), 6,91-6,89 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H).

Стадия 2:

К раствору соединения 2 (200 г, 734,48 ммоль) в CH₃COOH (1,0 л) медленно добавляли HNO₃ (92,56 г, 1,47 моль, 66,11 мл) при охлаждении до 0-10 °C на ледяной бане. После добавления к смеси по каплям добавляли концентрированную H₂SO₄ (108,06 г, 1,10 моль, 58,73 мл) при 0-10 °C до образования желтого осадка. Затем смесь оставляли нагреваться до 20 °C и перемешивали в течение 3 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 5:1) показала, что реакция завершена. Смесь медленно выливали в перемешанную ледяную воду (3 л) с получением суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием. Сушили под вакуумом с получением соединения 3 (250 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3:

К раствору соединения 3 (2,50 кг, 7,93 моль) в ТГФ (20 л) и H₂O (20 л) одной порцией добавляли LiOH^.H₂O (332,68 г, 7,93 моль) при 20 °C с получением суспензии, реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 2:1) показала, что реакция завершена. Растворитель выпаривали под вакуумом для удаления ТГФ. Остаток подкисляли 2 н. HCl до pH = 2 с получением желтого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали H₂O (10 л), осадок на фильтре растворяли в CH₂Cl₂ (15 л) и ТГФ (3 л), разделяли для удаления H₂O, сушили над Na₂SO₄, концентрировали под высоким вакуумом с получением соединения 4 (1,5 кг, выход 62,39%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (ДМСО-d₆ 400 МГц): δ 7,69 (с, 1H), 7,47-7,36 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,91 (с, 3H).

Стадия 4:

К раствору соединения 4 (500 г, 1,65 моль) в CH₂Cl₂ (2,0 л) и ТГФ (500 мл) добавляли ДМФА (6,03 г, 82,50 ммоль), охлаждали на ледяной бане до 0-10 °C. К смеси по каплям добавляли (COCl)₂ (418,54 г, 3,30 моль, 288,65 мл), поддерживая температуру в диапазоне 0-10 °C. Затем смесь нагревали до 20 °C и перемешивали при указанной температуре в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 2:1) показала, что реакция завершена. Растворитель удаляли под вакуумом с получением соединения 5 (550 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5:

К смеси соединения 6 (1,00 кг, 6,13 моль) в MeOH (10 л) по каплям добавляли SOCl₂ (1,46 кг, 12,26 моль, 889,37 мл) при 0 °C. После добавления полученную смесь перемешивали при 25 °C в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 1:1, Rf = 0,47) показала, что реакция завершена. Объединяли 5 партий такой реакционной смеси и концентрировали при пониженном давлении досуха. Соединение 6a (5,21 кг, выход 89,50%, HCl) получали в виде серого твердого вещества.

Стадия 6:

Раствор соединения 6a (2,71 кг, 12,68 моль) в ТГФ (8,0 л) охлаждали до 0-10 °C, по частям добавляли Et₃N (4,01 кг, 39,63 моль, 5,49 л), поддерживая температуру ниже 10 °C. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут, по каплям добавляли раствор соединения 5 (4,40 кг, 13,21 моль) в ТГФ (16,0 л) при 0-10 °C. После добавления полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до 20 °C и перемешивали в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 2:1) показала, что реакция завершена. Смесь гасили H₂O (10 л), ТГФ удаляли под вакуумом, водный слой экстрагировали EtOAc (10 л x 3), органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 л), сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением черно-коричневого маслянистого вещества. Маслянистое вещество подвергали перекристаллизации с MeOH (15 л), фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения 7 (3,38 кг, выход 55,34%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР: (ДМСО-d_6, 400 МГц): δ 8,12-7,91 (м, 1H), 7,52-6,89 (м, 8H), 5,33-5,29 (м, 2H), 5,1-4,7 (м, 1H), 3,94-3,91 (м, 2H), 3,76-3,64 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,19-3,13 (м, 1H). ВЭЖХ: 99,16%. ЖХ-МС: МС (ИЭР, m/z): 485,1 (M + 23)⁺. СЖХ: э.и. 100%

Стадия 7:

К смеси ТГФ (17 л) и EtOH (17 л) добавляли соединение 7 (1,69 кг, 3,65 моль), охлаждали до 0-10 °C. К смеси одной порцией добавляли LiCl (309,45 г, 7,30 моль). К смеси по частям добавляли NaBH₄ (345,20 г, 9,13 моль), поддерживая температуру при 0-10 °C. После добавления смесь нагревали до 20 °C и перемешивали в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 1:1) показала, что реакция завершена. Смесь выливали в H₂O (10 л), растворитель выпаривали под вакуумом для удаления большей части ТГФ и EtOH. Остаток экстрагировали CH₂Cl₂ (10 л x 3), органические слои объединяли и сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали от смеси петролейный эфир/этилацетат/дихлорметан = 50/12/1 до смеси дихлорметан/метанол = 10/1) с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растирали с EtOAc (5 л) в течение 16 часов. Фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения 8 (2,11 кг, выход 66,21%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (ДМСО-d_6, 400 МГц): δ 8,04-7,85 (м, 2H), 7,51-7,36 (м, 7H), 7,32-7,22 (м, 2H), 7,12-7,09 (м, 1H), 6,96-6,80 (м, 1H), 5,31-5,25 (м, 2H), 5,03-4,79 (м, 2H), 3,98-3,95 (м, 3H), 3,32-2,95 (м, 4H). ВЭЖХ: 98,51%. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 457 (M + H)⁺. СЖХ: э.и. 100%.

Стадия 8:

К раствору соединения 8 (4,30 кг, 9,90 моль) в ДХМ (25 л) одной порцией добавляли NaHCO₃ (557,11 г, 6,63 моль). По частям добавляли DMP (5,04 кг, 11,88 моль) и перемешивали полученную смесь при 20 °C в течение 16 часов. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 1:1) показала, что реакция завершена. Смесь выливали в насыщенный раствор Na₂S₂O₃ (7,5 кг в 25 л) для связывания избытка DMP. Растворитель отделяли и экстрагировали водный слой с использованием ДХМ (5 л x 3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 л x 3), отделяли и сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением черно-коричневого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество растирали с EtOAc (5 л). Фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения IIA (3,50 кг, выход 81,76%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР: (CDCl_3, 400 МГц): δ 10,00-9,44 (м, 1H), 7,92-7,77 (м, 2H), 7,49-6,82 (м, 9H), 5,77-5,22 (м, 3H), 4,12-3,93 (м, 3H), 3,50-3,25 (м, 2H). ВЭЖХ: 92,15%. СЖХ: э.и. 100%.

Стадия 9:

К раствору соединения IIA (1,10 кг, 2,54 моль) в ТГФ (3,30 л), MeOH (16,50 л) и H₂O (3,30 л) одной порцией добавляли NH₄Cl (1,36 кг, 25,40 моль) при 20 °C. К смеси одной порцией добавляли Fe (425,58 г, 7,62 моль) при 20 °C. После добавления смесь нагревали до 65 °C и перемешивали в атмосфере N₂ в течение 48 часов. ВЭЖХ показала, что реакция завершена. Смесь охлаждали до 20 °C и выливали в ДХМ (10 л) с получением черной суспензии, фильтровали на целите; фильтрат выпаривали под высоким вакуумом для удаления ТГФ и MeOH. Осадок на фильтре диспергировали в ДХМ (15 л x 2) и перемешивали при 45 °C в течение 1 часа. Фильтровали и объединяли фильтрат с водным слоем. Объединенные слои промывали H₂O (10 л), насыщенным солевым раствором (10 л), разделяли и сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество подвергали перекристаллизации в ДХМ/EtOH (1/1, 5 л) в течение ночи, фильтровали и сушили под вакуумом с получением соединения IA (720 г, выход 71,63%, чистота 97,15%) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали перекристаллизации следующим способом. 300 г неочищенного вещества растворяли в толуоле (1,20 л) и быстро нагревали до 80 °C, перемешивали смесь при 80 °С в течение 10 минут и фильтровали в горячем состоянии, к смеси медленно добавляли CH₃CN (1,80 л) за 10 минут, и в осадок выпадало большое количество твердого вещества, после добавления температуру понижали до 60 °C. Смесь охлаждали до 20 °С, перемешивали при указанной температуре в течение 16 часов. Две партии такого твердого вещества фильтровали и промывали CH₃CN (200 мл x 3), сушили под высоким вакуумом с получением соединения IA (465,85 г, 1,21 моль, выход 77,64%) в виде грязновато-белого твердого вещества.

¹H ЯМР: (CDCl₃, 400 МГц) : δ 8,28-8,26 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,86-7,85 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,47-7,25 (м, 7H), 7,13-7,09 (м, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,27-5,19 (м, 2H), 4,49-4,44 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,74-3,67 (м, 1H), 3,51-3,46 (м, 1H). Чистота по ВЭЖХ: 96,38%.

