СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ У ПАЦИЕНТОВ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ COVID-19 Российский патент 2022 года по МПК G01N33/48 A61B5/01 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Уровень техники

Основными причинами тяжелого течения новой коронавирусной инфекции и ее неблагоприятных исходов являются повреждение сердца и легких, развитие острого респираторного дистресс-синдрома и генерализованного воспаления, крайняя степень выраженности которого трактуется как «цитокиновый шторм» [1]. Вместе с тем, клиническая симптоматика COVID-19 отличается широкой вариабельностью - от бессимптомных форм до синдрома полиорганной недостаточности.

Опасность тяжелого течения и неблагоприятного исхода инфекции, невысокая эффективность этиотропной терапии тяжелых форм инфекции актуализирует более раннее применение, обоснованной с точки зрения патофизиологии, активной противовоспалительной терапии у госпитализированных пациентов с целью предупреждения развития тяжелых осложнений COVID-19.

Имеются убедительные данные об эффективности применения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов, находящихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии [2]. Однако, у пациентов с COVID-19 вне критических состояний недостаточно доказательств о целесообразности применения кортикостероидов. Именно поэтому, у госпитализированных пациентов со среднетяжелым течением инфекции, в связи с имеющимися противоречиями по применению кортикостероидов, для своевременного определения показаний к их назначению требуются ранние и надежные клинико-лабораторные маркеры прогноза успешного ответа на проводимую терапию. Особенно это важно у пациентов, состояние которых на момент госпитализации не оценивается как тяжелое или крайне тяжелое, но при динамическом наблюдении оно остается нестабильным или ухудшается. Возраст, сопутствующая патология, ожирение и ряд лабораторных показателей уже были предложены в качестве предикторов риска развития тяжелого состояния и неблагоприятного исхода [3, 4].

Однако, до настоящего времени не существует методов прогнозирования эффективности применения патогенетической терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Известен способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19 по показателям оксигенации, общего белка и мочевины в крови [5]. С первого дня обращения или госпитализации определяют комплекс показателей: оксигенацию, общий белок и мочевину в крови. В случае, если выявляют следующие значения этих показателей: SpO₂ <77,5, общий белок <55,5 г/л, мочевина в крови ≥8,98 мМоль/л, то прогнозируют неблагоприятный исход вирусной пневмонии при COVID-19.

Также известен способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19 [5]. Данный способ позволяет прогнозировать тяжесть течения заболевания по показателям длительности заболевания, относительному содержанию моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, содержанию ферритина.

Также, известен способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии [6]. Данный способ позволяет прогнозировать летальный исход у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии по показателям: наличия кислородной поддержки, концентрации D-димера и С-реактивного белка в крови, а также длительности терапии.

Однако, ни один из известных способов не подходит для прогнозирования эффективности применения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат состоит в разработке метода прогнозирования ответа на проводимую противовоспалительную терапию глюкокортикостероидами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Технический результат достигается следующим образом: у пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. После чего вычисляют значение Р по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3),}

где Р - значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19;

е - константа, основание натурального логарифма (2,72),

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С).

При Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую.

Данный способ позволяет осуществлять прогноз ответа на терапию глюкокортикостероидными гормонами с помощью использования рутинных методов исследований.

Выбор значимых диагностических критериев и построение формулы для расчета осуществлялось следующим образом:

На основе анализа данных историй болезни 71 пациента с вероятным (клинически подтвержденным) и подтвержденным (лабораторно) случаем COVID-19 среднетяжелого течения, с характерными изменениями в легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки. Учитывая тяжесть течения, всем пациентам указанной выборки назначены глюкокортикостероидные гормоны в соответствии с актуальной версией Временных методических рекомендаций МЗ РФ.

Ретроспективно пациенты были разделены на две группы: группа 1 (n=53) - пациенты, кому назначение глюкокортикостероидов оказалось эффективным; группа 2 (n=18) - кому курс глюкокортиокстероидов не оказал значимого эффекта и потребовалась эскалация противовоспалительной терапии с использованием моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

В качестве предикторов рассматривались показатели, по которым были выявлены достоверные различия в изучаемых группах на момент перед назначением глюкокортикостероидных гормонов: абсолютное количество лимфоцитов, тромбоцитов и температура тела.

Для прогнозирования эффективности монотерапии глюкокортикостероидами по данным об абсолютном количестве лимфоцитов, тромбоцитов и температуре тела использовался логистический регрессионный анализ.

Для модели в целом: Хи-квадрат равен 19,76 при 3 степенях свободы, Р=0,00025, что значит, что существует связь между переменными логистической модели, а именно: количеством лимфоцитов, тромбоцитов, температурой тела и результатом применения глюкокортиокостероидных гормонов. Модель является статистически значимой (P=0,00025) и при стандартном пороге классификации имеет точность - 74,6% чувствительность - 90,6%, а специфичность - 38,9%.

Для проведения оценки качества построенной математической модели использовали ROC-анализа (Receiver operating characteristic). Данные ROC-анализа представлены в таблице:

ROC-кривая математической модели представлена на фигуре. Качество построенной модели оценивалась по площади под кривой ROC AUC (Area under ROC). Качество моделей, имеющих площадь по ROC-кривой в диапазоне от 0,8-0,9 расценивается как «очень хорошее» Площадь под ROC-кривой составила 0,81±0,05 (95% 0,703-0,920), что говорит об «очень хорошем» качестве построенной математической модели. По данным ROC-анализа была определена оптимальная точка отсечения - 0,697. Данной точке отсечения соответствует показатель чувствительности, равный 81,1% и показатель специфичности - 72,2%.

