СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ТЕЧЕНИЕ БЛИЖАЙШИХ ТРЕХ МЕСЯЦЕВ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/48 G01N33/574 G06N3/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и онкологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев у онкологических больных с солидными опухолями.

В настоящее время аналогов решения подобной проблемы в известном техническом уровне не найдено.

Техническим результатом изобретения является объективная оценка критериев прекращения, возобновления и смены терапии для онкологических больных с солидными опухолями на основании анализа клинических и иммунологических факторов с помощью прогностического алгоритма построения ансамбля деревьев решений на основе градиентного бустинга.

Указанный технический результат достигается в способе прогнозирования прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев у онкологических больных с солидными опухолями с использованием алгоритма построения ансамбля деревьев решений, заключающийся в том, что определяют клинические и иммунологические показатели больного, включая пол, возраст больного, онкологический диагноз, стадию заболевания, длительность лечения, длительность заболевания, вид проводимого лечения на текущем этапе и вид предшествующего лечения (ПЛ), проводимого до текущего этапа, содержание Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров (NK), цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), Т-хелперов (Th), значение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), полученную информацию о клинических и иммунологических факторах больного передают в алгоритм построения ансамбля деревьев решений следующим образом:

- пол: женский - 0, мужской - 1;

- возраст: количество полных лет от 18 до 100;

- дата установления диагноза: число, месяц, год морфологической верификации диагноза, при неполной дате - середина известного интервала;

- заболевание из следующего ряда: колоректальный рак, меланома, первично-множественная опухоль, рак почки или саркома мягких тканей;

- подгруппа заболевания: для колоректального рака - левосторонний

- от селезеночного угла ободочной кишки включительно, или правосторонний

- до селезеночного угла ободочной кишки, для меланомы - меланома кожи, меланомы слизистых, глаза, акральная меланома, для первичномножественной опухоли - меланома, когда меланома - одна из первичномножественных опухолей, и прочие, когда меланома не входит в состав первично-множественной опухоли, для рака почки - указывается «не известно» или светлоклеточный или несветлоклеточный, для сарком мягких тканей - L-саркома и прочие саркомы;

- стадия: 1, 2, 3 или 4;

- под стадия: 0 - для неопределенной под стадии или под стадии В при наличии только трех подстадий; 1 - для под стадии А или для подстадии В, -1 для подстадии С и D при наличии четырех подстадий;

- уровень лактатдегидрогеназы: не превышает верхнюю границу референсных значений - норма, повышен или неизвестен;

- наличие мутаций: V600 - есть мутация в гене BRAF, но тип мутации неизвестен; V600E - есть мутация V600E в гене BRAF; V600K - есть мутация V600K в гене BRAF; mKRAS - есть любая мутация в гене KRAS; mNRAS - есть любая мутация в гене NRAS или «не определена», когда оценка мутаций не проводилась, или «нет», когда при меланоме нет мутаций, или wKRAS, когда нет мутаций в генах KRAS и BRAF при колоректальном раке;

- текущее лечение: для колоректального рака - ДКВ (вакцины на основе дендритных клеток), МХТ (монохимиотерапия), ПХТ (полихимиотерапия) - режимы с двумя и более цитостатиками, или Физ.абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или ХИТ - сочетание цитостатиков и моноклональных антител, для меланомы и первично-множественных опухолей - ДКВ, или МХТ, или ПХТ, или Физ.абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир -хирургическое лечение, или ХИТ - сочетание цитостатиков и цитокинов, или CTLA4 - Ипилимумаб, тремилимумаб, или PD1 - ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб, или ГМВ - геномодифицированные аутологичные вакцины, или НМВ - вакцины из инактивированных клеток опухоли, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или Цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли, для сарком мягких тканей - ДКВ, или МХТ, или ПХТ, или Физ.абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или Цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли, для рака почки - ДКВ, или Физ.абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или PD1 - ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб, или ГМВ - геномодифицированные аутологичные вакцины, или НМВ - вакцины из инактивированных клеток опухоли, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли;

- Таргетная терапия системная низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназ: лечение проводилось на данном этапе - 1, не проводилось - 0;

