ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к пептидным аналогам B-цепи релаксина-2, способным активировать рецептор RXFP1.
В частности, настоящее изобретение относится к липидированным пептидным аналогам B-цепи релаксина-2, способным активировать рецептор RXFP1.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере указанные пептиды и пептид или фармацевтическую композицию на его основе в соответствии с настоящим изобретением, для применения в качестве лекарственного препарата и, в частности, для применения в лечении и/или предупреждении различных заболеваний или состояний, ассоциированных с рецептором RXFP1, более конкретно заболевания или состояния, выбранных из
- группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии;
- группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета; и/или
- группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе; хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Релаксин-2 человека (релаксин H2) представляет собой пептидный гормон размером 6 кДа, состоящий из 53 аминокислот. Его структура состоит из двух отдельных полипептидных цепей, т. е. цепи A релаксина Н2 (SEQ ID NO: 100) и цепи B релаксина Н2 (SEQ ID NO: 101), сшитых двумя дисульфидными (S-S) связями, с третьей внутрицепочечной S-S связью, расположенной в цепи A, следующим образом.
Цепь A релаксина H2: H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys*-Cys**-His-Val-Gly-Cys*-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys***-OH (SEQ ID NO: 100)
Цепь B релаксина H2: H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys**-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys***-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH (SEQ ID NO: 101),
где Cys*, Cys** и Cys*** обозначают дисульфидные связи между остатками цистеина с одинаковыми отметками.
Релаксин-2 представляет собой встречающийся в природе пептидный гормон, вырабатываемый желтым телом с пиковым уровнем в кровообращении в первом триместре беременности женщины. Релаксин-2 принадлежит к семейству инсулиноподобных пептидов, члены которого проявляют многочисленные эффекты после связывания с различными типами рецепторов, классифицируемых как рецепторы пептидов семейства релаксинов (RXFP) (RXFP1, RXFP2, RXFP3 и RXFP4).
RXFP1 является основным рецептором релаксина. RXFP1 содержит большой внеклеточный домен с одиночным модулем рецептора липопротеинов низкой плотности класса A (LDLa) на аминоконце и 10 внеклеточными богатыми лейцином повторными (LRR) доменами, за которыми следуют 7 трансмембранных (7TM) спиральных доменов. Модуль LDLa RXFP1 присоединен к домену LRR посредством линкера, состоящего из 32 остатков.
Активация RXFP1 является сложным многостадийным процессом. Предыдущие исследования показали, что Arg13, Arg17 и Ile20 из аргининовой кассеты (RxxxRxxI/V, где x представляет собой любой остаток) B-цепи релаксина H2 связываются с Asp231, Asp279, Glu233 и Glu277, расположенными на LRR4-8 домена LRR RXFP1. Одно лишь связывание лиганда недостаточно для активации рецептора. Усечение или замена модуля LDLa приводит к неактивному рецептору, несмотря на связывание с внеклеточным доменом. Исследование (Bruell, S. et al., Front. Endocrinol. (Lausanne) 4, 171 (2013)), с проведением замены модулей LDLa RXFP1 и RXFP2 подчеркнуло роль линкера в активации рецептора. LRR (сайт с высокой аффинностью) и первые экзо-петли (сайты с низкой аффинностью) трансмембранных доменов участвуют в связывании с релаксином, тогда как модуль LDLa необходим для активации рецептора при участии экзо-петли 2 (Sethi A. et al. Nature Communications (2016)).
У некоторых видов релаксин также может активировать RXFP2, нативный содержащий богатые лейцином повторы GPCR для инсулиноподобного пептида 3 (INSL3). Это свидетельствует о том, что потенциальная перекрестная реактивность может быть связана с различными биологическими эффектами релаксина, хотя в настоящее время нет никаких доказательств физиологической роли релаксина, действующего исключительно через RXFP2.
Недавно опубликованные данные показали, что существуют межвидовые различия в способности агонистов активировать RXFP1 со специфическим различием в домене ECL3 у людей и грызунов (Huang et al. Frontiers in Endocrinology 2015 Aug 17;6:128). Параллельно, смещенная агонистическая активность была описана для некоторых одноцепочечных миметиков, полученных из релаксина (Hossain et al. Chem. Sci., 2016, 7, 3805). Однако, основываясь на номенклатуре IUPHAR, RXFP1 является сопряженным с Gs рецептором, и основной сигнальный путь RXFP1 приводит к накоплению cAMP (циклического аденозинмонофосфата).
Релаксин был впервые идентифицирован как гормон беременности, участвующий не только в ремоделировании матки и имплантации эмбриона, но и в гемодинамической адаптации беременных женщин. Эта адаптация включает снижение сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и увеличение GFR, комбинацию эффектов, направленных на уменьшение постнагрузки на сердце. Эти свойства привели к применению рекомбинантного релаксина 2 человека в нескольких клинических испытаниях в контексте острой сердечной недостаточности.
Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты релаксина, которые связаны с изменениями в почечной и системной сосудистой сети, также были продемонстрированы у пациентов с застойной и острой сердечной недостаточностью в доклинических исследованиях и клинических испытаниях фазы II. У бодрствующих нормотензивных и гипертензивных самцов и самок крыс острое внутривенное и хроническое подкожное введение релаксина увеличивает сердечный выброс и общую податливость сосудистой стенки и снижает системное сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальное давление.
Также на крысиной модели гипертензии было показано, что релаксин снижает среднее артериальное давление. Сосудистые эффекты релаксина распространяются на модификацию пассивной податливости стенки. Хроническая подкожная инфузия релаксина у крыс и мышей повышает податливость сосудистой стенки в мелких почечных, брыжеечных, маточных и сонных артериях. Кроме того, на животных моделях фиброза сердца и почек показано, что релаксин обладает антифиброзными свойствами.
Таким образом, релаксин может быть полезен пациентам с хронической сердечной недостаточностью посредством снижения постнагрузки и облегчения сердечной деятельности, а также пациентам с легочной гипертензией, с сердечной недостаточностью со сниженной или сохраненной фракцией выброса, а также пациентам с фиброзными заболеваниями, включая системный склероз, идиопатический легочный фиброз и любую болезнь почек, включающую фиброз.
Таким образом, релаксин-2 представляет большой терапевтический интерес.
Тем не менее, сложная гетеродимерная структура релаксина H2 затрудняет его химический синтез и очистку, что приводит к низкому выходу конечного продукта (Curr. Opin. Chem. Biol. 2014, 22, 47-55).
Соответственно, существует интерес к получению стабильных пептидов релаксина, которые обладают способностью релаксина активировать рецепторы RXFP1, и более конкретно пептидов, которые сохраняют биологическую активность релаксина, хотя и являются структурно более простыми, чем нативный релаксин.
Пептиды с более простыми структурами могут потребовать менее сложного и более эффективного синтеза, чем релаксин H2. Тем самым снижается стоимость лечения, связанного с синтезом релаксина H2.
Кроме того, из-за их более простой и меньшей структуры такие пептиды могут проявлять улучшенное поглощение по сравнению с нативным релаксином, что приводит к улучшенной терапевтической активности in vivo.
Несколько упрощенных аналогов релаксина H2 были описаны в литературе. M.A. Hossain et al. (J. Biol. Chem. (2011), 43, 3755) идентифицировали минимальную структуру релаксина H2, показывая, что его B-цепь может быть усечена до 6 или 7 аминокислот на N-конце с минимальной потерей активности. Структуры, описанные в данной публикации, являются двухцепочечными аналогами релаксина, которые все еще трудно синтезировать и которые не дают никаких преимуществ по сравнению с нативным релаксином H2.
Были предприняты дальнейшие попытки упростить пептиды семейства релаксина. Недавно в M.A. Hossain et al. В Chem. Sci. (2016),7, 3805-3819 и WO2015/157829 предложили пептиды-агонисты RXFP1, которые содержат только В-цепь релаксина Н2. Однако, как показано в данном тексте, пептиды из WO2015/157829 обладают недостаточной способностью активировать рецептор RXFP1.
Таким образом, существует потребность в новых пептидных аналогах В-цепи релаксина-2, способных активировать рецептор RXFP1, в частности, обладающих улучшенной способностью активировать рецептор RXFP1.
Также существует потребность в новых модифицированных пептидах релаксина, характеризующихся простой структурой, в частности более простой структурой, чем уже известные пептиды релаксина, и обладающих улучшенной способностью активировать рецептор RXFP1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанных потребностей.
Авторы настоящего изобретения действительно предусматривают новые модифицированные пептиды релаксина, и, в частности, липидированные пептиды, демонстрирующие значительно улучшенную способность активировать рецептор RXFP1 по сравнению с первыми упрощенными пептидами семейства релаксина, предложенными в предшествующем уровне техники, как продемонстрировано в следующих примерах.
Как описано далее в данном документе, авторы настоящего изобретения внесли несколько делеций и модификаций в нативную аминокислотную последовательность В-цепи релаксина, что привело к более коротким пептидам, обладающим улучшенными свойствами по сравнению с нативным релаксином и с пептидами релаксина, уже предложенным в предшествующем уровне техники. В частности, прилагаемые эксперименты демонстрируют, что в то время как пептид B7-33 C11.23S (SEQ ID NO: 102) и аналогичный пептид из WO2015/157829, AcB7-33 C11.23S (SEQ ID NO: 103) и KKKK (AcB7-29 C11.23S) (SEQ ID NO: 104) характеризуются концентрацией активации 50% (ЕС50) RXFP1, составляющей 1641 нМ, 929 нМ и 206 нМ соответственно, в клеточном анализе, используемом для отбора пептидов по настоящему изобретению, значения ЕС50, полученные с липидированными пептидами по настоящему изобретению, находятся в диапазоне от 36,4 нМ до 0,07 нМ. Более того, большинство тестируемых пептидов по настоящему изобретению характеризуются значением ЕС50, составляющим 5 нМ или меньше.
Более того, хотя в предшествующем уровне техники ниже предполагалось, что B-цепь релаксина не может быть усечена на более чем 7 аминокислот (J. Biol. Chem. (2011), 43, 3755; WO2015/157829) без значительного снижения активности, пептиды по настоящему изобретению усечены на 9 аминокислот на N-конце (Nter) и все еще проявляют высокую активность в отношении рецептора RXFP1.
По сравнению с пептидами агонистами RXFP1 из WO2015/157829 пептиды по настоящему изобретению проявляют улучшенную растворимость при рН 4,5 или рН 7,5, улучшенные значения стабильности в плазме крови или крови крысы и человека и периода полужизни in vivo.
Эти свойства позволят составлять пептиды по настоящему изобретению в широких диапазонах концентраций для применения в качестве лекарственного препарата, что сохранит их эффективность in vivo в течение более длительного периода времени, обеспечивая возможность введения, например, один раз в сутки внутривенным или подкожным путем.
Соответственно, один из объектов настоящего изобретения относится к пептиду, характеризующемуся следующей формулой (I):
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2-Cter,
где
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
Х10 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лейцина, 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), Nε-ацетиллизина (K(Ac)) и α-метиллейцина (Mel);
Е представляет собой глутаминовую кислоту (Glu);
G представляет собой глицин (Gly);
R представляет собой аргинин (Arg);
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина (Lys), аргинина (Arg), гомолизина (Hly), гомоаргинина (Har), орнитина (Orn), глутамина (Gln), фенилаланина (Phe) и лейцина (Leu);
V представляет собой валин (Val);
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина (Ala), 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), лейцина (Leu), Nε-ацетиллизина (K(Ac)) и глутамина (Gln);
X19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина (Lys), Nε-ацетиллизина (K(Ас)), цитруллина (Cit), глутамина (Gln), аланина (Ala) и 2-аминоизомасляной кислоты (Aib);
I представляет собой изолейцин (Ile);
Х21 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib) и аланина (Ala);
Х22 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib) и изолейцина (Ile);
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
-* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (I);
- 
представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (I); и
Z представляет собой группу формулы (II):
-[(PEGxx)b(gE)cCd],
b и c независимо равняются 1, 2, 3, 4 или 5;
PEGxx независимо представляет собой производное полиэтиленгликоля, выбранное из группы, состоящей из PEG2, PEG2DGA и TTDS;
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту; и
Cd представляет собой линейную насыщенную C12-C22ацильную группу;
S представляет собой серин (Ser);
Х27 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из треонина (Thr), лизина (Lys), аргинина (Arg) и глутамина (Gln);
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана (Trp), фенилаланина (Phe), 5-фтортриптофана (Trp(5F)), 5-хлортриптофана (Trp(5Cl)),
5-метокситриптофана (Trp(5OMe)), тирозина (Tyr), 4-фторфенилаланина (Pfp),
1-нафтилаланина (1-Nal), 2-нафтилаланина (2-Nal), α-метилтриптофана (Mtr), α-метилфенилаланина (Mph) и 5-гидрокситриптофана (Wox);
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина (Ser), D-серина (Dser), 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), треонина (Thr), α-метилсерина (Mse), Nε-ацетиллизина (K(Ac)) и валина (Val);
X30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты (Aib), α-метиллизина (Mly), D-лизина (Dlys), лизина, гомолизина (Hly), орнитина (Orn), аргинина (Arg) и α-метиларгинина (Mar);
X31 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина (Arg), Nω-метиларгинина (Rme), аланина (Ala), Nω,Nω'-диметиларгинина (Rds, симметричный диметиларгинин) и цитруллина (Cit);
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина (Lys), аланина (Ala), аргинина (Arg), Nε-ацетиллизина (K(Ac)) и Nε,Nε,Nε-триметиллизина (Tml); и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина (Lys), Nε-ацетиллизина (K(Ас)), лейцина (Leu), аргинина (Arg) и аланина (Ala);
или его соли или сольвату.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает пептид, характеризующийся формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, где пептид способен активировать рецептор RXFP1.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
Еще один объект настоящего изобретения относится к пептиду по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, или фармацевтической композиции на его основе по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к пептиду по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату или фармацевтической композиции на его основе по настоящему изобретению для применения в лечении и/или предупреждении различных заболеваний или состояний, ассоциированных с рецептором RXFP1, более конкретно заболеваний или состояний, выбранных из
- группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии;
- группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета; и/или
- группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе, хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
В одном варианте осуществления указанные заболевание или состояние могут быть выбраны из группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В данном контексте представлено следующее.