На основании полученных данных можно сделать вывод об адекватности полученной математической модели [8] и возможности ее практического применения для прогнозирования эффективности применения монотерапии глюкокортикостероидными гормонами у больных со среднетяжелым течением COVID-19.

Осуществление изобретения

У пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. Затем вычисляют прогноз эффективности по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3)},

где Р - значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19;

е - константа, основание натурального логарифма (2,72),

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С).

При Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую.

Пример 1.

Пациент Г., 49 лет, поступил на 5 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-1) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением составили: абсолютное количество лимфоцитов 0,5×10⁹ /л, количество тромбоцитов 160×10⁹/л, температура тела 39,3 С0. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×0,5-0,14×16,0+0,18×39,3)}

Р=0,721. Расчетное значение ≥0,697, что соответствует низкой вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии стабилизации состояния достигнуть не удалось, на 6-ые сутки от начала терапии зафиксировано ухудшение состояния, принято решение об эскалации противовоспалительной терапии с применением моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

Пример 2.

Пациент Ж., 45 лет, поступил на 11 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-1) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением, составили: абсолютное количество лимфоцитов 1,4×10⁹ /л, количество тромбоцитов 27,3×10¹⁰/л, температура тела 37,0°С. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/1+e^{-(-42,64-1,19×1,4-0,14×27,3+0,18×37,0)}

Р=0,011. Расчетное значение Р<0,697, что соответствует высокой вероятности эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии удалось достигнуть стабилизации состояния. Последующая эскалация противовоспалительной терапии не понадобилась.

Пример 3.

Пациент М., 52 года, поступил на 8 день болезни с диагнозом: коронавирусная инфекция (подтвержденная), среднетяжелого течения. Осложнение: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, (КТ-2) ДН-0 ст. По показаниям, пациенту был назначен дексаметазон 20 мг в сутки. Показатели, используемые для определения эффективности назначенной терапии перед назначением, составили: абсолютное количество лимфоцитов 0,7×10⁹/л, количество тромбоцитов 13,4×10¹⁰/л, температура тела 39,2°С. Вероятность эффективности терапии была рассчитана по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×0,7-0,14×13,4+0,18×39,2)}

Р=0,724 Расчетное значение Р≥0,697, что соответствует низкой вероятности эффективного применения глюкокортикостероидов. На фоне проводимой терапии стабилизации состояния достигнуть не удалось, на 6-ые сутки от начала терапии зафиксировано ухудшение состояния, принято решение об эскалации противовоспалительной терапии с применением моноклональных антител к интерлейкину-6 или его рецептору.

Список литературы

1. Драпкина О.М. и др. Временные методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» // Профилактическая медицина. - 2020. - Т. 23. - №. 3. - С. 2120-2152.

2. The PvECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 // N Engl J Med. 2021. Vol.384, N 8. P. 693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

3. Huang I, Pranata R, Lim MA, et al. C-reactive protein, procalcitonin, D-dimer, and ferritin in severe coronavirus disease-2019: a meta-analysis. Therapeutic Advances in Respiratory Disease. January 2020. doi:10.1177/1753466620937175.

4. Choron RL, Butts CA, Bargoud C, et al. Fever in the ICU: A Predictor of Mortality in Mechanically Ventilated COVID-19 Patients. Journal of Intensive Care Medicine. 2021;36(4):484-493. doi: 10.1177/0885066620979622.

5. Способ прогнозирования исхода вирусной пневмонии при COVID-19: патент RU 2764002, Российская Федерация, заявка RU 2021124662, заявл. 19.08.2021, опубл. 01.12.2022.

6. Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19: патент RU 2754776, Российская Федерация, заявка RU 2021115333, заявл. 27.05.2021, опубл. 07.09.2022.

7. Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии: патент RU 2770357, Российская Федерация, заявка RU 2021131547, заявл: 28.10.2021, опубл. 15.04.2022.

8. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19. У пациента со среднетяжелым течением COVID-19, имеющим показания для назначения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами, непосредственно перед назначением определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток. После чего вычисляют значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами. Вычисление показателя эффективности Р производят по оригинальной формуле. При значении Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую. Способ позволяет проводить прогностическую оценку эффективности проводимой терапии, своевременно принимать решение о необходимости эскалации проводимой противовоспалительной терапии, тем самым повысить эффективность лечения пациентов. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, в ходе которого определяют абсолютное число лимфоцитов, тромбоцитов и максимальную температуру тела в течение суток, после чего вычисляют значение Р по формуле:

Р=1/(1+e^{-(-42,64-1,19×X1-0,14×Х2+0,18×Х3),}

где Р - значение прогноза эффективности проведения противовоспалительной терапии глюкокортикостероидными гормонами у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19;

е - константа, основание натурального логарифма (2,72);

X₁ - абсолютное количество лимфоцитов (×10⁹ /л);

Х₂ - количество тромбоцитов (×10¹⁰/л);

Х₃ - температура тела (°С);

при Р≥0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как низкую, а при Р<0,697 вероятность эффективного применения глюкокортикостероидов определяют как высокую.