- Термическое воздействие: если лечение проводилось на данном этапе - 1, если не проводилось - 0;

- Химиотерапия системная: по 1 баллу за каждый цитостатик на данном этапе, 0 -если нет;

- Хирургическое лечение: по 1 баллу за каждую процедуру хирургического лечения на данном этапе, 0 - если нет;

- Эфферентная терапия: лечение проводилось на данном этапе - 1, не проводилось - 0;

- Видимый свет: если лечение проводилось на данном этапе - 1, если не проводилось - 0;

- Иммунотерапия системная: по 1 баллу за каждый метод на данном этапе, 0 - если нет;

- Ионизирующее излучение: по 1 баллу за каждый метод лучевой терапии на данном этапе, 0 - если нет;

- Последний зарегистрированный ответ: 0 - не определен, 1 - прогрессирование заболевания, 2 - стабилизация заболевания, 3 - частичный или полный регресс;

- Дата начала терапии: число, месяц, год, при неполной дате используется середина известного временного интервала;

- Дата анализа иммунного статуса: число, месяц, год;

- Группа терапии: 14 - до начала лечения, 24 - в процессе лечения, 31 - после окончания лечения;

- Тип лечения: А - адъювантная терапия - лечение после полного хирургического удаления всех известных опухолевых очагов, Л - самостоятельный вид лечения;

- ПЛ-Видимый свет: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Иммунотерапия системная: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Ионизирующее излучение: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Таргетная терапия системная низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназ: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Термическое воздействие: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Химиотерапия системная: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения, до текущего 0 - не проводилось;

- ПЛ-Хирургическое лечение: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ-Эфферентная терапия: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- В-лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л; В-лимфоциты: в %;

- Иммунорегуляторный индекс: фактическое значение;

- Цитотоксические лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л;

- Цитотоксические лимфоциты: в %;

- Лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л;

- Естественные киллеры: абсолютные значения, х10^9/л;

- Естественные киллеры: в %

- Т-хелперы: абсолютные значения, х10^9/л;

- Т-хелперы: в %;

- Т-лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л; Т -лимфоциты: в %;

- Иммуноопосредованные нежелательные явления не установленного механизма - изолированная лихорадка при сомнениях в цитокиновой природе, сыпь неуточненная, зуд, повышение базофилов, повышение креатинина, мочевины, пульмонит по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

-Болезни иммунных комплексов - гипотония Синдром Стивенса-

Джонсона и синдром Дайела, многоформная эритема, сывороточная болезнь по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- Иммуноопосредованные нежелательные явления, опосредованные преимущественно врожденной иммунной системой - лихорадка в контексте цитокинового шторма, миалгия, артралгия в сочетании с другими симптомами данной категории, синдром выброса цитокинов по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- Промежуточные иммуноопосредованные нежелательные явления, ассоциированные с ГКСI класса - реактивный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- Классические аутоиммунные болезни, ассоциированные с ГКС II класса - аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, миастения гравис, гемолитическая анемия по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- Молекулярная мимикрия - ревматическая лихорадка, синдром Гийена- Барре, полинейропатии, витилиго, нефриты по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- Гиперчувствительность немедленного типа, не ассоциированная с IgE - анафилактоидные реакции, крапивница по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

Симптомы возможных иммуноопосредованных нежелательных явлений - необъяснимая слабость, болевой синдром по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

в ходе работы ансамбля деревьев решений получают результат интегральной оценки вероятности прогрессирования процесса и при вероятности большей или равной 0,3812 прогнозируют высокую вероятность прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев.

Способ иллюстрируется фиг. 1-3, где:

На фиг. 1 - важность признаков, входящих в модель;

На фиг. 2 - связь значений модели и прогрессирования в течение ближайших 3 мес.;

На фиг. 3-ROC кривая для модели прогнозирования с учетом вида лечебного воздействия.