- "Xy", используемый в формулах по настоящему изобретению, где буква y имеет различные значения, представляет собой аминокислоту, определенную в определении указанных формул. у указывает на положение указанной аминокислоты в нативной В-цепи релаксина-2. Например, Х10 представляет собой аминокислоту в положении 10 аминокислотной последовательности нативной В-цепи релаксина-2.
- "Фармацевтически приемлемый носитель" подразумевает жидкость, в частности жидкость, содержащую пептид по настоящему изобретению, такую, чтобы фармацевтическая композиция являлась физиологически переносимой, т. е. могла вводиться в организм индивидуума без проявления токсичности или чрезмерного дискомфорта.
- "Биологически активный" пептид по настоящему изобретению представляет собой пептид, способный активировать рецептор RXFP1.
- Когда это применимо, аминокислоты в пептидах по настоящему изобретению могут независимо друг от друга представлять собой L-аминокислоты или D-аминокислоты. В конкретном варианте осуществления аминокислоты согласно настоящему изобретению представляют собой L-аминокислоты. В данном тексте, если не указана информация относительно L- или D-формы данной аминокислоты, то эта аминокислота является L-аминокислотой.
- Nter и Cter представляют собой традиционные отметки, используемые для обозначения, соответственно,
N-концевой области пептида и С-концевой области пептида по настоящему изобретению.
- "Пептид" или "пептид релаксина" согласно настоящему изобретению представляют собой модифицированный липидированный пептид B-цепи релаксина в соответствии с настоящим изобретением. В частности, такой "пептид" или "пептид релаксина" означают пептид, который является биологически активным, т. е. проявляет биологическую активность, обычно связанную с релаксином, и который, в частности, как указано выше в данном документе, способен активировать рецептор RXFP1. Уровень такой биологической активности релаксина, проявляемый модифицированными пептидами по настоящему изобретению, может быть эквивалентным или преимущественно повышенным по сравнению с активностью встречающегося в природе или нативного релаксина или даже по сравнению с уже раскрытыми пептидами релаксина, отличающимися от такового по настоящему изобретению.
- Термин "нативный", используемый в данном тексте по отношению к релаксину, относится к встречающимся в природе молекулам или молекулам дикого типа.
- "Предупреждение" означает уменьшение риска проявления рассматриваемого явления. Это уменьшение может быть полным или частичным, т. е. приводит к степени риска, которая ниже, чем та, которая существовала до применения в соответствии с настоящим изобретением.
- "Лечение" означает уменьшение или даже устранение рассматриваемых нежелательных состояния или заболевания.
- "Индивидуум" или "пациент" подразумевают человека или отличное от человека млекопитающее, пораженных или которые вероятно будут поражены состоянием, рассматриваемым согласно настоящему изобретению. Указанный индивидуум представляет собой, в частности, человека.
Авторы настоящего изобретения разработали новые модифицированные пептиды, в частности липидированные пептиды.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили в данном документе, что более короткий и сильно измененный пептид по настоящему изобретению, т. е. аминокислотная последовательность по настоящему изобретению, обладает превосходящей биологической активностью, в частности превосходящей способностью активировать рецептор RXFP1 по сравнению с релаксином с одной B-цепью, известным из уровня техники.
Пептиды по настоящему изобретению
Пептиды по настоящему изобретению отличаются тем, что они характеризуются формулой (I):
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2-Cter,
где
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
Х10 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лейцина, 2-аминоизомасляной кислоты, Nε-ацетиллизина и α-метиллейцина;
Е представляет собой глутаминовую кислоту;
G представляет собой глицин;
R представляет собой аргинин;
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аргинина, гомолизина, гомоаргинина, орнитина, глутамина, фенилаланина и лейцина;
V представляет собой валин;
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, 2-аминоизомасляной кислоты, лейцина, Nε-ацетиллизина и глутамина;
X19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, Nε-ацетиллизина, цитруллина, глутамина, аланина и 2-аминоизомасляной кислоты;
I представляет собой изолейцин;
Х21 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и аланина;
Х22 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и изолейцина;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
-* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (I);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (I); и
Z представляет собой группу формулы (II):
-[(PEGxx)b(gE)cCd],
b и c независимо равняются 1, 2, 3, 4 или 5;
PEGxx независимо представляет собой производное полиэтиленгликоля, выбранное из группы, состоящей из PEG2, PEG2DGA и TTDS;
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту; и
Cd представляет собой линейную насыщенную C12-C22ацильную группу;
S представляет собой серин;
Х27 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из треонина, лизина, аргинина и глутамина;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, 5-фтортриптофана, 5-хлортриптофана, 5-метокситриптофана, тирозина, 4-фторфенилаланина, 1-нафтилаланина, 2-нафтилаланина, α-метилтриптофана,
α-метилфенилаланина и 5-гидрокситриптофана;
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина, D-серина,
2-аминоизомасляной кислоты, треонина, α-метилсерина, Nε-ацетиллизина и валина;
X30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты, α-метиллизина, D-лизина, лизина, гомолизина, орнитина, аргинина и α-метиларгинина;
Х31 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, Nω-метиларгинина, аланина, Nω,Nω'-диметиларгинина и цитруллина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина, аргинина, Nε-ацетиллизина и Nε,Nε,Nε-триметиллизина;
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина, Nε-ацетиллизина, лейцина, аргинина и аланина;
или его соль или сольват.
Настоящее изобретение также включает соли пептидов по формулам (I) или (Ia), определенным в данном документе, в одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, образованные в результате реакции с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота, тиоциановая кислота и борная кислота; или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоноваякислота и сульфаниловая кислота; и соли, образованные в результате реакции с металлами, такими как щелочные металлы, например натрий, калий, литий, цинк и алюминий.
В одном варианте осуществления соли пептидов представляют собой фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, образованные в результате реакции с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, глюконовой кислотой, молочной кислотой, малоновой кислотой, фумаровой кислотой, антраниловой кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой и сульфаниловой кислотой; и соли, образованные в результате реакции с металлами, такими как щелочные металлы, например натрий, калий, литий и цинк.
Настоящее изобретение также включает сольваты, в одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые сольваты пептидов вышеуказанных формул (I) или (Ia).
Сольваты означают комплексы соединений по настоящему изобретению или их солей с молекулами растворителя, например, молекулами органического растворителя и/или воды.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соль или сольват пептидов по настоящему изобретению.
Как показано, пептид по настоящему изобретению представляет собой аминокислотную последовательность.
В соответствии со стандартной номенклатурой полипептидов (J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969)) сокращения для α-аминокислотных остатков, используемых в настоящем изобретении, являются следующими.
Для неприродных или модифицированных аминокислот используются следующие сокращения.
Во всех формулах согласно настоящему изобретению, где аминокислотная последовательность представлена с использованием вышеупомянутых сокращений и представлений с помощью Xy, таких как, например, X18, левая и правая ориентация находятся в традиционном направлении от аминоконца к карбоксиконцу.
Соответственно, например, если Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы триптофана, 5-фтортриптофана, 5-хлортриптофана, 5-метокситриптофана, тирозина, фенилаланина, 4-фторфенилаланина, 1-нафтилаланина, 2-нафтилаланина,
α-метилтриптофана, α-метилфенилаланина и 5-гидрокситриптофана, N-конец или аминогруппа указанной аминокислоты связана с аминокислотой, представленной X27, а С-конец или карбоксильная группа указанной аминокислоты связана с аминокислотой, представленной X29.
В своей N-концевой (Nter) области пептид по настоящему изобретению замещен ацетильной группой (Ac): CH3C(O)-.
В своей С-концевой (Cter) области пептид по настоящему изобретению замещен группой -NH2.
В своем положении Х25 пептид по настоящему изобретению имеет следующую структуру:
Эта структура соответствует аминокислоте лизину, где
- альфа (α)-атом азота (*) связан с предыдущей частью пептида, т. е. с группой на Nter X25 на основе ориентации Nter-Cter, представленной в формулах согласно настоящему изобретению, посредством ковалентной связи, в частности посредством пептидной связи, т. е. с глицином в положении 24 (X24);
- атом углерода карбоксильной группы ( 
) связан с частью пептида, следующей за положением X25, т. е. с группой на Cter X25 на основе ориентации Nter-Cter, представленной в формулах согласно настоящему изобретению, посредством ковалентной связи, в частности посредством пептидной связи, т. е. с серином в положении 26 (X26); и
- атом азота его боковой цепи связан с группой Z.
Эта группа Z определяется как характеризующаяся формулой (II):
-[(PEGxx)b(gE)cCd].
В формуле (II) "-" представляет собой ковалентную связь с атомом азота боковой цепи структуры лизина в X25.
b и c независимо равняются 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 2, 3, 4 или 5.
В конкретном варианте осуществления b равняется 2, 3, 4 или 5.
В конкретном варианте осуществления с равняется 2, 3 или 4.
В предпочтительном варианте осуществления b равняется 2, 3, 4 или 5, и c независимо равняется 2, 3 или 4.
PEGxx в формулах по настоящему изобретению независимо представляет собой производное полиэтиленгликоля, выбранное из группы, состоящей из PEG2, PEG2DGA и TTDS.
Указанные группы определены следующим образом:
где в (PEGxx)b формулы (II) 
представляет собой ковалентную связь с группой (gE)c, и 
представляет собой ковалентную связь, связывающую группу формулы (II) с атомом азота боковой цепи структуры лизина в X25.
В конкретном варианте осуществления (PEGxx)b представляет собой производное полиэтиленгликоля, выбранное из группы, состоящей из (TTDS)2, (TTDS)3, (PEG2DGA)3, (PEG2)3, (PEG2)4 и (PEG2)5.
Как указано ранее, gE, который также может быть представлен как γE, gGlu или γGlu, представляет собой гамма-глутаминовую кислоту. Эта аминокислота характеризуется следующей структурой:
где знак , когда он представлен в формуле (II) как (gE)c, представляет собой ковалентную связь с Cd, и представляет собой ковалентную связь с группой (PEGxx)b.
Cd представляет собой линейную насыщенную C12-C22ацильную группу, в частности линейную насыщенную ацильную группу, выбранную из группы, состоящей из ацильных групп C12 (Lau), C14 (Myr), C15 (Penta), C16 (Palm), C17 (Hepta), C18 (Stea), C20 (Eico) и C22 (Doco). В одном варианте осуществления Ck представляет собой линейную насыщенную ацильную группу, выбранную из группы, состоящей из ацильных групп C12 (Lau), C14 (Myr), C15 (Penta), C16 (Palm), C17 (Hepta) или C18 (Stea), в частности линейную насыщенную C14-, C16- или C18ацильную группу и еще более конкретно линейную C16- или C18ацильную группу.
В конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C12ацильную группу. Линейная насыщенная C12ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой лауроильную группу (также представленную как "Lau" в данном тексте).
В конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C14ацильную группу. Линейная насыщенная C14ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой миристоильную группу (также представленную как "Myr" в данном тексте).
В конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C15ацильную группу. Линейная насыщенная C15ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой пентадеканоильную группу (также представленную как "Penta" в данном тексте).
В конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C16ацильную группу. Линейная насыщенная C16ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой пальмитоильную группу (также представленную как "Palm" в данном тексте).
В конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C17ацильную группу. Линейная насыщенная ацильная группа C17 по настоящему изобретению представляет собой гептадеканоильную группу (также представленную как "Hepta" в данном тексте).
В другом конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C18ацильную группу. Линейная насыщенная C18ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой стеароильную группу (также представленную как "Stea" в данном тексте).
В другом конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C20ацильную группу. Линейная насыщенная C20ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой эйкозаноильную группу (также представленную как "Eico" в данном тексте).
В другом конкретном варианте осуществления Cd представляет собой линейную насыщенную C22ацильную группу. Линейная насыщенная C22ацильная группа по настоящему изобретению представляет собой докозаноильную группу (также представленную как "Doco" в данном тексте).
В конкретном варианте осуществления Z выбран из группы, состоящей из
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (-(TTDS)2-(gE)3-Palm), -(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (-(TTDS)3-(gE)3-Palm), -(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm), -(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила
(-(PEG2)4-(gE)3-Palm), -(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)2-пальмитоила (-(TTDS)2-(gE)2-Palm), -(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)3-стеароила (-(TTDS)2-(gE)3-Stea), -(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-стеароила (-(TTDS)3-(gE)3-Stea), -(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-стеароила (-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea), -(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)4-стеароила (-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea), -(PEG2)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила
(-(PEG2)3-(gE)3-Palm), -(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)3-стеароила (-(PEG2)4-(gE)3-Stea),
-(PEG2)5-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (-(PEG2)5-(gE)3-Palm), -(PEG2)5-(гамма-глутаминовая кислота)4-пальмитоила (-(PEG2)5-(gE)4-Palm), -(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)4-стеароила (-(TTDS)3-(gE)4-Stea), -(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)4-пальмитоила (-(TTDS)2-(gE)4-Palm), -(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)2-стеароила (-(TTDS)3-(gE)2-Stea) и
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)4-стеароила (-(TTDS)2-(gE)4-Stea), в более конкретном варианте осуществления Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)3-Palm,
-(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea и -(TTDS)2-(gE)4-Palm, в специальном варианте осуществления Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea и -(TTDS)3-(gE)3-Stea, например -(TTDS)3-(gE)3-Palm и -(TTDS)3-(gE)3-Stea.
Во всех этих группах Z первый символ "-" представляет ковалентную связь между группой Z и атомом азота боковой цепи структуры лизина X25.
