БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07K16/46 C12N15/13 A61K39/395 A61P35/00 

Приоритетная информация

[001] Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество заявки на патент № 202111485404.0, поданной 07 декабря 2021 г., в Национальное ведомство интеллектуальной собственности Китая, описание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Настоящее изобретение относится к области биомедицины и, в частности, к биспецифическому антителу и его применению, более конкретно к рекомбинантному антителу, иммунной клетке, нуклеиновой кислоте, вектору экспрессии, рекомбинантной клетке, композиции, применениям вышеперечисленного для изготовления лекарственного средства и набору.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Биспецифические антитела представляют собой антитела, которые специфически связываются с двумя антигенными участками одновременно. Биспецифические антитела для терапии опухолей можно разделить на три класса в зависимости от их механизмов, например, биспецифические антитела для перенаправления эффекторных клеток; биспецифические антитела для иммунорегуляции; биспецифические антитела для нацеливания на рецептор опухолевых клеток и двойного связывания. Среди них преобладают антитела с функцией перенаправления, а два имеющихся в настоящее время на рынке антитела для терапии опухолей также основаны на перенаправлении Т-клеток. В зависимости от характеристик биспецифических антител их также можно успешно применять в других терапевтических системах, таких как двойная иммунорегуляция или нацеливание на две молекулы одной и той же клеточной мембраны.

[004] B7H6 представляет собой трансмембранный белок I типа, принадлежащий семейству B7 и содержащий два домена иммуноглобулина. B7H6 также представляет собой лиганд рецептора NKp30, активирующего NK-клетки. B7H6 экспрессировали на различных опухолевых клетках, но мРНК B7H6 не обнаружили в нормальных тканях и здоровых мононуклеарных клетках периферической крови человека. В воспалительной среде некоторые провоспалительные цитокины, такие как IL-1β и TNF, могут стимулировать усиление экспрессии B7H6 мононуклеарными клетками CD14⁺ и CD16⁺ и нейтрофилами. Профиль опухолевой экспрессии B7H6 очень широк, включая лейкемию, лимфому, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и рак печени. Экспрессия B7H6 ассоциирована с метастазами некоторых видов рака. Однако роль B7H6 в большинстве опухолей в настоящее время неясна. В настоящее время, хотя B7H6 экспрессировали в различных опухолях, существует несколько противоопухолевых терапий, нацеленных на эту молекулу. Исследователи разработали биспецифическое антитело против B7H6, сконструированное в форме BiTE, которое не содержит константной области нативного антитела, что приводит к чрезмерно короткому периоду полураспада этой молекулы in vivo и, таким образом, ограничивает ее применение.

[005] CD3 представляет собой важную мишень в биспецифических антителах, перенаправляющих Т-клетки. В отличие от антител, блокирующих иммуноконтрольные точки, биспецифические антитела, связанные с CD3, могут опосредовать активацию Т-клеток, обходя TCR и главный пептидный комплекс гистосовместимости (pMHC), но процесс молекулярного функционирования в синапсе очень похож на классическое взаимодействие TCR-pMHC. На активность биспецифических антител влияет аффинность CD3, которая оказывает лучший прокиллинговый эффект в экспериментах in vitro, но токсичность синдрома высвобождения летальных цитокинов in vivo очень похожа на токсичность Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR). Также было обнаружено, что последовательности антител к CD3 с очень низкой аффинностью также могут эффективно стимулировать активацию Т-клеток после конструирования биспецифических антител. Когда антитело CD3 с аффинностью в соответствующем диапазоне (200 ± 78 нМ) и антитело, ассоциированное с опухолевой мишенью, имеют высокую аффинность, биспецифическое антитело способствует тому, что Т-клетки избирательно локализуются в месте опухоли, а не в периферической циркуляции, избегая системной активации. Поэтому разработка высоконацеленных биспецифических антител представляет большое значение для предотвращения и лечения опухолей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] Настоящее изобретение основано на открытии и признании заявителем следующих фактов и проблем.

[007] В настоящем изобретении заявитель осуществил различные комбинации и скрининг для антигенсвязывающих фрагментов CD3 и B7H6 и разработал рекомбинантные биспецифические антитела, которые могут специфически связываться с CD3 и B7H6, тем самым нацеливая молекулу B7H6 на близость к опухолевым клеткам. Рекомбинантные биспецифические антитела стимулируют CD3⁺-лимфоциты к образованию иммунологических синапсов с опухолевыми клетками путем связывания с молекулами B7H6 на опухолевых клетках, тем самым активируя лимфоциты на уничтожение опухолевых клеток B7H6⁺. Рекомбинантные биспецифические антитела имеют высокую CD3- и B7H6-связывающую активность и высокую противоопухолевую активность.

[008] Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предложено рекомбинантное антитело. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, рекомбинантное антитело включает CDR-последовательность, выбранную по меньшей мере из одной из следующих последовательностей или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность с ней: Последовательности CDR вариабельной области антитела CD3: SEQ ID NO: 1–SEQ ID NO: 6; и последовательности CDR вариабельной области антитела B7H6: SEQ ID NO: 7–SEQ ID NO: 12. Рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 и B7H6, имеет сильную связывающую активность in vivo и in vitro, длительный период полураспада in vivo и имеет значительный противоопухолевый эффект.

[009] RASQDIRNYLN (SEQ ID NO: 1).

[0010] YTSRLES (SEQ ID NO: 2).

[0011] QQGNTLPWT (SEQ ID NO: 3).

[0012] GYTMN (SEQ ID NO: 4).

[0013] LINPYKGVSTYNQKFKD (SEQ ID NO: 5).

[0014] SGYYGDSDWYFDV (SEQ ID NO: 6).

[0015] KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 7).

[0016] AASTLHS (SEQ ID NO: 8).

[0017] QQSKEDPRT (SEQ ID NO: 9).

[0018] DYNMD (SEQ ID NO: 10).

[0019] DINPNNGGTLYNQKFRG (SEQ ID NO: 11).

[0020] SEVFYGNYADY (SEQ ID NO: 12).

[0021] Во втором аспекте настоящего изобретения предложено рекомбинантное антитело. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, рекомбинантное антитело имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 63. Рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 и B7H6, имеет сильную связывающую активность in vivo и in vitro, длительный период полураспада in vivo и имеет значительный противоопухолевый эффект.

[0022] MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 49).

[0023] DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 63).

[0024] В третьем аспекте настоящего изобретения предложена нуклеиновая кислота. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, нуклеиновая кислота кодирует рекомбинантное антитело в соответствии с первым аспектом. Рекомбинантное антитело кодирует нуклеиновую кислоту в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 и B7H6, имеет сильную связывающую активность in vivo и in vitro, длительный период полураспада in vivo и значительный противоопухолевый эффект.

[0025] В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен вектор экспрессии. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, вектор экспрессии несет молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом. Вектор экспрессии может включать необязательную контрольную последовательность, функционально связанную с молекулой нуклеиновой кислоты. Контрольная последовательность представляет собой одну или более контрольных последовательностей, которые направляют экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты к хозяину. Вектор экспрессии, предложенный в вариантах осуществления настоящего изобретения, может эффективно и массивно экспрессировать рекомбинантное антитело в подходящих клетках-хозяевах, и, таким образом, его можно эффективно применять для специфического лечения или предотвращения опухолей, в частности опухолей, экспрессирующих B7H6.

[0026] В пятом аспекте настоящего изобретения предложена рекомбинантная клетка. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения рекомбинантная клетка несет молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектор экспрессии в соответствии с четвертым аспектом или рекомбинантное антитело в соответствии с первым аспектом. Рекомбинантную клетку получали путем трансфекции или трансформации вектора экспрессии. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, рекомбинантная клетка может эффективно и массивно экспрессировать рекомбинантное антитело в подходящих условиях, и рекомбинантная клетка может быть эффективно применена для специфического лечения или предотвращения опухоли, в частности опухоли, экспрессирующей B7H6.

[0027] В шестом аспекте настоящего изобретения предложена композиция. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, композиция включает рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектор экспрессии в соответствии с четвертым аспектом или рекомбинантную клетку в соответствии с пятым аспектом. Как было описано выше, рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с молекулами белка CD3 или B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки с высокой экспрессией B7H6 и способствуя селективной локализации Т-клеток в месте опухоли, а не в периферической циркуляции, избегая системной активации. Лекарственное средство, включающее рекомбинантное антитело, также имеет значительный эффект для лечения или предотвращения опухолей, экспрессирующих B7H6, с более высокой безопасностью и меньшим количеством побочных эффектов.

[0028] В седьмом аспекте настоящего изобретения предложено применение рекомбинантного антитела в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулы нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектора экспрессии в соответствии с четвертым аспектом, рекомбинантной клетки в соответствии с пятым аспектом или композиции в соответствии с шестым аспектом для изготовления лекарственного средства. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения лекарственное средство применяли для лечения или предотвращения опухолей. Как описано выше, рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с белком CD3 и B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, высоко экспрессирующие B7H6. Таким образом, лекарственное средство, полученное с помощью рекомбинантного антитела и соответствующего ряда веществ, также имеет значительный эффект на лечение или предотвращение опухолей, экспрессирующих B7H6, при этом лекарственное средство имеет более высокую безопасность и меньшее количество побочных эффектов.

[0029] В восьмом аспекте настоящего изобретения предложено лекарственное средство. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, лекарственное средство включает рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектор экспрессии в соответствии с четвертым аспектом или рекомбинантную клетку в соответствии с пятым аспектом или композицию шестого аспекта. Лекарственное средство применяли для лечения или предотвращения рака. Как описано выше, рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с белком CD3 и B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, высоко экспрессирующие B7H6. Таким образом, лекарственное средство, полученное с помощью рекомбинантного антитела и соответствующего ряда веществ, также имеет значительный эффект на лечение или предотвращение опухолей, экспрессирующих B7H6, с более высокой безопасностью и меньшим количеством побочных эффектов.

