Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и медицины, в частности к химерным антигенным рецепторам (CAR), которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток и блокируют передачу сигнала IL-6 (анти-BCMA+IL-6-Ab CAR), для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS). Настоящее изобретение также относится к полинуклеотидам, кодирующим указанные анти-BCMA+IL-6-Ab CAR, и к выделенным Т-клеткам, экспрессирующим указанные анти-BCMA+IL-6-Ab CAR на своей поверхности. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащим эффективное количество указанных выделенных Т-клеток согласно настоящему изобретению.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Адоптивный перенос T-клеток, генетически модифицированных для распознавания антигенов, ассоциированных со злокачественным новообразованием, подает надежды в качестве нового подхода к лечению онкологических заболеваний (см., например, Brenner et al., Current Opinion in Immunology, 22(2): 251-257 (2010); Rosenberg et al., Nature Reviews Cancer, 8(4): 299-308 (2008)). T-клетки могут быть генетически модифицированы, чтобы экспрессировать химерные антигенные рецепторы (CAR), которые представляют собой слитые белки, состоящие из антигенраспознающей группировки и доменов, вызывающих активацию T-клеток (см., например, Eshhar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90(2): 720-724 (1993) и Sadelain et al., Curr. Opin. Immunol, 21(2): 215-223 (2009)).
Антиген созревания B-клеток (BCMA, CD269 или TNFRSF17) является представителем суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли (TNFR). BCMA обнаружили в клетках злокачественной T-клеточной лимфомы человека, имеющих транслокацию t (4; 16). Ген селективно экспрессируется в клетках B-клеточной линии, с наиболее высокой экспрессией у плазмобластов и плазматических клеток, антитело-секретирующих клеток. BCMA связывается с двумя лигандами, фактором активации B-клеток (BAFF) (также называемым стимулятором B-лимфоцитов (BLyS) и APOL (аполипопротеин L)-связанным лигандом, экспрессируемым лимфоцитами (TALL-1)) и лигандом, индуцирующим пролиферацию (APRIL), с аффинностью 1 мкМ и 16 нМ, соответственно. Связывание APRIL или BAFF с BCMA активизирует сигнальный каскад, в котором задействованы NF-каппа В (ядерный фактор каппа В), Elk-1, киназа, фосфорилирующая N-концевой фрагмент c-Jun, и митоген-активируемая протеинкиназа р38, которые генерируют сигналы к выживанию и пролиферации клеток. BCMA также экспрессируется на злокачественных B-клетках и некоторых видах рака, в которых задействованы B-лимфоциты, включая множественную миелому, плазмоцитому, лимфому Ходжкина и хронический лимфоцитарный лейкоз. При аутоиммунных заболеваниях, в которые вовлечены плазмобласты, таких как системная красная волчанка (SLE) и ревматоидный артрит, антитело-продуцирующие клетки, экспрессирующие BCMA, секретируют аутоантитела, которые атакуют собственный организм.
В настоящее время уже разработан ряд BCMA-специфических CAR, предназначенных для лечения состояний, ассоциированных со злокачественными клетками, экспрессирующими BCMA.
В патенте RU2706582 C2 раскрыт химерный антигенный рецептор (CAR), специфический в отношении антигена созревания B-клеток (BCMA), содержащий внеклеточный лиганд-связывающий домен, первый трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, где внеклеточный домен содержит одноцепочечный фрагмент Fv (scFv).
В публикации Zhong, Xiao-Song, et al. "Chimeric antigen receptors combining 4-1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bcl-XL activation and CD8+ T cell–mediated tumor eradication." Molecular therapy, 2021, 18(2): 413-420 раскрыто исследование эффекта добавления комбинированных доменов костимулирующей передачи сигналов CD28 и 4-1BB к химерному антигенному рецептору (CAR), специфичному для простатспецифического мембранного антигена (PSMA).
В публикации Philipson, Benjamin I., et al. "4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling." Science signaling, 2020, 13(625): eaay8248, описаны химерные антигенные рецепторы (CAR), содержащие ко-стимулирующие домены 4-1BB и CD28.
Одна из проблем, связанных с адоптивным переносом T-клеток, заключается в том, что существует значительная вариабельность в том, какой CAR может работать более эффективно у конкретных популяций пациентов, например, при лечении конкретной формы рака. Вследствие очень большого числа различных возможных CAR, способных проявлять терапевтическую активность против рака, которые потенциально могут быть получены, в настоящее время клиницистам очень трудно предвидеть, какой CAR может проявлять терапевтическую активность против конкретного вида рака или подвида рака. Ввиду значительного терапевтического потенциала адоптивного переноса T-клеток, существует явная потребность в усовершенствованных способах идентификации и получения новых CAR.
Одним из наиболее распространенных состояний, ассоциированных со злокачественными клетками, экспрессирующими BCMA, является множественная миелома.
Множественная миелома представляет собой злокачественное новообразование, характеризующееся накоплением клональных плазматических клеток (см., например, Lonial et al., Clinical Cancer Res., 77(6): 1264-1277 (2011)). Существующая терапия MM (множественная миелома) часто вызывает ремиссии, однако почти у всех пациентов со временем возникает рецидив, и они умирают (см., например, Rajkumar, Nature Rev. Clinical Oncol, 5(8): 479-491 (2011)).
В настоящее время уже разработан ряд BCMA-специфических CAR, предназначенных для лечения множественной миеломы.
В публикации международной заявки WO2018/028647 A1 раскрыт мультивалентный химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий полипептид, содержащий: (a) внеклеточный антигенсвязывающий домен, содержащий по меньшей мере два связывающих фрагмента BCMA; (b) трансмембранный домен и (c) внутриклеточный сигнальный домен.
В публикации международной заявки WO2021/091945 A1 раскрыт химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий полипептид, который содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен по меньшей мере с двумя BCMA-связывающими фрагментами, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен.
Однако, помимо проблемы создания CAR, который может проявлять терапевтическую активность против конкретного вида рака или подвида рака, существует потребность в повышении безопасности CAR, путем снижения возникающих нежелательных явлений, наиболее опасным из которых является синдром цитокинового шторма (CRS).
Синдром цитокинового шторма (CRS–синдром) характеризуется лихорадкой, нарушением функции сердца, почек, печени и высоким риском смертности. Цитокины, вовлеченные в CRS, могут непосредственно продуцироваться инфузированными CAR T–клетками или другими иммунными клетками, которые могут продуцировать цитокины в ответ на цитокины, продуцируемые инфузированными CAR T–клетками (см. Bonifant, C. L., Jackson, H. J., Brentjens, R. J., & Curran, K. J. (2016). Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Molecular therapy oncolytics, 3, 16011. doi:10.1038/mto.2016.11).
Ключевым цитокином в развитии CRS–синдрома является IL-6. Он обладает как противовоспалительными, так и провоспалительными эффектами, а результат зависит от варианта его взаимодействия с клеткой-мишенью. В классическом варианте при взаимодействии IL-6 с IL-6R происходит формирование комплекса лиганд–рецептор с димером мембранной молекулы gp130, которая экспрессирована на очень многих типах клеток. Этот комплекс активирует каскад внутриклеточных реакций, оборачивающихся обычно противовоспалительными эффектами. Второй вариант — транс-передача сигнала. При этом IL-6 взаимодействует с растворимым рецептором sIL-6R. Они образуют комплекс, который в свою очередь взаимодействует с молекулами gp130. Другие клетки воспринимают это воздействие, как стресс, и реагируют на него провоспалительно, инициируя CRS–синдром.
Исследования по преодолению нежелательного явления синдрома цитокинового шторма также активно проводятся.
В работе Huarte, Eduardo, et al. "Itacitinib (INCB039110), a JAK1 Inhibitor, Reduces Cytokines Associated with Cytokine Release Syndrome Induced by CAR T-cell TherapyItacitinib (JAK1 Inhibitor) Prevents CAR T Cell–induced CRS." Clinical cancer researc, 2020, 26(23): 6299-6309, исследованы Т-клетки, сконструированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) и снижения синдрома цитокинового шторма в качестве средства иммунотерапии рака.
В работе Xue, Lei, et al. "Chimeric antigen receptor T cells self-neutralizing IL-6 storm in patients with hematologic malignancy." Cell Discovery, 2021, 7(1): 84 исследованы химерные антигенные рецепторы, блокирующие передачу сигнала IL-6 и IL-1.
В публикации US2010/0028367 раскрыт полипептидный димер, способный ингибировать активность агонистичесского комплекса IL-6/sIL-6R.
Однако сохраняется потребность в химерных антигенных рецепторах (CAR), которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток и блокируют передачу сигнала IL-6, подходящих для эффективного лечения множественной миеломы и снижения и/или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS).
Таким образом, задача настоящего изобретения состояла в предоставлении новых химерных антигенных рецепторов, которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток и блокируют передачу сигнала IL-6, подходящих для эффективного лечения множественной миеломы и снижения и/или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS).