Моделирование производили с помощью языка программирования Python 3.7. Для построения модели прогноза использовали модель машинного обучения на основе градиентного бустинга (представляющего собой ансамбль деревьев решений), реализованной в фрэймворке “catboost” [1] rhttps://github.com/catboost/catboostV‘Catboost” предоставляет возможность обучения ансамблей решающих деревьев на основе градиентного бустинга, программный код полностью открыт и доступен для использования, а его подробный алгоритм построения модели описан в работах [1] (формальное описание алгоритма представлено в пункте “Б” аппендикса статьи). Основные преимущества фрэймворка заключаются в следующем:

• “Catboost” напрямую способен обрабатывать входные признаки в категориальных шкалах.

• “Catboost” имеет очень простой и интуитивно понятный интерфейс: создав объект класса “CatBoostClassifier”, обучение модели и последующее ее использование для предсказания на новых данных производятся путем вызова методов “fit” и “predict” соответственно.

Для обучения модели необходим тренировочный набор данных с размеченными выходными метками, а именно бинарным ответом на вопрос о наличие прогрессирования заболевания в ближайшие 3 месяца. С этой целью были отобраны 2298 наблюдений. Данные для обучения и тестирования изначально были разделены случайным образом, то есть, с фиксированным начальным значением для генератора псевдослучайных чисел для воспроизводимости результатов, разделены в соотношении 75%/25% с условием, что наблюдения одного пациента могут попасть только в тренировочную или тестовую часть. Моделирование производили с помощью языка программирования Python 3.7. В качестве бинарного классификатора была использована модель градиентного бустинга, реализованная в библиотеке "catboost" [1] (https://github.com/catboost/catboost). В качестве метрики оптимизации использовали площадь под ROC-кривой (Receiver Operating Characteristic Area Under the Curve, ROC AUC). Для подбора гиперпараметров модели (количество деревьев, их глубина, скорость обучения и параметр регуляризации модели) использовали библиотеку "hyperopt" [2] (https://github.com/hvperopt/hvperopt) и кросс-валидацию: исходная тренировочная часть 5 раз случайно разбивалась на тренировочную и валидационную в соотношении 3 к 1, причем в каждом разбиении наблюдения пациентов могли попасть только в одну из частей. Для этого использовался класс «GroupShuffleSplit» из библиотеки «scikit-learn» [3] (https://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.model_selection.GroupShuffleSplit.html). Окончательное тестирование модели производили следующим образом: на основе набора найденных гиперпараметров модель обучали на всем исходном тренировочном множестве, после чего использовали ее для предсказания результата на тестовом множестве. Кроме ROC AUC, для оценки качества построенной модели применялись матрица ошибок (confusion matrix), чувствительность (true positive rate, recall), специфичность (true negative rate), точность (precision), fl-значение, вычисление которых производилось с помощью библиотеки «scikit-learn». Важность признаков в модели (фиг. 1) напрямую оценивалась самой моделью. Визуализацию ROC-кривой и важности признаков производили с помощью библиотеки «matplotlib» [4].

В ходе анализа и валидации был сформирован ансамбль деревьев решений, который оценивал вероятность прогрессирования в ближайшее 3 месяца в виде обобщенной оценки вероятности. Для определения оптимальной точки отсечения был применен метод Юдена. При данном подходе оптимальной точкой отсечения являлось значение теста 0,3812, выше которого все результаты считались положительными.

Эффективность прогнозирования для отсутствия прогрессирования в течение ближайших 3 месяцев составила 87%, для наличия прогрессирования - 52%. Чувствительность для обеих категорий составила 73% (фиг. 2).

Общая диагностическая точность модели составила 73%, при этом ROC AUC был 80,15% (фиг. 3).

Параметры, используемые в модели прогнозирования, и ограничения их значений представлены в табл. 1.

Дополнительными параметрами, которые могут быть получены в ходе подбора возможных методов лечения (изменение вида лечения и соответствующих характеристик механизма действия препарата) и остановки или продолжения терапии (изменение группы терапии), обладающими клинической ценностью, являются возможность изменения прогноза при смене терапии и максимальный размах результатов прогнозирования.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. У пациента 1 56 лет, страдающего колоректальным раком с метастазами в печени и лимфатических узлах проведена оценка состояния иммунной системы до лечения и через 48 дней от начала терапии по схеме FolFOX6 в сочетании с бевацизумабом и гемосорбцией в качестве первой линии лекарственного лечения, когда уже был зарегистрирован частичный регресс. Диагноз заболевания был установлен в середине марта 2016 г., лечение начато 27.06.2016. В ансамбль деревьев была передана следующая информация в соответствии с табл. 2.