Соответственно, если группа Z представлена, например, в виде
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (также представленная как -(TTDS)2-(gE)3-Palm), первая группа TTDS связана с атомом азота боковой цепи структуры X25. Ковалентная связь также связывает вторую группу TTDS, тогда как еще одна ковалентная связь связывает эту вторую группу TTDS с первой гамма-глутаминовой кислотой (gE). Эта первая гамма-глутаминовая кислота (gE) сама связана посредством ковалентной связи со второй гамма-глутаминовой кислотой (gE), эта вторая гамма-глутаминовая кислота (gE) связана посредством еще одной ковалентной связи с третьей гамма-глутаминовой кислотой (gE) и эта третья группа в виде гамма-глутаминовой кислоты (gE) дополнительно связана посредством ковалентной связи с пальмитоильной группой (Palm).
Кроме того, из настоящей заявки следует понимать, что группа Z согласно настоящему изобретению, представленная, например, в виде -(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)3-пальмитоила (также представленная как -(TTDS)2-(gE)3-Palm), также могла быть представлена как
-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm.
То же применяется с учетом необходимых изменений для других представленных групп Z согласно настоящему изобретению.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления пептид согласно настоящему изобретению характеризуется формулой (Ia):
Nter-Ac-L-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-Aib-Aib-E-G-X25-S-T-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2-Cter,
где
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
L представляет собой лейцин;
Е представляет собой глутаминовую кислоту;
G представляет собой глицин;
R представляет собой аргинин;
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аргинина, гомолизина, глутамина, фенилаланина и лейцина;
V представляет собой валин;
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина и 2-аминоизомасляной кислоты;
Х19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина,
Nε-ацетиллизина, глутамина и цитруллина;
I представляет собой изолейцин;
Aib представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
- * представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из
-(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea,
-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(PEG2)5-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea,
-(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)2-Stea и -(TTDS)2-(gE)4-Stea, где
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил, и
Stea представляет собой стеароил;
S представляет собой серин;
T представляет собой треонин;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана и фенилаланина;
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина, D-серина и
2-аминоизомасляной кислоты;
Х30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты, α-метиллизина, D-лизина и лизина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина и аргинина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина и Nε-ацетиллизина ;
или его соль или сольват.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 1-97. В частности, пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 1-32, 34-37, 39, 42, 44, 45, 47-49, 51 и 54-97.
В конкретном варианте осуществления для пептида, характеризующегося следующей формулой (Ia), как описано выше,
Х19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из
Nε-ацетиллизина и цитруллина;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
-* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из
-(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea,
-(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea и -(TTDS)2-(gE)4-Palm, где
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил, и
Stea представляет собой стеароил;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина и аланина; и
X33 представляет собой Nε-ацетиллизин
или его соль или сольват.
В соответствии с другим вариантом осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 1-30.
В конкретном варианте осуществления пептид согласно настоящему изобретению, характеризующийся формулой (Ia), является таким, что
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
L представляет собой лейцин;
Е представляет собой глутаминовую кислоту;
G представляет собой глицин;
R представляет собой аргинин;
Х15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина и гомолизина;
V представляет собой валин;
X18 представляет собой аланин;
Х19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из
Nε-ацетиллизина и цитруллина;
I представляет собой изолейцин;
Aib представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
-* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Palm,
-(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea и -(PEG2)4-(gE)3-Stea, где
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил, и
Stea представляет собой стеароил;
S представляет собой серин;
T представляет собой треонин;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана и фенилаланина;
X29 представляет собой серин;
Х30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и α-метиллизина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина и аргинина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина и Nε-ацетиллизина;
или его соль или сольват.
В специальном варианте осуществления пептид согласно настоящему изобретению, характеризующийся формулой (Ia), является таким, что
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
L представляет собой лейцин;
Е представляет собой глутаминовую кислоту;
G представляет собой глицин;
R представляет собой аргинин;
X15 представляет собой лизин;
V представляет собой валин;
X18 представляет собой аланин;
X19 представляет собой Nε-ацетиллизин;
I представляет собой изолейцин;
Aib представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
-* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea,
-(TTDS)3-(gE)3-Stea и -(PEG2)4-(gE)3-Stea, где
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил, и
Stea представляет собой стеароил;
S представляет собой серин;
T представляет собой треонин;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана и фенилаланина;
X29 представляет собой серин;
Х30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и α-метиллизина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина и аргинина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина и Nε-ацетиллизина;
или его соль или сольват.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления пептид согласно настоящему изобретению характеризуется формулой (Ib):
Nter-Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2-Cter,
где
Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
Х10 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лейцина, Nε-ацетиллизина и 2-аминоизомасляной кислоты;
Е представляет собой глутаминовую кислоту;
G представляет собой глицин;
R представляет собой аргинин;
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аргинина, гомолизина, глутамина, фенилаланина и лейцина;
V представляет собой валин;
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, 2-аминоизомасляной кислоты и Nε-ацетиллизина;
Х19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина,
Nε-ацетиллизина, глутамина и цитруллина;
I представляет собой изолейцин;
Х21 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и аланина;
Х22 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и изолейцина;
Х25 представляет собой следующую структуру:
в которой
- * представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
- представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm,
-(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(PEG2)5-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)2-Stea,
-(TTDS)2-(gE)4-Stea, -(TTDS)4-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)4-Palm, -(TTDS)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Myr и -(TTDS)3-(gE)4-Myr, где
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил, и
Stea представляет собой стеароил;
S представляет собой серин;
Х27 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из треонина, глутамина, аргинина и лизина;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, 5-хлортриптофана, α-метилфенилаланина, 4-фторфенилаланина и 5-фтортриптофана;
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина, D-серина,
2-аминоизомасляной кислоты, Nε-ацетиллизина, треонина и валина;
X30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты, α-метиллизина, D-лизина, лизина, гомолизина и аргинина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина, аргинина и Nε-ацетиллизина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина, Nε-ацетиллизина и аргинина;
или его соль или сольват.
В частности, Z может быть выбран из группы, состоящей из
-(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)2-(gE)4-Stea, -(TTDS)4-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)4-Palm, -(TTDS)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Myr и -(TTDS)3-(gE)4-Myr.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 20, 21, 22, 26, 28 и 30.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 9-12, 20-22, 26, 28, 30-34, 45, 47-49, 51, 54-62, 64, 67-69, 71-93, 96 и 97. Как указано выше в данном документе и проиллюстрировано в прилагаемых примерах, эти пептиды являются особенно преимущественными, поскольку все они характеризуются ЕС50, составляющей 1 нМ или меньше.
В частности, пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 13, 20, 26 и 30.
В частности, пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 20, 26, 30-34, 45, 48, 49, 51, 54-61, 67, 71, 73, 75-79, 81, 83-92 и 97. Как проиллюстрировано в прилагаемых примерах, пептиды в соответствии с этим вариантом осуществления являются особенно преимущественными, поскольку все они характеризуются EC50, составляющей 0,5 нМ или меньше.
В конкретном варианте осуществления пептид по настоящему изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 20, и в частности имеет аминокислотную последовательность под ссылочным SEQ ID NO: 3.
Пептид по настоящему изобретению можно получать с помощью любой методики, известной по существу из уровня техники, такой как без ограничения любая химическая, биологическая, генетическая или ферментативная методика, либо отдельно, либо в комбинации. Зная аминокислотную последовательность желаемой последовательности, специалист в данной области техники может легко получить указанные полипептиды с помощью стандартных методик получения полипептидов, даже если используются неприродные аминокислоты в соответствии со способами, описанными в данном документе.
Например, пептиды по настоящему изобретению можно синтезировать с применением хорошо известного твердофазного способа, в частности, с применением коммерчески доступного устройства для пептидного синтеза (такого как производимое Applied Biosystems, Фостер-Сити, Калифорния, Gyros Protein technologies, Тусон, Аризона, или CEM corporation, Мэтьюз, Северная Каролина) и следуя инструкциям производителя.
Примеры соответствующих способов проиллюстрированы в прилагаемых примерах.
Пептид по настоящему изобретению может быть мечен по меньшей мере одним из обнаруживаемых молекулы или вещества, в частности выбранных из группы, состоящей из ферментов, простетических групп, флуоресцентных материалов, люминесцентных материалов, биолюминесцентных материалов и радиоактивных материалов.
Однако важно, чтобы указанная метка не изменяла биологическую активность указанного пептида или не препятствовала этой активности, представляющей интерес, как определено ранее, т. е. чтобы не предотвращала или не изменяла способность пептида связываться и активировать рецептор RXFP1.
Предпочтительными обнаруживаемыми молекулами или веществами для подложки из наноматериала являются те, которые могут быть обнаружены извне неинвазивным образом после введения in vivo.
Обнаруживаемые молекулы или вещества хорошо известны специалисту в данной области техники.
Такой меченый пептид по настоящему изобретению можно применять в способе диагностики и/или визуализации.
Кроме того, авторы настоящего изобретения наблюдали, что период полужизни и, в частности, период полужизни in vivo пептидов по настоящему изобретению значительно выше, чем у релаксина.
Действительно, релаксин быстро выводится почками и не может использоваться в хронических условиях. Рекомбинантный гормон имеет очень короткий период полужизни in vivo (как проиллюстрировано на обезьяне и человеке в B.L. Ferraiolo et al. Pharm.Res. (1991), 8, 1032 и в S.A. Chen et al. Pharm. Res. (1993), 10, 834) и требует внутривенной доставки. Период полужизни релаксина действительно настолько мал, что может потребоваться непрерывная инфузия в течение нескольких часов в условиях стационара для его введения индивидууму, нуждающемуся в этом, в частности индивидууму, страдающему острым заболеванием или нарушением, таким как, например, острая сердечная недостаточность. Замена в этом лечении релаксина пептидами релаксина, характеризующимися улучшенным периодом полужизни in vivo, преимущественно позволяет заменить это ограничивающее лечение более простым, таким как однократное ежедневное введение, например, внутривенным или подкожным путем.
Соответственно, пептиды релаксина по настоящему изобретению, которые обладают способностью релаксина активировать RXFP1, и в частности пептиды, которые являются агонистами RXFP1 длительного действия, обладают потенциалом для более широкого терапевтического применения, включая острую или хроническую сердечную недостаточность.
Композиции и лекарственные препараты
Настоящая заявка также относится к лекарственному препарату или фармацевтической композиции, содержащим по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению, как описано выше, или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
По меньшей мере один пептид по настоящему изобретению присутствует в лекарственном препарате или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в качестве активного вещества.
Композиция или лекарственный препарат по настоящему изобретению находятся в форме, подходящей для введения млекопитающим.
Композицию или лекарственный препарат по настоящему изобретению можно вводить, например, перорально, парентерально, внутривенно, ректально, трансдермально, местно или путем ингаляции. В частности, композицию по настоящему изобретению вводят внутривенным или подкожным путем.
В соответствии с конкретным вариантом осуществления фармацевтически приемлемый носитель композиции по настоящему изобретению соответствующим образом выбран из группы, состоящей из жидкости-носителя для инъекций, такой как стерильная вода для инъекций; и водного раствора, такого как солевой раствор.
Композиция или лекарственный препарат по настоящему изобретению могут предусматривать содержание пептидов по настоящему изобретению в диапазоне от 0,01 мг/мл до 30 мг/мл, в частности от 0,3 мг/мл до 3 мг/мл.
Лекарственный препарат или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению в качестве единственного активного вещества или также могут содержать по меньшей мере одно другое активное вещество, если указанное другое активное вещество не препятствует биологической активности пептида в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтическая композиция или лекарственный препарат в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант, диспергирующее вещество, эмульгатор, пеногаситель, ароматизатор, консервант, солюбилизатор и/или краситель, при условии, что это/эти дополнительные вещества не препятствуют биологическим свойствам пептидов по настоящему изобретению.
Стерильные композиции по настоящему изобретению для парентерального введения могут, в частности, представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Растворители или среды-носители, которые можно использовать, включают воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекций, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать вспомогательные средства, в частности смачивающие средства, средства, регулирующие тоничность, эмульгаторы, диспергирующие вещества и стабилизаторы. Стерилизация может быть выполнена несколькими путями, например, с помощью асептической фильтрации, с помощью включения стерилизующих средств в композицию, с помощью облучения или с помощью нагревания. Они также могут быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены во время использования в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.
Композиции для местного применения могут представлять собой, например, капли для носа или аэрозоли.
Для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения используемые пептиды по настоящему изобретению превращают, если желательно, с помощью веществ, общепринятых для этой цели, таких как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, в раствор, суспензию или эмульсию. Примерами подходящих растворителей являются вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахара, такие как растворы глюкозы или маннита, или смесь различных упомянутых растворителей.
В конкретном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению, лекарственный препарат по настоящему изобретению или пептид по настоящему изобретению или одно из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов вводят индивидууму парентеральным путем и, в частности, вводят трансдермально, внутривенно, подкожно или внутримышечно, в частности внутривенно или подкожно.
Способы получения парентерально вводимых композиций очевидны для специалистов в данной области техники и, например, более подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания.
Введение композиции по настоящему изобретению или пептида по настоящему изобретению индивидууму может представлять собой системное введение или введение, ограниченное тканью, органом и/или участком отдельного организма, где присутствие, например, фиброза, известно, предполагается или должно быть определено.
Применение пептидов и композиций
Настоящее изобретение относится к пептиду согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.
Более того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к пептиду по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении и/или предупреждении различных заболеваний или состояний, ассоциированных с рецептором RXFP1, более конкретно заболеваний или состояний, выбранных из
- группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии;
- группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета; и/или
- группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе; хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
В одном аспекте такой пептид, его фармацевтически приемлемые соль или сольват или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят один раз в сутки, в частности, внутривенным или подкожным путем.