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Задача настоящего изобретения была решена авторами настоящего изобретения путем предоставления разработанных авторами настоящего изобретения новых химерных антигенных рецепторов (CAR), которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток и блокируют передачу сигнала IL-6, обеспечивающих эффективное лечение множественной миеломы и снижение и/или исключение синдрома цитокинового шторма (CRS).
Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к BCMA-специфическому химерному антигенному рецептору (CAR) для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащему антигенраспознающую часть, трансмембранный домен и внутриклеточный домен и имеющему последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13-15, где указанный BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6.
Таким образом, согласно конкретному варианту осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к BCMA-специфическому химерному антигенному рецептору (CAR) для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащему антигенраспознающую часть, трансмембранный домен и внутриклеточный домен и имеющему последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13-15, где указанный BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6 и состоит из следующих элементов в указанной последовательности от N-конца с C-концу:
a) сигнального пептида согласно SEQ ID NO: 1,
b) VHH1 согласно SEQ ID NO: 2,
c) линкера согласно SEQ ID NO: 3,
d) VHH2 согласно SEQ ID NO: 4,
e) СD8 шарнира согласно SEQ ID NO: 5,
f) СD8 трансмембрарнного домена согласно SEQ ID NO: 6,
g) 4-1BB внутриклеточного домена согласно SEQ ID NO: 7,
h) CD3 zeta согласно SEQ ID NO: 8,
i) T2A согласно SEQ ID NO: 9 и
j) блокатора передачи сигнала IL-6, выбранного из SEQ ID NO: 10 – 12.
Согласно одному варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6, характеризующийся последовательностью SEQ ID NO: 10.
Согласно другому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6, характеризующийся последовательностью SEQ ID NO: 11.
Согласно другому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6, характеризующийся последовательностью SEQ ID NO: 12.
Согласно другому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 13.
Согласно другому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 14.
Согласно другому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 13.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к полинуклеотиду, кодирующему BCMA-специфический химерный антигенный рецептор согласно настоящему изобретению, имеющему последовательность нуклеиновой кислоты BCMA-специфического химерного антигенного рецептора согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к T-клетке для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), экспрессирующей на своей клеточной поверхностной мембране BCMA-специфический химерный антигенный рецептор согласно настоящему изобретению, подвергнутой инженерии путем внедрения в клетку полинуклеотида согласно настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащей эффективное количество T-клетки согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная клетка представляет собой аутологичную иммунную клетку или аллогенную неаллореактивную иммунную клетку.
Техническим результатом настоящего изобретения является:
- предоставление новых BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов, обеспечивающих эффективное лечение множественной миеломы и одновременное исключение синдрома цитокинового шторма или его снижение до частоты не более 10% в популяции, получающей лечение множественной миеломы;
- одновременное эффективное лечение множественной миеломы и снижение и/или исключение синдрома цитокинового шторма
- снижение синдрома цитокинового шторма до частоты не более 10% в популяции, получающей лечение множественной миеломы;
- достижение высокой частоты полного ответа, высокой частоты ремиссии и низкой частоты рецидива;
- исключение нейротоксичности и риска воздействия на иммунную систему пациента, в частности исключения побочных эффектов тремора и бреда;
- исключение нежелательных явлений, присущих BCMA-специфическим химерным антигенным рецепторам уровня техники;
- расширение арсенала BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов для лечения множественной миеломы,
- высокая и стабильная экспрессия предоставленных новых BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлено схематическое изображение структуры химерного антигенного рецептора согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2 представлен перечень последовательностей SEQ ID NO: 1-144.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Общие методики
При осуществлении данного изобретения используют стандартные методики молекулярной биологии (включая рекомбинантные методы), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, известные специалистам в области техники, если не указано иное. Такие методики подробно описаны в литературе, например в Molecular Cloning: A Laboratory Manual,second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocolsin Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).
Определения
Если не указано иное, все используемые термины, обозначения и другие научные термины или терминология, используемые в данном документе, имеют значения, обычно понятные специалистам в области, к которой относится данное изобретение. В некоторых случаях термины с общепринятыми значениями определены в настоящем документе для ясности и/или для удобства ссылки, и включение таких определений в настоящее описание не обязательно должно рассматриваться как представляющее существенное отличие от того, что обычно понимается в данной области техники.
В контексте настоящего изобретения термин «шарнирный домен» в данном описании применяются взаимозаменяемо для обозначения любого олиго- или полипептида, который функционирует для связывания доменов.
В контексте настоящего изобретения термин «внутриклеточный сигнальный домен» относится к части белка, передающей эффекторный сигнал сигнальной функции, и побуждающей клетку к выполнению специализированной функции.
В контексте настоящего изобретения термин «костимулирующая молекула» в данном описании относится к родственному партнеру по связыванию на T-клетке, который специфически связывается с костимулирующим лигандом, таким образом, опосредуя костимулирующий ответ клетки, например такой как, без ограничения, пролиферация.
В контексте настоящего изобретения термин «антитело» представляет собой молекулу иммуноглобулина, способную специфически связываться с мишенью, такой как углевод, полинуклеотид, липид, полипептид и т.д., посредством по меньшей мере одного сайта распознавания антигена, расположенного в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. В данном документе термин охватывает не только интактные поликлональные или моноклональные антитела, но также их фрагменты (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одноцепочечные (scFv) и доменные антитела (включая, например, акульи и верблюжьи антитела), и слитые белки, содержащие антитело, и любые другие молекулы иммуноглобулина смодифицированной конфигурацией, которые содержат сайт распознавания антигена. Антитело включает антитело любого класса, такие как IgG, IgA или IgM (или их подклассы), и антитело не обязательно должно относиться к какому-то конкретному классу. В зависимости от аминокислотной последовательности константной области их тяжелых цепей иммуноглобулины могут быть отнесены к различным классам. Существует пять основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут дополнительно подразделяться на подклассы (изотипы), например IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные области тяжелой цепи, соответствующие различным классам иммуноглобулинов, обозначают альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации различных классов иммуноглобулинов хорошо известны. Термин «антиген-связывающий фрагмент», или «антигенсвязывающая часть» антитела в данном документе относится к одному или более фрагментам интактного антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с заданным антигеном (например, BCMA). Антигенсвязывающие функции антитела могут осуществляться фрагментами интактного антитела. Примеры связывающих фрагментов, охватываемые термином «антиген-связывающий фрагмент» антитела, включают Fab; Fab'; F(ab')2 ; Fd фрагмент, состоящий из доменов VH и СН1; Fv фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела; однодоменный фрагмент антитела (dAb) (Ward et al., Nature 341: 544-546, 1989) и изолированный участок, определяющий комплементарность (CDR). Антитело, конъюгат антитела или полипептид, который «предпочтительно связывается» или «специфически связывается» (термины используются взаимозаменяемо) с мишенью (например, белком BCMA) представляют собой термины, хорошо известные в области техники, и способы определения такого специфического или предпочтительного связывания также хорошо известны в области техники. Говорят, что молекула демонстрирует «специфическое связывание» или «предпочтительное связывание», если она вступает в реакцию или ассоциируется более часто, более быстро, с большей продолжительностью и/или большей аффинностью с конкретной клеткой или веществом, чем с альтернативными клетками или веществами. Антитело «специфически связывается» или «предпочтительно связывается» с мишенью, если оно связывается с большей аффинностью, авидностью, с большей готовностью и/или с большей продолжительностью, чем оно связывается с другими веществами. Например, антитело, которое специфически или предпочтительно связывается с эпитопом BCMA, представляет собой антитело, которое связывается с указанным эпитопом с большей аффинностью, авидностью, с большей готовностью и/или с большей продолжительностью, чем оно связывается с другими эпитопами BCMA или с другим эпитопами, не являющимися BCMA. Читая данное определение, следует понимать, что, например, антитело (или группировка или эпитоп), которое специфически или предпочтительно связывается с первой мишенью, может либо не может специфически или предпочтительно связываться со второй мишенью. Как таковое, «специфическое связывание» или «предпочтительное связывание» не обязательно требует исключительного связывания (хотя может его включать). Обычно, но не обязательно, упоминание связывания означает предпочтительное связывание. «Вариабельная область» антитела обозначает вариабельную область легкой цепи антитела или вариабельную область тяжелой цепи антитела, в отдельности или в комбинации. Как известно в области техники, каждая из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи состоит из четырех каркасных областей (FR), соединенных тремя участками, определяющими комплементарность (CDR), также известными как гипервариабельные участки. CDR в каждой цепи удерживаются вблизи с помощью FR и вместе с CDR другой цепи участвуют в образовании антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере два способа определения CDR: (1) подход основан на межвидовой вариабельности последовательностей (т.е. Kabat et al. Sequences of Proteins Стр.: 15 RU 2 706 582 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); и (2) подход основан на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273: 927-948). В данном описании CDR может относиться к CDR, которые определили посредством любого подхода или посредством комбинации обоих подходов. «CDR» вариабельного домена представляют собой аминокислотные остатки в составе вариабельной области, которые идентифицировали в соответствии с определениями по Kabat, Chothia, совокупности определений Kabat и Chothia, определением AbM, контактным определением и/или конформационным определением или любым способом определения CDR, известным в области техники.