[0030] В девятом аспекте настоящего изобретения предложен набор. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения набор включает рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом. Антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с белковыми молекулами CD3 и B7H6 и, таким образом, может специфически распознавать опухолевые клетки, специфически высоко экспрессирующие B7H6. Таким образом, рекомбинантное антитело можно применять для получения набора для диагностики или выявления по меньшей мере одного из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени. Набор можно применять для научных исследований, таких как качественное или количественное определение белковых молекул CD3 и/или B7H6 в биологическом образце.

[0031] Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения будут частично представлены в следующем описании и частично будут очевидны из следующего описания или могут быть изучены на практике при применении настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0032] Вышеизложенные и/или дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными и легко оценимыми из следующего описания вариантов осуществления, взятых в сочетании с прилагаемыми графическими материалами, в которых:

[0033] Фиг. 1 представляет собой схематическую структурную диаграмму рекомбинантного биспецифического антитела в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0034] Фиг. 2А представляет собой график результатов анализа связывания рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6, связывающегося с белком B7H6 человека, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0035] Фиг. 2В представляет собой график результатов анализа связывания рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6, связывающегося с белком CD3 человека, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0036] Фиг. 2C представляет собой график результатов ИФА-детектирования рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 и двойного антигена B7H6 и CD3 человека в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0037] Фиг. 3А представляет собой график, показывающий результаты анализа цитотоксичности in vitro рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 и Т-клеток на клетках HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0038] Фиг. 3B представляет собой график, показывающий результаты анализа цитотоксичности in vitro рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 и Т-клеток на клетках LoVo в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0039] Фиг. 3С представляет собой график, показывающий результаты анализа цитотоксичности in vitro рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 и Т-клеток на клетках Hep G2 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0040] Фиг. 3D представляет собой график, показывающий результаты анализа цитотоксичности in vitro рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 и Т-клеток на клетках SK-BR-3 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0041] Фиг. 4А представляет собой график анализа значений хемилюминесценции в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, градиентные концентрации молекулы рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6, добавляемые в смесь, полученную путем смешивания Т-клеток с клетками Ho8910, сверхэкспрессирующими люциферазу, и значения хемилюминесценции, обнаруживаемые через 24 часа после добавление субстрата для реакции;

[0042] Фиг. 4B представляет собой график анализа значений хемилюминесценции в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, градиентные концентрации молекулы рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6, добавляемые в смесь, полученную путем смешивания Т-клеток с клетками K562, сверхэкспрессирующими люциферазу, и значения хемилюминесценции, обнаруживаемые через 24 часа после добавление субстрата для реакции;

[0043] Фиг. 5А представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на пролиферацию Т-клеток в присутствии клеток HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0044] Фиг. 5B представляет собой график статистического анализа влияния молекул рекомбинантных биспецифических антител CD3xB7H6 на пролиферацию Т-клеток в присутствии клеток HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0045] Фиг. 6А представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на активацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в присутствии клеток HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0046] Фиг. 6B представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантных биспецифических антител CD3xB7H6 на уровень дегрануляции CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в присутствии клеток HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0047] Фиг. 7А представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на IFN-γ, секретируемый Т-клетками в присутствии клеток HCT-15, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0048] Фиг. 7B представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на IL-2, секретируемый Т-клетками в присутствии клеток HCT-15, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0049] Фиг. 7C представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на IL-10, секретируемый Т-клетками в присутствии клеток HCT-15, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

[0050] Фиг. 7D представляет собой график, показывающий влияние молекул рекомбинантного биспецифического антитела CD3xB7H6 на IL-17A, секретируемый Т-клетками в присутствии клеток HCT-15, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения; и

[0051] Фиг. 8 представляет собой график, показывающий противоопухолевую активность in vivo молекул рекомбинантных биспецифических антител CD3xB7H6 на клетках HCT-15 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0052] Варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже, а примеры вариантов осуществления проиллюстрированы на прилагаемых чертежах. Варианты осуществления, описанные ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи, являются иллюстративными и предназначены для пояснения настоящего изобретения, а не для ограничения настоящего изобретения.

[0053] Кроме того, такие термины, как «первый» и «второй», применяются только в описательных целях и не должны быть истолкованы как указывающие или подразумевающие относительную важность или неявно указывающие количество указанных технических характеристик. Таким образом, признак, определенный как «первый» или «второй», может явно включать или подразумевать по меньшей мере один такой признак. В описании настоящего изобретения значение «множество» представляет по меньшей мере два, например, два, три, если специально не ограничено иное.

Рекомбинантное антитело

[0054] В первом аспекте настоящего изобретения предложено рекомбинантное антитело. В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рекомбинантное антитело включает первую антигенсвязывающую область для связывания с CD3 и вторую антигенсвязывающую область для специфического связывания с B7H6. Рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 на Т-клетках и B7H6 на опухолевых клетках, иметь сильную связывающую активность in vivo и in vitro и длительный период полувыведения in vivo, а рекомбинантное антитело может образовывать клеточные синапсы путем одновременного связывания с Т-клетками и опухолевыми клетками, тем самым имея значительный противоопухолевый эффект.

[0055] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое рекомбинантное антитело может дополнительно включать по меньшей мере один из следующих дополнительных технических признаков.

[0056] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления, рекомбинантное антитело включает CDR-последовательность, выбранную по меньшей мере из одной из следующих последовательностей, или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичность с ней: Последовательности CDR вариабельной области антитела CD3: SEQ ID NO: 1–SEQ ID NO: 6; и последовательности CDR вариабельной области антитела B7H6: SEQ ID NO: 7–SEQ ID NO: 12. Рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 и B7H6, имеет сильную связывающую активность in vivo и in vitro, длительный период полураспада in vivo и значительный противоопухолевый эффект.

[0057] RASQDIRNYLN (SEQ ID NO: 1).

[0058] YTSRLES (SEQ ID NO: 2).

[0059] QQGNTLPWT (SEQ ID NO: 3).

[0060] GYTMN (SEQ ID NO: 4).

[0061] LINPYKGVSTYNQKFKD (SEQ ID NO: 5).

[0062] SGYYGDSDWYFDV (SEQ ID NO: 6).

[0063] KASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 7).

[0064] AASTLHS (SEQ ID NO: 8).

[0065] QQSKEDPRT (SEQ ID NO: 9).

[0066] DYNMD (SEQ ID NO: 10).

[0067] DINPNNGGTLYNQKFRG (SEQ ID NO: 11).

[0068] SEVFYGNYADY (SEQ ID NO: 12).

[0069] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рекомбинантное антитело включает вариабельные области антитела CD3. Вариабельные области антитела CD3 включают вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 13 и вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 14; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 13 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 14.

[0070] MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 13).

[0071] EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14).

[0072] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения антитело включает вариабельные области антитела B7H6. Вариабельные области антитела B7H6 включают вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 23.

[0073] DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 20).

[0074] EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 23).

[0075] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 22.

[0076] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 23.

[0077] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 24.

[0078] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 16 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 25.

[0079] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 22.

[0080] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 23.

[0081] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 24.

[0082] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 17 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 25.

[0083] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 19 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 22.

[0084] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 19 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 23.

[0085] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 19 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 24.

[0086] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 19 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 25.

[0087] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 22.

[0088] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 24.

[0089] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 20 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 25.

[0090] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 15 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 26; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 26.

[0091] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вариабельные области антитела B7H6 включают: вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 18 и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 21; или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 18 и аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичности с аминокислотной последовательностью, как указано в SEQ ID NO: 21.

[0092] DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 15).

[0093] DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 16).

[0094] DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 17).

[0095] DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 18).

[0096] DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 19).

[0097] EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 21).

[0098] EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 22).

[0099] EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 24).

[00100] EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 25).

[00101] EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 26).

[00102] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рекомбинантное антитело дополнительно включает линкерный пептид.

[00103] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения линкерный пептид имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 46.

[00104] GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 46).

[00105] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения N-конец линкерного пептида связан с С-концом вариабельной области легкой цепи антитела CD3, а С-конец линкерного пептида связан с N-концом вариабельной области тяжелой цепи антитела CD3.

[00106] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения N-конец линкерного пептида связан с С-концом вариабельной области легкой цепи B7H6, а С-конец линкерного пептида связан с N-концом вариабельной области тяжелой цепи B7H6.

[00107] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рекомбинантное антитело дополнительно включает первую Fc-область и вторую Fc-область; по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена из по меньшей мере одного из антител мыши, антитела человека, антитела примата или их мутанта.

[00108] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена из IgG человека или его мутанта.

[00109] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена из IgG1 человека или его мутанта.

[00110] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения первая Fc-область имеет по меньшей мере одну из мутаций S384C и T396W по сравнению с Fc-областью IgG1 дикого типа.

[00111] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вторая Fc-область имеет по меньшей мере одну из мутаций Y380C, T397S, L399A и Y408V по сравнению с Fc-областью IgG1 дикого типа.

[00112] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения первая Fc-область имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 47, а вторая Fc-область имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 48.

[00113] EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 47).

[00114] EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 48).

[00115] Во втором аспекте настоящего изобретения предложено рекомбинантное антитело. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, рекомбинантное антитело имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 63. Рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с CD3 и B7H6, имеет сильную связывающую активность in vivo и in vitro, длительный период полураспада in vivo и значительный противоопухолевый эффект.

[00116] MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 49).

[00117] DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 63).