Доза пептида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, подлежащая введению, и частота введения зависят от желаемого эффекта, активности и продолжительности действия используемых соединений; дополнительно также от характера и тяжести заболевания или состояния, подлежащих лечению, и от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, подлежащего лечению. Как правило, врач определит подходящую дозировку в зависимости от возраста и веса, а также всех других факторов, характерных для индивидуума, подлежащего лечению.
Также описан способ предупреждения и/или лечения у индивидуума заболевания или состояния, ассоциированных с рецептором релаксина RXFP1, включающий введение указанному индивидууму по меньшей мере одного пептида по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению, или терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного пептида по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению.
Как указывалось ранее, указанные заболевание или состояние, в частности, выбраны из
- группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии; - группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета; и/или
- группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе; хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
Далее описано применение по меньшей мере одного пептида по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению, или терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного пептида по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один пептид по настоящему изобретению, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения у индивидуума заболевания или состояния, ассоциированных с рецептором релаксина RXFP1.
Далее описано применение по меньшей мере одного пептида по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, выбранных из
- группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии;
- группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета; и/или
- группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе; хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, приведенными исключительно для иллюстративных целей.
Примеры
Пример 1. Синтез пептидов по настоящему изобретению
Используемые материалы
Использовали различные амидные смолы Ринка для синтеза C-концевых амидных пептидов по настоящему изобретению:
- 4-(2',4'-диметоксифенил-Fmoc-аминометил)феноксисмола, реализуемая Chem-Impex; или
- 4-(2',4'-диметоксифенил-Fmoc-аминометил)феноксиацетамидометильная смола, реализуемая Millipore Merck;
Они были загружены в диапазоне от 0,2 до 0,4 ммоль.г.
Защищенные с помощью Fmoc (флуоренилметилоксикарбонила) природные аминокислоты приобрели из различных источников, т. е. у Protein Technologies Inc., Merck Biosciences, Novabiochem, Iris Biotech, Bachem, Chem-Impex International или MATRIX Innovation.
В ходе синтеза использовали следующие стандартные аминокислоты: Fmoc-L-Ala-OH, Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-L-Glu-OtBu, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-Ile-OH, Fmoc-L-Leu-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH и Fmoc-L-Val-OH.
Кроме того, следующие конкретные аминокислоты приобретали у тех же поставщиков, которые указаны выше: Fmoc-L-hArg(Pbf)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Arg(Me, Pbf)-OH, Fmoc-L-hLys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Dde)-OH, Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-L-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-L-Lys(aloc)-OH, Fmoc-L-Lys(Ac)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-L-α-Me-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-α-Me-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-α-Me-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-α-Me-Leu-OH, Fmoc-L-Nle-OH и Fmoc-L-1-Nal-OH, Fmoc-L-2-Nal-OH Fmoc-5-Wox-OH, Fmoc-Pfp-OH, Fmoc-L-α-Me-Trp-OH, Fmoc-L-α-Me-Phe-OH.
Для синтеза С-концевых липидированных пептидов по настоящему изобретению использовали ортогонально защищенный лизин, как указано далее в данном документе.
1. А. Общий способ, используемый для синтеза пептидов по настоящему изобретению
Пептиды по настоящему изобретению с последовательностью под SEQ ID NO: 1-97 синтезировали на основе способа, представленного на фигурах 1 и 2.
0,2 ммоль амидной смолы Ринка AM помещали в микроволновое устройство для синтеза пептидов CEM Liberty blue для сборки полной пептидной последовательности. (см. фигуру 1).
Весь синтез проводили в DMF в качестве растворителя. Пептид синтезировали с использованием стандартного протокола нагревания для шкалы от 0,1 до 0,2 ммоль.
Стандартный протокол нагревания: облучение при 170 ваттах, 75°С, 15 сек., затем облучение при 30 ваттах, 90°С, 120 сек.
Удаление защитной группы осуществляли с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF с последующими 3 стадиями промывания с помощью DMF.
Протокол нагревания для удаления защитной группы: облучение при 170 ваттах, 75°C, 15 сек., затем облучение при 30 ваттах, 90°С, 50 сек.
Сочетание аминокислот проводили с использованием 5 экв. Fmoc-AA в виде 0,2 М растворов в DMF с использованием 5 экв. 0,5 М N, N'-диизопропилкарбодиимида (DIC) и 5 экв. 1 M Oxyma (этил-2-циано-2-(гидроксимино)ацетат (oxyma pure™)) в качестве реагентов для реакций сочетания.
Для лучшего конечного выхода каждой аминокислоте требовалось двойное сочетание при 90°С в течение 120 секунд. Для 2-аминоизомасляной кислоты в положениях X21 и X22 и серина в положении X29 по формуле (I) согласно настоящему изобретению использовали тройное сочетание при 90°C в течение 2 минут.
В случае дорогих аминокислотных производных, например, Fmoc-α-метиллизин(Boc)-OH, может быть преимущественно выполнить ручное сочетание с использованием 3 экв. аминокислоты и 3 экв. средства для реакций сочетания, такого как HATU или HCTU, при комнатной температуре в течение 1-18 ч. или с использованием DIC и Oxyma Pure™ с нагревом микроволновым излучением в течение 120 сек.
В положении X25 использовали производное от Fmoc-лизин-ОН, несущее на атоме азота боковой цепи ортогональную защитную группу. Избирательное удаления защитной группы позволило модифицировать эту боковую цепь аминокислоты.
В конце синтеза удаления защитной группы с Fmoc проводили вручную с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF два раза по 30 минут при комнатной температуре.
Ацетилирование проводили на N-конце путем обработки с помощью 5-10 экв. уксусного ангидрида и 5-10 экв. DIEA в DMF в течение 15 мин. Затем смолу, содержащую полностью защищенный пептид, промывали с помощью DCM/DMF/DCM по 3 раза каждым и высушивали в вакууме.
Затем защитную группу Nε лизина в положении X25 (Dde, ivDde, Aloc или Mtt) удаляли с использованием разбавленного гидразина в DMF (Dde, ivDde), фенилсилана или диметиламиноборана в присутствии палладиевого (0) катализатора в DCM (aloc) или 1% TFA в DCM (Mtt).
Затем группы Z присоединяли к атому азота боковой цепи лизина Х25 на твердой подложке в соответствии со следующими стадиями.
Когда лизин в положении X25 был защищен на своей боковой цепи с помощью Dde или
iv-Dde, пептидную смолу переносили в полипропиленовый шприц объемом 50 мл. 80 мл раствора 5% гидразина в DMF перколировали через смолу с последующей промывкой с помощью DMF (3 раза). Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера.
Когда лизин в положении X25 был защищен на своей боковой цепи аллилоксикарбонильной группой (aloc), пептидную смолу переносили в полипропиленовый шприц объемом 50 мл и обеспечивали набухание в дихлорметане и обрабатывали с помощью 20 экв. фенилсилана (PhSiH3) (или комплекса боран-диметиламина ((CH3)2NH.BH3) и пиперидина) и 10% (моль/моль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4) в течение 2 ч. в атмосфере аргона. Эту обработку повторяли до тех пор, пока исходный aloc-защищенный пептид не переставал обнаруживаться с помощью анализа UPLC/MS после расщепления аликвотной части смолы.
Когда реакция была завершена, смолу промывали дихлорметаном, 1% DIEA в DMF, 5% диэтилдитиокарбаматом в DMF, DMF, 10% DIEA в DMF, DMF и дихлорметаном (по 3 раза каждым).
Когда лизин в положении X25 был защищен на своей боковой цепи метилтритильной группой (Mtt), пептидную смолу переносили в полипропиленовый шприц объемом 50 мл и обеспечивали набухание в дихлорметане и обрабатывали с помощью 10 мл смеси DCM/TIS/TFA (88/5/2). После встряхивания в течение 1 ч. растворитель сливали, смолу промывали с помощью DCM, встряхивали с 10 мл смеси DCM/DIEA (90/10) и несколько раз промывали с помощью DCM.
Группу(-ы) PEGxx группы Z вводили, если это было применимо для данного пептида по настоящему изобретению, путем однократного ацилирования с 3 экв. Fmoc-PEGxx-OH в течение 18 ч. с 3 экв. DIC и 3 экв. HOAt, контролируя реакции с помощью нингидринового теста (Кайзера). Затем смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF c удалением защитной группы Fmoc (2×30 мин.) и промывали 3 раза с помощью DMF. Стадии сочетания Fmoc-PEGxx-OH, удаления Fmoc и промывания повторяли х раз (х=0-5).
Затем Fmoc-Glu-OtBu ((4S)-5-трет-бутокси-4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-оксопентановую кислоту), если gE присутствовла в группе Z пептида по настоящему изобретению, вводили путем осуществления одиночного сочетания с 3 экв. аминокислоты в течение 18 ч. с 3 экв. DIC и 3 экв. HOAt, контролируя реакции с помощью теста Кайзера.
Затем смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF c удалением защитной группы Fmoc (2×30 мин) и промывали 3 раза с помощью DMF. Стадии удаления Fmoc и сочетания Fmoc-Glu-OtBu повторяли y раз (y=1-5).
Затем боковую цепь липидировали, используя 3 экв. Ck лауриновой кислоты (C12), миристиновой кислоты (C14), пентадекановой кислоты (C15), пальмитиновой кислоты (C16), гептадекановой кислоты (C17), стеариновой кислоты (C18), эйкозановой кислоты (C20) или докозановой кислоты (C22), используя 3 экв. DIC и 3 экв. HOAt в NMP, используя соответствующие ацилхлориды и DIEA в качестве основания в дихлорметане или используя соответствующие сложные N-сукцинимидиловые эфиры и DIEA в качестве основания в DMF.
Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера и оставляли на ночь.
Затем смолу, содержащую полностью защищенный пептид, промывали с помощью DCM/DMF/DCM 3 раза каждым и сушили в вакууме.
1.B. Расщепление пептидной смолы
По завершении твердофазного синтеза пептид отщепляли от твердой подложки путем обработки с помощью реагента для расщепления B: TFA/фенол/H2O/TIPS (87,5%/5%/5%/2,5%/25 мл) в течение 3 ч. (TIPS представляет собой триизопропилсилан)
В некоторых случаях может быть преимущественным добавление дитиола, такого как 1,2-этандитиол или DODT (2,2′-(этилендиокси)диэтантиол) (например, реагента для расщепления K). Раствор TFA, содержащий пептид, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при T < 30°C.
Желаемый продукт осаждали с помощью ледяного MTBE (метил-трет-бутилового эфира) или диэтилового эфира и центрифугировали при 3000 об./мин. в течение 30 мин. Центрифугированный осадок затем промывали ледяным диэтиловым эфиром и центрифугировали. Данный процесс повторяли три раза.
В некоторых случаях может быть необходимо обработать неочищенный пептид c удалением нежелательных побочных продуктов, таких как сложные эфиры TFA, продукт присоединения CO2 при атоме азота индола триптофана (карбаминовая кислота) и продукт присоединения 2-трет-бутилсульфанилэтила при остатках метионина.
Чтобы удалить продукт присоединения CO2 по атому азота индола триптофана, неочищенный пептид растворяли в воде, содержащей 10-20% CH3CN, 5 мг/мл, и лиофилизировали.
Чтобы удалить продукт присоединения 2-трет-бутилсульфанилэтила при Met, неочищенный пептид растворяли (2 мг/мл) в растворе H2O/CH3CN (50:50 об./об.), содержащем 0,1% муравьиной кислоты.
Смесь осторожно встряхивали при 37°С в течение ночи.
Для удаления сложных эфиров TFA неочищенный пептид растворяли (2 мг/мл) в растворе H2O/CH3CN (50:50 об./об.), содержащем 0,1% муравьиной кислоты. Смесь осторожно встряхивали при 37°С в течение 1-4 ч.
В обоих случаях полученный таким образом неочищенный пептидный раствор частично концентрировали при пониженном давлении и при Т<30°С и лиофилизировали.
1.C. Стадия очистки
Следуя любому из вышеуказанных способов, указанных для синтеза пептида по настоящему изобретению, указанный пептид очищали перед использованием.
80 мг пептида растворяли в 1,5 мл DMSO и очищали с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с обращенной фазой (RP-HPLC). RP-HPLC была описана ниже в данном документе.
Использовали GX271 Liquid Handler, насосы 333/334 и систему UV/VIS 151 Gilson.
Для очистки указанных пептидов были использованы две различные системы.
Система А
- Колонка Waters Delta-Pack C4 15 мкм 300Å. 250×20 мм;
- раствор A: 0,1% трифторуксусная кислота (TFA) в H2O;
- раствор B: 0,1% TFA в ацетонитриле;
- градиент: 15% В в течение 5 мин.; от 15% B до 50% B за 20 мин.;
- скорость потока: 80 мл/мин.
Система B
- Колонка Waters CSH C18 5 мкм, 250×50 мм, или Waters Sunfire C18 10 мкм, 250×50 мм;
- раствор А=0,1% TFA в воде;
- раствор B=0,1% TFA в ацетонитриле;
- градиент: от 1% B до 18% B за 5 мин.; от 18% В до 28% В за 10 мин.; 28% В в течение 15 мин.; от 28% В до 48% В за 10 мин.; затем промывают колонку от 48% B до 90% B за 10 мин.;
- скорость потока: 150 мл/мин.
Представляющий интерес пептид элюировали в течение временного интервала 35-40 мин.
Градиент был слегка отрегулирован в соответствии с полярностью каждого пептида, которая характеризуется временем его удерживания в аналитической системе UHPLC.
Фракции, содержащие чистый пептид, затем частично концентрировали при пониженном давлении при Т<35°С и лиофилизировали до постоянного веса.
Для определенных путей применения (например, тестирование in vivo) было преимущественно заменить соль TFA на соль ацетата. Три соответствующих способа использовали и описали в следующей части 1.D.
