Способ получения этилового эфира никотиновой кислоты Российский патент 2023 года по МПК C07D213/80 C07D213/803 

Настоящее изобретение относится к способу получения этилового эфира никотиновой кислоты, которая широко используется в производстве лекарственных средств и пестицидов в качестве основного химического сырья.

Известен способ (Патент CN106957262, МПК C07D213/80, C07D213/803, 2017), в котором синтез проводят в абсолютном этаноле в присутствии концентрированной серной кислоты, а азеотропообразователем является толуол. Выход целевого соединения 97 %.

Недостатком данного способа является использование абсолютного этанола и высококипящего азеотропообразователя, что приводит к уносу этилового спирта.

Наиболее близким является способ получения эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты, избытка серной кислоты, спирта и бензола (толуола, ксилола), возвращая смесь бензола и спирта в реакционную массу. Выход эфира практически количественный (Авт. св. SU 118584, МПК C07D213/80, 1959).

Недостатком данного способа является необходимость использования токсичного азеотропообразователя (бензол), который запрещен к использованию в случае синтеза продуктов, применяемых в фармацевтической промышленности, согласно Приказа Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (ред. от 18.12.2015) "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики", либо использование таких растворителей, как толуол и ксилол, при использовании которых необходимо вести процесс при повышенных температурах, что приводит к уносу этилового спирта с азеотропом, в связи с чем необходим его 10-кратный избыток по отношению к никотиновой кислоте.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка безотходного технологичного способа получения этилового эфира никотиновой кислоты с использованием реактивов, разрешенных к применению согласно Правил надлежащей производственной практики.

Техническим результатом предлагаемого способа является продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, полученный с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя.

Технический результат достигается в способе получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя при этом реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота равном 1 : 2,5-3 : 1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0.5-1.5.

Сущность способа заключается во взаимодействии никотиновой кислоты и этилового спирта в присутствии серной кислоты с использованием в качестве азеотропообразователя циклогексана или его смеси с толуолом. Синтез проводят при 2,5-3-кратном избытке этанола. Смесь азеотропообразователя циклогексан:толуол используется в объемных соотношениях 5:0,5-1,5. При этом равновесие реакции смещается в сторону образования продуктов, что позволяет исключить необходимость использования высококипящих растворителей, абсолютного спирта и инертной атмосферы.

Предлагаемый азеотропообразователь позволяет азеотропной отгонкой удалять из реакционной массы воду, при достаточно низких температурах (60-70°С), при этом снизить расход этанола. Кроме этого, используемый азеотропообразователь позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности (в соответствии с Приказом Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (ред. от 18.12.2015) "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики").

Все непрореагировавшие реагенты и отогнанные растворители возвращаются в реакцию. Это позволяет зациклить производство этилового эфира никотиновой кислоты.

Увеличение содержания толуола в смеси азеотропообразователя свыше заявленного приводит к повышению средней температуры азеотропа, что в свою очередь приводит к увеличению потери этилового спирта и к плохому разделению азеотропа.

После выделения всей реакционной воды, реакционную массу охлаждают до 20°С и нейтрализуют NaHCO₃ до нейтральной реакции (рН=7-7,4). Циклогексан или смесь циклогексан:толуол отделяют, а реакционную массу экстрагируют 2 раза циклогексаном.

Пример 1.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 2,5 моль этилового спирта (96 масс.%) и 500 мл циклогексана. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток циклогексана и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 94 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 2.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 2,5 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 50 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 95 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 3.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 3 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 100 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 95 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 4.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 3 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 150 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 93 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Таким образом, способ получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя при котором реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота равном 1 : 2,5-3 : 1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0.5-1.5, позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, полученный с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя.

Изобретение относится к способу получения этилового эфира никотиновой кислоты. Способ заключается в азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя. Реакцию проводят при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота, равном 1:2,5-3:1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0,5-1,5. Предлагаемый способ позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя. 4 пр.

Способ получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя, отличающийся тем, что реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота, равном 1:2,5-3:1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0,5-1,5.