[00118] Профилактическая или терапевтическая композиция

[00119] В третьем аспекте настоящего изобретения предложена нуклеиновая кислота, кодирующая рекомбинантное антитело, как описано выше. Рекомбинантное антитело, кодируемое нуклеиновой кислотой в соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, может эффективно связываться с CD3 и B7H6, обладает сильной связывающей активностью in vivo и in vitro и длительным периодом полувыведения in vivo и значительным противоопухолевым эффектом.

[00120] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения нуклеиновая кислота имеет нуклеотидную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 69 и по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей, как указано в SEQ ID NO: 70–SEQ ID NO: 87.

[00121] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело CD3

[00122] CAGGCCGTGGTGACCCAGGAGCCCTCCCTGACCGTGTCCCCCGGCGGCACCGTGACCCTGACCTGCAGGTCCTCCACCGGCGCCGTGACCACCTCCAACTACGCCAACTGGGTGCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGGGGCCTGATCGGCGGCACCAACAAGAGGGCCCCCTGGACCCCCGCCAGGTTCTCCGGCTCCCTGCTGGGCGGCAAGGCCGCCCTGACCATCACCGGCGCCCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGCGCCCTGTGGTACTCCAACCTGTGGGTGTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGCGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGCGGCGGCCTGGTGCAGCCCGGCGGCTCCCTGAGGCTGTCCTGCGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAACACCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCAGGATCAGGTCCAAGTACAACAACTACGCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGACAGGTTCACCATCTCCAGGGACGACTCCAAGAACTCCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGCACGGCAACTTCGGCAACTCCTACGTGTCCTGGTTCGCCTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTGCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTGGTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 69).

[00123] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-1

[00124] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCATGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 70).

[00125] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-2

[00126] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 71).

[00127] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-3

[00128] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 72).

[00129] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-4

[00130] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 73).

[00131] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-5

[00132] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCATGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 74).

[00133] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-6

[00134] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 75).

[00135] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-7

[00136] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 76).

[00137] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-8

[00138] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTCCCTGGCCGTGTCCCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 77).

[00139] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-9

[00140] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCATGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 78).

[00141] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-10

[00142] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 79).

[00143] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-11

[00144] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 80).

[00145] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-12

[00146] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCGTGCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 81).

[00147] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-13

[00148] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATGGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCATGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 82).

[00149] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-14

[00150] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 83).

[00151] Нуклеотидная последовательность, кодирующая B7H6-15

[00152] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCCAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 84).

[00153] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-16

[00154] GACATCGTGCTGACCCAGACCCCCCTGTCCCTGTCCGTGACCCCCGGCCAGCCCGCCTCCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCTGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCCAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGACAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGGGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCCGGCGCCGAGGTGAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAGGCAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGACCGTGGACAAGTCCATCTCCACCGCCTACATGGAGCTGTCCAGGCTGAGGTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 85).

[00155] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-17

[00156] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGTGTCCCTGGCCGTGCCCCTGGGCCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGGCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGTGAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAACATCCACCCCGTGGAGGAGGAGGACGCCGCCTCCTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCTGCTGCAGCAGTCCGGCCCCGAGGTGGTGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGATCACCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGTCCCACGGCAAGTCCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGCCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGATCGTGGACAAGTCCTCCTCCACCGCCTACATGGAGCTGAGGTCCCTGACCTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCCTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 86).

[00157] Нуклеотидная последовательность, кодирующая антитело B7H6-18

[00158] GACATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGTGTCCCTGGCCGTGCCCCTGGGCCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAAGGCCTCCCAGTCCGTGGACTACGACGCCGACTCCTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCCCCCAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCCACCCTGCACTCCGGCATCCCCGTGAGGTTCTCCGGCTCCGGCTCCGGCACCGACTTCACCCTGAACATCCACCCCGTGGAGGAGGAGGACGCCGCCTCCTACTACTGCCAGCAGTCCAAGGAGGACCCCAGGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGGGAGGCGGTGGATCAGGCGGAGGTGGCTCAGGTGGAGGCGGTTCTGAGGTGCTGCTGCAGCAGTCCGGCCCCGAGGTGGTGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAGATCACCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCGACTACAACATGGACTGGGTGAAGCAGTCCCACGGCAAGTCCCTGGAGTGGATCGGCGACATCAACCCCAACAACGGCGGCACCCTGTACAACCAGAAGTTCAGGGGCAGGGTGACCCTGATCGTGGACAAGTCCTCCTCCACCGCCTACATGGAGCTGAGGTCCCTGACCTCCGACGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGTCCGAGGTGTTCTACGGCAACTACGCCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCCTGACCGTGTCCTCCGAGCCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGGCCGCCGGCGGCCCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGGGAGGAGCAGTACAACTCCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGGGAGCCCCAGGTGTGCACCCTGCCCCCCTCCAGGGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGTCCTGCGCCGTGAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGGTGTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCCCCCGGCAAGTAA (SEQ ID NO: 87).

[00159] Следует отметить, что в отношении нуклеиновой кислоты, упомянутой в настоящем описании и формуле изобретения, специалисты в данной области техники могут понять, что нуклеиновая кислота включает любую одну из двух комплементарных цепей или обе. Для удобства в этом описании и формуле изобретения в большинстве случаев показана только одна цепь, но фактически раскрыта другая цепь, комплементарная ей. Кроме того, последовательности нуклеиновой кислоты в настоящем изобретении включают форму ДНК или РНК. Когда одно из них раскрыто, также раскрыто и другое.

[00160] В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен вектор экспрессии, несущий молекулу нуклеиновой кислоты, как описано выше. Вектор экспрессии может включать необязательную контрольную последовательность, функционально связанную с молекулой нуклеиновой кислоты. Контрольная последовательность представляет собой одну или более контрольных последовательностей, которые направляют экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты к хозяину. Вектор экспрессии, предложенный в некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, может эффективно экспрессировать рекомбинантное антитело в подходящих клетках-хозяевах и, таким образом, может эффективно применяться для специфического лечения или предотвращения опухолей, в частности опухолей, экспрессирующих B7H6.

[00161] В пятом аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает рекомбинантную клетку, несущую молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектор экспрессии в соответствии с четвертым аспектом или рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом. Рекомбинантную клетку получали путем трансфекции или трансформации вектора экспрессии. В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рекомбинантные клетки могут эффективно экспрессировать рекомбинантное антитело при подходящих условиях, и рекомбинантные клетки можно эффективно применять для специфического лечения или предотвращения опухоли, в частности опухоли, экспрессирующей B7H6.

[00162] Следует отметить, что «подходящие условия» в описании относятся к условиям, подходящим для экспрессии рекомбинантных антител, описанных в настоящем изобретении. Специалисты в данной области техники легко поймут, что подходящие условия для экспрессии рекомбинантных антител включают, без ограничения, подходящие способы трансформации или трансфекции, подходящие условия трансформации или трансфекции, состояние здоровой клетки-хозяина, подходящую плотность клеток-хозяев, подходящую среду культивирования клеток и подходящее время культивирования клеток. «Подходящие условия» не являются, в частности, ограниченными. Специалисты в данной области техники могут оптимизировать условия экспрессии рекомбинантного антитела в соответствии с конкретными условиями лаборатории.

[00163] В шестом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, включающая рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектор экспрессии в соответствии с четвертым аспектом или рекомбинантную клетку в соответствии с пятым аспектом. Как описано выше, рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с молекулами белка CD3 или B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, высоко экспрессирующие B7H6. Они могут способствовать избирательной локализации Т-клеток в месте опухоли, а не в периферическом кровообращении, избегая системной активации. Композиция, такая как пищевая композиция или фармацевтическая композиция, включающая рекомбинантное антитело и ряд соответствующих веществ, также оказывает значительное воздействие на лечение или предотвращение опухолей, экспрессирующих B7H6, с более высокой безопасностью и меньшим количеством побочных эффектов.

[00164] В восьмом аспекте настоящего изобретения предложено лекарственное средство, включающее рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулы нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектора экспрессии в соответствии с четвертым аспектом, рекомбинантной клетки в соответствии с пятым аспектом или композиции в соответствии с шестым аспектом. Лекарственное средство применяли для лечения или предотвращения рака. Как описано выше, рекомбинантное антитело в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно связываться с молекулами белка CD3 или B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, высоко экспрессирующие B7H6. Они также могут способствовать избирательной локализации Т-клеток в месте опухоли, а не в периферическом кровообращении, избегая системной активации. Лекарственное средство, включающее рекомбинантное антитело или ряд соответствующих веществ, также имеет значительный эффект для лечения или предотвращения опухолей, экспрессирующих B7H6, с более высокой безопасностью и меньшим количеством побочных эффектов.

[00165] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рак включает по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.

[00166] Лекарственное средство в соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения включает фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество активного ингредиента антитела.

[00167] Применяемый в настоящем документе термин «эффективное количество» или «эффективная доза» относится к количеству, способному обеспечивать функцию или активность и является приемлемым для людей и/или животных.

[00168] Применяемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый» ингредиент представляет собой вещество, подходящее для применения у людей и/или млекопитающих без возникновения чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), т.е. вещество, имеющее соответствующее соотношение польза/риск. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю, применяемому при введении терапевтических средств, включая различные наполнители и разбавители.

[00169] Лекарственное средство по настоящему изобретению содержит безопасное и эффективное количество активного ингредиента по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель включает, без ограничения, физиологический раствор, буфер, глюкозу, воду, глицерин, этанол и их комбинации. Как правило, фармацевтический препарат должен быть адаптирован к пути введения. Состав лекарственного средства по настоящему изобретению представляет собой инъекционный препарат, препарат для перорального применения (таблетку, капсулу, жидкость для перорального применения), трансдермальное средство или средство с пролонгированным высвобождением. Например, состав получали обычными способами с помощью физиологического раствора или водных растворов, содержащих глюкозу и другие адъюванты. Лекарственное средство предпочтительно изготавливали в стерильных условиях.