1.D. Ацетатный обмен
(i) Ацетатный обмен с TOYOPEARL® DEAE 650 C (Tosoh Corporation)
Ионный обмен осуществляли с использованием смолы TOYOPEARL® DEAE 650 степени C (слабая анионообменная смола).
120 мл смолы промывали последовательно с помощью 15 объемов 1 М NaOH,
5 объемов H2O, 5 объемов 1,6 M уксусной кислоты, 5 объемов 0,16 M уксусной кислоты и, наконец, 5 объемов H2O.
41,8 мг пептида затем растворяли в 4 мл дистиллированной воды, загружали в смолу и осторожно перемешивали в течение 2 ч.
Наконец, пептид собирали путем элюирования, промывали водой и лиофилизировали.
Извлечение пептида: 35 мг (в виде ацетатной соли по данным F19 ЯМР (400 МГц) 1028 нс).
(ii) Ацетатный обмен с колонкой Sepharose HiTrap Q HP (сильная анионообменная колонка)
Во втором способе ионный обмен проводили с использованием HiTrap Q HP.
Колонку (объем слоя 5 мл) соединяли с перистальтическим насосом, установленным на 48 (4,5 мл/мин.), и перед загрузкой пептида ее промывали с помощью 50 мл (10 объемов колонки) H2O, 100 мл (20 объемов колонки) 1 М раствора ацетата натрия, 150 мл
(30 объемов колонки) H2O и с помощью 50 мл (10 объемов колонки) 0,16 М раствора уксусной кислоты.
Чистый пептид растворяли в 0,16 М растворе уксусной кислоты при 2 мг/мл, медленно загружали в колонку и элюировали при 4,5 мл/мин.
Собранный раствор высушивали с помощью сублимации.
Эффективность ионного обмена подтверждали с помощью F19 ЯМР (400 МГц) 1028 нс.
(iii) Ацетатный обмен с анионообменной смолой BIO RAD AG1X4®
В реактор объемом 125 мл, оснащенный спеченным стеклом в нижней части, загружали 6,2 г анионообменной смолы BIO RAD AG1X4®, сухой размер в системе меш 100-200 (ОН-форма).
Смолу встряхивали с 3×100 мл 1,6 М водной уксусной кислотой (10% об./об.) и с 3×50 мл 0,16 М водной уксусной кислотой (1% об./об.) на перемешивающей плите в течение 20 мин. с каждой.
Очищенный пептид в виде соли TFA (100 мг) растворяли в 50 мл дистиллированной воды, выливали на обменную смолу и встряхивали на перемешивающей плите в течение 120 мин.
Водный раствор сливали в круглодонную колбу объемом 100 мл и смолу промывали с помощью 2 х 15 мл 0,16 М водной уксусной кислоты (1% об./об.).
Объединенные растворы, содержащие пептид в виде ацетатной соли, лиофилизировали до постоянного веса. Выход=80 мг пептида в виде ацетатной соли.
Эффективность ионного обмена была подтверждали с помощью F19 ЯМР (400 МГц, 1028 нс) и/или ионной хроматографии.
Пример 2. Иллюстративный синтез специфических пептидов по настоящему изобретению
2.A Загрузка Fmoc-Lys(Ac)-OH на амидную смолу Ринка
В реакторе объемом 100 мл, снабженном спеченным стеклом на дне, обеспечивали набухание 6 г амидной смолы Ринка AM Novabiochem или ChemImpex (низкая загрузка 0,47 ммоль/г) в 40 мл DMF. Растворитель сливали и добавляли 30 мл 20% раствора пиперидина в DMF. После встряхивания в течение 15 мин. растворитель сливали. Это повторяли дважды, чтобы обеспечить полное удаление защитной группы Fmoc. Смолу промывали с помощью 5 х 30 мл DMF.
В отдельной колбе получали раствор, содержащий Fmoc-Lys(Ac)-OH (3,5 г, 8 ммоль, 3 экв.) HOBT.H20 (1,3 г, 8,5 ммоль) в 30 мл DMF. К этому раствору добавляли диизопропилкарбодиимид (DIC) (1 г, 8,5 ммоль) и через 5 мин. полученную в результате смесь добавляли к смоле. Суспензию встряхивали на перемешивающей плите в течение 4 ч. или до завершения реакции, как было определено по тесту Кайзера (нингидриновому тесту) на аликвотной части смолы.
Затем растворитель сливали и смолу промывали 3 раза с помощью 30 мл DMF. Смолу, загруженную Fmoc-Lys(Ac)-NH2, использовали немедленно для последующих стадий или хранили влажной при 4°C пока не потребуется.
2.B. Синтез пептида, имеющего SEQ ID NO: 3
Следующий синтез проводили с использованием 5 партий смолы, полученных на стадии 2.А., соответствующих 0,2 ммоль Fmoc-Lys(Ac)-NH2 каждая. Синтезы выполняли отдельно для каждой отдельной партии с использованием микроволнового устройства для синтеза пептидов CEM Liberty Blue для сборки второго и третьего остатков пептидной последовательности (начиная с С-конца).
Синтез пептидов проводили с использованием 0,5 M DIC/1 M Oxyma в DMF.
Все аминокислоты подвергали двойному сочетанию с использованием стандартного протокола нагревания.
Смолу удаляли из синтезатора, и Fmoc-α-метил-лизин(Boc)-OH (3 экв.) сочетали вручную, используя 3 экв. Oxyma™ и 3 экв. DIC с помощью нагревания микроволновым излучением (75°C 15 сек. и 90°C 110 сек.). Завершение реакции контролировали с помощью теста Кайзера. При положительном результате добавляли 3 экв. DIC с последующим нагреванием микроволновым излучением, как описано выше.
Когда сочетание Fmoc-α-метил-лизина (Boc)-OH было завершено, оставшуюся часть пептидной последовательности собирали с использованием микроволнового устройства для синтеза пептидов CEM Liberty Blue.
Все аминокислоты подвергали двойному сочетанию при 90°C, как указано выше, за исключением аминоизомасляной кислоты в положении 21 и серина в положении 29, для которых проводили тройное сочетание при 90°С в течение 2 минут. Fmoc-Lys(Dde)-OH использовали в положении 25.
В конце 5 синтезов 5 партий смолы объединяли и переносили в полипропиленовый шприц объемом 50 мл и пептид ацетилировали на
N-конце с помощью уксусного ангидрида (944 мкл, 10 ммоль) в DMF (30 мл) в течение 20 минут, повторяя цикл дважды.
Затем защитную группу Dde на боковой цепи лизина 25 удаляли путем перколяции 50 мл раствора 5% вес/об. гидразина в DMF с последующими промываниями с помощью DMF (5×20 мл). Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера и расщепления аликвотной части смолы и анализа UPLC/MS.
Вводили три спейсерные единицы TTDS с помощью одиночного сочетания посредством осуществления три раза следующей процедуры: К смоле добавляли раствор Fmoc-TTDS-OH (1,62 г, 3 ммоль) в 30 мл DMF, после чего следовало добавление HOAt (5 мл, 0,6 мл раствора в DMF, 3 ммоль) и DIC (1 мл, 6 ммоль). Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 18 ч. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл). Затем к смоле добавляли 30 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Три спейсера в виде гамма-глутаминовой кислоты вводили путем осуществления двойного сочетания каждой Fmoc-Glu-OtBu. Таким образом, следующую процедуру применяли три раза.
К смоле добавляли раствор (4S)-5-трет-бутокси-4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (Fmoc-Glu-OtBu) (1,275 г, 3 ммоль) в 30 мл DMF, после чего следовало добавление HOAt (5 мл 0,6 мл раствора в DMF, 3 ммоль) и DIC (1 мл, 6 ммоль). Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 4 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×20 мл) и сочетание повторяли второй раз. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл). Затем к смоле добавляли 30 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (3×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Наконец, пептид ацилировали с помощью пальмитиновой кислоты (768 мг, 3 ммоль), HOAt (5 мл 0,6 М раствора в DMF, 3 ммоль) и активации DIC (1 мл, 6 ммоль) в DMF (30 мл) в течение 2,5 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл) и высушивали в вакууме.
Отщепление пептида от смолы проводили с использованием раствора фенола (6,25 г), воды (6,25 мл) и TIPS (3 мл) в TFA (QSP 125 мл) в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали с помощью 2×30 мл TFA. Объединенные фильтраты переносили в круглодонную колбу объемом 250 мл и частично концентрировали в вакууме при Т<30°С и пептид осаждали с помощью добавления 100 мл ледяного МТВЕ и центрифугировали при 3600 об./мин. в течение 30 минут.
Подвергнутый центрифугированию осадок затем промывали ледяным диэтиловым эфиром и центрифугировали. Данный процесс повторяли три раза. Получали 4,3 г неочищенного пептида. Неочищенный пептид растворяли (10 мг/мл) в растворе H2O/CH3CN (50:50 об./об.), содержащем 0,1% муравьиной кислоты, и смесь осторожно встряхивали при 37°С в течение 1 ч., частично концентрировали и лиофилизировали.
Очистку осуществляли с использованием системы для очистки А за 10 инъекций по 350 мг каждая и фракции, содержащие чистый желаемый пептид, лиофилизировали. Пептид в виде трифторацетатной соли получали в виде белого твердого вещества.
m=428 мг (17,5%)
UPLC/MS:
RT: 4,98 мин. (аналитическое условие A), чистота 99% (УФ)
Наблюдаемая масса, масса/заряд (тип иона): 1454,5 (M+3H); 1091,1 (M+4H); 873,1 (M+5H).
2.C. Синтез пептида, имеющего SEQ ID NO: 7
2 партии смолы, полученные в 2.A., соответствующие 0,2 ммоль Fmoc-Lys(Ac)-NH2 каждая (всего 0,4 ммоль) обрабатывали параллельно, следуя той же процедуре, что и в примере 2.B. После сочетания третьей (4S)-5-трет-бутокси-4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (Fmoc-Glu-OtBu) объединенные партии смолы весом 2,6 г переносили в полипропиленовый шприц объемом 50 мл.
Затем к смоле добавляли 30 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (3×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Пептид ацилировали путем добавления раствора стеароилхлорида (362 мг, 1,2 ммоль) и DIPEA (0,255 мл, 1,5 ммоль) в 20 мл DCM в течение 2,5 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл) и высушивали в вакууме.
Отщепление пептида от смолы проводили с использованием раствора фенола (1,5 г), воды (1,5 мл) и TIPS (0,6 мл) в TFA (QSP 30 мл) в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали с помощью 2×10 мл TFA. Объединенные фильтраты переносили в круглодонную колбу объемом 250 мл и частично концентрировали в вакууме при Т<30°С, пептид осаждали с помощью добавления 100 мл ледяного МТВЕ и центрифугировали при 3600 об./мин. в течение 30 минут.
Подвергнутый центрифугированию осадок затем промывали ледяным диэтиловым эфиром и центрифугировали. Данный процесс повторяли три раза. Получали 720 г неочищенного пептида. Очистку осуществляли с использованием системы для очистки B за 3 инъекции по 240 мг каждая. Фракции, содержащие чистый желаемый пептид, лиофилизировали. Пептид в виде трифторацетатной соли получали в виде белого твердого вещества.
m=72 мг (3,6%)
UPLC/MS:
RT: 5,86 мин. (аналитическое условие A), чистота 98% (УФ)
Наблюдаемая масса, масса/заряд (тип иона): 1463,9 (M+3H); 1098,2 (M+4H); 878,7 (M+5H).
2.D. Синтез пептида, имеющего SEQ ID NO: 6
Партию смолы, полученную в 2.A., соответствующую 0,1 ммоль Fmoc-Lys(Ac)-NH2, помещали в реактор микроволнового устройства для синтеза пептидов CEM Liberty Blue. Синтез пептидов проводили с использованием 0,5 M DIC/1M Oxyma в DMF.
Все аминокислоты подвергали двойному сочетанию при 90°C, как указано выше, за исключением аминоизомасляной кислоты в положении 21 и серина в положении 29, для которых проводили тройное сочетание при 90°С в течение 2 минут. Fmoc-Lys(ivDde)-OH использовали в положении 25.
В конце сборки пептида смолу переносили в полипропиленовый шприц объемом 20 мл и пептид ацетилировали на N-конце с помощью уксусного ангидрида (95 мкл, 1 ммоль) и DIPEA (174 мкл, 1 ммоль) в DMF (10 мл) в течение 20 минут, повторяя цикл дважды.
Затем защитную группу ivDde на боковой цепи лизина 25 удаляли путем перемешивания с 10 мл раствора 5% вес/об. гидразина в DMF в течение 20 мин. столько раз, сколько необходимо, пока не переставал обнаруживаться исходной материал после расщепления аликвотной части смолы и анализа с помощью UPLC/MS. Когда удаление защитной группы оценивали как завершенное, смолу промывали с помощью DMF (5×10 мл).
Вводили две спейсерных единицы TTDS с помощью одиночного сочетания посредством осуществления два раза следующей процедуры: К смоле добавляли раствор Fmoc-TTDS-OH (163 мг, 0,3 ммоль), HOAt (42 мг, 0,3 ммоль) и DIC (77 мкл, 0,5 ммоль) в 7 мл DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 18 ч. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. При необходимости проводили двойное сочетание. Смолу промывали с помощью DMF (2×10 мл). Затем к смоле добавляли 10 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (2×10 мл) и дихлорметана (3×10 мл).
Три спейсера в виде гамма-глутаминовой кислоты вводили путем осуществления двойного сочетания каждой Fmoc-Glu-OtBu. Таким образом, следующую процедуру применяли три раза.
К смоле добавляли раствор (4S)-5-трет-бутокси-4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (Fmoc-Glu-OtBu) (127 мг, 0,3 ммоль), HOAt (42 мг, 0,3 ммоль) и DIC (77 мкл, 0,5 ммоль) в 7 мл DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 18 ч. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. Смолу промывали с помощью DMF (2×10 мл). Затем к смоле добавляли 10 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (3×10 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Наконец, пептид ацилировали с помощью стеароилхлорида (62 мг, 0,2 ммоль) и DIPEA (54 мкл, 0,3 ммоль) в 5 мл DCM в течение 2,5 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл) и высушивали в вакууме.