В контексте настоящего изобретения термины «фрагмент антитела», «фрагмент антитела», «функциональный фрагмент антитела» и «антигенсвязывающая часть» используются здесь взаимозаменяемо для обозначения одного или нескольких фрагментов или частей антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном. Антигенраспознающий фрагмент CAR, кодируемый последовательностью нуклеиновой кислоты согласно настоящему изобретению, может содержать любой BCMA-связывающий фрагмент антитела. Желательно, чтобы фрагмент антитела содержал, например, одну или несколько CDR, вариабельную область (или ее части), константную область (или ее части) или их комбинации. Примеры фрагментов антител включают, но не ограничиваются ими, (i) Fab-фрагмент, который представляет собой моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CHI; (ii) фрагмент F(ab')2, который представляет собой двухвалентный фрагмент, содержащий два фрагмента Fab, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) фрагмент Fv, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела; (iv) одноцепочечный Fv (scFv), который представляет собой моновалентную молекулу, состоящую из двух доменов фрагмента Fv (т.е. VL и VH), соединенные синтетическим линкером, который позволяет синтезировать два домена в виде одной полипептидной цепи (см., например, Bird et al., Science, 242: 423-426 (1988); Huston et al., Proc. Natl.Acad.Sci.USA, 85:5879-5883 (1988) и Osbourn et al., Nat.Biotechnol, 16:778 (1998)) и (v) диатело, которое представляет собой димер полипептидных цепей, где каждая полипептидная цепь содержит VH, соединенную с VL пептидным линкером, который слишком короткий, чтобы допустить спаривание между VH и VL в одной и той же полипептидной цепи, тем самым стимулируя спаривание между комплементарными доменами на разных полипептидных цепях VH-VL с образованием димерная молекула, имеющая два функциональных сайта связывания антигена.
Термин «VHH» означает вариабельные домены тяжелой цепи. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи могут обозначаться как «VH» и «VL» соответственно. Эти домены обычно являются наиболее вариабельными частями антитела (относительно других антител того же класса) и содержат сайты связывания антигена. Антитела только с тяжелой цепью имеют одну вариабельную область тяжелой цепи, которая обозначается как «VHH». Таким образом, VHH является особым типом VH.
Термин «вариабельный» относится к тому факту, что определенные сегменты вариабельных доменов сильно различаются по последовательности среди антител. Домен V опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела к его конкретному антигену. Однако изменчивость неравномерно распределена по всему диапазону вариабельных доменов. Вместо этого он сконцентрирован в трех сегментах, называемых гипервариабельными областями (HVR), как в вариабельных доменах легкой, так и в тяжелой цепи. Более консервативные части вариабельных доменов называются каркасными областями (FR). Каждый из вариабельных доменов нативной тяжелой и легкой цепей содержит четыре области FR, в значительной степени принимающих конфигурацию бета-слоя, соединенных тремя HVR, которые образуют петли, соединяющие структуру бета-слоя, а в некоторых случаях образуя ее часть. HVR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости областями FR и вместе с HVR из другой цепи способствуют образованию антигенсвязывающего сайта антител. Константные домены не участвуют непосредственно в связывании антитела с антигеном, но выполняют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной токсичности.
В контексте настоящего изобретения термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию, идентичны, за исключением возможных естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительном количестве. Моноклональные антитела высоко специфичны, направлены против единственного антигенного сайта. Кроме того, в отличие от препаратов поликлональных антител, которые, как правило, включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единственной антигенной детерминанты.
В контексте настоящего изобретения термин «гуманизированное антитело» относится к формам антител, не являющихся человеческими (например, мышиные), которые представляют собой химерные иммуноглобулины, иммуноглобулиновые цепи или их фрагменты (такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител), которые содержат минимальную последовательность, имеющую происхождение от иммуноглобулина, не являющегося человеческим. Предпочтительно, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (антитело-реципиент), в которых остатки из участка, определяющего комплементарность (CDR), реципиента заменены на остатки из CDR видов, отличных от человека (антитело-донор), таких как мышь, крыса или кролик, обладающих необходимой специфичностью, аффинностью и антигенсвязывающей способностью. В некоторых случаях остатки каркасной области Fv (FR) человеческого иммуноглобулина заменены соответствующими остатками, не являющимися человеческими. Кроме того, гуманизированное антитело может содержать остатки, которые не обнаруживаются ни в антителе-реципиенте, ни в привнесенных последовательностях CDR или каркасных последовательностях, но включены для дальнейшего улучшения и оптимизации характеристик антител. В общем, гуманизированное антитело будет содержать по существу все из по меньшей мере одного, а обычно двух вариабельных доменов, в которых все или по существу все участки CDR соответствуют таковым из иммуноглобулинов, не являющихся человеческими, и все или по существу все участки FR являются таковыми с консенсусной последовательностью иммуноглобулина человека. В оптимальном варианте гуманизированное антитело также содержит по меньшей мере часть константной области или домена иммуноглобулина (Fc), как правило, иммуноглобулина человека.
В контексте настоящего изобретения термин «человеческое антитело» означает антитело, имеющее аминокислотную последовательность, соответствующую таковой антитела, продуцированного человеком, и/или созданное посредством любой из методик получения человеческих антител, известных специалистам в области техники или раскрытых в настоящем документе. Данное определение человеческого антитела охватывает антитела, содержащие по меньшей мере один полипептид тяжелой цепи человека или по меньшей мере один полипептид легкой цепи человека.
В контексте настоящего изобретения термин «химерное антитело» относится к антителам, у которых последовательности вариабельной области имеют происхождение из одного вида, а последовательности константной области имеют происхождение из другого вида, как у антитела, в котором последовательности вариабельной области имеют происхождение из мышиного антитела, а последовательности константной области имеют происхождение из человеческого антитела.
В контексте настоящего изобретения термины «полипептид», «олигопептид», «пептид» и «белок» используются в данном документе взаимозаменяемо и обозначают цепи аминокислот любой длины, предпочтительно относительно короткие (например, 10-100 аминокислот). Цепь может быть линейной или разветвленной, она может содержать модифицированные аминокислоты и/или прерываться неаминокислотами. Термины также охватывают аминокислотную цепь, которая была модифицирована естественным или посредством вмешательства; например, образованием дисульфидной связи, гликозилированием, липидированием, ацетилированием, фосфорилированием или любой другой манипуляцией или модификацией, такой как конъюгирование с метящим компонентом. Определение также охватывает, например, полипептиды, содержащие один или более аналогов аминокислот (включая, например, аминокислоты, не встречающиеся в природе, и т.д.), а также другие модификации, известные в области техники. Понятно, что полипептиды могут быть в виде одиночных цепей или ассоциированных цепей.