В результате модель показала низкую вероятность прогрессирования процесса. Фактически, прогрессирование произошло через 139 дней от начала терапии и через 91 день после оценки второго иммунного статуса.

Пример 2. Пациент 2, 43 лет, наблюдался по поводу меланомы кожи плеча. Заболевание диагностировано в феврале 2009 г. 17/02/2009 проведено первое хирургическое лечение, 17.02.2019 - профилактическая лимфаденэктомия. Однако, в январе 2012 г. выявлены метастазы в легких. В опухоли была выявлена мутация в гене BRAF тестом, не позволяющим дифференцировать мутации bV600E и V600K. Уровень ЛДГ был повышен. Стадия на момент начала лечения расценивалась как M1b (при максимально возможной стадии M1d). Больной с 17.02.2012 по 26.092012 получал таргетную терапию с достижением частичного регресса на фоне лечения. После прогрессирования 26.09.2021 распространенность процесса стала соответствовать стадии M1c. Пациент начал терапию ипилимумабом с максимальным эффектом стабилизация процесса. В начале терапии проведен курс паллиативной противоболевой лучевой терапии.

Прогрессирование было выявлено 06.06.2013. Больному была назначена реиндукция терапии ипилимумабом, однако, несмотря на это заболевание продолжало прогрессировать.

Пациенту несколько раз выполнялись оценки вероятности прогрессирования, представленные в табл. 3.

При использовании заявляемого способа прогноз оказался неверным лишь один раз до начала применения ипилимумаба. Однако, у больного была отмечена лишь стабилизация процесса с применением данного метода терапии, последующая оценка вероятности прогрессирования оказалась корректной. Таким образом, высокая вероятность прогрессирования позволяет выделять группу пациентов с потенциально менее благоприятным прогнозом на фоне терапии.

Пример 3. У пациента 3 был установлен диагноз хондросаркомы 10 ребра слева T2bN1M0 III стадии. Лечение было начато с терапии по схеме CyVaDIC. С 10.06.13 по 15.09.13 г. проведено 4 цикла химиотерапии. Эффект терапии - стабилизация процесса. 13.01.14 г. проведено хирургическое лечение в объеме реторакотомии слева блок-резекции грудной стенки с опухолью - выполнена полная циторедукция.

Таким образом, модель показывала высокую вероятность прогрессирования процесса лишь в начале терапии, далее вероятность, не смотря на скромный эффект от проведенного лечения, оказалась низкой. Прогрессирования процесса у больного по истечению 7 лет наблюдения выявлено не было.

Заявляемый способ обеспечивает объективную оценку критериев прекращения, возобновления и смены терапии для онкологических больных с солидными опухолями на основании анализа клинических и иммунологических факторов с помощью прогностического алгоритма построения ансамбля деревьев решений.

Источники информации:

1. CatBoost: gradient boosting with categorical features support / A.V. Dorogush, V. Ershov, A. Gulin// ArXiv. - 2018. - Vol. abs/1810.11363.

2. Making a science of model search: hyperparameter optimization in hundreds of dimensions for vision architectures / J. Bergstra, D. Yamins, D.D. Cox. // Book Making a science of model search: hyperparameter optimization in hundreds of dimensions for vision architectures / Editor. - Atlanta, GA, USA: JMLR.org, 2013. - C. I-115-I-123.

3. Scikit-learn: Machine Learning in Python / F. Pedregosa, G. Varoquaux, A. Gramfort [et al.] // J. Mach. Learn. Res. - 2011. - Vol. 12. - No null. - P. 2825-2830.