Отщепление пептида от смолы проводили с использованием раствора фенола (0,5 г), воды (0,5 мл) и TIPS (0,2 мл) в TFA (QSP 10 мл) в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали с помощью 2×4 мл TFA. Объединенные фильтраты переносили в круглодонную колбу объемом 100 мл и частично концентрировали в вакууме при Т<30°С и пептид осаждали с помощью добавления 50 мл ледяного МТВЕ и центрифугировали при 3600 об./мин. в течение 30 минут.
Подвергнутый центрифугированию осадок затем промывали ледяным диэтиловым эфиром и центрифугировали. Данный процесс повторяли три раза. Получали 240 г неочищенного пептида. Очистку осуществляли с использованием системы для очистки В и фракции, содержащие чистый желаемый пептид, лиофилизировали. Пептид в виде трифторацетатной соли получали в виде белого твердого вещества.
m=38 мг (8%)
UPLC/MS:
RT: 5,40 мин. (аналитическое условие A), чистота 97% (УФ)
Наблюдаемая масса, масса/заряд (тип иона): 1376,1 (M+3H); 1032,0 (M+4H); 826,0 (M+5H).
2.E. Синтез пептида, имеющего SEQ ID NO: 20
Это соединение получали в соответствии с той же процедурой, которая использовалась в примере 2.D, за исключением того, что три TTDS были введены в боковую цепь лизина 25.
Таким образом из 250 мг смолы, полученной в 2.A., соответствующей 0,1 ммоль Fmoc-Lys(Ac)-NH2, получили белое твердое вещество.
m=20 мг (4,5%)
UPLC/MS:
RT: 5,44 мин. (аналитическое условие A), чистота 99% (УФ)
Наблюдаемая масса, масса/заряд (тип иона): 2215,0 (M+2H); 1476,8 (M+3H); 1107,9 (M+4H); 886,7 (M+5H).
2.F. Синтез пептида, имеющего SEQ ID NO: 22
Это соединение получали в соответствии с той же процедурой, которая использовалась в примере 2.B, за исключением того, что в положении 25 (X25) вместо Fmoc-Lys(Dde)-OH использовали Fmoc-Lys(Aloc)-OH.
Таким образом 250 мг смолы, полученной в 2.A., соответствующей 0,1 ммоль Fmoc-Lys(Ac)-NH2, обрабатывали как в 2.B. до стадии N-концевого ацетилирования.
Группу Aloc на боковой цепи Lys25 удаляли с помощью добавления к смоле в атмосфере аргона раствора 1 мл (8,33 ммоль) фенилсилана в 2 мл дегазированного DCM и раствора 10 мг (25,96 мкмоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия в 4 мл DCM. Смолу встряхивали на перемешивающем столе в течение 60 мин. и реакционную среду дважды заменяли свежими реагентами и каждый раз встряхивали в течение 60 мин.
Когда реакция была завершена, смолу промывали дихлорметаном, 1% DIEA в DMF, 5% диэтилдитиокарбаматом в DMF, DMF, 10% DIEA в DMF, DMF и дихлорметаном (по 3 раза каждым).
Вводили три спейсерные единицы PEG2DGA с помощью одиночного сочетания посредством осуществления три раза следующей процедуры. К смоле добавляли раствор Fmoc-PEG2DGA-OH (170 мг, 0,3 ммоль) в 8 мл DCM, после чего следовало добавление HOAt (0,5 мл 0,6 мл раствора в DMF, 0,3 ммоль) и DIC (100 мкл, 0,642 ммоль). Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 18 ч. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. Смолу промывали с помощью DMF (2×10 мл). Затем к смоле добавляли 10 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Три спейсера в виде гамма-глутаминовой кислоты вводили путем осуществления двойного сочетания каждой Fmoc-Glu-OtBu. Таким образом, следующую процедуру применяли три раза.
К смоле добавляли раствор (4S)-5-трет-бутокси-4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (Fmoc-Glu-OtBu) (0,13 г, 0,3 ммоль) в 8 мл DMF, после чего следовало добавление HOAt (0,5 мл 0,6 мл раствора в DMF, 0,3 ммоль) и DIC (0,1 мл, 0,6 ммоль). Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 4 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×20 мл) и сочетание повторяли второй раз. Реакцию контролировали с помощью теста Кайзера. Смолу промывали с помощью DMF (2×10 мл). Затем к смоле добавляли 10 мл 20% об./об. пиперидина в DMF. Шприц перемешивали на перемешивающем столе в течение 20 мин. Эту процедуру удаления защитной группы повторяли второй раз и смолу промывали с помощью DMF (3×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл).
Наконец, пептид ацилировали с помощью пальмитиновой кислоты (80 мг, 0,3 ммоль), HOAt (0,5 мл 0,6 М раствора в DMF, 3 ммоль) и активации DIC (0,1 мл, 6 ммоль) в DMF (10 мл) в течение 2,5 ч. Смолу промывали с помощью DMF (2×30 мл) и дихлорметана (3×30 мл) и высушивали в вакууме.
Отщепление пептида от смолы проводили с использованием раствора фенола (0,5 г), воды (0,5 мл) и TIPS (0,25 мл) в TFA (QSP 10 мл) в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и промывали с помощью 2×5 мл TFA. Объединенные фильтраты переносили в круглодонную колбу объемом 250 мл и частично концентрировали в вакууме при Т<30°С и пептид осаждали с помощью добавления 100 мл ледяного МТВЕ и центрифугировали при 3600 об./мин. в течение 30 минут.
Подвергнутый центрифугированию осадок затем промывали ледяным диэтиловым эфиром и центрифугировали. Данный процесс повторяли три раза. Получали 220 г неочищенного пептида.
Очистку осуществляли с использованием системы для очистки В. Фракции, содержащие чистый желаемый пептид, лиофилизировали. Пептид в виде трифторацетатной соли получали в виде белого твердого вещества.
m=37 мг (8%)
UPLC/MS:
RT: 4,99 мин. (аналитическое условие A), чистота 99% (УФ)
Наблюдаемая масса, масса/заряд (тип иона): 2205,2 (M+2H); 1470,5 (M+3H); 1103,1 (M+4H); 882,7 (M+5H).
2.G. Результаты
Результаты, полученные посредством пептидов по настоящему изобретению под SEQ ID NO:
1-32, 34-37, 39, 44, 45, 47-49, 51 и 54-97, указаны в следующей таблице 1.
Таблица 1
Условие А представляет собой следующее.
- Колонка: Acquity Peptide CSH, C18, 130Å, 2,1×100 мм, 1,7 мкм;
- температура колонки: 50°C; скорость потока=0,6 мл/мин.;
- растворитель A: 0,1% TFA в H2O;
- растворитель B: 0,1% TFA в CH3CN;
- градиент: от 0 до 1 мин. B=2%, от 1 до 7 мин. B=от 2% до 70%, от 7 до 8 мин. B=от 70% до 100%;
- УФ-детектор: длина волны: 220 нм; сбор MS: ESI+ от 200 до 3000 а.е.м.
Условие B представляет собой следующее.
- Колонка: Acquity BEH C18, 130Å, 2,1×50 мм, 1,7 мкм;
- температура колонки 60°С; скорость потока 0,6 мл/мин.;
- растворитель A: 0,05% TFA в H2O;
- растворитель B: 0,05% TFA в CH3CN;
градиент: от 0 до 1 мин. B=2%, от 1 до 16 мин. B=от 2% до 100%, от 16 до 17 мин.
B= 100%;
УФ-детектор: длина волны: 220 нм; сбор MS: ESI+ от 200 до 3000 а.е.м.
Условие C представляет собой следующее.
- Колонка: ACQUITY BEH C4, 130Å, 2,1×50 мм, 1,7 мкм;
- температура колонки 45°С; скорость потока: 0,4 мл/мин.;
- растворитель A: 0,1% TFA в H2O;
- растворитель B: 0,05% TFA в CH3CN;
градиент: от 0 до 1 мин. B=30%, от 1 до 5 мин. B=от 30% до 50%, от 5 до 6 мин.
B=80%
УФ-детектор: длина волны: 220 нм; сбор MS: ESI+ от 200 до 3000 а.е.м.
Условие D представляет собой следующее.
- Колонка: Acquity Peptide CSH, C18, 130Å, 2,1×150 мм, 1,7 мкм;
- температура колонки: 60°C; скорость потока=0,4 мл/мин.;
- растворитель A: 0,1% TFA в H2O;
- растворитель B: 0,1% TFA в CH3CN;
- градиент: от 0 до 1 мин. B=2%, от 1 до 14 мин. B=от 2% до 70%, от 14 до 16 мин B=от 70% до 100%;
- УФ-детектор: длина волны: 220 нм; сбор MS: ESI+ от 200 до 3000 а.е.м.
Следующие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены, соответственно, как описано выше. SEQ ID NO 33, 38, 40, 41, 43, 46, 50, 52 и 53.
Пример 3. Анализ пептидов по настоящему изобретению на рецепторах RXFP1 in vitro (анализ OVCAR5 cAMP)
A. Способ
Клетки OVCAR5, экспрессирующие эндогенный RXFP1, использовали для тестирования агонистических свойств по отношению к RXP1 пептидов по настоящему изобретению, и, в частности, пептидов с последовательностью под SEQ ID NO: 1-97.
Поскольку RXFP1 представляет собой GPCR, связанный с G-белком, для регистрации активации RXFP1 использовали cAMP.
Изобутилметилксантин (IBMX) использовали для ингибирования фосфодиэстеразной активности, облегчая измерения cAMP. Для обнаружения cAMP использовали технологию HTRF (гомогенная флуоресценция с разделением во времени) из-за ее высокой чувствительности.
Таким образом, OVCAR5 выращивали в обычной среде (RPMI), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и 1% антибиотиков (пенициллин/стрептомицин).
Перед экспериментами клетки отделяли с помощью аккутазы и инкубировали в течение 40 минут при 37°С с 1 мМ (3-изобутил-1-метилксантином) IBMX.
Затем клетки распределяли по черным 384-луночным планшетам, содержащим увеличивающиеся концентрации различных пептидов в фиксированном объеме среды (без FCS).
После инкубации в течение 30 мин. при 37°С во влажном инкубаторе в 5% CO2 реакцию останавливали с помощью добавления фиксированного объема раствора, содержащего буфер для лизиса и cAMP-D2 (cAMP, помеченный красителем d2) и антитело к cAMP, связанное с европием и используемое для обнаружения cAMP.
Регистрацию данных эксперимента проводили на флуориметре, обеспечивающем измерение с помощью HTRF. Кривые активации получили путем построения графика зависимости внутриклеточного содержания cAMP от log10 концентрации соединения.
Концентрацию активации 50% (ЕС50) рассчитывали с помощью нелинейной регрессии с использованием сигмоидального уравнения доза-эффект (переменный угловой коэффициент) с помощью программного обеспечения Prism 5.
Emax% определяли как максимальное внутриклеточное содержание cAMP для исследуемого соединения (верхний предел кривой зависимости cAMP от концентрации), разделенное на максимальное внутриклеточное содержание cAMP для релаксина Н2, определенное в том же тестовом случае, и умноженное на 100.
Emax% = 100 x [cAMPтестируемое соед.] / [cAMPH2-Rlx]
B. Результаты
Результаты, полученные посредством пептидов по настоящему изобретению, представлены в следующей таблице 2.
Таблица 2
По-видимому, пептиды по настоящему изобретению обладают очень интересными агонистическими свойствами по отношению к RXP1 и очень эффективны для связывания и активации RXFP1.
Кроме того, все они значительно и неожиданно превосходят пептиды из предшествующего уровня техники, когда речь идет об активации рецептора RXFP1.
Такой же эксперимент проводили с пептидами из предшествующего уровня техники (WO2015/157829), известными под названиями B7-33 C11.23S, AcB7-33 C11.23S и KKKK(AcB7-29 C11.23S).
Следующие результаты ЕС50 получили для этих трех пептидов.
Таблица 3
Как показано выше, пептиды по настоящему изобретению обладают очень интересными агонистическими свойствами по отношению к RXFP1 и очень эффективны для активации RXFP1. Кроме того, все они значительно и неожиданно превосходят пептиды из предшествующего уровня техники.
Пример 4. Анализ растворимости пептидов по настоящему изобретению в буфере
A. Способ
До начала испытаний партии пептида на растворимость определяли его чистоту (HPLC-UV).
Среда для исследования.
Фосфатный буфер 50 мМ, pH 6,5: 15,9 мл Na2HPO4 0,1 М (Carlo Erba 480087) + 34,1 мл NaH2PO4 0,1 М (Carlo Erba 480141) + H2O MilliQ QSP 100 мл
Фосфатный буфер 50 мМ, pH 7,4: 40,5 мл Na2HPO4 0,1 М (Carlo Erba 480087) + 9,5 мл NaH2PO4 0,1 М (Carlo Erba 480141) + H2O MilliQ QSP 100 мл
Ацетатный буфер 50 мМ pH 4,5: 100% раствор 0,75 г C2H3CO2Na, 3H2O (Sigma S7545) + 0,35 мл CH3CO2H, растворенный в воде Millipore, доведенный до pH с помощью разбавленного (1:1) CH3CO2H и разбавленный до 250 мл с помощью воды Millipore.
Во флаконе Eppendorf объемом 4 мл точно взвешенный образец соединения разводили в среде для исследования до получения целевой концентрации 2, 6 или 10 мг/мл чистого соединения. Флаконы с образцами встряхивали (вращающийся шейкер) в течение ~19 ч. Аликвоты по 300 мкл фильтровали через пластинку Millipore "Solvinert" (0,45 мкм - гидрофильный PTFE). Затем определяли растворимость путем сравнения введения 0,2 пл фильтрата с площадями УФ-пиков, полученных с исходным раствором пептида в концентрации 1,2 мг/мл в DMSO (на основе % чистоты) при введении различных объемов в диапазоне 0,2-2 пл.