Стадия 10:

В круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую метансульфоновую кислоту (67,50 г, 702,32 ммоль, 50,0 мл), одной порцией добавляли соединение IA (5,0 г, 13,01 ммоль, 18 партий), смесь перемешивали при 20 °С в течение 1 часа. ТСХ (петролейный эфир: этилацетат = 1:1) показала, что реакция завершена. Смесь выливали в насыщенный раствор CH₃COONa (8 кг в 40 л воды), чтобы довести рН до 6-7, в результате чего в осадок выпало желтое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением соединения IIIA (60,00 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества. Неочищенное вещество подвергали перекристаллизации следующим способом. (55 г, 374,76 ммоль, 2 партии) растворяли в 5 л ДХЭ (нагретого до 100 °C), фильтровали в горячем состоянии, фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество снова растворяли в ДХМ (500 мл), к раствору добавляли H₂O (500 мл), и в осадок выпадало большое количество желтого твердого вещества, которое отфильтровывали и растирали осадок на фильтре с CH₃CN (500 мл) в течение 1 часа. Фильтровали и сушили под высоким вакуумом с получением соединения IIIA (90,0 г, выход 81,82%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (CDCl3, 400 МГц): δ 8,30-8,28 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,91-7,90 (д, J = 4,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,15-7,11 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,52-4,47 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,76-3,69 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H). ВЭЖХ: 96,79%. СЖХ: э.и. 100%.

Пример 2. Дебензилирование Соединения IA

К суспензии (12aS)-9-бензилокси-8-метокси-12a,13-дигидроиндоло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-6-она (соединение IA, 80 г, 188,02 ммоль) и ДМСО (1,32 г, 16,92 ммоль, 1,32 мл, 0,09 экв.) в EtOH (200 мл) добавляли Pd/Alox (40,02 г, 18,80 ммоль, чистота 5%, 0,10 экв.) и циклогекса-1,4-диен (25 г, 312,12 ммоль, 29,42 мл, 1,66 экв.) при 25 °C в атмосфере N₂. После добавления реакционную смесь нагревали до 50 °С и перемешивали при 50 °С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Анализ ВЭЖХ показал, что исходное вещество полностью израсходовано.

После охлаждения реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре EtOH (100 мл х 4). Объединенные 2 партии фильтрата концентрировали при пониженном давлении с получением остатка.

Остаток растворяли в EtOAc (160 мл) и перемешивали при 25 °C в течение 15 минут. Затем к смеси медленно добавляли H₂O (5 мл) за 5 минут, и в осадок выпадало большое количество твердого вещества. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 120 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc (50 мл x 2), сушили под высоким вакуумом с получением соединения IIIA в виде белого твердого вещества (105 г, 337,87 ммоль, выход 89,85%, чистота 94,7%).

Суспензию соединения IIIA (5,0 г, 17,0 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорэтане (75 мл) нагревали до 100 °С и перемешивали при 100 °С в течение 1 часа в атмосфере N₂. После охлаждения до 25 °C суспензию фильтровали и промывали дихлорэтаном (20 мл x 2), сушили под высоким вакуумом с получением соединения IIIA (3,5 г, выход 75,0%) в виде белого твердого вещества.

В другом эксперименте соединение IA (5,09 г, 1,0 экв.) суспендировали в EtOH (50,9 мл, 10 об.) и добавляли ДМСО (87 мкл, 0,017 об.). Загружали 5% Pd/Alox, затем по каплям добавляли циклогекса-1,4-диен (1,7 мл, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси добавляли еще одну порцию циклогекса-1,4-диена (1,7 мл, 1,5 экв.) и оставляли смесь нагреваться до 50 °С в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси добавляли еще одну порцию циклогекса-1,4-диена (1,7 мл, 1,5 экв.) и оставляли смесь нагреваться до 50 °С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через фильтровальный картридж с размером пор 0,45 мкм, и промывали EtOH (3 х 10 об.). Органический раствор концентрировали досуха с получением желтого пенистого вещества. Пенистое вещество растворяли в EtOAc (10 об.) и хранили при температуре ниже -15 °C. К раствору неочищенного соединения IIIA (4,04 г) в EtOAc добавляли воду (0,3 об.) и перемешивали полученную смесь при 20 °C. Продукт быстро выпадал из раствора в осадок, и полученную тонкую желтую суспензию перемешивали. Фильтровали, промывали EtOAc (2 об.) и сушили под вакуумом при 30 °С с получением конечного продукта (2,7 г, чистота 97%).