4. Matplotlib: A 2D Graphics Environment / J.D. Hunter // Computing in Science and Engg. - 2007. - Vol. 9. - No 3. - P. 90-95. -DOI 10.1109/mcse.2007.55.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и онкологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев у онкологических больных с солидными опухолями. Определяют клинические и иммунологические показатели больного, включая пол, возраст больного, онкологический диагноз, стадию заболевания, прогностическую группу заболевания, длительность лечения, длительность заболевания, вид проводимого лечения на текущем этапе и вид предшествующего лечения, содержание Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров, цитотоксических лимфоцитов, Т-хелперов, значение иммунорегуляторного индекса. Полученную информацию передают в алгоритм построения ансамбля деревьев решений. В ходе работы ансамбля деревьев решений получают результат интегральной оценки вероятности прогрессирования процесса. При вероятности, большей или равной 0,3812, прогнозируют высокую вероятность прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев. Способ обеспечивает объективную оценку критериев прекращения, возобновления и смены терапии для онкологических больных с солидными опухолями на основании анализа клинических и иммунологических факторов с помощью прогностического алгоритма построения ансамбля деревьев решений на основе градиентного бустинга. 3 ил., 4 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев у онкологических больных с солидными опухолями с использованием алгоритма построения ансамбля деревьев решений, заключающийся в том, что определяют клинические и иммунологические показатели больного, включая пол, возраст больного, онкологический диагноз, стадию заболевания, длительность лечения, длительность заболевания, вид проводимого лечения на текущем этапе и вид предшествующего лечения (ПЛ), проводимого до текущего этапа, содержание Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров (NK), цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), Т-хелперов (Th), значение иммунорегуляторного индекса (ИРИ), полученную информацию о клинических и иммунологических факторах больного передают в алгоритм построения ансамбля деревьев решений следующим образом:

- пол: женский - 0, мужской - 1;

- возраст: количество полных лет от 18 до 100;

- дата установления диагноза: число, месяц, год морфологической верификации диагноза, при неполной дате - середина известного интервала;

- заболевание из следующего ряда: колоректальный рак, меланома, первично-множественная опухоль, рак почки или саркома мягких тканей;

- подгруппа заболевания: для колоректального рака - левосторонний - от селезеночного угла ободочной кишки включительно, или правосторонний - до селезеночного угла ободочной кишки, для меланомы - меланома кожи, меланомы слизистых, глаза, акральная меланома, для первично-множественной опухоли - меланома, когда меланома - одна из первично-множественных опухолей, и прочие, когда меланома не входит в состав первично-множественной опухоли, для рака почки - указывается «неизвестно» или светлоклеточный или несветлоклеточный, для сарком мягких тканей - L-саркома и прочие саркомы;

- стадия: 1, 2, 3 или 4;

- подстадия: 0 - для неопределенной подстадии или подстадии В при наличии только трех подстадий; 1 - для подстадии А или для подстадии В;

- 1 для подстадии С и D при наличии четырех подстадий;

- уровень лактатдегидрогеназы: не превышает верхнюю границу референсных значений - норма, повышен или неизвестен;

- наличие мутаций: V600 - есть мутация в гене BRAF, но тип мутации неизвестен; V600E - есть мутация V600E в гене BRAF; V600K - есть мутация V600K в гене BRAF; mKRAS - есть любая мутация в гене KRAS; mNRAS - есть любая мутация в гене NRAS или «не определена», когда оценка мутаций не проводилась, или «нет», когда при меланоме нет мутаций, или wKRAS, когда нет мутаций в генах KRAS и BRAF при колоректальном раке;

- текущее лечение: для колоректального рака - ДКВ - вакцины на основе дендритных клеток, МХТ (монохимиотерапия), ПХТ (полихимиотерапия) - режимы с двумя и более цитостатиками, или Физ. абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или ХИТ - сочетание цитостатиков и моноклональных антител, для меланомы и первично-множественных опухолей - ДКВ, или МХТ, или ПХТ, или Физ. абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или ХИТ - сочетание цитостатиков и цитокинов, или CTLA4 - Ипилимумаб, тремилимумаб, или PD1 - ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб, или ГМВ – геномодифицированные аутологичные вакцины, или НМВ - вакцины из инактивированных клеток опухоли, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или Цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли, для сарком мягких тканей - ДКВ, или МХТ, или ПХТ, или Физ. абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или Цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли, для рака почки - ДКВ, или Физ. абляция - радиочастотная абляция, криоабляция, стереотаксическое облучение опухолевых очагов, или Хир - хирургическое лечение, или PD1 - ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб, или ГМВ – геномодифицированные аутологичные вакцины, или НМВ - вакцины из инактивированных клеток опухоли, или ТТ - ингибиторы тирозинкиназ, или цитокины - интерлейкин-2, интерфероны или фактор некроза опухоли;