Анализ:
pH измеряли с помощью микроэлектрода
Условия HPLC:
Система Waters Acquity UPLC с детектором DAD
Колонка: Колонка Waters Peptide CSH C18 (130Å; 1,7 мкм; 50*2,1 мм)
Температура колонки: 60°C
Поток: 0,3 мл/мин.
Полное заполнение петли (приблизительно 5 мкл) - коэффициент переполнения 5
Раствор для слабого и сильного промывания: H2O/ACN (75/25; об./об.); раствор для промывания затворов: H2O/IsOH (95/5; об./об.). Подвижная фаза:
растворитель A: 0,05% TFA в H2O; растворитель B : 0,035% TFA в CH3CN.
Градиент: от 0 до 12 мин. B=от 2% до 60%, от 12 до 14 мин. B= от 60% до 100%; Промывка колонки 100% B 1 мин., уравновешивание колонки 2% B 2,5 мин.
УФ-детектор: длина волны: 220 нм.
B. Результаты
Полученные результаты по растворимости представлены в следующей таблице 4.
pH 4,5*
Таблица 4. * Целевая растворимость: 10,0 мг/мл
Такой же эксперимент проводили с пептидами из предшествующего уровня техники (WO2015/157829), известными под названиями B7-33 C11.23S, AcB7-33 C11.23S и KKK(AcB7-29 C11.23S).
Следующие результаты растворимости получили для этих трех пептидов.
Таблица 5
** Целевая растворимость: 2,0 мг/мл
Пептиды по настоящему изобретению проявляют улучшенную растворимость по сравнению с соединениями из предшествующего уровня техники. Это свойство допускает больший диапазон концентраций при приготовлении растворов для инъекций, таким образом расширяя диапазоны доз in vivo.
Пример 5. Анализ стабильности пептидов в плазме крови или крови крысы или человека
A. Способ
До начала испытаний партии пептида на стабильности в плазме крови (или крови) определяли его чистоту (HPLC-UV).
Среда для исследования.
Плазма крови крысы и человека: антикоагулянт гепарин натрия или лития.
Кровь крысы и человека: антикоагулянт гепарин натрия или лития.
Исходный раствор:
100 мкМ раствор исследуемого соединения в 50 мМ фосфатном буфере, рН 7,4.
950 мкл плазмы крови (или крови) предварительно инкубировали в течение 5 мин. при 37°С. Добавляли 50 мкл исходного раствора соединения. Конечная концентрация соединения=5 мкМ. В каждый момент времени раствор перемешивали вихревым способом и переносили 150 мкл плазмы крови (или крови) в Eppendorf. Анализ в моменты времени 0-1 и - 4 ч. проводился в двух повторностях для каждого вида.
После инкубации 150 мкл плазмы крови (или крови) экстрагировали с помощью 600 мкл ацетонитрила, содержащего 1% TFA. Затем указанную смесь перемешивали вихревым способом и центрифугировали в течение 10 мин. при 14600 об./мин. 200 мкл супернатанта высушивали в атмосфере N2. Затем образец восстанавливали в 200 мкл H2O/CH3CN 98/2+0,1% FA+50 нг/мл Labetalol и анализировали с использованием аналитической системы, используемой в исследованиях растворимости и стабильности.
Для определения количества оставшегося пептида сравнивали площади пиков целевого соединения в t0 и в каждой момент времени, получая "% оставшегося пептида", исходя из уравнения:
% оставшегося пептида = [(площадь пика пептида в момент времени) x 100]/площадь пика пептида в t0. Стабильность выражали как "% оставшегося пептида".
Критерии приемлемости. Тестируемые соединения считались стабильными, если точность составляла ~ 15%, а степень извлечения находилась в диапазоне 85-115%.
B. Результаты
Полученные результаты по стабильности в плазме крови и крови представлены в следующей таблице 6.
Таблица 6. * Стабильность в крови
Такой же эксперимент проводили с пептидами из предшествующего уровня техники (WO2015/157829), известными под названиями B7-33 C11.23S, AcB7-33 и KKKK(AcB7-29 C11.23S).
Следующие результаты стабильности в плазме крови получили для этих трех пептидов.
Таблица 7
Пептиды по настоящему изобретению, по-видимому, более стабильны в плазме крови и/или крови, чем соединения из предшествующего уровня техники.
Пример 6. Определение фармакокинетики (PK) пептидов после введения крысам in vivo.
A. Способ.
До начала испытаний партии пептида определяли его чистоту (HPLC-UV). Дозу корректировали в отношении наличия солей, растворителя и чистоты.
Биоаналитический способ скрининга для количественного определения пептидов у крыс.
Крысам Sprague Dawley вводили исследуемый пептид в дозе 1 мг/кг внутривенно (i.v.) или 3 мг/кг подкожно (s.c.) в виде раствора в PBS (0,2 мг/мл и 0,6 мг/мл соответственно).
Образцы крови собирали через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48 и 72 ч. (i.v. путь) и 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48 и 72 ч. (s.c. путь) после введения.
Образцы плазмы крови анализировали после осаждения белка посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS).
Параметры PK и период полужизни рассчитывали с использованием Phoenix 64 (WinNonlin 6.4) - Pharsight (CertaraTM) (некомпартментная модель). Значения ниже предела количественного определения (BLQ) были заменены на ноль для последующих расчетов и анализа PK.
B. Результаты.
Полученные результаты по параметрам PK представлены в следующей таблице 8.
Используются следующие сокращения.
T½: период полужизни in vivo, время, необходимое для уменьшения концентрации в плазме крови исследуемого соединения в два раза во время эксперимента PK.
C0: экстраполированная концентрация тестируемого соединения в плазме крови в момент времени t=0 (i.v. путь).
Cmax: максимальная концентрация тестируемого соединения в плазме крови в указанный момент времени (s.c. путь).
Tmax: Момент времени, когда была достигнута Cmax.
F%: биодоступность s.c. по сравнению с i.v., скорректированная по дозе площадь под кривой (AUC) s.c. пути, деленная на AUC i.v.
Таблица 8
Тот же эксперимент проводили с релаксином H2.
Таблица 9
По сравнению с релаксином Н2 отобранные пептиды по настоящему изобретению демонстрируют улучшенные фармакокинетические параметры. В частности, период полужизни in vivo у крыс варьируется от 4 ч. до 9 ч. Такие пептиды могли бы тогда сохранять свою эффективность в течение более длительного периода времени, обеспечивая возможность введения один раз в сутки внутривенным или подкожным путем.
Перечень последовательностей
SEQ ID NO: 1
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 2
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Aib-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 3
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 4
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 5
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 6
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 7
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 8
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 9
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 10
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 11
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 12
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Cit-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 13
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-K-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 14
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-Dser-K-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 15
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-Aib-K-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 16
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Dlys-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 17
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Dlys-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 18
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Dlys-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 19
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 20
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 21
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 22
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 23
Ac-L-E-G-R-E-L-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 24
Ac-L-E-G-R-E-F-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 25
Ac-L-E-G-R-E-Q-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 26
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 27
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 28
Ac-L-E-G-R-E-Hly-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 29
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 30
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 31
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 32
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 33
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 34
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 35
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-Aib-K-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 36
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Dlys-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 37
Ac-L-E-G-R-E-L-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 38
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 39
Ac-L-E-G-R-E-F-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 40
Ac-L-E-G-R-E-Q-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 41
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 42
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 43
Ac-L-E-G-R-E-Hly-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 44
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-Dser-K-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 45
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 46
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 47
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 48
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 49
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K-NH2
SEQ ID NO: 50
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 51
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 52
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 53
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 54
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 55
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 56
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Cit-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 57
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Hly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 58
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 59
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 60
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 61
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Stea)-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 62
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 63
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-Q-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 64
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-R-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 65
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-K(Ac)-Q-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 66
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-K(Ac)-Aib-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 67
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 68
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K(Ac)-K-NH2
SEQ ID NO: 69
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K(Ac)-R-NH2
SEQ ID NO: 70
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-I-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 71
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-A-K-NH2
SEQ ID NO: 72
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-Aib-R-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 73
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-K-W-S-Aib-R-A-K-NH2
SEQ ID NO: 74
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-I-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 75
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 76
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 77
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 78
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 79
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-K-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 80
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-Trp(5-Cl)-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 81
Ac-K(Ac)-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 82
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-W-S-Aib-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 83
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-K-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 84
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-I-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 85
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-Aib-K(Ac) I Aib Aib E G K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm) S T W S Aib R R K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 86
Ac-Aib-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-I-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 87
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-R-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 88
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Hly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 89
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-Mph-S-R-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 90
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-A-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 91
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-Pfp-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 92
Ac-L-E-G-R-E-R-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-Trp(5-F)-S-Aib-R-R-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 93
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-T-R-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 94
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-S-T-F-V-R-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 95
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Myr)-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-NH2
SEQ ID NO: 96
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Myr)-S-T-F-S-Mly-R-A-K-NH2
SEQ ID NO: 97
Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-gE-Myr)-S-T-F-S-Mly-R-A-K-NH2
SEQ ID NO: 100=цепь A релаксина H2
H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys-Cys-His-Val-Gly-Cys-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys-OH
SEQ ID NO: 101=цепь B релаксина H2
H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH
SEQ ID NO: 102=SEQ ID B7-33 C11,23S*
H-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO: 103=SEQ ID AcB7-33 C11,23S*
Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO: 104=SEQ ID KKKK(AcB7-29 C11,23S)*
Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
*сравнительные примеры
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> SANOFI
<120> МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ЛИПИДИРОВАННЫЕ ПЕПТИДЫ B-ЦЕПИ РЕЛАКСИНА И ИХ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
<130> PR82713/KLP/MGG/gg
<150> EP18305094
<151> 2018-01-31
<160> 104
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 1
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 2
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 2
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 3
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 3
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 4
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 4
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 5
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 5
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 6
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)2-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 6
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 7
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 7
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 8
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 8
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 9
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-2-пальмитоильной группой
(-(TTDS)2-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 9
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 10
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-4-пальмитоильной группой
(-(TTDS)2-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 10
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 11
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 11
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 12
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой цитруллин (Cit)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 12
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 13
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 13
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 14
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой D-серин (Dser)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 14
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 15
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 15
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 16
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой D-лизин (Dlys)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 16
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 17
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой D-лизин (Dlys)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 17
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 18
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой D-лизин (Dlys)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 18
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 19
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 19
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 20
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 20
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 21
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 21
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 22
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 22
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 23
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 23
Leu Glu Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 24
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 24
Leu Glu Gly Arg Glu Phe Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 25
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 25
Leu Glu Gly Arg Glu Gln Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 26
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 26
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 27
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 27
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 28
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 6
<223> Xaa в положении 6 представляет собой гомолизин (Hly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 28
Leu Glu Gly Arg Glu Xaa Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 29
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 9
<223> Xaa в положении 9 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту
(Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 29
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 30
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 30
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 31
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 31
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 32
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 32
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 33
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 33
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 34
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)2-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 34
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 35
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 35
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 36
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой D-лизин (Dlys)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 36
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 37
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 37
Leu Glu Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 38
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 38
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 39
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 39
Leu Glu Gly Arg Glu Phe Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 40
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 40
Leu Glu Gly Arg Glu Gln Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 41
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 41
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 42
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 42
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 43
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 6
<223> Xaa в положении 6 представляет собой гомолизин (Hly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 43
Leu Glu Gly Arg Glu Xaa Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 44
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой D-серин (Dser)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 44
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Xaa Lys Arg Ala Xaa
20
<210> 45
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)5-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(PEG2)5-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 45
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 46
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2)5-(гамма-глутаминовая кислота)-4-пальмитоильной группой
(-(PEG2)5-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 46
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 47
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 47
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Lys Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 48
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 48
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Gln Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 49
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоильной группой
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 49
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 50
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароильной группой
(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 50
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 51
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-4-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)4-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 51
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 52
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-2-стеароильной группой
(-(TTDS)3-(gE)2-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 52
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 53
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(PEG2DGA)3-(гамма-глутаминовая кислота)-4-стеароильной группой
(-(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 53
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 54
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-4-стеароильной группой