[00170] Эффективное количество активного ингредиента, описанного в настоящем документе, может варьироваться в зависимости от пути введения и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Предпочтительное эффективное количество может быть выбрано и определено специалистами в данной области техники на основании различных факторов (например, в ходе клинических испытаний). Эти факторы включают, без ограничения, фармакокинетические параметры активного ингредиента, такие как биодоступность, метаболизм, период полувыведения и т.п.; тяжесть заболевания, подлежащего лечению, вес пациента, иммунный статус пациента, путь введения и т.д. Например, можно вводить несколько разделенных доз в день или пропорционально снижать дозу, основываясь на потребностях терапевтической ситуации.

[00171] Фармацевтически приемлемый носитель, описанный в настоящем документе, включает, без ограничения, воду, физиологический раствор, липосомы, липиды, белки, конъюгаты белок-антитело, пептиды, целлюлозу, наногели или их комбинации. Выбор носителя должен быть адаптирован к пути введения, что хорошо известно специалистам в данной области техники.

Применения

[00172] В седьмом аспекте настоящего изобретения предложено применение рекомбинантного антитела в соответствии с первым или вторым аспектом, молекулы нуклеиновой кислоты в соответствии с третьим аспектом, вектора экспрессии в соответствии с четвертым аспектом, рекомбинантной клетки в соответствии с пятым аспектом или композиции в соответствии с шестым аспектом в изготовлении лекарственного средства. Лекарственное средство применяли для лечения или предотвращения опухоли. Как описано выше, рекомбинантное антитело, предусмотренное некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, может эффективно связываться с белками CD3 и B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, специфически высоко экспрессирующие B7H6. Таким образом, лекарственное средство, полученное с помощью рекомбинантного антитела и ряда соответствующих веществ, также имеет значительный эффект на лечение или предотвращение опухолей, экспрессирующих B7H6, с более высокой безопасностью и меньшим количеством побочных эффектов.

[00173] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения вышеупомянутые применения можно дополнительно включать по меньшей мере один из следующих дополнительных технических признаков.

[00174] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения опухоль включает по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.

Набор

[00175] В 9 аспекте настоящего изобретения предложен набор, включающий рекомбинантное антитело в соответствии с первым или вторым аспектом. Рекомбинантное антитело, предусмотренное некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, может связываться с белком B7H6. Таким образом, набор, включающий рекомбинантное антитело, можно применять для эффективной диагностики или выявления опухолей, высоко экспрессирующих белок B7H6.

[00176] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения набор применяли для диагностики или обнаружения по меньшей мере одного из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени. Антитело, представленное некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения, может эффективно связываться с белковыми молекулами CD3 и B7H6, тем самым специфически распознавая опухолевые клетки, которые специфически и высоко экспрессируют B7H6. Таким образом, рекомбинантное антитело может быть применено в получении набора для диагностики или выявления по меньшей мере одного из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени. Набор можно применять для научных исследований, таких как качественное или количественное определение белковых молекул CD3 и/или B7H6 в биологическом образце.

Применения и способы лечения заболеваний

[00177] В десятом аспекте настоящего изобретения предложено применение вышеупомянутого рекомбинантного антитела, молекулы нуклеиновой кислоты, вектора экспрессии, рекомбинантной клетки, композиции или лекарственного средства для лечения или предотвращения рака. Как описано выше, рекомбинантное антитело может специфически распознавать вышеупомянутые белки CD3 и/или B7H6. Когда аффинность антитела к CD3 находится в соответствующем диапазоне, а антитело, ассоциированное с опухолевой мишенью, имеет высокую аффинность, биспецифическое антитело может способствовать избирательной локализации Т-клеток в месте опухоли, а не в периферическом кровообращении, тем самым избегая системной активации при эффективном лечении и предотвращении рака. Следовательно, рак можно лечить или предотвращать с помощью рекомбинантного антитела, композиции, включающей рекомбинантное антитело и лекарственное средство в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, а также ряда веществ, способных получать рекомбинантное антитело, экспрессируемое в соответствующих условиях, например , вышеупомянутую молекулу нуклеиновой кислоты, вектор экспрессии, рекомбинантную клетку и т. п.

[00178] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рак включает по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.

[00179] В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения рака. В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения способ включает: введение субъекту по меньшей мере одно из: 1) рекомбинантное антитело, как описано выше; 2) молекулу нуклеиновой кислоты, как описано выше; 3) вектор экспрессии, как описано выше; 4) рекомбинантную клетку, как описано выше; или 5) композицию, как описано выше Как описано выше, рекомбинантное антитело может специфически распознавать вышеупомянутый белок CD3 и/или B7H6. Когда аффинность антитела к CD3 находится в соответствующем диапазоне, а антитело, ассоциированное с опухолевой мишенью, имеет высокую аффинность, биспецифическое антитело может способствовать избирательной локализации Т-клеток в месте опухоли, а не в периферическом кровообращении, тем самым избегая системной активации при эффективном лечении и предотвращении рака. Следовательно, способ в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может эффективно лечить или предотвращать рак и избегать системной активации Т-клеток.

[00180] В соответствии с некоторыми конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения рак включает по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.

[00181] Далее примеры будут описаны подробно. Если конкретные методики или условия не указаны в примерах, то их осуществляют в соответствии с методиками или условиями, описанными в литературе по смежным областям техники или в соответствии с описанием продукта. Применяемые реактивы или приборы без индикации производителя представляют собой обычные и коммерчески доступные продукты.

Пример 1: Проектирование и конструирование молекулы биспецифического антитела CD3xB7H6

[00182] В этом примере путем осуществления скрининга различных конфигураций заявитель идентифицировал биспецифическое антитело в конфигурации scFv-Fc, которое обозначили CD3xB7H6. Антитело включает две моновалентные единицы, одна из которых представляет собой форму ScFv-Fc к антителу CD3 , а другая — форму ScFv-Fc к антителу B7H6. Вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелой цепи антитела CD3 соединяли с помощью одного линкерного пептида, и этот же линкерный пептид также применяли для соединения вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи антитела B7H6. Линкерный пептид имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 46. Антитело CD3 включает вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 13 и вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 14. Антитело B7H6 включает вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 15 до SEQ ID NO: 20 и вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 21 до SEQ ID NO: 26. Заявитель осуществил скрининг различных комбинаций вариабельных областей антитела B7H6 и вариабельных областей антитела CD3 и сконструировал в общей сложности 18 молекул рекомбинантных антител CD3xB7H6. Кроме того, заявитель осуществил аминокислотную мутацию в Fc-области моновалентной единицы. Аминокислоты Fc-области к антителу CD3 заменяли на цистеин (S384C) в положении 384 и триптофан (T396W) в положении 396, а аминокислоты Fc-области к антителу B7H6 заменяли на цистеин (Y380C ) в положении 380, серин (T397S) в положении 397, аланин (L399A) в положении 399 и валин (Y408V) в положении 408, так что гомодимер из них вряд ли образуется, а гетеродимер может образоваться легко. Гетеродимер представляет собой биспецифическое антитело CD3xB7H6, а особенности строения которого показаны на Фиг. 1. 18 молекул рекомбинантных антител CD3xB7H6 имеют одноцепочечное антитело CD3, как указано в SEQ ID NO: 27, одноцепочечное антитело B7H6, как указано в SEQ ID NO: 28–SEQ ID NO: 45, Fc-область первичного антитела, как указано в SEQ ID NO: 47 и Fc-область вторичного антитела, как указано в SEQ ID NO: 48, которые являются объектами вышеупомянутых мутаций и связаны с помощью структуры типа «выступ-во-впадину».

[00183] Последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие полипептидные цепи моновалентных единиц CD3 и B7H6 (1-18), клонировали в экспрессионный вектор pTT5 (YouBio, кат. № VT2202) с помощью общепринятых методик молекулярной биологии, соответственно. Специфическая нуклеотидная последовательность представляет собой по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей, представленных в SEQ ID NO: 69 и SEQ ID NO: 70–SEQ ID NO: 87. Тем временем, чтобы экспрессировать вектор экспрессии и секретировать его в культуральную среду, отбирали лидерный пептид каппа-цепи антитела мыши и встраивали в вектор экспрессии в качестве сигнального пептида секреции, который располагался на N-конце вариабельной области антитела. Аминокислотная последовательность сигнального пептида представляла собой: METDTLLLWVLLLWVPGSTG (SEQ ID NO: 68), а нуклеотидная последовательность, кодирующая сигнальный пептид, показана в SEQ ID NO: 88.

[00184] ATGGAGACCGACACCCTGCTGCTGTGGGTGCTGCTGCTGTGGGTGCCCGGCTCCACCGGC (SEQ ID NO: 88).

[00185] Одноцепочечное антитело CD3

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 27).

[00186] Одноцепочечное антитело B7H6-1

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 28).

[00187] Одноцепочечное антитело B7H6-2

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 29).

[00188] Одноцепочечное антитело B7H6-3

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 30).

[00189] Одноцепочечное антитело B7H6-4

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 31).

[00190] Одноцепочечное антитело B7H6-5

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 32).

[00191] Одноцепочечное антитело B7H6-6

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 33).

[00192] Одноцепочечное антитело B7H6-7

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 34).

[00193] Одноцепочечное антитело B7H6-8

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 35).

[00194] Одноцепочечное антитело B7H6-9

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 36).

[00195] Одноцепочечное антитело B7H6-10

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 37).

[00196] Одноцепочечное антитело B7H6-11

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 38).