Как известно в области техники, термины «полинуклеотид» или «нуклеиновая кислота», которые в данном описании используют взаимозаменяемо, относятся к цепям из нуклеотидов любой длины и включают ДНК и РНК. Нуклеотиды могут представлять собой дезоксирибонуклеотиды, рибонуклеотиды, модифицированные нуклеотиды или основания и/или их аналоги или любой субстрат, который может быть включен в цепь ДНК или РНК полимеразой. Полинуклеотид может содержать модифицированные нуклеотиды, такие как метилированные нуклеотиды и их аналоги. При наличии модификаций структуры нуклеотида, они могут быть введены до или после сборки цепи. Последовательность нуклеотидов может прерываться компонентами, не являющимися нуклеотидами. Полинуклеотид может быть дополнительно модифицирован после полимеризации, например путем конъюгации с метящим компонентом. Другие типы модификаций включают, например, «кэпирование», замену одного или более встречающихся в природе нуклеотидов аналогом, межнуклеотидные модификации, например, такие как модификации со связями, не несущими заряда (например, метилфосфонаты, фосфотриэфиры, фосфоамидаты, карбаматы и т.д.), и связями, несущими заряд (например, фосфоротиоаты, фосфородитиоаты и т.д.), модификации, включающие боковые группировки, например, такие как белки (например, нуклеазы, токсины, антитела, сигнальные пептиды, поли-L-лизин и т.д.), модификации с интеркалирующими агентами (например, акридином, псораленоми т.д.), модификации, включающие хелаторы (например, металлы, радиоактивные металлы, бор, окислительные металлы и т.д.), модификации, включающие алкилирующие агенты, модификации смодифицированными связями (например, альфа-аномерные нуклеиновые кислоты и т.д.), а также немодифицированные формы полинуклеотида(ов). Помимо этого, любая из гидроксильных групп, обычно присутствующих в сахарах, может быть замещена, например, фосфонатными группами, фосфатными группами, защищена стандартными защитными группами или активирована для получения дополнительных связей с дополнительными нуклеотидами, или может быть конъюгирована с твердыми подложками. 5'- и 3'-концевые ОН могут быть фосфорилированы или замещены аминами или органическими группировками кэпирующих групп из 1-20 атомов углерода. Другие гидроксилы могут также быть дериватизированы до стандартных защитных групп. Полинуклеотиды также могут содержать формы-аналоги сахаров рибозы или дезоксирибозы, хорошо известные в данной области техники, включая, например, 2'- O-метил-, 2'-O-аллил, 2'-фтор- или 2'-азидо-рибозу, карбоциклические аналоги сахаров, альфа- или бета-аномерные сахара, эпимерные сахара, такие как арабиноза, ксилозы или ликсозы, пиранозные сахара, фуранозные сахара, седогептулозы, ациклические аналоги и нуклеозидные аналоги с удаленными азотистыми основаниями, такие как метилрибозид. Одна и более чем одна фосфодиэфирная связь может быть заменена на альтернативные связывающие группы. Указанные альтернативные связывающие группы включают воплощения, в которых фосфат замещен на P(O)S («тиоат»), P(S)S («дитиоат»), «(O)NR2 («амидат»), P(O)R, P(O)OR', СО или СН2 («формацеталь»), где каждый R или R' независимо представляет собой Н или замещенный или незамещенный ал кил (1-20 С), возможно содержащий эфирную (-О-) связь, арил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или аралдил, но не ограничиваются ими. Не все связи в полинуклеотиде должны быть идентичными. Предшествующее описание относится ко всем полинуклеотидам, упоминающимся в данном документе, включая РНК и ДНК.
В контексте настоящего изобретения термины «специфически связывает», «специфически распознает» или «специфично для» относятся к измеримым и воспроизводимым взаимодействиям, таким как связывание между мишенью и антигенсвязывающим белком (таким как CAR или sdAb), что определяет присутствие мишени в присутствии гетерогенной популяции молекул, включая биологические молекулы.
В контексте настоящего изобретения термин «специфичность» относится к селективному распознаванию антигенсвязывающего белка (такого как CAR или sdAb) для конкретного эпитопа антигена. Естественные антитела, например, моноспецифичны. Термин «мультиспецифический» означает, что антигенсвязывающий белок (такой как CAR или sdAb) имеет два или более антигенсвязывающих сайта, из которых по меньшей мере два связывают разные антигены. «Биспецифический», используемый в данном документе, означает, что антигенсвязывающий белок (такой как CAR или sdAb) имеет две разные специфичности связывания антигена.
В контексте настоящего изобретения термин «химерный антигенный рецептор (CAR)» означает искусственно сконструированный гибридный белок или полипептид, содержащий антигенсвязывающие домены антитела (scFv), связанные с сигнальными доменами Т-клеток. Характеристики CAR могут включать их способность перенаправлять специфичность и реактивность Т-клеток в сторону выбранной мишени без ограничений MHC, используя антигенсвязывающие свойства моноклональных антител. Распознавание антигена, не ограниченное MHC, дает Т-клеткам, экспрессирующим CAR, способность распознавать антигены независимо от процессинга антигена, таким образом обходя основной механизм уклонения от опухоли. Более того, при экспрессии в Т-клетках CAR преимущественно не димеризуются с альфа- и бета-цепями эндогенного Т-клеточного рецептора (TCR). Т-клетки, экспрессирующие CAR, называются в настоящем документе Т-клетками CAR, Т-клетками CAR или Т-клетками, модифицированными CAR, и эти термины используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Клетка может быть генетически модифицирована для стабильной экспрессии домена, связывающего антитело, на своей поверхности, что придает новую антигенную специфичность, независимую от MHC.
В контексте настоящего изобретения термин «BCMA-специфический CAR» относится к CAR, имеющему внеклеточный связывающий домен, специфичный для BCMA.
В контексте настоящего изобретения термин «двухэпитопный CAR» относится к CAR, имеющему внеклеточный связывающий домен, специфичный для двух разных эпитопов BCMA.
В контексте настоящего изобретения термин «экспрессировать» и «экспрессия» означают разрешение или обеспечение образования информации в гене или последовательности ДНК, например, получение белка путем активации клеточных функций, участвующих в транскрипции и трансляции соответствующего гена или последовательности ДНК. Последовательность ДНК экспрессируется в клетке или с помощью клетки с образованием «продукта экспрессии», такого как белок. Можно также сказать, что сам продукт экспрессии, например, полученный белок, «экспрессируется» клеткой. Продукт экспрессии можно охарактеризовать как внутриклеточный, внеклеточный или трансмембранный.
В контексте настоящего изобретения термин «субъект» относится к животному. Примеры таких животных включают млекопитающих, включая человека. Термины «субъект» и «пациент» могут использоваться здесь взаимозаменяемо в отношении субъекта. Таким образом, «субъект» включает в себя человека, которого лечат от заболевания или проводят профилактику заболевания в качестве пациента. Описанные в настоящем документе способы можно использовать для лечения животного, относящегося к любой классификации.
В контексте настоящего изобретения термин «аутологичная» означает, что клетка, клеточная линия или популяция клеток, используемых для лечения пациентов, имеют происхождение из указанного пациента или из донора, совместимого по антигенам лейкоцитов человека (HLA-антигенам).
В контексте настоящего изобретения термин «аллогенная» означает, что клетка или популяция клеток, используемых для лечения пациентов, имеют происхождение не из указанного пациента, а из донора.
В контексте настоящего изобретения термин «лечение» представляет собой подход для достижения благоприятных или желаемых клинических результатов. Для задач настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, без ограничения, одно или более из следующего: уменьшение пролиферации (или уничтожение) злокачественных или раковых клеток, подавление метастазирования злокачественных клеток, сокращение или уменьшение размера опухоли, экспрессирующей BCMA, ремиссию заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы), уменьшение симптомов, возникающих в результате заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы), улучшение качества жизни лиц, страдающих от заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы), снижение дозы других лекарственных средств, требуемых для лечения заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы), замедление прогрессирования заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы), излечение заболевания, ассоциированного с BCMA (например, множественной миеломы) и/или продление жизни пациентов, имеющих заболевание ассоциированное с BCMA (например, множественной миеломы).
В контексте настоящего изобретение термин «снижение и/или исключение синдрома цитокинового шторма (CRS)» означает частичное или полное ингибирование передачи сигнала IL-6.
В контексте настоящего изобретение термин «эффективная доза» или «эффективное количество» фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для того, чтобы обеспечить один или более благоприятных или желаемых результатов. Для профилактического применения благоприятные или желаемые результаты включают устранение или снижение риска, ослабление тяжести или задержку начала заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, возникающие в ходе развития заболевания. Для терапевтического применения благоприятные или желаемые результаты включают такие клинические результаты, как снижение частоты возникновения или облегчение одного или более симптомов различных заболеваний или состояний, ассоциированных с BCMA (например, таких как множественная миелома), снижение дозы других лекарственных средств, требуемых для лечения заболевания, усиление эффекта другого лекарственного средства и/или задержку прогрессирования у пациентов заболевания, ассоциированного с BCMA, снижение нежелательных явлений, как например, снижение и/или исключение синдрома цитокинового шторма (CRS), тремора и бреда. Эффективную дозу можно вводить в одном или нескольких введениях. Для задач данного изобретения эффективная доза фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического воздействия напрямую или опосредованно. Как понимается в клиническом контексте, эффективная доза фармацевтической композиции может быть достигнута или не быть достигнута в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, «эффективная доза» может рассматриваться в контексте введения одного или более терапевтических средств, причем одно средство может рассматриваться как вводимое в эффективном количестве, если в сочетании с одним или более других средств может быть достигнут или достигается желаемый результат.
В контексте настоящего изобретение термин «вектор» обозначает конструкцию, способную доставлять и, предпочтительно, экспрессировать в клетке-хозяине один или более генов или хозяине одну или более последовательностей, представляющих интерес. Примеры векторов включают, без ограничения, вирусные векторы, голые ДНК- или РНК-экспрессирующие векторы, плазмидные, космидные или фаговые векторы, ДНК- или РНК-экспрессирующие векторы, ассоциированные с катионными конденсирующими агентами, ДНК- или РНК-экспрессирующие векторы, инкапсулированные в липосомы, а также некоторые эукариотические клетки, такие как клетки-продуценты.
В контексте настоящего изобретение термин «последовательность контроля экспрессии» означает последовательность нуклеиновой кислоты, которая направляет транскрипцию нуклеиновой кислоты. Последовательность контроля экспрессии может быть промотором, таким как конститутивный или индуцибельный промотор, или энхансером. Последовательность контроля экспрессии функционально связана с транскрибируемой последовательностью нуклеиновой кислоты.