(-(TTDS)2-(gE)4-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 54
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 55
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 55
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 56
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой цитруллин (Cit)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 56
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 57
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой гомолизин (Hly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 57
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 58
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 58
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 59
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 59
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 60
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)2-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароилом
(-(TTDS)3-(gE)2-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 60
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 61
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-стеароилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Stea)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 61
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 62
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-4-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 62
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 63
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 63
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Gln Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 64
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 64
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Arg Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 65
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 9
<223> Xaa в положении 9 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 65
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Gln Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 66
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 66
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Xaa Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 67
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 67
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 68
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 23
<223> Xaa в положении 23 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 68
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Xaa Lys
20
<210> 69
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 23
<223> Xaa в положении 23 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 69
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Xaa Arg
20
<210> 70
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 70
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 71
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 71
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 72
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 20
<223> Xaa в положении 20 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 72
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Xaa Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 73
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 73
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Trp Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 74
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 74
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 75
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 75
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 76
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 76
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 77
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 77
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 78
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)4-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 78
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 79
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 79
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Phe Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 80
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 19
<223> Xaa в положении 19 представляет собой 5-хлортриптофан
(Trp(5Cl))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 80
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 81
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Xaa в положении 1 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 81
Xaa Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 82
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 9
<223> Xaa в положении 9 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту
(Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 82
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 83
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 83
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Trp Ser Xaa Arg Lys Xaa
20
<210> 84
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 84
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 85
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 9
<223> Xaa в положении 9 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту
(Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 85
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Trp Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 86
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Xaa в положении 1 представляет собой 2-аминоизомасляную кислоту
(Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 86
Xaa Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Ile Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 87
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 87
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 88
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой гомолизин (Hly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 88
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 89
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 19
<223> Xaa в положении 19 представляет собой α-метилфенилаланин (Mph)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 89
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 90
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 90
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Ala Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 91
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 19
<223> Xaa в положении 19 представляет собой 4-фторфенилаланин (Pfp)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 91
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 92
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 19
<223> Xaa в положении 19 представляет собой 5-фтортриптофан (Trp(5F))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 92
Leu Glu Gly Arg Glu Arg Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Xaa Ser Xaa Arg Arg Xaa
20
<210> 93
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 93
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Thr Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 94
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)-3-пальмитоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 94
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Val Arg Arg Ala Xaa
20
<210> 95
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-миристоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Myr)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Xaa в положении 24 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<400> 95
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Xaa
20
<210> 96
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)3-миристоилом
(-(TTDS)3-(gE)3-Myr)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 96
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 97
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 10
<223> Xaa в положении 10 представляет собой
2-амино-4-ацетамидогексановую кислоту-Nε-ацетиллизин-K(Ac))
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 12
<223> Xaa в положении 12 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 13
<223> Xaa в положении 13 представляет собой 2-аминоизомасляную
кислоту (Aib)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 16
<223> Xaa в положении 16 представляет собой аминокислоту лизин,
связанную при атоме азота своей боковой цепи с
-(TTDS)3-(гамма-глутаминовая кислота)4-миристоилом
(-(TTDS)3-(gE)4-Myr)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 21
<223> Xaa в положении 21 представляет собой α-метиллизин (Mly)
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 24
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 97
Leu Glu Gly Arg Glu Lys Val Arg Ala Xaa Ile Xaa Xaa Glu Gly Xaa
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ser Xaa Arg Ala Lys
20
<210> 98
<400> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<211> 24
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Цепь A релаксина H2
<220>
<223> Цепь A релаксина H2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен атомом водорода (H) в своей N-концевой области
<400> 100
Gln Leu Tyr Ser Ala Leu Ala Asn Lys Cys Cys His Val Gly Cys Thr
1 5 10 15
Lys Arg Ser Leu Ala Arg Phe Cys
20
<210> 101
<211> 29
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Цепь B релаксина H2
<220>
<223> Цепь B релаксина H2
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен атомом водорода (H) в своей N-концевой области
<400> 101
Asp Ser Trp Met Glu Glu Val Ile Lys Leu Cys Gly Arg Glu Leu Val
1 5 10 15
Arg Ala Gln Ile Ala Ile Cys Gly Met Ser Thr Trp Ser
20 25
<210> 102
<211> 27
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен атомом водорода (H) в своей N-концевой области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 27
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 102
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu
20 25
<210> 103
<211> 27
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 27
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 103
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Arg Ser Leu
20 25
<210> 104
<211> 27
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<223> Аналог пептида В-цепи релаксина-2 - сравнительный пример
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 1
<223> Пептид замещен ацетильной (Ac) группой в своей N-концевой
области
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> 27
<223> Пептид замещен группой -NH2 в своей C-концевой области
<400> 104
Val Ile Lys Leu Ser Gly Arg Glu Leu Val Arg Ala Gln Ile Ala Ile
1 5 10 15
Ser Gly Met Ser Thr Trp Ser Lys Lys Lys Lys
20 25
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и глюкагон | 2019 |
|
RU2823246C2 |
| КОАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮКАГОНА И GLP-1 ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ | 2018 |
|
RU2779314C2 |
| ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-23 ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА | 2015 |
|
RU2736637C2 |
| ПЕПТИДНЫЙ АНАЛОГ АЦИЛИРОВАННОГО ОКСИНТОМОДУЛИНА | 2018 |
|
RU2752787C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ-АГОНИСТЫ GIP И СПОСОБЫ | 2015 |
|
RU2716985C2 |
| АЦИЛИРОВАННЫЕ ДВОЙНЫЕ АГОНИСТЫ GLP-1/GLP-2 | 2017 |
|
RU2753193C2 |
| Новые производные оксинтомодулина и содержащая их фармацевтическая композиция для лечения ожирения | 2012 |
|
RU2739209C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2017 |
|
RU2755997C2 |
| Композиция для лечения гиперлипидемии, содержащая производное оксинтомодулина | 2013 |
|
RU2768853C1 |
| ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | 2018 |
|
RU2777206C2 |
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает биологически активный одноцепочечный пептид релаксина, который характеризуется следующей формулой (I): Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2. Изобретение обладает агонистической активностью в отношении рецептора релаксина (RXFP1) и может быть применимо для получения лекарственного средства для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с дисфункцией и нарушениями в активации RXFP1. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 пр., 9 табл., 2 ил.
1. Пептид, способный активировать рецептор RXFP1, при этом пептид характеризуется следующей формулой (I) в направлении Nter-Cter:
Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-X32-X33-NH2,
где Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
Х10 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лейцина, 2-аминоизомасляной кислоты, Nε-ацетиллизина и α-метиллейцина;
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аргинина, гомолизина, гомоаргинина, орнитина, глутамина, фенилаланина и лейцина;
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, 2-аминоизомасляной кислоты, лейцина, Nε-ацетиллизина и глутамина;
X19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, Nε-ацетиллизина, цитруллина, глутамина, аланина и 2-аминоизомасляной кислоты;
I представляет собой изолейцин;
Х21 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и аланина;
Х22 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и изолейцина;
Х25 представляет собой следующую структуру:
,
в которой
* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (I);
представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (I); и
Z представляет собой группу формулы (II)
-[(PEGxx)b(gE)cCd],
b и c независимо равняются 1, 2, 3, 4 или 5;
PEGxx независимо представляет собой производное полиэтиленгликоля, выбранное из группы, состоящей из PEG2, PEG2DGA и TTDS;
gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту; и
Cd представляет собой линейную насыщенную C12-C22ацильную группу;
Х27 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из треонина, лизина, аргинина и глутамина;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, 5-фтортриптофана, 5-хлортриптофана, 5-метокситриптофана, тирозина, 4-фторфенилаланина, 1-нафтилаланина, 2-нафтилаланина, α-метилтриптофана, α-метилфенилаланина и 5-гидрокситриптофана;
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина, D-серина, 2-аминоизомасляной кислоты, треонина, α-метилсерина, Nε-ацетиллизина и валина;
X30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты, α-метиллизина, D-лизина, лизина, гомолизина, орнитина, аргинина и α-метиларгинина;
Х31 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аргинина, Nω-метиларгинина, аланина, Nω,Nω'-диметиларгинина и цитруллина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина, аргинина, Nε-ацетиллизина и Nε,Nε,Nε-триметиллизина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина, Nε-ацетиллизина, лейцина, аргинина и аланина;
или его соль или сольват.
2. Пептид по п. 1, где b равняется 2, 3, 4 или 5, и с равняется 2, 3 или 4; или его соль или сольват.
3. Пептид по п. 1 или 2, где Cd представляет собой линейную насыщенную ацильную группу, выбранную из группы, состоящей из ацильных групп C12 (Lau), C14 (Myr), C15 (Penta), C16 (Palm), C17 (Hepta), C18 (Stea), C20 (Eico) и C22 (Doco), в частности линейную насыщенную ацильную группу, выбранную из группы, состоящей из ацильных групп C12 (Lau), C14 (Myr), C15 (Penta), C16 (Palm), C17 (Hepta) или C18 (Stea), и, в частности, линейную C16- или C18ацильную группу; или его соль или сольват.
4. Пептид по любому из пп. 1-3, характеризующийся следующей формулой (Ib) в направлении Nter-Cter:
Ac-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-X32-X33-NH2,
где Nter представляет собой N-концевую область пептида;
Cter представляет собой С-концевую область пептида;
Ас представляет собой ацетильную группу;
Х10 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лейцина, Nε-ацетиллизина и 2-аминоизомасляной кислоты;
X15 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аргинина, гомолизина, глутамина, фенилаланина и лейцина;
Х18 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина, 2-аминоизомасляной кислоты и Nε-ацетиллизина;
Х19 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, Nε-ацетиллизина, глутамина и цитруллина;
Х21 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и аланина;
Х22 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты и изолейцина;
Х25 представляет собой следующую структуру:
,
в которой
* представляет собой ковалентную связь с глицином, предшествующим X25 в формуле (Ia);
представляет собой ковалентную связь с серином, следующим за X25 в формуле (Ia); и
Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)4-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(PEG2)5-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)3-(gE)2-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Stea, -(TTDS)4-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)4-Palm, -(TTDS)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Myr и -(TTDS)3-(gE)4-Myr,
где gE представляет собой гамма-глутаминовую кислоту;
Palm представляет собой пальмитоил и
Stea представляет собой стеароил;
Х27 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из треонина, глутамина, аргинина и лизина;
Х28 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, 5-хлортриптофана, α-метилфенилаланина, 4-фторфенилаланина и 5-фтортриптофана;
Х29 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из серина, D-серина, 2-аминоизомасляной кислоты, Nε-ацетиллизина, треонина и валина;
X30 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из 2-аминоизомасляной кислоты, α-метиллизина, D-лизина, лизина, гомолизина и аргинина;
Х32 представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, аланина, аргинина и Nε-ацетиллизина; и
Х33 представляет собой аминокислоту, выбранную из лизина, Nε-ацетиллизина и аргинина;
или его соль или сольват.
5. Пептид по любому из пп. 1-4, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 1-97.
6. Пептид по любому из пп. 1-5, характеризующийся формулой (Ib), где Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)2-(gE)4-Stea, -(TTDS)4-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)4-Palm, -(TTDS)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Myr и -(TTDS)3-(gE)4-Myr; или его соль или сольват.
7. Пептид по любому из пп. 1-6, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 9-12, 20-22, 26, 28, 30-34, 45, 47-49, 51, 54-62, 64, 67-69, 71-86, 91, 93 и 96.
8. Пептид по любому из пп. 1-7, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 6, 7, 20, 26, 30-34, 45, 48, 49, 51, 54-61, 67, 71, 73, 75-79, 81, 83-92 и 97.
9. Пептид по любому из пп. 1-8, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочными SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 20.
10. Пептид по любому из пп. 1-9, имеющий аминокислотную последовательность под ссылочным SEQ ID NO: 3.
11. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, ассоциированного с рецептором релаксина RXFP1, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
12. Применение пептида по любому из пп. 1-10, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции по п. 11 в качестве лекарственного препарата в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, ассоциированных с рецептором RXFP1.
13. Применение пептида по любому из пп. 1-10, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции по п. 11 для лечения или предупреждения различных заболеваний или состояний, ассоциированных с рецептором RXFP1.
14. Применение по п. 12 или 13, где заболевания или состояния выбраны из группы, состоящей из фиброза; фиброзных заболеваний, в частности системного склероза, склеродермии и фибромиалгии; идиопатического легочного фиброза; заболеваний почек, связанных с фиброзом; легочной гипертензии и преэклампсии.
15. Применение по п. 12 или 13, где заболевания или состояния выбраны из группы, состоящей из заболеваний сердца и сосудов, в частности из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета.
16. Применение по п. 12 или 13, где заболевания или состояния выбраны из группы, состоящей из видов почечной недостаточности, в частности почечной дисфункции при циррозе; хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
17. Пептид по п. 3, где Cd представляет собой линейную насыщенную ацильную группу, выбранную из группы, состоящей из ацильной группы C12 (Lau), C14 (Myr), C15 (Penta), C16 (Palm), C17 (Hepta) или C18 (Stea); или его соль или сольват.
18. Пептид по п. 17, где Cd представляет собой линейную ацильную группу C16 или C18; или его соль или сольват.
19. Пептид по п. 4, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей под ссылочным SEQ ID NO: 1-97.
20. Пептид по п. 1, где Z выбран из группы, состоящей из -(TTDS)2-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Palm, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)2-(gE)2-Palm, -(TTDS)2-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)3-Stea, -(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea, -(PEG2)3-(gE)3-Palm, -(PEG2)4-(gE)3-Stea, -(PEG2)5-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)4-Stea, -(TTDS)2-(gE)4-Palm, -(TTDS)2-(gE)4-Stea, -(TTDS)4-(gE)3-Stea, -(TTDS)3-(gE)4-Palm, -(TTDS)4-(gE)3-Palm, -(TTDS)3-(gE)3-Myr и -(TTDS)3-(gE)4-Myr; или его соль или сольват.
21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, ассоциированного с рецептором релаксина RXFP1, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного пептида по п. 5 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
22. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, ассоциированного с рецептором релаксина RXFP1, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в указанной профилактике или лечении, пептида по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
23. Способ по п. 22, в котором заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из фиброза, фиброзных заболеваний, идиопатического легочного фиброза, заболеваний почек, связанных с фиброзом, легочной гипертензии и преэклампсии.
24. Способ по п. 23, в котором заболевание или состояние представляет собой фиброзное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системного склероза, склеродермии и фибромиалгии.
25. Способ по п. 22, в котором заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из заболевания сердца и заболевания сосудов.
26. Способ по п. 25, в котором заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из острой или хронической сердечной недостаточности, систолической или диастолической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, атеросклероза, микрососудистой стенокардии и сердечно-сосудистого осложнения диабета.
27. Способ по п. 22, в котором заболевание или состояние представляет собой почечную недостаточность.
28. Способ по п. 27, в котором заболевание или состояние выбирают из почечной дисфункции при циррозе, хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.
| WO 2015157829 A1, 22.10.2015 | |||
| HOSSAIN M | |||
| A | |||
| et al.: "A single-chain derivative of the relaxin hormone is a functionally selective agonist of the G protein-coupled receptor, RXFP1", Chem Sci., 2016, v | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| HOSSAIN M | |||
| A | |||
| et al.: "Synthetic relaxins", Current Opinion in Chemical Biology, 2014, v | |||
| Машина для добывания торфа и т.п. | 1922 |
|
SU22A1 |
| WO 2013177529 A1, 28.11.2013 | |||
