Способ получения пиридин-2(1Н)-она Российский патент 2024 года по МПК C07D213/50 C07B41/04 C07B45/00 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу пиридин-2(1Н)-она (другие названия соединения - 2-гидроксипиридин, 2-пиридон, далее в тексте - 2-пиридон), который является важным сырьем для химической и фармацевтической промышленности.

2-Пиридон (или 2-гидроксипиридин) представляет интерес как катализатор различных протон-зависимых реакций, например, аминолиз эфиров [Hamama W.S., Waly M., El-Hawary I., Zoorob H.H. Developments in the Chemistry of 2-Pyridone // Synthetic Communications, 2014, 44, 12, pp. 1730-1759], а также как лиганд в координационной химии [Rawson J.M., Winpenny R.E.P. The coordination chemistry of 2-pyridone and its derivatives // Coordination Chemistry Reviews, 1995, 139, pp. 313-374]. Кроме того, 2-пиридон имеет большой синтетический потенциал и является ценным субстратом для синтеза различных лекарственных препаратов, алкалоидов и других биологически активных соединений [Torres M., Gil S., Parra M. New Synthetic Methods to 2-Pyridone Rings // Current Organic Chemistry, 2005, 9, pp. 1757-1779; Yong Shang, Chenggui Wu, Qianwen Gao, Chang Liu, Lisha Li, Xinping Zhang, Hong-Gang Cheng, Shanshan Liu, Qianghui Zhou. Diversity-oriented functionalization of 2-pyridones and uracils // Nature communications, 2021, 12, p. 2988]. Производные 2-пиридона проявляют противораковые, противомикробные, противовоспалительные, анальгетические, антиоксидантные и противовирусные свойства [Amer M.M.K., Aziz M.A., Shehab W.S., Abdellattif M.H., Mouneir S.M. Recent advances in chemistry and pharmacological aspects of 2-pyridone scaffolds // Journal of Saudi Chemical Society, 2021, 25, p. 101259].

2-Пиридон можно получить несколькими способами: диазотированием 2-аминопиридина (А), кислотным гидролизом 2-галогенпиридина (Б), каталитическим окислением пиридинборониевых кислот (В), прямым гидроксилированием пиридина (Г) (схема 1).

Схема 1

Способами А-В 2-пиридон можно получить с высокими выходами. Однако у этих способов есть один существенный недостаток - необходимость предварительного синтеза исходных соединений - 2-амино- и 2-галогенпиридинов, а также пиридин-2-борониевых кислот.

Гидролиз 2-галопиридинов (схема 1, способ А) является распространенным способом для синтеза 2-пиридонов, которые в зависимости от условий гидролиза можно получить с выходами 51-85%.

Так, при микроволновом нагревании (MW) водного раствора 2-бромпиридина в каталитической системе, состоящей из CuI, N,N′-диметилэтилендиамина (DMEDA) и К₃РО₄ в качестве основания, при 180°С в течение 30 мин 2-пиридон получен с выходом 85% [Mehmood A., Leadbeater N.E. Copper-catalyzed direct preparation of phenols from aryl halides // Catalysis Communications, 2010, 12 (1), рр. 64-66]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование сложного и дорогостоящего оборудования для микроволнового излучения.

2-Пиридон может быть получен при обработке 2-бромпиридина 4-метоксибензиловым спиртом (PMBOH) и Cs₂CO₃ в присутствии 5 мол% CuI, 10 мол% 1,10-фенантролина в толуоле при 110°С, с последующим гидролизом трифторуксусной кислотой промежуточно образовавшегося 4-метоксибензилового эфира, с общим выходом 84%. 2-Хлорпиридин в этих условиях дает меньший выход (51%) [Tao Chuan Zhou, Liu Wei Wei, Sun Ji You. Copper-catalyzed synthesis of phenols from aryl halides and 4-methoxybenzyl alcohol // Chinese Chemical Letters, 2009, 20(10), рр. 1170-1174]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование высококипящего растворителя, дорогостоящих реактивов.

Электрохимически индуцированное гидроксилирование на платиновых электродах 2-иодпиридина в присутствии Et₃N и Bu₄NPF₆ в воде приводит к 2-пиридону с выходом 72%. [Li Yang, Qinglong Zhuang, Mei Wu, Hua Long, Chen Lin, Mei Lin, Fang Ke. Electrochemical-induced hydroxylation of aryl halides in the presence of Et₃N in water // Organic and Biomolecular Chemistry, 2021, 19(29), pp. 6417-6421]. Недостаток способа - использование сложного и дорогостоящего оборудования.

