Способ получения этилового эфира никотиновой кислоты Российский патент 2023 года по МПК C07D213/80 C07D213/803 

Описание патента на изобретение RU2799515C1

Настоящее изобретение относится к способу получения этилового эфира никотиновой кислоты, которая широко используется в производстве лекарственных средств и пестицидов в качестве основного химического сырья.

Известен способ (Патент CN106957262, МПК C07D213/80, C07D213/803, 2017), в котором синтез проводят в абсолютном этаноле в присутствии концентрированной серной кислоты, а азеотропообразователем является толуол. Выход целевого соединения 97 %.

Недостатком данного способа является использование абсолютного этанола и высококипящего азеотропообразователя, что приводит к уносу этилового спирта.

Наиболее близким является способ получения эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты, избытка серной кислоты, спирта и бензола (толуола, ксилола), возвращая смесь бензола и спирта в реакционную массу. Выход эфира практически количественный (Авт. св. SU 118584, МПК C07D213/80, 1959).

Недостатком данного способа является необходимость использования токсичного азеотропообразователя (бензол), который запрещен к использованию в случае синтеза продуктов, применяемых в фармацевтической промышленности, согласно Приказа Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (ред. от 18.12.2015) "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики", либо использование таких растворителей, как толуол и ксилол, при использовании которых необходимо вести процесс при повышенных температурах, что приводит к уносу этилового спирта с азеотропом, в связи с чем необходим его 10-кратный избыток по отношению к никотиновой кислоте.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка безотходного технологичного способа получения этилового эфира никотиновой кислоты с использованием реактивов, разрешенных к применению согласно Правил надлежащей производственной практики.

Техническим результатом предлагаемого способа является продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, полученный с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя.

Технический результат достигается в способе получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя при этом реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота равном 1 : 2,5-3 : 1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0.5-1.5.

Сущность способа заключается во взаимодействии никотиновой кислоты и этилового спирта в присутствии серной кислоты с использованием в качестве азеотропообразователя циклогексана или его смеси с толуолом. Синтез проводят при 2,5-3-кратном избытке этанола. Смесь азеотропообразователя циклогексан:толуол используется в объемных соотношениях 5:0,5-1,5. При этом равновесие реакции смещается в сторону образования продуктов, что позволяет исключить необходимость использования высококипящих растворителей, абсолютного спирта и инертной атмосферы.

Предлагаемый азеотропообразователь позволяет азеотропной отгонкой удалять из реакционной массы воду, при достаточно низких температурах (60-70°С), при этом снизить расход этанола. Кроме этого, используемый азеотропообразователь позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности (в соответствии с Приказом Минпромторга России от 14.06.2013 № 916 (ред. от 18.12.2015) "Об утверждении Правил надлежащей производственной практики").

Все непрореагировавшие реагенты и отогнанные растворители возвращаются в реакцию. Это позволяет зациклить производство этилового эфира никотиновой кислоты.

Увеличение содержания толуола в смеси азеотропообразователя свыше заявленного приводит к повышению средней температуры азеотропа, что в свою очередь приводит к увеличению потери этилового спирта и к плохому разделению азеотропа.

После выделения всей реакционной воды, реакционную массу охлаждают до 20°С и нейтрализуют NaHCO3 до нейтральной реакции (рН=7-7,4). Циклогексан или смесь циклогексан:толуол отделяют, а реакционную массу экстрагируют 2 раза циклогексаном.

Пример 1.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 2,5 моль этилового спирта (96 масс.%) и 500 мл циклогексана. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток циклогексана и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 94 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 2.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 2,5 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 50 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 95 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 3.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 3 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 100 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 95 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Пример 4.

В 2-х литровый трехгорлый реактор, снабженный дефлегматором и насадкой Дина-Старка, загружают 1 моль никотиновой кислоты в смеси 3 моль этилового спирта (96 масс.%) и смесь 500 мл циклогексана с 150 мл толуола. При перемешивании и охлаждении постепенно прибавляют 1,5 моль концентрированной серной кислоты (d = 1,83). Затем реакционную массу кипятят, азеотропно отделяя воду. После прекращения выделения воды, избыток азеотропообразователя и спирта удаляют из реакционной массы ректификацией. Остаток циклогексана, толуола и спирта удаляют отгонкой в вакууме. Реакционную массу охлаждают до 20°С, и медленно прибавляют 600 мл 20 масс.% раствора гидрокарбоната натрия до pH 7-7,4. Разделяют верхний слой эфира и нижний водно-щелочной слой. Водно-щелочной слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл циклогексана. Полученные экстракты объединяют с основной массой эфира. Отгоняют растворитель, остаток разгоняют в вакууме. Выделенный этиловый эфир никотиновой кислоты перегоняют при 112-115°С при 4 мм рт.ст. Достигается выход этилового эфира никотиновой кислоты 93 %. Незначительные количества непрореагировавшей никотиновой кислоты в виде ее натриевой соли, оставшиеся в растворе, подвергают диализу, в результате которого выделяют никотиновую и серную кислоты. Регенерированные никотиновая и серная кислоты, циклогексан, толуол и непрореагировавший этанол возвращаются на стадию синтеза эфира никотиновой кислоты с добавлением расчетного количества реагентов.