Пример 3. Восстановление Соединения IIIA

Соединение IIIA (23,25 г, 1 экв.) суспендировали в ТГФ (233 мл, 10 об.). Медленно добавляли BH₃⋅ТГФ (1,05 M, 90,3 мл, 1,2 экв.) при ~21 °C. Реакционную смесь перемешивали при 20 °C±5 °C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (5 об.), затем воды (5 об.). Органические фазы промывали 15% раствором NaCl (2 x 5 об.). Затем органический слой разбавляли Me-ТГФ (40 об.) и промывали водой (5 об.). Органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом до 10 об. Проводили совместное выпаривание с Me-ТГФ для удаления воды (3 х 10 об.). Полученную суспензию концентрировали до 5 об., затем добавляли гептан (40 об.). Полученную суспензию перемешивали при 20 °С, затем фильтровали, промывали гептаном и сушили под вакуумом при 30 °С с получением бледно-желтого твердого вещества (19,5 г, чистота 99,14%).

Изобретение относится к способам получения предшественников индолинобензодиазепиновых мономеров, а именно к способу получения соединения формулы (I) или его соли, включающему приведение во взаимодействие соединения формулы (II) или его соли с Fe в присутствии NH₄Cl, где R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо представляет собой -Н; R₅ представляет собой -OR, где R выбран из (С₁-С₃)алкила. А также к способу получения соединения формулы (III) или его соли, включающему приведение во взаимодействие соединения формулы (I) или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, где гидрирующий агент представляет собой 1,4-циклогексадиен; палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/Alox; R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо представляет собой -Н; R₅ представляет собой -OR, где R выбран из (С₁-С₃)алкила. Технический результат – разработаны способы получения предшественников индолинобензодиазепиновых мономеров, которые являются более эффективными и применимы для крупномасштабного производственного процесса получения цитотоксических индолинобензодиазепиновых димерных соединений. 3 н. и 82 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I)

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (II)

или его соли с Fe в присутствии NH₄Cl, где

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо представляет собой -Н;

R₅ представляет собой -OR, где R выбран из (С₁-С₃)алкила.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (СРМЕ), этилацетата, воды и их комбинаций.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 90°С.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 50 до 80°С.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 60 до 70°С.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакцию проводят при 65°С.

9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 1 часа до 1 недели.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение от 24 до 72 часов.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение 48 часов.

12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертной атмосфере.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что реакцию проводят в атмосфере N₂.

14. Способ по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.

17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80°С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.

21. Способ получения соединения формулы (III)

или его соли, включающий приведение во взаимодействие соединения формулы (I)

или его соли с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора, где гидрирующий агент представляет собой 1,4-циклогексадиен;

палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/Alox;

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо представляет собой -Н;

R₅ представляет собой -OR, где R выбран из (С₁-С₃)алкила.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой 5 мас.% Pd/Alox.

23. Способ по п. 21 или 22, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,5 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что используют от 0,09 до 0,1 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

26. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

27. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

28. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

29. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

30. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанный способ включает приведение во взаимодействие соединения формулы (1) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5 мас.% Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

31. Способ по любому из пп. 21-30, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или в смеси растворителей.

32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что растворитель выбран из диметилсульфоксида (ДМСО), тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида (ДМА), циклопентилметилового эфира (СРМЕ), этилацетата, воды и их комбинаций.

33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.

34. Способ по любому из пп. 21-33, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 30 до 90°С.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 70°С.

36. Способ по п. 34, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 60°С.

37. Способ по п. 34, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45 до 55°С.

38. Способ по п. 34, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.

39. Способ получения соединения формулы (III)

или его соли, включающий стадии:

a) приведения во взаимодействие соединения формулы (II)

с Fe в присутствии NH₄CI с получением соединения формулы (I)

b) приведения во взаимодействие соединения формулы (I) с гидрирующим агентом в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III), где

R₁, R₂, R₃ и R₄, каждый независимо представляет собой -Н;

R₅ представляет собой -OR, где R выбран из (С₁-С₃)алкила.

40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (СРМЕ), этилацетата, воды и их комбинаций.

41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в смеси воды и одного или более органических растворителей.

42. Способ по любому из пп. 39-41, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в смеси ТГФ, метанола и воды.

43. Способ по любому из пп. 39-42, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят при температуре от 40 до 90°С.

44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят при температуре от 50 до 80°С.

45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят при температуре от 60 до 70°С.

46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят при 65°С.

47. Способ по любому из пп. 39-46, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в течение от 1 часа до 1 недели.