Каталитическое гидроксилирование 2-хлорпиридина гидроксидом цезия CsOH в 1,4-диоксане при 100°С в присутствии каталитической системы трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂dba₃) и 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1,3,5-трифенил-1H-[1,4]бипиразола (Bippyphos (L4) приводит к 2-пиридону с выходом 72%. [Lavery Ch.B., Rotta-Loria N.L., McDonald R., Stradiotto M. Pd2dba3/Bippyphos: A Robust Catalyst System for the Hydroxylation of Aryl Halides with Broad Substrate Scope // Advanced Synthesis and Catalysis, 2013, 355(5), pp. 981-987]. Недостаток способа - высокая температура процесса, использование дорогостоящих реактивов.

Диазотированием 2-аминопиридина (схема 1, способ Б) можно получить 2-гидроксипиридин с выходами 78-95% [Xie Lin et al. Study on synthesis of 2-hydroxypyridine // Shandong Huagong, 2014, 43(9), рр. 13-15; Adam R., Jones V.V. Structure of leucenol. II // Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, рр. 1803-1805; Caldwell Wm. T. et al. Substituted 2-sulfonamido-5-aminopyridines. II // Journal of the American Chemical Society, 1944, 66, рр. 1479-1484]. Недостаток - трудность выделения чистого 2-пиридона из реакционной массы, а также необходимость получения исходного 2-аминопиридина.

H⁺ = HCl, H₂SO₄, HBr

Окислительным гидроксилированием пиридинборониевых кислот (схема 1, способ В) 2-пиридон можно получить с выходом 81% [Liang Wang, Dong-Yan Dai, Qun Chen, and Ming-Yang He. Rapid, Sustainable, and Gram-Scale Synthesis of Phenols Catalyzed by a Biodegradable Deep Eutectic Mixture in Water // Asian Journal of Organic Chemistry, 2013, 2(12), pp. 1040-1043]. Данный способ имеет ряд недостатков - использование дорогостоящих катализаторов, ионных жидкостей, необходимость синтеза исходных пиридинборониевых кислот.

2-Пиридон можно также получить реакциями прямого гидроксилирования или окисления (схема 1, способ Г).

При окислении пиридина гидратами CuSO₄ в автоклаве при 300°С в течение 6-8 ч получен 2-пиридон с выходом 95%, [Tomasik P., Woszczyk A. A novel nucleophilic substitution of the pyridine ring // Tetrahedron Letters, 1977, (25), рр. 2193-2194]. Недостаток способа - высокая температура процесса, высокое давление, использование сложного оборудования для проведения процесса - автоклава.

Однако при выдерживании пиридина в запаянной стеклянной ампуле при 300 ^оС в течение 8 ч с [Zn(C₅H₅N)(OH₂)₃]SO₄, ZnSO₄∙7 H₂O или CdSО₄∙8H₂О в среде воздуха или кислорода 2-пиридон получен с выходами менее 15% [Gillard R.D., Hall D.P.J. Simple Oxidations of Pyridines: Zinc Sulphates or Natural Sand as Remarkably Specific Catalysts // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, рр. 1163-1164]. Недостаток - низкий выход, высокая температура процесса, повышенное давление, сложное оборудование.

Наиболее близким к заявляемому способом получения 2-пиридона (2-гидроксипиридина) является двухстадийный процесс, на первой стадии которого пиридин персульфатом аммония в щелочной среде при 40-60°С, в присутствии 0,01-0,03 вес% фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта или железа (II) или железа (III) или марганца или никеля или цинка - ФцМе), с последующим охлаждением реакционной смеси, выделением промежуточного 2-пиридинилсульфата (ПС). При гидролизе последнего в кислой среде при 85-95°С получают 2-пиридон с выходом 45-74%, суммарно в пересчете на исходный (Патент РФ №2784429).

Схема

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в упрощении и удешевлении процесса, а также увеличении выхода целевого соединения - 2-пиридона (2-гидроксипиридина).

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 2-пиридона, на первой стадии которого пиридин окисляют персульфатом аммония (ПСА) и пероксидом водорода как вторым окислителем, в щелочной среде при мольном соотношении Пиридин:NaOH:ПСА:Н₂О₂ равном 1:4:1,5:2,0 при 40-50°С в течение 8-12 ч при 40-50°С при постоянном барботировании воздухом реакционной смеси до промежуточного 2-пиридинилсульфата (ПС). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, путем экстракции бутанолом выделяют 2-пиридинилсульфат (выход 50-81%), который затем гидролизуют соляной кислотой при 85-95°С и получают 2-пиридон с выходом 73-77%, суммарно в пересчете на исходный пиридин (табл. 1-3).

Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Получение 2-пиридона (табл.1, п. 5)

а) В трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником, механической мешалкой и барботером, к 20 мл 24%-ого раствора NaOH медленно приливали раствор 4,9 г (0,06 моль) пиридина в 20 мл азеотропного раствора воды и ацетона (1:1), температуру реакции поднимали до 45°С и прикапывали раствор 20,52 г (0,09 моль) персульфата аммония в 30 мл воды. После полного прибавления персульфата аммония прикапывали 12 мл (0,012 моль) 30%-ого раствора пероксида водорода и начинали барботаж воздухом. Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 10 ч, охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении на 1/3 объема, экстрагировали этилацетатом (2×20 мл) для удаления непрореагировавшего пиридина, бутанолом (3×50 мл). Бутаноловые фракции объединяли, упаривали досуха, остаток промывали горячим этанолом, выдерживали 12 ч при 0°С, выпавший осадок декантировали, фильтрат упаривали, получали 9,78 г (85%) 2-пиридинилсульфата в виде густой массы темно-коричневого цвета.

б) 2,8 г (0,0146 моль) 2-пиридинилсульфата растворяли в 30 мл дистиллированной воды при 90°С при перемешивании, после полного растворения прикапывали 0,82 мл (0,0146 моль) соляной кислоты. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч, контролируя по ТСХ (элюент этанол:аммиак 4:1), охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали раствором NaHCO₃ до рН 7-8, экстрагировали хлороформом (3×10 мл), органический слой сушили MgSO₄, после удаления растворителя получали 1,17 г (95%) 2-пиридона в виде густой массы светло-коричневого цвета. После перекристаллизации из этанола получили 1,11 г (90%) порошка светло-желтого цвета. В пересчете на исходный пиридин выход 2-пиридона составляет 77%.

2-Пиридон (3). Порошок светло-желтого цвета. Т_пл=107-110°С. ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 6.16 (1H, dd, С⁵H), 6.38 (1H, d, С³H), 7.38 (1H, d, С⁶H), 7.40 (1H, dd, С⁴H), 11.5 (1H, c, C¹-OH). ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д.): 104.8 (С⁴), 119.77 (С³), 135.19 (С⁶), 140.81 (С⁴), 162.32 (С⁵).

Результаты экспериментов с варьированием количества пероксида водорода и продолжительности окисления приведены в табл. 1,2. Оптимальные мольное соотношение реагентов и температура установлены в предварительных экспериментах.

Таблица 1. Зависимость выхода 2-пиридона от продолжительности окисления, окислитель - персульфат аммония (мольное соотношение Пиридин:NaOH:ПСА:Н₂О₂ 1:4:1,5:2; температура 45°С) № п/п Время реакции, ч Выход % ПС 2-пиридона 1 2 32 29 2 4 47 42 3 6 62 56 4 8 80 73 5 10 85 77 6 12 81 73

Таблица 2. Зависимость выхода 2-пиридона от количества пероксида водорода, окислитель - персульфат аммония (мольное соотношение Пиридин:NaOH:ПСА 1:4:1,5; температура 45°С; время - 10 ч) № п/п Соотношение Пиридин:Н₂О₂, моль Выход % ПС 2-пиридона 1 1:0 2 1:0,5 50 45 3 1:1 68 61 4 1:2 85 77 5 1:3 85 77

Таблица 3. Зависимость выхода 2-пиридона от температуры окисления, окислитель - персульфат аммония (мольное соотношение Пиридин:NaOH:ПСА:Н₂О₂ 1:4:1,5:2; время - 10 ч) № п/п Температура, °С Выход, % ПС 2-пиридона 1 20 34 31 2 30 65 59 3 40 82 74 4 45 85 77 5 50 84 76 6 60 78 70

Таким образом, предложен простой в аппаратурном оформлении и экономически более выгодный способ получения 2-пиридона (2-гидроксипиридина), позволяющий получить целевое соединение с выходом до 77%, суммарно в пересчете на исходный пиридин.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу 2-пиридона, который является важным сырьем для химической и фармацевтической промышленности. Способ получения пиридин-2(1Н)-она путем окисления пиридина в щелочной среде и последующим гидролизом промежуточного 2-пиридинилсульфата соляной кислотой при 85-95°С характеризуется тем, что окисление пиридина проводят персульфатом аммония (ПСА) и пероксидом водорода как вторым окислителем при мольном соотношении пиридин:NaOH:ПСА:Н₂О₂, равном 1:4:1,5:2, температуре 40-50°С в течение 8-12 ч при непрерывном барботировании воздухом через реакционную смесь. Техническим результатом изобретения является упрощение способа получения и увеличение выхода целевого продукта. 3 табл., 1 пр.

Способ получения пиридин-2(1Н)-она путем окисления пиридина в щелочной среде и последующим гидролизом промежуточного 2-пиридинилсульфата соляной кислотой при 85-95°С, отличающийся тем, что окисление пиридина проводят персульфатом аммония (ПСА) и пероксидом водорода как вторым окислителем при мольном соотношении пиридин:NaOH:ПСА:Н₂О₂, равном 1:4:1,5:2, температуре 40-50°С в течение 8-12 ч при непрерывном барботировании воздухом через реакционную смесь.