[00197] Одноцепочечное антитело B7H6-12

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 39).

[00198] Одноцепочечное антитело B7H-13

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 40).

[00199] Одноцепочечное антитело B7H6-14

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 41).

[00200] Одноцепочечное антитело B7H6-15

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 42).

[00201] Одноцепочечное антитело B7H6-16

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 43).

[00202] Одноцепочечное антитело B7H6-17

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 44).

[00203] Одноцепочечное антитело B7H6-18

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 45).

[00204] Аминокислотная последовательность первой Fc-области

EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 47).

[00205] Аминокислотная последовательность второй Fc-области

EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 48).

Пример 2: Экспрессия и очистка биспецифических антител CD3xB7H6

[00206] 2.1 Экспрессия молекул биспецифических антител CD3xB7H6

[00207] Биспецифические молекулы, связывающиеся с CD3 и B7H6, получали путем временной трансфекции клеток ExpiCHO-S (Gibco, кат. № А29127) с векторами pTT5, несущими гены, кодирующие цепь CD3xB7H6. Восемнадцать генов, кодирующих цепь CD3xB7H6, имели ScFv-Fc к антителу CD3, как указано в SEQ ID NO: 49 и ScFv-Fc к антителу B7H6, как указано в SEQ ID NO: 50–SEQ ID NO: 67 соответственно. Конкретные экспериментальные процедуры описаны ниже. За день до трансфекции плотность клеток ExpiCHO-S доводили до (3-4)×10⁶/мл и инкубировали в течение ночи в условиях 37°C и 8% CO₂ при встряхивании со скоростью 120 об/мин. В день трансфекции, когда клетки вырастали до плотности клеток от 7×10⁶ до 1×10⁷/мл и имели жизнеспособность более 95%, начинали трансфекцию. Клетки разводили до плотности клеток 6×10⁶/мл свежей, предварительно нагретой средой ExpiCHO (Gibco, кат. № A2910002). Плазмиды, содержащие полипептидные цепи CD3 и полипептидные цепи B7H6, трансфицировали в клетки ExpiCHO-S в массовом соотношении 1:1 с помощью реагента для трансфекции ExpiFectamine CHO (Gibco, кат. № А29129) и инкубировали в условиях 37°С и 8% СО₂ при встряхивании со скоростью 120 об/мин. Через 18–22 ч после трансфекции ExpiFectamine CHO Enhancer и ExpiCHO Feed смешивали и сразу же добавляли к трансфицированным клеткам, хорошо перемешивали и смесь инкубировали при 32°C, 5% CO₂ при встряхивании со скоростью 120 об/мин. Через пять дней после трансфекции в клетки добавляли 8 мл ExpiCHO Feed, хорошо перемешивали и инкубировали. Изменение количества клеток и их жизнеспособности наблюдали ежедневно. После того как жизнеспособность клеток снизилась до менее 80% или клетки были культивированы в течение 10–14 дней, клетки собирали с помощью центрифугирования, а супернатант очищали или замораживали при -80°С для последующего применения.

[00208] 2.2 Очистка молекул биспецифических антител CD3xB7H6

[00209] 2.1 Полученный супернатант фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм и антитела, содержащие домен Fc, улавливали из супернатанта экспрессии с помощью колонки для аффинной хроматографии Mabselect Prism A (GE, кат. № 17549854). После того как хроматографическую колонку уравновешивали фосфатным буфером (рН 7,2), надосадочную жидкость пропускали через колонку для аффинной хроматографии, элюировали с помощью элюирующего буфера (100 мМ лимонной кислоты, рН 2,7) и, в конце, концентрировали и заменяли буфером PBS. Очищенные антитела имели чистоту выше 95%, как было определено с помощью ДСН-ПААГ.

[00210] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc CD3

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 49).

[00211] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-1

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 50).

[00212] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-2

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 51).

[00213] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-3

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 52).

[00214] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-4

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 53).

[00215] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-5

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 54).

[00216] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-6

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 55).

[00217] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-7

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 56).

[00218] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-8

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 57).

[00219] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-9

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 58).

[00220] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-10

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 59).

[00221] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-11

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 60).

[00222] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-12

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 61).

[00223] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-13

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 62).

[00224] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-14

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 63).

[00225] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-15

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 64).

[00226] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-16

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 65).

[00227] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-17

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 66).

[00228] Аминокислотная последовательность ScFv-Fc B7H6-18

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 67).

Пример 3: Обнаружение связывающей активности биспецифических антител CD3xB7H6 к антигену (ИФА)

[00229] В данном примере определяли активность связывания биспецифических антител CD3xB7H6 с одним антигеном (антигеном B7H6 или антигеном CD3) и активность связывания биспецифических антител CD3xB7H6 одновременно с двойными антигенами (антигеном B7H6 и антигеном CD3), соответственно. Конкретные экспериментальные процедуры описаны ниже.

[00230] 3.1 Определение активности связывания биспецифического антитела CD3xB7H6 с одним антигеном

[00231] B7H6 человека (ACRO biosystems, кат. № B76-H52H8) и антиген CD3 человека (ACRO biosystems, кат. № CDD-H52W1) разбавляли до 2 мкг/мл покрывающим буфером (35 мМ NaHCO₃, 15 мМ Na₂CO₃, pH 9,6), соответственно. 100 мкл разбавленного раствора добавляли в каждую лунку планшета для ИФА при 4°C в течение ночи, а затем промывали PBST (0,05% Tween 20-PBS, pH 7,2) трижды. В планшет добавляли 300 мкл блокирующего буфера (1% BSA, 0,05% Tween20-PBS, pH 7,2) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего трижды промывали PBST. Соответствующее биспецифическое антитело добавляли в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа с последующей трехкратной промывкой PBST. 100 мкл вторичного антитела HRP-кролика против IgG человека (Boster, кат. № BA1070), разведенный блокирующим буфером, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей трехкратной промывкой PBST. ТМВ добавляли в каждую лунку. Планшет хранили вдали от света при комнатной температуре в течение 2–5 минут, реакцию останавливали добавлением 2 М серной кислоты в каждую лунку и, в конце, значения OD450 считывали с помощью микропланшет-ридера.

[00232] Конкретные экспериментальные результаты показаны на Фиг. 2A. На Фиг. 2А показано связывание молекул биспецифического антитела CD3xB7H6 с антигеном B7H6, причем молекулы биспецифического антитела CD3xB7H6 состояли из различных последовательностей B7H6 и последовательностей CD3. Как показано на Фиг. 2, что все эти биспецифические молекулы антител могут связываться с антигеном B7H6. Среди них CD3xB7H6-14 имеет наиболее сильную связывающую активность. Поэтому в последующих экспериментах основное внимание фокусируется на CD3xB7H6-14. На Фиг. 2В показано, что молекулы биспецифических антител CD3xB7H6-14 способны связываться с антигеном CD3.

[00233] 3.2 Определение активности связывания биспецифического антитела CD3xB7H6 с двойным антигеном

[00234] B7H6 человека (ACRO biosystems, кат. № B76-H82Wb) разбавляли до 2 мкг/мл покрывающим буфером (35 мМ NaHCO₃, 15 мМ Na₂CO₃, pH 9,6) и вносили по 100 мкл разбавленного раствора в каждую лунку ИФА-планшета при 4°С на ночь. Планшет трижды промывали PBST (0,05% Tween 20-PBS, pH 7,2). В планшет добавляли 300 мкл блокирующего буфера (1% BSA, 0,05% Tween20-PBS, pH 7,2) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего трижды промывали PBST. Соответствующее биспецифическое антитело добавляли в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа с последующей трехкратной промывкой PBST. 100 мкл антигена CD3 человека (ACRO biosystems, кат. № CDD-H52W1), разведенный блокирующим буфером, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей трехкратной промывкой PBST. 100 мкл вторичного антитела, меченного HRP-анти-His (Genscript, кат. № A00612), разведенный блокирующим буфером, добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре с последующей трехкратной промывкой PBST. ТМВ добавляли в каждую лунку. Планшет хранили вдали от света при комнатной температуре в течение 2-5 минут. Реакцию останавливали с помощью добавления 2 М серной кислоты в каждую лунку и, наконец, значения OD450 считывали с помощью микропланшет-ридера. Результаты показаны на Фиг. 2C и показывают, что по мере увеличения концентрации молекулы биспецифического антитела CD3xB7H6-14 значение OD450 увеличивается, что указывает на то, что молекула биспецифического антитела может связываться как с антигенами CD3, так и с антигенами B7H6 человека.

Пример 4: Обнаружение уничтожения молекул биспецифических антител in vitro

[00235] 4.1 Изоляция мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC)

[00236] Антикоагулированную периферическую кровь человека добавляли в равный объем стерильного PBS и 25 мл разведенной периферической крови осторожно добавляли к 15 мл жидкости для разделения лимфы (GE healthcare, кат. № 17144003) в стерильной центрифужной пробирке емкостью 50 мл. Поверхность раздела фаз сохраняли чистой без встряхивания в течение всего процесса с последующим центрифугированием при 21°C в течение 30 минут при 400 g, при этом скорость центрифугирования увеличивали на 1 и уменьшали на 0. После центрифугирования пробирку делили на три слоя, причем слой лимфоцитов находился в среднем слое. Белый мембранный слой в среднем слое отсасывали и добавляли в новую центрифужную пробирку объемом 50 мл, добавляли PBS до 50 мл после завершения отсасывания, а затем осуществляли центрифугирование при 500 g в течение 10 мин. Супернатант отбрасывали, 1 мл PBS добавляли для аккуратного продувания, добавляли PBS до 40 мл и осуществляли центрифугирование в течение 10 мин при 250 g.

[00237] Супернатанты после центрифугирования отбрасывали, оставшиеся ресуспендировали в 1 мл буфера MACS (0,5% BSA, 2,5 мМ ЭДТА-PBS) и подсчитывали путем разведения.

[00238] 4.2 Выделение очищенных Т-клеток

[00239] Т-клетки человека выделяли из периферической крови с помощью сортировки магнитными шариками (MilteNY, кат. № 130096535). После сбора РВМС супернатант отбрасывали, добавляли 40 мкл буфера MACS на каждые 10⁷ клеток для ресуспендирования клеток, затем добавляли 10 мкл коктейля Т-клеточных биотин-антител, хорошо перемешивали и инкубировали при 4°C в течение 10 мин. 30 мкл буфера MACS и 20 мкл коктейля T Cell MicroBead добавляли на 10⁷ клеток, хорошо перемешивали и инкубировали в течение 15 минут при 4°C. Колонку для разделения ЖХ помещали в магнитное поле, колонку для разделения смачивали 3 мл буфера MACS, суспензию клеток добавляли в колонку для разделения, после чего центрифужную пробирку промывали 1 мл буфера MACS, добавляли колонку для разделения и собирали сток. Колонку промывали 3 мл буфера MACS и собирали элюат. После тщательного перемешивания клетки подсчитывали. 300 г клеточной суспензии центрифугировали при 4°С в течение 10 мин и ресуспендировали в культуральной среде.

[00240] 4.3 Обнаружение уничтожения прилипших опухолевых клеток in vitro

[00241] Прилипшие культивированные опухолевые клетки расщепляли и подсчитывали, а плотность их клеток доводили до 2×10⁵/мл. Прибор RTCA (Agilent) активировали для выбора типа прибора DP и режима эксперимента, а также для заполнения информации о клетках и лекарственном средстве. После перехода на этап настройки расписания эксперимента в планшет добавляли 50 мкл свежей среды (89% среды RPMI 1640 + 10% фетальной бычьей сыворотки + 1% пенициллин-стрептомицина) и планшет помещали в прибор. Инструмент закрывали, а первую стадию инициировали с помощью щелчка. После осуществления первой стадии планшет вынимали, добавляли 100 мкл клеточной суспензии и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 15-30 мин для предотвращения краевого эффекта. Затем планшет помещали в прибор и нажимали кнопку «Старт». После того как клетки выросли до log-фазы, процедуру останавливали, добавляли 50 мкл очищенных Т-клеток (1 х 10⁶/мл) и биспецифические антитела в градиентных концентрациях, после чего нажимали кнопку «Старт» и через некоторое время осуществляли анализ.

[00242] Конкретные экспериментальные результаты показаны на фиигурах, на которых эффективность уничтожения Т-клеток на клетках HCT-15 (Фиг. 3A), клетках LoVo (Фиг. 3B), клетках Hep G2 (Фиг. 3C) и клетках SK-BR-3 (Фиг. 3D) увеличивали при повышении концентрации биспецифического антитела CD3xB7H6-14, что свидетельствует о том, что CD3xB7H6-14 может стимулировать Т-клетки к уничтожению B7H6+ опухолевых клеток.

Пример 5: Обнаружение уничтожения суспензионных клеток in vitro с помощью люциферазной реакции.

[00243] После сбора опухолевых клеток, экспрессирующих люциферазу, плотность их клеток доводили до 2 х 10⁵/мл. Т-клетки выделяли и очищали, собирали, очищали и доводили до 5 х 10⁵/мл, как описано в примерах 4.1 и 4.2. 50 мкл опухолевых клеток и 50 мкл очищенных Т-клеток помещали в 96-луночный планшет с плоским дном, добавляли биспецифические антитела в градиентных концентрациях и хорошо перемешивали. После инкубации при 37°C, 5% CO₂ в течение 4 ч в 100 мкл (15 мг/мл) раствора калиевой соли флуоресцеина (Goldbio, кат. № LUCK-1G) добавляли в каждую лунку, быстро перемешивали и определяли значения хемилюминесценции с помощью микропланшетного ридера.

[00244] Конкретные экспериментальные результаты показаны на фигуре: значения хемилюминесценции Ho8910 и K562 постепенно снижались по мере увеличения концентрации биспецифического антитела CD3xB7H6-14, что указывает на то, что выжило меньше опухолевых клеток, т.е. CD3xB7H6-14 может значительно способствовать Т-клеточному уничтожению клеток Ho8910 (Фиг. 4A) и клеток K562 (Фиг. 4B).

Пример 6: Обнаружение пролиферации Т-клеток в присутствии B7H6-положительных опухолевых клеток

[00245] Для определения пролиферации Т-клеток данный пример был организован как двухфакторный эксперимент 2 * 2, включающий следующие группы: группа Т-клетки + PBS, группа Т-клетки + CD3xB7H6-14, группа HCT-15 + Т-клетки + PBS, группа HCT-15 + Т-клетки + CD3xB7H6-14. Т-клетки очищали и выделяли, как описано в примерах 4.1 и 4.2, и метили 5 мкМ клеточного следа CFSE (Invitrogen, кат. № C34554). Затем меченые Т-клетки смешивали с клетками рака толстой кишки человека (клетки HCT-15) при целевом соотношении эффекта 2: 1 к которому добавляли PBS или биспецифическое антитело. Через 3 дня клетки собирали и определяли пролиферацию Т-клеток с помощью проточного цитометра.

[00246] Конкретные экспериментальные результаты показаны на фигурах. Биспецифические антитела CD3xB7H6-14 значительно способствовали пролиферации Т-клеток в присутствии HCT-15 (Фиг. 5А), и влияние на пролиферацию Т-клеток было более значительным по мере увеличения концентрации биспецифического антитела CD3xB7H6-14 (Фиг. 5B).

Пример 7: Обнаружение уровней активации и дегрануляции Т-клеток в присутствии B7H6-положительных опухолевых клеток.

[00247] Т-клетки выделяли и очищали, как описано в примерах 4.1 и 4.2. В эксперименте созданы две группы. Контрольная группа представляла собой группу Т-клеток, а в экспериментальной группе Т-клетки и клетки-мишени HCT-15 добавляли в 96-луночный планшет при целевом соотношении эффекта 1: 1, а затем добавляли биспецифические антитела CD3xB7H6 в градиентных концентрациях и хорошо перемешивали. После инкубации при 37°C в течение 24 часов клетки собирали с помощью центрифугирования, ресуспендировали в PBS, блокировали сывороткой мышей при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем добавляли антитела для проточной цитометрии для обнаружения поверхностных молекул. После инкубации при 4°С в течение 30 мин в темноте клетки промывали PBS, а затем добавляли фиксированный трансмембранный раствор (Invitrogen, кат. № 00512343) для фиксации при комнатной температуре в течении более получаса. После промывания трансмембранным буфером (Invitrogen, кат. № 00833356) и блокирования сывороткой мышей при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли соответствующее внутриклеточное молекулярно-меченое антитело, инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин в темноте, дважды промывали PBS и определяли с помощью проточного цитометра.

[00248] Конкретные экспериментальные результаты показаны на Фиг. 6A и Фиг. 6B. В присутствии клеток B7H6+ (+HCT-15) по мере увеличения концентрации биспецифического антитела CD3xB7H6-14 доля молекул CD69, экспрессируемых на поверхности CD4+ Т-клеток и CD8+ Т-клеток (Фиг. 6А), увеличивалась. Экспрессия CD107a в клетках (Фиг. 6B) постепенно увеличивалась, тогда как в отсутствие опухолевых клеток B7H6+ (-HCT-15) активация и дегрануляция Т-клеток после инкубации биспецифических антител была ограничена. Это указывает на то, что биспецифическое антитело может специфически нацеливаться на Т-клетки и опухолевые клетки B7H6+ и способствовать активации и дегрануляции Т-клеток.

Пример 8: Обнаружение цитокинов, секретируемых Т-клетками в присутствии B7H6-положительных опухолевых клеток.

[00249] Т-клетки выделяли и очищали, как описано в примерах 4.1 и 4.2. Контрольная группа содержала только Т-клетки, а экспериментальная группа содержала Т-клетки и клетки HCT-15. 5×10⁵ Т-клеток, 5×10⁵ Т-клеток и 5×10⁵ клеток HCT-15 соответственно добавляли в 24-луночный планшет общим объемом 500 мкл, а затем добавляли биспецифические антитела CD3xB7H6 при градиентных концентрациях (0, 10⁰, 10¹, 10², 10³) и хорошо перемешивали. После инкубации при 37°C в течение 24 ч супернатант собирали с помощью центрифугирования и определяли концентрацию каждого цитокина в супернатанте с помощью набора для обнаружения цитокинов CBA Th1/Th2/Th17 человека (BD, кат. № 560484) и окончательно определяли с помощью проточного цитометра.

[00250] Конкретные экспериментальные результаты показаны на Фиг. 7A–Фиг. D, на которых показаны концентрации цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-10 и IL-17A в супернатанте совместной инкубации клеток соответственно. В присутствии опухолевых клеток HCT-15 уровни этих четырех цитокинов, секретируемых Т-клетками, постепенно увеличивались с увеличением концентрации антител CD3xB7H6-14, что указывает на то, что биспецифическое антитело может способствовать активации Т-клеток и секреции цитокинов.

Пример 9: Исследование эффективности ксенотрансплантации in vivo

[00251] Чтобы обнаружить in vivo противоопухолевую активность молекулы биспецифического антитела CD3xB7H6 на опухолевых клетках HCT-15, в этом примере создали три группы для эксперимента, включая группу буфера, группу иммуноглобулина человека (IGg) и группу молекул биспецифического антитела CD3xB7H6-14. Т-клетки выделяли и очищали, как описано в примерах 4.1 и 4.2, и амплифицировали в течение 7 дней с помощью набора для амплификации Т-клеток (Gibco, кат. № 11131D). Клетки колоректального рака HCT-15 (1×10⁶) смешивали с амплифицированными Т-клетками (2×10⁶) и вводили подкожно (п/к) самцам мышей NOD-Prkdcscid Il2rgem1/Smoc, а биспецифическое антитело CD3xB7H6 (1 мг/кг в PBS), контрольное антитело IgG (sigma, кат. № 14506) или буфер (контрольный растворитель) вводили мышам внутривенно трижды каждые два дня после инокуляции. Длину и ширину опухоли измеряли внешним штангенциркулем, а объем опухоли рассчитывали с помощью стандартных формул.

[00252] На Фиг. 8 показана противоопухолевая активность молекул биспецифического антитела CD3xB7H6-14 in vivo на клетках HCT-15. Лечение биспецифическим антителом CD3xB7H6-14 значительно способствовало регрессии опухоли HCT-15, но терапевтический эффект не мог быть достигнут при применении контрольного IgG или контрольного растворителя, что указывает на то, что биспецифическое антитело CD3xB7H6 обладало значительной противоопухолевой активностью in vivo.

[00253] В описании настоящего изобретения ссылки на описания терминов «один вариант осуществления», «некоторые варианты осуществления», «примеры», «конкретные примеры» или «некоторые примеры» и т. д. означают, что конкретный признак, структура, материал или характеристика, описанная в связи с вариантом осуществления или примером, включена по меньшей мере в один вариант осуществления или пример по настоящему изобретению. В этом описании схематические изображения вышеупомянутых терминов не обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления или примеру. Кроме того, описанные конкретные признаки, структуры, материалы или характеристики можно объединять любым подходящим способом в любом одном или более вариантах осуществления или примерах. Кроме того, специалисты в данной области техники могут объединять различные варианты осуществления или примеры, а также особенности различных вариантов осуществления или примеров, описанных в данном описании, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.

[00254] Хотя варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны выше, следует понимать, что описанные выше варианты осуществления являются иллюстративными, а не ограничивающими, и что специалисты в данной области техники могут вносить изменения, модификации, замены и переделки, не выходя за рамки объема настоящего изобретения.

--->

<ST26SequenceListing dtdVersion="V1_3" fileName="Orikhon 3701.xml"

softwareName="WIPO Sequence" softwareVersion="2.3.0"

productionDate="2023-11-21">

<ApplicationIdentification>

<IPOfficeCode>RU</IPOfficeCode>

<ApplicationNumberText>2023128925</ApplicationNumberText>

<FilingDate>2022-06-22</FilingDate>

</ApplicationIdentification>

<ApplicantFileReference>3701</ApplicantFileReference>

<EarliestPriorityApplicationIdentification>

<IPOfficeCode>CN</IPOfficeCode>

<ApplicationNumberText>202111485404.0</ApplicationNumberText>

<FilingDate>2021-12-07</FilingDate>

</EarliestPriorityApplicationIdentification>

<ApplicantName languageCode="zh">HEFEI TG IMMUNOPHARMA CO.,

LTD.</ApplicantName>

<ApplicantNameLatin>HEFEI TG IMMUNOPHARMA CO., LTD.</ApplicantNameLatin>

<InventionTitle languageCode="en">BISPECIFIC ANTIBODY AND USE

THEREOF</InventionTitle>

<SequenceTotalQuantity>88</SequenceTotalQuantity>

<SequenceData sequenceIDNumber="1">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>11</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..11</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q1">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>1</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..11</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q2">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>RASQDIRNYLN</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="2">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>7</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..7</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q3">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>2</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..7</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q4">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>YTSRLES</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="3">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>9</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..9</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q5">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>3</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..9</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q6">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>QQGNTLPWT</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="4">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>5</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..5</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q7">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>4</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..5</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q8">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>GYTMN</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="5">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>17</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..17</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q9">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>5</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..17</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q10">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>LINPYKGVSTYNQKFKD</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="6">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>13</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..13</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q11">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>6</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..13</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q12">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>SGYYGDSDWYFDV</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="7">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>15</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..15</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q13">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>7</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..15</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q14">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>KASQSVDYDGDSYMN</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="8">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>7</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..7</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q15">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>8</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..7</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q16">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>AASTLHS</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="9">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>9</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..9</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q17">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>9</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..9</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q18">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>QQSKEDPRT</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="10">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>5</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..5</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q19">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>10</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..5</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q20">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>DYNMD</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="11">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>17</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..17</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q21">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>11</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..17</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q22">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>DINPNNGGTLYNQKFRG</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="12">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>11</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..11</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q23">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>12</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..11</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q24">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>SEVFYGNYADY</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="13">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>108</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..108</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q25">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>13</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..108</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q26">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFS

GSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="14">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>122</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..122</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q27">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>14</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..122</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q28">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQK

FKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="15">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q29">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>15</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q30">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTL

HSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="16">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q31">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>16</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q32">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTL

HSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="17">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q33">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>17</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q34">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTL

HSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="18">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q35">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>18</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q36">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTL

HSGIPVRFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="19">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q37">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>19</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q38">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTL

HSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="20">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>111</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q39">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>20</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..111</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q40">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAAST

LHSGIPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="21">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q41">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>21</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q42">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLY

NQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="22">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q43">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>22</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q44">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLY

NQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="23">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q45">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>23</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q46">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLY

NQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="24">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q47">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>24</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q48">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYN

QKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="25">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q49">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>25</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q50">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYN

QKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="26">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>120</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q51">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>26</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..120</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q52">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYTFTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYN

QKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGNYADYWGQGTTLTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="27">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>245</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..245</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q53">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>27</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..245</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q54">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTIS

SLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTG

YTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWY

FDVWGQGTLVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="28">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q55">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>28</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q56">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="29">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q57">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>29</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q58">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="30">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q59">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>30</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q60">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="31">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q61">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>31</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q62">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="32">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q63">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>32</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q64">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="33">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q65">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>33</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q66">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="34">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q67">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>34</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q68">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="35">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q69">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>35</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q70">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="36">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q71">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>36</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q72">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="37">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q73">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>37</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q74">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="38">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q75">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>38</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q76">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="39">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q77">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>39</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q78">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="40">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q79">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>40</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q80">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="41">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q81">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>41</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q82">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="42">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q83">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>42</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q84">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="43">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q85">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>43</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q86">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="44">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q87">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>44</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q88">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTL

NIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYT

FTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTLTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="45">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>246</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q89">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>45</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..246</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q90">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTL

NIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYT

FTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTLTVSS

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="46">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>15</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..15</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q91">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>46</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..15</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q92">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>GGGGSGGGGSGGGGS</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="47">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>232</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..232</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q93">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>47</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..232</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q94">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR

EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLV

KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

K

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="48">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>232</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..232</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q95">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>48</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..232</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q96">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR

EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAV

KGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

K

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="49">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>477</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..477</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q97">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>49</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..477</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q98">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTIS

SLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTG

YTMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWY

FDVWGQGTLVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY

VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCR

DELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL

HNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="50">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q99">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>50</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q100">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="51">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q101">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>51</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q102">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="52">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q103">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>52</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q104">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="53">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q105">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>53</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q106">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="54">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q107">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>54</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q108">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="55">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q109">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>55</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q110">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="56">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q111">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>56</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q112">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="57">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q113">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>57</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q114">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

TISSLQAEDVAVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="58">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q115">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>58</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q116">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="59">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q117">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>59</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q118">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="60">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q119">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>60</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q120">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="61">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q121">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>61</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q122">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGVPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="62">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q123">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>62</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q124">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWMGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTMTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="63">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q125">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>63</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q126">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="64">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q127">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>64</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q128">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGQGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="65">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q129">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>65</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q130">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQTPLSLSVTPGQPASISCKASQSVDYDGDSYMNWYLQKPGQPPQLLIYAASTLHSGIPDRFSGSGSGTDFTL

KISRVEAEDVGVYYCQQSKEDPRTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYT

FTDYNMDWVRQAPGKGLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLTVDKSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTVTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="66">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q131">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>66</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q132">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDGDSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTL

NIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYT

FTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNAGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTLTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="67">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>478</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q133">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>67</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..478</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q134">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

DIVLTQSPVSLAVPLGQRATISCKASQSVDYDADSYMNWYQQKPGQPPKLLIYAASTLHSGIPVRFSGSGSGTDFTL

NIHPVEEEDAASYYCQQSKEDPRTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVLLQQSGPEVVKPGASVKITCKASGYT

FTDYNMDWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTLYNQKFRGRVTLIVDKSSSTAYMELRSLTSDDTAVYYCARSEVFYGN

YADYWGQGTTLTVSSEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW

YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPS

RDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA

LHNHYTQKSLSLSPGK

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="68">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>20</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>REGION</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..20</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q135">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>68</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..20</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q136">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>METDTLLLWVLLLWVPGSTG</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="69">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1449</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1449</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q137">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>69</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1449</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q138">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Caggccgtggtgacccaggagccctccctgaccgtgtcccccggcggcaccgtgaccctgacctgcaggtcctccac

Cggcgccgtgaccacctccaactacgccaactgggtgcagcagaagcccggccaggcccccaggggcctgatcggcg

Gcaccaacaagagggccccctggacccccgccaggttctccggctccctgctgggcggcaaggccgccctgaccatc

Accggcgcccaggccgaggacgaggccgactactactgcgccctgtggtactccaacctgtgggtgttcggcggcgg

Caccaagctgaccgtgctgggcggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgcagc

Tggtggagtccggcggcggcctggtgcagcccggcggctccctgaggctgtcctgcgccgcctccggcttcaccttc

Aacacctacgccatgaactgggtgaggcaggcccccggcaagggcctggagtgggtggccaggatcaggtccaagta

Caacaactacgccacctactacgccgactccgtgaaggacaggttcaccatctccagggacgactccaagaactccc

Tgtacctgcagatgaactccctgaagaccgaggacaccgccgtgtactactgcgtgaggcacggcaacttcggcaac

Tcctacgtgtcctggttcgcctactggggccagggcaccctggtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaa

Gacccacacctgccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagccca

Aggacaccctgatgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtg

Aagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccac

Ctacagggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtcca

Acaaggccctgcccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtacacc

Ctgcccccctgcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgcctggtgaagggcttctacccctccga

Catcgccgtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacg

Gctccttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtg

atgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="70">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q139">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>70</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q140">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatgggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccatgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="71">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q141">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>71</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q142">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="72">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q143">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>72</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q144">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="73">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q145">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>73</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q146">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggcaagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="74">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q147">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>74</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q148">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatgggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccatgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="75">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q149">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>75</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q150">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="76">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q151">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>76</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q152">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="77">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q153">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>77</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q154">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgactccctggccgtgtccctgggcgagagggccaccatcaactgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Accatctcctccctgcaggccgaggacgtggccgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggcaagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="78">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q155">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>78</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q156">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatgggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccatgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="79">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q157">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>79</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q158">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="80">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q159">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>80</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q160">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="81">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q161">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>81</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q162">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcgtgcccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggcaagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="82">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q163">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>82</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q164">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatgggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccatgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="83">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q165">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>83</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q166">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacacctccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="84">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q167">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>84</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q168">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggccagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="85">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q169">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>85</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q170">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagacccccctgtccctgtccgtgacccccggccagcccgcctccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtacctgcagaagcccggccagcccccccagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgacaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aagatctccagggtggaggccgaggacgtgggcgtgtactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Ccagggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Agctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggcgcctccgtgaaggtgtcctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaggcaggcccccggcaagggcctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgaccgtggacaagtccatctccaccgcct

Acatggagctgtccaggctgaggtccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="86">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q171">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>86</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q172">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgtgtccctggccgtgcccctgggccagagggccaccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacggcgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgtgaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aacatccaccccgtggaggaggaggacgccgcctcctactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Cggcggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Tgctgcagcagtccggccccgaggtggtgaagcccggcgcctccgtgaagatcacctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaagcagtcccacggcaagtccctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacgccggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgatcgtggacaagtcctcctccaccgcct

Acatggagctgaggtccctgacctccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccctgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="87">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>1437</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q173">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>87</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..1437</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q174">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

Gacatcgtgctgacccagtcccccgtgtccctggccgtgcccctgggccagagggccaccatctcctgcaaggcctc

Ccagtccgtggactacgacgccgactcctacatgaactggtaccagcagaagcccggccagccccccaagctgctga

Tctacgccgcctccaccctgcactccggcatccccgtgaggttctccggctccggctccggcaccgacttcaccctg

Aacatccaccccgtggaggaggaggacgccgcctcctactactgccagcagtccaaggaggaccccaggaccttcgg

Cggcggcaccaagctggagatcaagggaggcggtggatcaggcggaggtggctcaggtggaggcggttctgaggtgc

Tgctgcagcagtccggccccgaggtggtgaagcccggcgcctccgtgaagatcacctgcaaggcctccggctacacc

Ttcaccgactacaacatggactgggtgaagcagtcccacggcaagtccctggagtggatcggcgacatcaaccccaa

Caacggcggcaccctgtacaaccagaagttcaggggcagggtgaccctgatcgtggacaagtcctcctccaccgcct

Acatggagctgaggtccctgacctccgacgacaccgccgtgtactactgcgccaggtccgaggtgttctacggcaac

Tacgccgactactggggccagggcaccaccctgaccgtgtcctccgagcccaagtcctgcgacaagacccacacctg

Ccccccctgccccgcccccgaggccgccggcggcccctccgtgttcctgttcccccccaagcccaaggacaccctga

Tgatctccaggacccccgaggtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccccgaggtgaagttcaactgg

Tacgtggacggcgtggaggtgcacaacgccaagaccaagcccagggaggagcagtacaactccacctacagggtggt

Gtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgc

Ccgcccccatcgagaagaccatctccaaggccaagggccagcccagggagccccaggtgtgcaccctgcccccctcc

Agggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgtcctgcgccgtgaagggcttctacccctccgacatcgccgtgga

Gtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccccgtgctggactccgacggctccttcttcc

Tggtgtccaagctgaccgtggacaagtccaggtggcagcagggcaacgtgttctcctgctccgtgatgcacgaggcc

ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtccctgtcccccggcaagtaa

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="88">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>DNA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>misc_feature</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier id="q175">

<INSDQualifier_name>note</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>88</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>other DNA</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q176">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>

atggagaccgacaccctgctgctgtgggtgctgctgctgtgggtgcccggctccaccggc

</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

</ST26SequenceListing>

<---

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к рекомбинантному антителу, которое специфически связывается с CD3 и B7H6. Указанное антитело содержит вариабельную область антитела CD3 и вариабельную область антитела B7H6, причём последовательности CDR вариабельной области антитела CD3 представляют собой SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 6; и последовательности CDR вариабельной области антитела B7H6 представляют собой SEQ ID NO: 7 - SEQ ID NO: 12. Настоящее изобретение также относится к антителу с последовательностями SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 63, нуклеиновой кислоте, вектору экспрессии, клетке-хозяину, применению антител для лечения или предотвращения рака, экспрессирующего B7H6, и способу лечения указанного рака. Изобретение обеспечивает биспецифические антитела, которые имеют высокую CD3- и B7H6-связывающую активность и высокую противоопухолевую активность. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 пр.

1. Рекомбинантное антитело, которое специфически связывается с CD3 и В7Н6, содержащее вариабельную область антитела CD3 и вариабельную область антитела В7Н6, причем:

последовательности CDR вариабельной области антитела CD3: SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 6; и

последовательности CDR вариабельной области антитела В7Н6: SEQ ID NO: 7 - SEQ ID NO: 12.

2. Рекомбинантное антитело по п. 1, причем вариабельные области антитела CD3 содержат:

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 13, и вариабельную область тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 14.

3. Рекомбинантное антитело по п. 1, причем вариабельная область антитела В7Н6 содержит:

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 16, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 17, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 23;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 19, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 22;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 24;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 20, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 25;

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 15, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 26; или

вариабельную область легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 18, и вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, как указано в SEQ ID NO: 21.

4. Рекомбинантное антитело по п. 1, содержащее линкерный пептид;

причем линкерный пептид, имеющий аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 46.

5. Рекомбинантное антитело по п. 4, в котором:

N-конец линкерного пептида связан с С-концом вариабельной области легкой цепи антитела CD3; и

С-конец линкерного пептида связан с N-концом вариабельной области тяжелой цепи антитела CD3.

6. Рекомбинантное антитело по п. 4, в котором:

N-конец линкерного пептида связан с С-концом вариабельной области легкой цепи В7Н6; и

С-конец линкерного пептида связан с N-концом вариабельной области тяжелой цепи В7Н6.

7. Рекомбинантное антитело по п. 1, содержащее первую Fc-область и вторую Fc-область, причем по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена по меньшей мере из одного из антитела мыши, антитела человека, антитела примата или его мутанта.

8. Рекомбинантное антитело по п. 7, в котором по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена из IgG человека или его мутанта;

необязательно, по меньшей мере часть первой Fc-области и второй Fc-области получена из IgG1 человека или его мутанта.

9. Рекомбинантное антитело по п. 7, в котором первая Fc-область имеет по меньшей мере одну из мутаций S384C и T396W по сравнению с Fc-областью IgG1 дикого типа.

10. Рекомбинантное антитело по п. 9, причем вторая Fc-область имеет по меньшей мере одну из мутаций Y380C, T397S, L399A и Y408V по сравнению с Fc-областью IgG1 дикого типа.

11. Рекомбинантное антитело по любому из пп. 7-10, причем:

первая Fc-область имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 47; и

вторая Fc-область имеет аминокислотную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 48.

12. Рекомбинантное антитело, которое специфически связывается с CD3 и В7Н6, содержащее аминокислотные последовательности, как указано в SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 63.

13. Нуклеиновая кислота, кодирующая рекомбинантное антитело по любому из пп. 1-12.

14. Нуклеиновая кислота по п. 13, имеющая нуклеотидную последовательность, как указано в SEQ ID NO: 69, и по меньшей мере одну из нуклеотидных последовательностей, как указано в SEQ ID NO: 70 - SEQ ID NO: 87.

15. Вектор экспрессии, несущий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 13 или 14.

16. Рекомбинантная клетка-хозяин, экспрессирующая рекомбинантное антитело, специфически связывающееся с CD3 и В7Н6, рекомбинантная клетка-хозяин, несущая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 13 или 14 или вектор экспрессии по п. 15.

17. Применение рекомбинантного антитела по любому из пп. 1-12 при лечении или предотвращении рака, экспрессирующего В7Н6.

18. Применение по п. 17, причем рак, экспрессирующий В7Н6, включает по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.

19. Способ лечения или предотвращения рака, экспрессирующего В7Н6, включающий введение субъекту по меньшей мере одного из:

1) рекомбинантного антитела по любому из пп. 1-12;

2) молекулы нуклеиновой кислоты по п. 13 или 14;

3) вектора экспрессии по п. 15; или

4) рекомбинантной клетки по п. 16.

20. Способ по п. 19, причем рак содержит по меньшей мере один из рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и рака печени.