ПРИМЕНЕНИЕ 2-(2-АМИНОФЕНИЛ)-3-ФЕНИЛ-2-АЗАСПИРО[3.5]НОНАН-1-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТИОКСИДАНТНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/397 A61P39/06 C07D205/12 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-(2-аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-ону формулы 1:

обладающему антиоксидантной активностью, который также может использоваться как исходный продукт для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 2-(2-гидроксифенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он, обладающий биологической активностью [Е.А. Никифорова, Д.В. Байбародских, Д.П. Зверев, М.В. Дмитриев, Н.Ф. Кириллов / Взаимодействие 2- и 4-арилметилиденамино)фенолов с метил-1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком // Журнал органической химии. - 2021. - Т. 57. - Вып.8. - С. 1154-1160. DOI: 10.31857/s0514749221080061 (Е.А. Nikiforova, D.V. Baibarodskikh, M.V. Dmitriev, et al. / Reaction of 2- and 4-(Arylmethylideneamino)phenols with Methyl 1-Bromocyclohexanecarboxylate and Zinc // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2021. - Vol.57. - №8. P. 1275-1280. DOI: 10.1134/S1070428021080066)], формулы:

Задачей изобретения является изыскание в ряду азаспиро[3.4]нонан-1-онов новых соединений, обладающих антиоксидантной активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом 2-(2-аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она 1, который обладает выраженной антиоксидантной активностью.

Синтезируют заявляемое соединение 1 путем взаимодействия 2,4-дифенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепина 2 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 140-145°С, а в качестве растворителя используют о-ксилол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. 2-(2-Аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-он (1)

К 4,00 г (0,013 моль) 2,4-дифенил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепина (2) добавили 11,49 г (0,052 моль) метил 1-бромциклогексанкарбоксилата, 3,40 г (0,052 моль) цинка, 30 мл о-ксилола, 1 мл ГМФТА и каталитическое количество сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов с обратным холодильником. Далее к охлажденной реакционной смеси приливали по каплям раствор 5%-ой уксусной кислоты до растворения осадка. Органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции трижды экстрагировали этилацетатом. После сушки органической фазы безводным сульфатом натрия растворители отгоняли, продукт дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 59%, Т_пл.=163-165°С.

ИК спектр, ν, см^-1: 3394, 3320, 3248 (NH), 1728 (СО).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц) (CDCl₃): 0.97-2.03 (10Н, м, 5СН₂)₅; 4.87 с (1H, СН); 5.25 шир. с (2Н, NH₂); 6.51 т (1H, J=8.0); 6.60 д (1Н, J=8.0); 6.76 д (1H, J=8.0); 6,88 т (1H, J=8.0) (о-фенилен); 7.16-7,19 м (3Н, Ph); 7.22-7.25 (2Н, Ph).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 22.3; 23.5; 25.4; 28.0; 33.6; 57.3 (С^{циклогексил}); 67.0 (СН); 118.5; 119.0, 120.1, 124.8, 126.6, 127.5; 128.2; 128.6; 135.1; 138.9 (C^Ar); 171.6 (СО).

Соединение 1 представляет собой бежевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Пример 2. Исследование соединения (1) на наличие антиоксидантной активности

Антиоксид антная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Methods for Antioxidant Capacity Estimation of Wheat and Wheat-Based Food Products / J. Moore, L. Yu // Wheat Antioxidants - Wiley, 2007. - 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9; Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2007. DOI: 10.1002/9780470228333].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин. в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Убыль радикала рассчитывали по формуле:

Убыль радикала (%)=[(А₀-A₁)/A₀]⋅100, где А₀ поглощение раствора DPPH без исследуемого образца, A₁ поглощение раствора DPPH в присутствии исследуемого образца.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение 1 обладают умеренной антиоксидантной активностью.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет умеренную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH.

Изобретение относится к органической химии, а именно к применению 2-(2-аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она формулы 1 в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью. Технический результат – применение 2-(2-аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она, обладающего антиоксидантной активностью. 2 пр., 1 табл.

Применение 2-(2-аминофенил)-3-фенил-2-азаспиро[3.5]нонан-1-она 1 формулы:

в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью.