N-[4-(N-АЦЕТИЛСУЛЬФАМОИЛ)ФЕНИЛ]-2-[2-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗОНО]-4-(НАФТАЛИН-1-ИЛ)-4-ОКСОБУТАНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК C07C251/74 A61K31/15 A61P31/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-гидразоно-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к N-[4-(N-ацетилсульфамоил)фенил]-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-(нафталин-1-ил)-4-оксобутанамиду формулы:

который обладает противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является (Z)-2-((2,4-динитрофенил)амино)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновая кислота 2, обладающая противомикробной активностью [Химико-фармацевтический журнал, 2002, т. 36, №11, с. 28-303] формулы:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - с. 950].

Задачей изобретения является поиск в ряду 2-гидразоно-4-арил-4-оксобутановых кислот веществ с выраженным противомикробным действием.

Поставленная задача достигается получением N-[4-(N-ацетилсульфамоил)фенил]-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-(нафталин-1-ил)-4-оксобутанамида, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 4-метил-N'-(5-(нафталин-1-ил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)бензогидразида с N-((4-аминофенил)сульфамоил)ацетамидом. Реакция протекает в толуоле при перемешивании и температуре 90°С в течение 1 часа, с последующим удалением растворителя и выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Получение соединения 1: к 356 мг (0,001 моль) 4-метил-N'-(5-(нафталин-1-ил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)бензогидразида добавили 5 мл безводного толуола, 214 мг (0,001 моль) N-((4-аминофенил)сульфамоил)ацетамида и перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Раствор охлаждали до 0°С; образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 343 мг (63%), белые кристаллы, т.пл. 171-172°С (диоксан). ПК спектр, v, см^-1: 3345, 3233, 1731, 1689, 1666, 1591, 1313, 1156. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 1.94 с (3Н, СН₃), 2.40 с (3Н, СН₃), 4.81 с (2Н, СН₂), 7.79 м (15Н_аром), 10.40 уш. с (1H, NH), 10.63 уш. с (1H, NH), 10.52 уш. с (1H, NH). Найдено, %: С 63.17; Н 4.61; N 9.80. C₃₀H₂₆N₄O₆S. Вычислено, %: С 63.15; Н 4.59; N9.82.

Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали раствор соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде. Эффект сравнивали с фенилсалицилатом.

Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (фенилсалицилат) в 12 раз по отношению к St. aureus, а также не проявляет выраженную активность к Е. coli, что показывает высокую селективность соединения. Таким образом, N-[4-(N-ацетилсульфамоил)фенил]-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-(нафталин-1-ил)-4-оксобутанамид 1 проявляет более высокую активность по сравнению со структурным аналогом и эталоном сравнения, что делает возможным его использование для создания новых лекарственных средств целенаправленного действия.

Изобретение относится к новому соединению N-[4-(N-ацетилсульфамоил)фенил]-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-(нафталин-1 -ил)-4-оксобутанамид формулы:

обладающему противомикробной активностью. Технический результат: получено соединение, обладающее выраженной противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

N-[4-(N-ацетилсульфамоил)фенил]-2-[2-(4-метилбензоил)гидразоно]-4-(нафталин-1-ил)-4-оксобутанамид формулы:

обладающий противомикробной активностью.