- таргетная терапия системная низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназ: лечение проводилось на данном этапе - 1, не проводилось - 0;

- термическое воздействие: если лечение проводилось на данном этапе - 1, если не проводилось - 0;

- химиотерапия системная: по 1 баллу за каждый цитостатик на данном этапе, 0 - если нет;

- хирургическое лечение: по 1 баллу за каждую процедуру хирургического лечения на данном этапе, 0 - если нет;

- эфферентная терапия: лечение проводилось на данном этапе - 1, не проводилось - 0;

- видимый свет: если лечение проводилось на данном этапе - 1, если не проводилось - 0;

- иммунотерапия системная: по 1 баллу за каждый метод на данном этапе, 0 - если нет;

- ионизирующее излучение: по 1 баллу за каждый метод лучевой терапии на данном этапе, 0 - если нет;

- последний зарегистрированный ответ: 0 - не определен, 1 - прогрессирование заболевания, 2 - стабилизация заболевания, 3 - частичный или полный регресс;

- дата начала терапии: число, месяц, год, при неполной дате используется середина известного временного интервала;

- дата анализа иммунного статуса: число, месяц, год;

- группа терапии: 14 - до начала лечения, 24 - в процессе лечения, 31 - после окончания лечения;

- тип лечения: А - адъювантная терапия - лечение после полного хирургического удаления всех известных опухолевых очагов, Л - самостоятельный вид лечения;

- ПЛ - видимый свет: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - иммунотерапия системная: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - ионизирующее излучение: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - таргетная терапия системная низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназ: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - термическое воздействие: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - химиотерапия системная: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения, до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - хирургическое лечение: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- ПЛ - эфферентная терапия: 1 балл за применение метода на каждом этапе лечения до текущего, 0 - не проводилось;

- В-лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л; В-лимфоциты: в %;

- иммунорегуляторный индекс: фактическое значение;

- цитотоксические лимфоциты: абсолютные значения, x10^9/л;

- цитотоксические лимфоциты: в %;

- лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л;

- естественные киллеры: абсолютные значения, х10^9/л;

- естественные киллеры: в %

- Т-хелперы: абсолютные значения, х10^9/л;

- Т-хелперы: в %;

- Т-лимфоциты: абсолютные значения, х10^9/л; Т - лимфоциты: в %;

- иммуноопосредованные нежелательные явления неустановленного механизма - изолированная лихорадка при сомнениях в цитокиновой природе, сыпь неуточненная, зуд, повышение базофилов, повышение креатинина, мочевины, пульмонит по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- болезни иммунных комплексов - гипотония синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайела, многоформная эритема, сывороточная болезнь по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- иммуноопосредованные нежелательные явления, опосредованные преимущественно врожденной иммунной системой - лихорадка в контексте цитокинового шторма, миалгия, артралгия в сочетании с другими симптомами данной категории, синдром выброса цитокинов по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- промежуточные иммуноопосредованные нежелательные явления, ассоциированные с ГКС I класса - реактивный артрит, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- классические аутоиммунные болезни, ассоциированные с ГКС II класса - аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный гепатит, миастения гравис, гемолитическая анемия по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- молекулярная мимикрия - ревматическая лихорадка, синдром Гийена-Барре, полинейропатии, витилиго, нефриты по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

- гиперчувствительность немедленного типа, не ассоциированная с IgE - анафилактоидные реакции, крапивница по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

симптомы возможных иммуноопосредованных нежелательных явлений - необъяснимая слабость, болевой синдром по СТС АЕ от 0 до 4, где 0 - отсутствие симптомов, 4 - максимальная степень выраженности;

в ходе работы ансамбля деревьев решений получают результат интегральной оценки вероятности прогрессирования процесса и при вероятности большей или равной 0,3812 прогнозируют высокую вероятность прогрессирования заболевания в течение ближайших трех месяцев.