В контексте настоящего изобретение термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любое вещество, которое при комбинировании с активным ингредиентом позволяет указанному ингредиенту сохранять биологическую активность и не обладает реактивностью в отношении иммунной системы субъекта. Примеры включают любой стандартный фармацевтический носитель, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода, а также различные типы смачивающих агентов, но не ограничиваются ими. Предпочтительными разбавителями для аэрозольного или парентерального введения являются забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или нормальный (0,9%) физиологический раствор. Композиции, содержащие такие носители, готовят посредством общеизвестных стандартных способов (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; и Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005).
Ряд основных терминов, используемых при описании настоящего изобретения, также раскрыт в публикации «Основы дизайна химерных антигенных рецепторов», С. В. Кулемзин, В. В. Кузнецова, М. Мамонкин, А. В. Таранин, А. А. Горчаков, ACTA NATURAE, ТОМ 9 № 1 (32) 2017, УДК 571.27.
Химерные антигенные рецепторы согласно настоящему изобретению
Как раскрыто в части настоящего документа, описывающей уровень техники, ранее уже были разработаны химерные антигенные, которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток, предназначенные, в том числе, для лечения множественной миеломы.
В частности, в публикациях международных заявок WO2018/028647 A1 и WO2021/091945 A1 раскрыты химерный антигенный рецептор (CAR), содержащие полипептид, который содержит внеклеточный антигенсвязывающий домен по меньшей мере с двумя BCMA-связывающими фрагментами, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен. Раскрытые в данных документах химерные антигенные рецепторы обеспечивают эффективное лечение множественной миеломы. Однако недостатком данного лечения является возникновение серьезного нежелательного явления, представляющего собой синдром цитокинового шока (CRS).
CRS–синдром характеризуется лихорадкой, нарушением функции сердца, почек, печени и высоким риском смертности. Цитокины, вовлеченные в CRS, могут непосредственно продуцироваться инфузированными CAR T–клетками или другими иммунными клетками, которые могут продуцировать цитокины в ответ на цитокины, продуцируемые инфузированными CAR T–клетками (см. Bonifant, C. L., Jackson, H. J., Brentjens, R. J., & Curran, K. J. (2016). Toxicity and management in CAR T-cell therapy. Molecular therapy oncolytics, 3, 16011. doi:10.1038/mto.2016.11).
Ключевым цитокином в развитии CRS–синдрома является IL-6. Он обладает как противовоспалительными, так и провоспалительными эффектами, а результат зависит от варианта его взаимодействия с клеткой-мишенью. В классическом варианте при взаимодействии IL-6 с IL-6R происходит формирование комплекса лиганд–рецептор с димером мембранной молекулы gp130, которая экспрессирована на очень многих типах клеток. Этот комплекс активирует каскад внутриклеточных реакций, оборачивающихся обычно противовоспалительными эффектами. Второй вариант — транс-передача сигнала. При этом IL-6 взаимодействует с растворимым рецептором sIL-6R. Они образуют комплекс, который в свою очередь взаимодействует с молекулами gp130. Другие клетки воспринимают это воздействие, как стресс, и реагируют на него провоспалительно, инициируя CRS–синдром.
Таким образом, существует потребность в преодолении указанного недостатка предшествующего уровня техники, а именно предотвращении развития синдрома цитокинового шока.
Исследования по преодолению указанного нежелательного явления также известны из уровня техники.
В работе Huarte, Eduardo, et al. "Itacitinib (INCB039110), a JAK1 Inhibitor, Reduces Cytokines Associated with Cytokine Release Syndrome Induced by CAR T-cell TherapyItacitinib (JAK1 Inhibitor) Prevents CAR T Cell–induced CRS." Clinical cancer researc, 2020, 26(23): 6299-6309, исследованы Т-клетки, сконструированные для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) и снижения синдрома цитокинового шторма в качестве средства иммунотерапии рака. Однако в указанном исследовании химерные антигенные рецепторы, которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток, не были специально получены и исследованы и в частности не были получены и исследованы в отношении лечения множественной миеломы, а также снижения и/или исключения синдрома цитокинового шторма у пациентов, страдающих множественной миеломой.
В публикации US2010/0028367 раскрыт полипептидный димер, способный ингибировать активность агонистичесского комплекса IL-6/sIL-6R. В частности в указанном документе раскрыт блокатор передачи сигнала IL-6, имеющий последовательность SEQ ID NO: 10 (Olamkicept), охватываемую настоящим изобретением. Однако в указанном документе Olamkicept раскрыт исключительно как часть димера sgp130Fc/Olamkicept. Более того, согласно указанному документу химерные антигенные рецепторы, которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток, не были специально получены и исследованы и в частности не были получены и исследованы в отношении лечения множественной миеломы, а также снижения и/или исключения синдрома цитокинового шторма у пациентов, страдающих множественной миеломой.
В работе Xue, Lei, et al. "Chimeric antigen receptor T cells self-neutralizing IL-6 storm in patients with hematologic malignancy." Cell Discovery, 2021, 7(1): 84, исследованы химерные антигенные рецепторы, блокирующие передачу сигнала IL-6 и IL-1. В частности, в данном документе раскрыты блокатор IL-6 all6 scFv и блокатор IL-1 ILlRA, имеющие последовательности SEQ ID NO: 11 и 12, охватываемые настоящим изобретением. Данное исследование включало в себя в том числе и исследование химерных антигенных рецепторов, которые специфически связываются с антигеном созревания B-клеток. Указанное исследование также охватывало изучение применения полученных рецепторов для лечения множественной миеломы. Однако в исследование было включено всего 2 пациента с множественной миеломой, как видно из Таблицы 1. Один из указанных пациентов (пациент №4) показал наибольшее содержание IL-6 в сыворотке, при наименьшем содержании IL-1 в сыворотке, что является сильно отклоняющимся результатом среди других исследованных пациентов, страдающих другими видами рака. При этом второй пациент (пациент №1) показал признаки нейротоксичности, в том числе проявление тремора и бреда, как видно из Таблицы 2. Таким образом, результаты исследования Xue, Lei, et al. нельзя рассматривать подходящими для лечения пациентов, страдающих множественной миеломой. При этом важно отметить, что предложенные Xue, Lei, et al. химерные антигенные рецепторы содержали как блокатор передачи сигнала IL-6, так и блокатор передачи сигнала IL-1 для одновременной совместной экспрессии при введении пациенту. В данном исследовании было сделано предположение именно о необходимости совместного воздействия на IL-6 и IL-1.
Однако авторы настоящего изобретения посчитали данный подход неверным. Известно, что иммунная система онкологических больных, как правило, находится в крайне угнетенном состоянии (см. «Основы дизайна химерных антигенных рецепторов», С. В. Кулемзин, В. В. Кузнецова, М. Мамонкин, А. В. Таранин, А. А. Горчаков, ACTA NATURAE, ТОМ 9 № 1 (32) 2017, УДК 571.27). Также описано, что оба цитокина IL-1α и IL-1β являются медиаторами воспаления, которые способствуют канцерогенезу, инвазивности опухоли и локальной иммуносупрессии, но в то же время могут играть и положительную роль, активируя противоопухолевый компонент иммунной системы и усиливая узнаваемость и иммуногенность опухолей, которые высвобождают IL-1, ведя к активации противоопухолевого иммунного ответа (см. «ИНТЕРЛЕЙКИН 1 И ИНТЕРЛЕЙКИН 6 КАК ГЛАВНЫЕ МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ РАЗВИТИИ РАКА», О.С. Дмитриева, И.П. Шиловский, М.Р. Хаитов, С.И. Гривенников, БИОХИМИЯ, 2016, том 81, вып. 2, с. 166 – 178, УДК 571.27).
Между тем, выявлена взаимосвязь между IL-6 и IL-1, а именно обнаружено, что IL-1 индуцирует экспрессию IL-6 (см. Cross-Talk Between IL-1 and IL-6 Signaling Pathways in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts, David Deon et. al J Immunol (2001) 167 (9): 5395–5403. https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.9.5395).
Таким образом, авторы настоящего изобретения предположили, что для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма является полезным разработка BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов, содержащих либо блокатор передачи сигнала IL-6, либо блокатор передачи сигнала IL-1. При этом очевидно, что совместное включение указанных блокаторов является неперспективным для разработки BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов для лечения множественной миеломы, так как ведет к спорным результатам и риску нейротоксичности и нарушения иммунной системы пациента (см. Xue, Lei, et al. "Chimeric antigen receptor T cells self-neutralizing IL-6 storm in patients with hematologic malignancy." Cell Discovery, 2021, 7(1): 84).