48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в течение от 24 до 72 часов.

49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в течение 48 часов.

50. Способ по любому из пп. 39-49, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в инертной атмосфере.

51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят в атмосфере N₂.

52. Способ по любому из пп. 39-51, отличающийся тем, что соединение формулы (I) очищают посредством одного или более осаждений, перекристаллизаций или их комбинации до проведения реакции на стадии (b).

53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси дихлорметана и этанола.

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что объемное соотношение дихлорметана и этанола составляет 1:1.

55. Способ по любому из пп. 52-54, отличающийся тем, что соединение формулы (I) дополнительно очищают перекристаллизацией или осаждением.

56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации или осаждению в смеси толуола и ацетонитрила.

57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при повышенной температуре и добавления ацетонитрила.

58. Способ по п. 56, отличающийся тем, что соединение формулы (I) подвергают перекристаллизации посредством растворения соединения в толуоле при 80°С, с последующим фильтрованием и добавлением ацетонитрила.

59. Способ по любому из пп. 39-58, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой катализатор Pd/Alox.

60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что палладиевый катализатор на стадии (b) представляет собой 5 мас.% Pd/Alox.

61. Способ по любому из пп. 39-58, отличающийся тем, что палладиевый катализатор представляет собой катализатор Pd/C.

62. Способ по любому из пп. 59-61, отличающийся тем, что используют от 0,05 до 0,2 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что используют от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).

64. Способ по п. 62, отличающийся тем, что используют от 0,09 до 0,1 эквивалента Pd на 1 эквивалент соединения формулы (I).

65. Способ по любому из пп. 39-64, отличающийся тем, что гидрирующий агент на стадии (b) представляет собой 1,4-циклогексадиен.

66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что используют от 1,0 до 5,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что используют от 1,1 до 2,0 эквивалентов 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

68. Способ по п. 66, отличающийся тем, что используют от 1,3 до 1,8 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

69. Способ по п. 66, отличающийся тем, что используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

70. Способ по любому из пп. 39-58, отличающийся тем, что реакция на стадии (b) включает приведение во взаимодействие соединения формулы (I) с 1,4-циклогексадиеном в присутствии 5 мас.% Pd/Alox, и при этом используют от 1,5 до 1,7 эквивалента 1,4-циклогексадиена и от 0,075 до 0,15 эквивалента Pd на каждый 1 эквивалент соединения формулы (I).

71. Способ по любому из пп. 39-70, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят в растворителе или в смеси растворителей.

72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что растворитель выбран из тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метилтетрагидрофурана (Ме-ТГФ), N-метил-2-пирролидона (NMP), метанола, этанола, изопропанола, дихлорметана, дихлорэтана, ацетонитрила, диметилформамида (ДМФА), диметилацетамида, циклопентилметилового эфира (СРМЕ), этилацетата, воды и их комбинации.

73. Способ по п. 71, отличающийся тем, что реакцию проводят в смеси ДМСО и этанола.

74. Способ по любому из пп. 39-73, отличающийся тем, что реакцию на стадии (b) проводят при температуре от 30 до 90°С.

75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 70°С.

76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 40 до 60°С.

77. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 45 до 55°С.

78. Способ по п. 74, отличающийся тем, что реакцию проводят при 50°С.

79. Способ по любому из пп. 1-20 и 39-78, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают способом, включающим следующие стадии:

а) восстановление соединения формулы (IV)

восстановительным агентом с получением соединения формулы (V)

b) окисление соединения формулы (V) окислительным агентом с получением соединения формулы (II).

80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой гидридный восстановительный агент.

81. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), боргидрид лития (LiBH₄), боргидрид калия (KBH₄), или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al).

82. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстановительный агент представляет собой боргидрид натрия.

83. Способ по любому из пп. 79-82, отличающийся тем, что окислительный агент представляет собой периодинан Десс-Мартина (DMP), 2-йодоксибензойную кислоту, реагент Коллинза (СrО₃⋅Рy₂), дихромат пиридиния (PDC), хлорхромат пиридиния (РСС), перрутенат тетрапропиламмония (ТРАР)/N-метилморфолин-N-оксид (NMO), (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил (TEMPO)/NaClO, ДМСО/оксалилхлорид, ДМСО/карбодиимид или ДМСО/SO₃⋅Py.

84. Способ по п. 83, отличающийся тем, что окислительный агент представляет DMP.

85. Способ по любому из пп. 1-84, отличающийся тем, что R₅ представляет собой ОМе.