Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола Российский патент 2022 года по МПК C07D487/14 A61P35/00 

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой 1-3:

Образование тетразола с последующей циклизацией по алкиновому фрагменту в присутствии избытка азида натрия и бромида цинка было описано в работе (Tsai C.-W., Yang S.-C, Liu, Y.-M., Wu M.-J. Microwave-assisted cycloadditions of 2-alkynylbenzonitriles with sodium azide: selective synthesis of tetrazolo[5,1-a]pyridines and 4,5-disubstituted-2H-1,2,3-triazoles. Tetrahedron Letters, 2009, Vol. 65, p. 8367-8372):

Образование тетразолов из нитрилов в присутствии каталитического количества L-пролина описано в работе (Bhagat S.B., Telvekar V.N. L-Proline: An Efficient Organocatalyst for the Synthesis of 5-Substituted 1H-Tetrazoles via [3+2] Cycloaddition of Nitriles and Sodium Azide. Synlett, 2018, Vol. 29, p. 874-879):

В

DBU-Catalyzed Alkyne-Imidate Cyclization toward l-Alkoxypyrazino[1,2-a]indole Synthesis, Festa A.A. et al, J. Org. Chem. 2018, 83, 9305-9311, описана схема образования цикла на примере воздействия на замещенный индол спирта в каталитической системе.

Известные способы синтеза не раскрывают способов получения соединений, описанных в настоящем изобретении.

Авторами был предложен уникальный способ, не известный ранее из уровня техники, который не был использован для синтеза соединений, согласно настоящему изобретению, включающих четыре конденсированных кольца. Полученные соединения могут быть интересны при поиске препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в разработке удобного способа получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола в результате катализируемой L-пролином реакции N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилов с азидом натрия. Технический результат достигается тем, что способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, с общей структурной формулой:

заключается в том, что на различно замещенные N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилы действуют азидом натрия в ДМФА в присутствии пролина (30 мол. %), нагревают 15 часов при температуре 130°С и получают тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индолы (1-3). Вещества выделяют фильтрованием, промывают спиртом и сушат на воздухе.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолы 1-3.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору 0.5 ммоль N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4-6) в 4 мл ДМФА добавляют 0.75 ммоль азида натрия и 0.15 ммоль L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе.

Выходы тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индолов 1-3 колеблются от 32% до 45%.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР на ядрах ¹Н и ¹³С.

Пример №1

К раствору 90 мг (0.5 ммоль) N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (4) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают водой, а затем метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 36 мг вещества 1 в виде бежевого порошка.

5-Метилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (1): выход 32%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в ICBr): 3084, 3032, 2960, 2923, 1669, 1601, 1500, 1484, 1447, 1325, 1252, 1217, 1089, 1036, 985, 866, 847, 793 см^-1. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц): δ=2.69 (с, 3Н), 7.42 (т, J=7.9, Ш), 7.51 (т, J=7.7, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.93 (д, J=8.0, 1Н), 8.19 (д, J=8.0, 1H), 8.64 (с, 1Н). ¹³С NMR (ДМСО-d₆, 100 МГц): δ_С ppm=14.2, 99.8, 111.9, 113.4, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.4, 128.1, 132.2, 144.1. Масс-спектр, m/z: 224 [М+Н]⁺. C₁₂H₉N₅: Вычислено, %: С 64.56, Н 4.06, N 31.37; найдено, %: С 64.60, Н 4.08, N 31.40.

Пример №2.

К раствору 97 мг (0.5 ммоль) 5-метил-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (5) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов. После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 53 мг вещества 2 в виде бежевого порошка.

5,10-Диметилтетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (2): выход 45%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3083, 3030, 2960, 2923, 1670, 1601, 1501, 1484, 1446, 1252, 1218, 1090, 1036, 985, 866, 846, 794 см^-1. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц): δ=2.48 (с, 3Н), 2.69 (с, 1Н), 7.35 (д, J=8.6, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.6, 1Н), 8.61 (с, 1Н). ¹³С NMR (ДМСО-d₆, 100 МГц): δ_С ppm=14.6, 16.9, 99.6, 111.8, 115.11, 116.5, 120.7, 122.4, 123.7, 124.6, 128.1, 137.2, 142.4. Масс-спектр, m/z: 238 [М+Н]⁺. C₁₃H₁₁N₅: Вычислено, %: С 65.81, Н 4.67, N 29.52; найдено, %: С 65.76, Н 4.69, N 29.48.

Пример №3

К раствору 107 мг (0.5 ммоль) 5-хлор-N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила (6) в 4 мл ДМФА добавляют 49 мг (0.75 ммоль) азида натрия и 17 мг (0.15 ммоль) L-пролина. Смесь нагревают до 130°С при перемешивании 15 часов.

После завершения реакции, растворитель упаривают на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток затирают в воде, отфильтровывают и промывают метанолом (1 мл × 3 р.). Сушат на воздухе. Получают 48 мг вещества 3 в виде бежевого порошка.

5-метил-10-хлортетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индол (3): выход 37%, бежевый порошок с т.пл. >250°С, ИК спектр (в KBr): 3084, 3032, 2961, 2924, 1670,1603,1500,1447,1325,1252,1217,1089,1036, 985, 866, 847, 793, 722 см^-1. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц): δ=2.73 (с, 3Н), 7.27 (д, J=8.1, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.09 (д, J=8.1, 1Н), 8.62 (с, 1Н). ¹³С NMR (ДМСО-d₆, 100 МГц): δ_С ppm=19.5, 90.1,117.4,117.6, 120.5,121.9, 122.0, 123.6, 123.6,126.3, 137.5, 142.4. Масс-спектр, m/z: 258 [М+Н]⁺. C₁₂H₈ClN₅: Вычислено, %: С 55.93, Н 3.13, N 27.18; найдено, %: С 55.99, Н 3.09, N 27.14.

Изобретение относится к способу получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола с общей формулой

который включает взаимодействие N-(пропаргил)индол-2-карбонитрила, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором, с азидом натрия в присутствии L-пролина в ДМФА, при выдерживании при 130°С 15 часов с дальнейшим фильтрованием, промыванием водой и метанолом и сушкой на воздухе с получением тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором. Технический результат: разработан удобный способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола в результате катализируемой L-пролином реакции N-(пропаргил)индол-2-карбонитрилов с азидом натрия. 3 пр.

Способ получения производных тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-a]индола с общей формулой

отличающийся тем, что на N-(пропаргил)индол-2-карбонитрил, незамещенный или замещенный в 5' положении метилом или хлором, действуют азидом натрия в присутствии L-пролина в ДМФА, выдерживают при 130°С 15 часов с дальнейшим фильтрованием, промыванием водой и метанолом и сушкой на воздухе с получением тетразоло[5',1':3,4]пиразино[1,2-а]индола, незамещенного или замещенного в 5' положении метилом или хлором.