Авторами настоящего изобретения был разработан новый BCMA-специфический химерный антигенный рецептор (CAR) для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащий антигенраспознающую часть, трансмембранный домен и внутриклеточный домен и имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13-15, где указанный BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6.
Разработанные авторами настоящего изобретения новые BCMA-специфические химерные антигенные рецепторы имеют новую уникальную последовательность SEQ ID NO: 13-15, обеспечивают эффективное лечение множественной миеломы и одновременное исключение синдрома цитокинового шторма и/или его снижение до частоты не более 10% в популяции, получающей лечение множественной миеломы.
Несмотря на то, что некоторые составляющие полученных новых BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов были ранее описаны, специалисту в данной области техники известны ряд проблем при создании химерных антигенных рецепторов, которые не позволяют заранее предположить применимость и эффективность сконструированного химерного антигенного рецептора для лечения конкретного заболевания (см. RU 2 753 965 и «Основы дизайна химерных антигенных рецепторов», С. В. Кулемзин, В. В. Кузнецова, М. Мамонкин, А. В. Таранин, А. А. Горчаков, ACTA NATURAE, ТОМ 9 № 1 (32) 2017, УДК 571.27):
- одна из проблем, связанных с адоптивным переносом T-клеток, заключается в том, что существует значительная вариабельность в том, какой CAR может работать более эффективно у конкретных популяций пациентов, например, при лечении конкретной формы рака. Вследствие очень большого числа различных возможных CAR, способных проявлять терапевтическую активность против рака, которые потенциально могут быть получены, в настоящее время клиницистам очень трудно предвидеть, какой CAR может проявлять терапевтическую активность против конкретного вида рака или подвида рака;
- увеличение аффинности CAR к антителам будет неминуемо сопровождаться вытеснением вводимых терапевтических антител свободными антителами плазмы крови;
- иммунная система онкологических больных, как правило, находится в крайне угнетенном состоянии;
- ограниченное проникновение антител в разные органы и ткани может значительно снижать их эффективную концентрацию;
- CD8α-шарнир работает не для всех scFv-CAR, Fc-фрагмент IgG биологически далеко не инертен, и нежелательные эффекты спейсера начинают проявляться как только исследования переходят в фазу in vivo. Так, показано, что происходит взаимное узнавание клеток с IgG-содержащими химерными рецепторами и клеток, экспрессирующих Fc-рецепторы (макрофагов, моноцитов и NK-клеток). Соответственно IgG-CAR Т-клетки неспецифически возбуждаются в отсутствие антигена и проявляют цитотоксичность по отношению к FcRγ+ клеткам, которые, в свою очередь, активируются и уничтожают CAR Т-клетки, что, разумеется, сказывается на эффективности и безопасности проводимой терапии.
Сложность разработки химерных антигенных рецепторов состоит в том, что заранее нельзя предположить их эффективность даже на основании сведений предшествующего уровня техники, поэтому их разработка требует моделирования огромного числа структур, последующего сложного отбора и проведения исследования на адекватной модели in vivo.
Таким образом, техническим результатом настоящего изобретения является:
- предоставление новых BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов, обеспечивающих эффективное лечение множественной миеломы и одновременное исключение синдрома цитокинового шторма или его снижение до частоты не более 10% в популяции, получающей лечение множественной миеломы;
- одновременное эффективное лечение множественной миеломы и снижение и/или исключение синдрома цитокинового шторма
- снижение синдрома цитокинового шторма до частоты не более 10% в популяции, получающей лечение множественной миеломы;
- достижение высокой частоты полного ответа, высокой частоты ремиссии и низкой частоты рецидива;
- исключение нейротоксичности и риска воздействия на иммунную систему пациента, в частности исключения побочных эффектов тремора и бреда;
- исключение нежелательных явлений, присущих BCMA-специфическим химерным антигенным рецепторам уровня техники;
- расширение арсенала BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов для лечения множественной миеломы,
- высокая и стабильная экспрессия предоставленных новых BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов.
Указанный технический результат достигается посредством BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS) согласно настоящему изобретению имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13-15, и, в частности, содержащих следующие элементы, аминокислотные последовательности которых приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Составляющие части BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов согласно настоящему изобретению и их последовательности
Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены BCMA-специфические химерные антигенные рецептора для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма, последовательности которых представлены в Таблице 2.
Таблица 2. BCMA-специфические химерные антигенные рецепторы для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма согласно настоящему изобретению
Химерные антигенные рецепторы анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению направлены против BCMA, включают блокатор передачи сигнала IL-6 и, в частности, состоят из описанных выше составляющих частей, расположение которых приведено на фиг. 1.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к полинуклеотидам, кодирующим любой из анти-BCMA+IL-6-Ab CAR и полипептидов, описанных в настоящем документе. Полинуклеотиды могут быть получены и экспрессированы способами, известными в области техники.
Настоящее изобретение также охватывает полинуклеотиды, комплементарные любой из указанных последовательностей. Полинуклеотиды могут быть одноцепочечными (кодирующими или антисмысловыми) или двуцепочечными, а также могут представлять собой молекулы ДНК (геномную, кДНК или синтетическую) или РНК. Молекулы РНК включают молекулы гяРНК (гетерогенная ядерная РНК), которые содержат интроны и один в один соответствуют молекуле ДНК, и молекулы РНК, которые не содержат интронов. В полинуклеотиде согласно настоящему изобретению необязательно могут присутствовать дополнительные кодирующие или некодирующие последовательности, и полинуклеотид может, но не обязательно должен быть связан с другими молекулами и/или веществами-подложками. Полинуклеотиды могут содержать нативную последовательность (т.е. эндогенную последовательность, которая кодирует антитело или его часть) или могут содержать вариант такой последовательности. Варианты полинуклеотидов содержат одну или более замен, добавлений, делеций и/или вставок, так что иммунореактивность кодируемого полипептида не снижается по сравнению с нативной иммунореактивной молекулой. Влияние на иммунореактивность кодируемого полипептида обычно можно оценивать, как описано в данном документе.
Варианты предпочтительно идентичны по меньшей мере на 70%, более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95% последовательности полинуклеотида, кодирующего нативное антитело или его часть. Две полинуклеотидные или полипептидные последовательности называют «идентичными», если последовательность нуклеотидов или аминокислот в двух последовательностях является одинаковой при выравнивании с максимальным количеством совпадений, как описано ниже.
Сравнение двух последовательностей обычно выполняют путем сравнения последовательностей в окне сравнения для идентификации и сравнения локальных участков со сходством последовательностей. «Окно сравнения» в данном описании означает сегмент длиной по меньшей мере 20 следующих друг за другом положений, обычно от 30 до приблизительно 75 или от 40 до приблизительно 50, в которых последовательность можно сравнить с эталонной последовательностью с таким же количеством следующих друг за другом положений после оптимального выравнивания двух последовательностей.
Оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения можно осуществлять с помощью программы Megalign программного пакета Lasergene для биоинформационного анализа (DNASTAR, Inc., Madison, WI), используя параметры по умолчанию. Данная программа включает несколько схем выравниваний, описанных в следующих ссылках: Dayhoff, М.О., 1978, A model of evolutionary change in proteins – Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345- 358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. and Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:726-730.
Предпочтительно «процент идентичности последовательностей» определяют путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей в окне сравнения, из по меньшей мере 20 положений, где часть полинуклеотидной или полипептидной последовательности в окне сравнения может содержать добавления или делеции (т.е. гэпы), составляющие 20 процентов или менее, обычно от 5 до 15 процентов или от 10 до 12 процентов, относительно эталонных последовательностей (которые не содержат добавлений или делеций) для оптимального выравнивания двух последовательностей. Процент рассчитывают, определяя число положений, где в обеих последовательностях находятся идентичные основания или аминокислотные остатки, чтобы получить число совпадающих положений, разделить число совпадающих положений на общее число положений в эталонной последовательности (т.е. размер окна) и умножить результат на 100, получив процент идентичности последовательностей.
Варианты могут также или альтернативно быть по существу гомологичны нативному гену или его части, или комплементу. Такие варианты полинуклеотидов способны гибридизоваться в умеренно жестких условиях с последовательностями ДНК естественного происхождения, кодирующими нативное антитело (или комплементарную последовательность).
Подходящие «умеренно жесткие условия» включают предварительное промывание раствором 5 X SSC (хлорид натрия/цитрат натрия), 0,5% SDS (додецилсульфат натрия), 1,0 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) (рН 8,0); гибридизацию при 50°С65°С, 5 X SSC, в течение ночи; с последующей двукратной отмывкой при 65°С в течение 20 минут каждым из 2Х, 0,5Х и 0,2Х SSC, содержащим 0,1% SDS.