Таким образом, способ получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя при котором реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота равном 1 : 2,5-3 : 1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0.5-1.5, позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, полученный с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя.

Похожие патенты RU2799515C1

название год авторы номер документа
Способ получения эфиров никотиновой кислоты 1958
  • Вирник Р.И.
  • Медников А.И.
  • Чумаков Ю.И.
SU118584A1
Способ получения имазапира 2022
  • Болтухина Екатерина Викторовна
  • Шешенев Андрей Евгеньевич
  • Каракотов Салис Добаевич
RU2785158C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 3-ОКСИБЕНЗХИНУКЛИДИНА 1969
SU242172A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОСОРБИДЭТОКСИЛАТДИ(МЕТ)АКРИЛАТА 2016
  • Мисске Андреа
  • Флайшхакер Фридерике
  • Флеккенштайн Кристоф
  • Каллер Мартин
  • Штенгель Ульрик
  • Бланхот Мэтью
  • Штер Клаудиа
  • Наир Ритеш
RU2702013C2
Способ получения эфиров никотиновой кислоты 1958
  • Вирник Р.И.
  • Медников А.И.
  • Чумаков Ю.И.
SU119655A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ3- 1971
SU430543A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ 1996
  • Ланге Самоил Абрамович
  • Фоменко Валентина Николаевна
RU2098403C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОЦИКЛАНУКСУСНЫХ 1973
  • Иност Анцы Женевьев Руссо, Андрэ Аллэ Андрэ Пуатвэн Франци Иностранна Фирма Руссель Юклаф С. А. Франци
SU379082A1
Способ получения производных имидазола 1972
  • Конрад Фитци
SU456409A3
Способ получения эфиров -аланина 1974
  • Скляров Леонид Юрьевич
  • Кочеткова Галина Георгиевна
  • Гунар Владимир Иванович
SU570597A1

Реферат патента 2023 года Способ получения этилового эфира никотиновой кислоты

Изобретение относится к способу получения этилового эфира никотиновой кислоты. Способ заключается в азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя. Реакцию проводят при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота, равном 1:2,5-3:1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0,5-1,5. Предлагаемый способ позволяет получать продукт, пригодный к применению в фармацевтической промышленности, с практически количественным выходом при использовании низкокипящего нетоксичного азеотропообразователя. 4 пр.

Формула изобретения RU 2 799 515 C1

Способ получения этилового эфира никотиновой кислоты путем азеотропной этерификации никотиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии серной кислоты и азеотропообразователя, отличающийся тем, что реакцию ведут при мольном соотношении никотиновая кислота : этиловый спирт : серная кислота, равном 1:2,5-3:1,5, а в качестве азеотропообразователя используют циклогексан или смесь циклогексана с толуолом, взятых в объемных отношениях 5:0,5-1,5.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2799515C1

Способ получения эфиров никотиновой кислоты 1958
  • Вирник Р.И.
  • Медников А.И.
  • Чумаков Ю.И.
SU118584A1
CN 106957262 A, 18.07.2017
Линейный электромагнитный реверсивный двигатель 1978
  • Крапивин Валерий Сергеевич
SU748706A1
Устройство для автоматической электродуговой сварки 1977
  • Наливайко Петр Николаевич
  • Кочмала Григорий Данилович
  • Резников Владимир Анатольевич
  • Бескоровайный Виктор Григорьевич
SU645800A1

RU 2 799 515 C1

Авторы

Новаков Иван Александрович

Орлинсон Борис Семёнович

Савельев Евгений Николаевич

Алыкова Елена Александровна

Пичугин Александр Михайлович

Фархутдинова Екатерина Игоревна

Турко Ирина Петровна

Куликов Андрей Юрьевич

Сухарева Екатерина Михайловна

Даты

2023-07-05Публикация

2022-12-20Подача