В контексте настоящего изобретения «высоко жесткими условиями» или «условиями высокой жесткости» являются такие, в которых: (1) для промывания используют низкую ионную силу и высокую температуру, например 0,015 М хлорид натрия/0,0015 М цитрат натрия/ 0,1% додецилсульфат натрия при 50°С; (2) во время гибридизации применяют денатурирующий агент, такой как формамид, например 50% (об./об.) формамид с 0,1% бычьего сывороточного альбумина/0,1% фиколла/0,1% поливинилпирролидона/50 мМ натрий-фосфатного буфера с рН 6,5 с 750 мМ хлорида натрия, 75 мМ цитрат натрия при 42°С; или (3) используют 50% формамид, 5 × SSC (0,75 М NaCl, 0,075 М цитрат натрия), 50 мМ фосфат натрия (рН 6,8), 0,1% пирофосфат натрия, 5 × раствор Денхардта, ДНК молок лососевых, подвергнутую действию ультразвука (50 мкг/мл), 0,1% SDS и 10% сульфат декстрана при 42°С, с промыванием при 42°С в 0,2 × SSC (хлорид натрия/ цитрат натрия) и 50% формамиде при 55°С, с последующим промыванием в условиях высокой жесткости с помощью 0,1 × SSC, содержащего EDTA, при 55°С. Специалисту в области техники известно, как корректировать температуру, ионную силу и т.д. в зависимости от таких факторов, как длина зонда и тому подобные.
Специалисту в области техники понятно, что вследствие вырожденности генетического кода существует множество нуклеотидных последовательностей, кодирующих описанный здесь полипептид. Некоторые из таких полинуклеотидов обладают минимальной гомологией с нуклеотидной последовательностью какого-либо нативного гена. Тем не менее, настоящее изобретение охватывает полинуклеотиды, варьирующие вследствие различий в использовании кодонов. Кроме того, в объем изобретения также входят аллели генов, содержащих полинуклеотидные последовательности, описанные в данном документе. Аллели представляют собой эндогенные гены, которые изменены в результате одной или нескольких мутаций, таких как делеции, добавления и/или замены нуклеотидов. Образующиеся в результате мРНК (матричная РНК) и белок могут, но не обязательно должны иметь измененную структуру или функцию. Аллели можно идентифицировать стандартными способами (такими как гибридизация, амплификация и/или сравнение последовательностей с базой данных).
Полинуклеотиды согласно настоящему изобретению можно получить, используя способы химического синтеза, рекомбинантные способы или ПЦР (полимеразная цепная реакция). Способы химического синтеза полинуклеотидов хорошо известны в области техники и не нуждаются в подробном описании здесь. Специалист в данной области техники может использовать последовательности, раскрытые в настоящем документе и коммерческий синтезатор ДНК для получения желаемой последовательности ДНК. Для получения полинуклеотидов с помощью рекомбинантных способов, полинуклеотид, содержащий желаемую последовательность, можно встроить в подходящий вектор, а вектор, в свою очередь, внедрить в подходящую клетку-хозяина для репликации и амплификации, как описано далее.
Полинуклеотиды можно внедрять в клетки-хозяева любым способом, известным в области техники. Клетки трансформируют путем введения экзогенного полинуклеотида посредством прямого поглощения, эндоцитоза, трансфекции, спаривания с участием F-фактора (F-mating) или электропорации. После внедрения экзогенный полинуклеотид можно поддерживать в клетке в виде неинтегрированного вектора (такого как плазмида) или интегрированного в геном клетки-хозяина. Полинуклеотиды, амплифицированные таким образом, можно выделять из клетки-хозяина способами, хорошо известными в области техники. См., например, Sambrook et al., 1989. В альтернативном варианте ПЦР позволяет воспроизвести последовательности ДНК. Технология ПЦР хорошо известна в области техники и описана в патентах США 4683195, 4800159, 4754065 и 4683202, а также в источнике PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, 1994.
РНК можно получить, используя выделенную ДНК и соответствующий вектор и встраивая ее в подходящую клетку-хозяина. Когда клетка реплицируется и ДНК транскрибируется в РНК, после этого можно выделить РНК, используя способы, хорошо известные специалистам в области техники, например, как описано Sambrook et al., 1989, см. выше.
Подходящие клонирующие векторы можно сконструировать в соответствии со стандартными методиками или можно выбрать из большого числа клонирующих векторов, существующих в области техники. При том, что выбранный клонирующий вектор может варьировать в зависимости от того, какую клетку-хозяина предполагают использовать, полезные клонирующие векторы обычно будут обладать способностью к саморепликации, могут иметь единственную мишень для конкретной рестрикционной эндонуклеазы и/или могут нести гены для маркера, который можно использовать при селекции клонов, содержащих вектор. Подходящие примеры включают плазмиды и бактериофаги, например pUC18, pUC19,Bluescript(например, pBS SK+) и их производные, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, ДНК фагов и челночные векторы, такие как pSA3 и рАТ28. Эти и многие другие клонирующие векторы доступны для приобретения, например в компаниях BioRad, Stratagene и Invitrogen.
Экспрессирующие векторы обычно представляют собой реплицирующиеся полинуклеотидные конструкции, которые содержат полинуклеотид по изобретению. Предполагают, что экспрессирующий вектор должен быть реплицируемым в клетке-хозяине либо в виде эписом, либо в виде составной части хромосомной ДНК. Подходящие экспрессирующие векторы включают плазмиды, векторы на основе вирусов, включая аденовирусы, адено-ассоциированные вирусы, ретровирусы, космиды и экспрессирующие векторы, раскрытые в публикации РСТ с номером WO 87/04462, но не ограничиваются ими.
Компоненты вектора обычно могут включать одно или более из следующего: сигнальную последовательность, репликатор, один или более маркерных генов, подходящие элементы, регулирующие транскрипцию (такие как промоторы, энхансеры и терминатор), но не ограничиваются ими. Для экспрессии (т.е. трансляции) также обычно требуются один или более элементов, регулирующих трансляцию, таких как сайты связывания рибосомы, сайты инициации трансляции и стоп-кодоны.
Векторы, содержащие представляющий интерес полинуклеотид, можно внедрять в клетку-хозяина любым из множества подходящих способов, включая электропорацию, трансфекцию с использованием хлорида кальция, хлорида рубидия, фосфата кальция, DEAE(диэтиламиноэтил)-декстрана или других веществ; бомбардировкой микрочастицами, липофекцией и инфицированием(например, когда вектор представляет собой инфекционный агент, такой как вирус коровьей оспы). Выбор внедряемых векторов или полинуклеотидов часто зависит от характеристик клетки-хозяина.
Полинуклеотид, кодирующий анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению, может находиться в экспрессионной кассете или экспрессирующем векторе (например, плазмиде для внедрения в бактериальную клетку-хозяина или вирусном векторе, таком как бакуловирусный вектор, для трансфекции клетки-хозяина насекомого, или плазмиде или вирусном векторе, таком как лентивирус, для трансфекции клетки-хозяина млекопитающего).
Согласно конкретным вариантам осуществления полинуклеотид согласно настоящему изобретению содержит последовательность нуклеиновой кислоты, выбранную из группы, состоящей из: SEQ. ID NO: 16-18 (приведены в Таблице 3 ниже).
Таблица 3. Последовательность нуклеиновой кислоты анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению
Настоящее изобретение также относится к полинуклеотидам, содержащим нуклеотидную последовательность, которая по меньшей мере на 70%, предпочтительно по меньшей мере на 80%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, 95%, 97% или 99% идентична нуклеотидной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16-18.
Настоящее изобретение также относится к подвергнутым инженерии Т-клеткам, содержащим любой из полинуклеотидов, кодирующих анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению.
Согласно некоторым вариантам осуществления анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению может быть введен в иммунную клетку как трансген с помощью плазмидного вектора. Согласно некоторым вариантам осуществления плазмидный вектор также содержит, например, маркер селекции, который обеспечивает идентификацию и/или селекцию клеток, которые получили вектор.
Полипептиды анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы in situ в клетке после введения в клетку полинуклеотидов, кодирующих полипептиды CAR.
Согласно альтернативному варианту осуществления полипептиды анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению могут быть получены за пределами клетки, а затем введены в клетки.
Способы введения в клетки полинуклеотидной конструкции хорошо известны в области техники.
Согласно некоторым вариантам осуществления для интеграции полинуклеотидной конструкции в геном клетки можно применять способы стабильной трансформации. Согласно другим вариантам осуществления можно применять способы транзиторной трансформации для транзиторной экспрессии полинуклеотидной конструкции, а полинуклеотидную конструкцию не интегрировать в геном клетки.
Согласно другим вариантам осуществления можно использовать опосредованные вирусами методы.
Полинуклеотиды можно вводить в клетку любым подходящим способом, например таким как рекомбинантные вирусные векторы (например, ретровирусы, аденовирусы), липосомы и т.п. Способы транзиторной трансформации включают, например, микроинъекцию, электропорацию или бомбардировку микрочастицами, но не ограничиваются ими. Полинуклеотиды можно включать в векторы, например такие как плазмидные векторы или вирусные векторы.
Настоящее изобретение также относится к выделенным Т-клеткам и клеточным линиям, содержащим любой из полинуклеотидов, кодирующих анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению.
Несмотря на то, что настоящее изобретение относится к Т-клеткам, содержащим любой из полинуклеотидов, кодирующих анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению, для экспрессии анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению можно использовать любую иммунную клетку, способную экспрессировать гетерологичную ДНК.
Согласно некоторым вариантам осуществления иммунная клетка может иметь происхождение, например, без ограничения, от стволовой клетки. Стволовые клетки могут быть стволовыми клетками взрослого, эмбриональными стволовыми клетками, не являющимися человеческими, более конкретно стволовыми клетками, не являющимися человеческими, стволовыми клетками пуповинной крови, клетками-предшественниками, стволовыми клетками костного мозга, индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, тотипотентными стволовыми клетками или гемопоэтическими стволовыми клетками. Репрезентативными человеческими клетками являются CD34+ клетки. Выделенная клетка также может быть дендритной клеткой, киллерной дендритной клеткой, тучной клеткой, NK-клеткой, В-клеткой или Т-клеткой, выбранной из группы, состоящей из Т-лимфоцитов воспаления, цитотоксических Т-лимфоцитов, регуляторных Т-лимфоцитов или хелперных Т-лимфоцитов.
Согласно некоторым вариантам осуществления клетка может иметь происхождение из группы, состоящей из CD4+ Т-лимфоцитов и CD8+ Т-лимфоцитов.
Перед размножением и генетической модификацией от субъекта может быть получен источник клеток с помощью различных способов, не являющихся ограничивающими. Клетки могут быть получены из ряда источников, не являющихся ограничивающими, включая мононуклеарные клетки периферической крови, костный мозг, ткань лимфоузлов, пуповинную кровь, ткань тимуса, ткань из очага инфекции, асциты, плевральный выпот, ткань селезенки и опухоли.
Согласно некоторым вариантам осуществления можно использовать любое количество доступных и известных специалистам линий Т-клеток.
Т-клетки согласно настоящему изобретению могут быть активированы и размножены, до или после генетической модификации Т-клеток, с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.
Т-клетки могут быть размножены in vitro или in vivo.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество любой из Т-клеток согласно настоящему изобретению, содержащих полинуклеотид, кодирующий любой из анти-BCMA+IL-6-Ab CAR согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включают любое вещество, которое при комбинировании с активным ингредиентом позволяет указанному ингредиенту сохранять биологическую активность и не обладает реактивностью в отношении иммунной системы субъекта. Примеры включают любой стандартный фармацевтический носитель, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода, а также различные типы смачивающих агентов, но не ограничиваются ими. Предпочтительными разбавителями для аэрозольного или парентерального введения являются забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или нормальный (0,9%) физиологический раствор. Композиции, содержащие такие носители, готовят посредством общеизвестных стандартных способов.
Настоящее изобретение также относится к лечению пациентов. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает предоставление иммунной клетки по изобретению пациенту, которому это необходимо. Согласно некоторым вариантам осуществления способ включает стадию введения трансформированных иммунных клеток по изобретению пациенту, которому это необходимо. Согласно некоторым вариантам осуществления может иметь место массивное размножение Т-клеток по изобретению и их существование в течение продолжительного периода времени. Способы лечения согласно настоящему изобретению могут уменьшать и/или исключать множественную миелому при одновременном снижении и/или исключении синдрома цитокинового шторма.
Согласно некоторым вариантам осуществления введение клеток или популяции клеток может включать введение, например, от приблизительно 103 до приблизительно 1010 клеток на кг массы тела, включая все целые значения числа клеток, входящие в данный диапазон. Согласно некоторым вариантам осуществления введение клеток или популяции клеток может включать введение, например, от приблизительно 104 до приблизительно 107 клеток на кг массы тела, от 105 до приблизительно 106 клеток на кг массы тела, включая все целые значения числа клеток, входящие в данный диапазон. Клетки или популяцию клеток можно вводить в одной дозе или нескольких дозах. Согласно некоторым вариантам осуществления указанное эффективное количество клеток можно вводить в виде однократной дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления указанное эффективное количество клеток можно вводить в виде более чем одной дозы в течение периода времени.
Сроки введения находятся в компетенции лечащего врача и зависят от клинического состояния пациента.
Клетки или популяцию клеток можно получать из любого источника, такого как банк крови или донор. При том, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимальных диапазонов эффективного количества определенного типа клеток для конкретного заболевания или состояния известно в уровне техники. Эффективное количество означает количество, которое обеспечивает лечебный или профилактический эффект.
Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы тела реципиента, вида сопутствующего лечения при его наличии и интенсивности лечения и природы желаемого эффекта. Согласно некоторым вариантам осуществления эффективное количество клеток или композиции, включающей указанные клетки, вводят парентерально. Согласно некоторым вариантам осуществления введение может представлять собой внутривенное введение. Согласно некоторым вариантам осуществления введение можно осуществлять непосредственно путем инъекции в опухоль.
Реализации настоящего изобретения и достигаемый технический результат проиллюстрированы и подтверждены в приведенных далее примерах.
Примеры
Пример 1. Получение LCAR-B38M + Olamkicept
Фрагмент LCAR-B38M синтезировали из 36 коротких олигонуклеотидов (SEQ ID NO: 19-54). Данные олигонуклеотиды, включающие перекрывающие друг друга области на несколько оснований (нуклеотидов), синтезировали фосфорамидитным методом. Синтезированные олигонуклеотиды смешивали в эквимолярном соотношении 200 пМ каждого в 20 мкл реакции. Реакцию проводили в буфере следующего состава: 10 мМ Tris-HCl (рН 7.5-8), 50 мМ NaCl и 1 мМ EDTA. Готовую смесь помещали в термоциклер. Пробирку инкубировали при 95 градусов Цельсия в течении 5 минут, а затем в течении 800 циклов температуру уменьшали на 0,1 градус Цельсия каждый цикл. Продолжительность цикла составляла 5 секунд. Полученную матрицу использовали для сборки целевого гена с помощью Large (Klenow) Fragment. Данный фермент способен достроить образующиеся «пробелы», сохраняя свою 3'-5' экзонуклеазную активность, обеспечивающую точность сборки. Инкубацию проводили в рекомендованном производителем буфере 3 часа при температуре 37 градусов Цельсия. Через 3 часа фермент инактивировали при 75°С в течение 20 минут. Затем полученную ДНК-матрицу использовали для амплификации в стандартной высокоточной ПЦР реакции по фланкирующим областям гена. Полученный ген анализировали и очищали электрофоретическим разделением в агарозном геле с последующей очисткой из геля коммерческими наборами.
Для бицистронной экспрессии с ингибитором цитокинового шторма Olamkicept применяли описанную выше процедуру, но с использованием 60 олигонуклеотидов согласно SEQ ID NO: 55-114.
Полученные фрагменты «сшивали» попарно.
Для сборки двух больших фрагментов ДНК использовали метод Gibson. С помощью стандартной ПЦР получали фрагменты с перекрывающимися основаниями (нуклеотидами)
Нуклеотидную последовательность LCAR-B38M использовали как матрицу для ПЦР с прямым праймером: ATGGCCCTCCCAGTTACCG и обратным праймером: caacagctcCATCGGGCCAGGATTCTCTT.
Для пары c нуклеотидной последовательностью Olamkicept при амплификации второго фрагмента ДНК использовали праймеры: ggcccgatgGAGCTGTTGGACCCCTGC и CTTGCCAGGGGACAGGC
«Сшивку» фрагментов ДНК проводили согласно общему протоколу с применением Gibson Assembly Master Mix, и амплифицированные и очищенные фрагменты ДНК смешивали в следующем соотношении:
Gibson Assembly Master Mix: 10 мкл
Фрагмент ДНК LCAR-B38M, амплифицированный с вышеуказанными праймерами: конечная концентрация 0,05-0,2 пмоль (приблизительно 50-200 фмоль)
Фрагмент ДНК 2 (один из очищенных ПЦР продуктов амплифицированный с соответствующими праймерами для Olamkicept): конечная концентрация 0,05-0,2 пмоль (приблизительно 50-200 фмоль)
Реакционную смесь доводили до 20 мкл водой для инъекций. Реакционную смесь инкубировали при 50°C в течение 60 минут, после реакционную смесь замораживали и хранили при -20°C.
Полученную финальную последовательность молекулы для вставки в лентивирусный вектор можно амплифицировать с праймерами содержащими: последовательность Козак, стоп кодон и сайтами рестрикции для сборки лентивирусного вектора (плазмидную ДНК) под конститутивными промоторами: UbC, EFS, EF1a, CMV и другими или в плазмидную ДНК с T7 промотором, 5`UTR, терминатором транскрипции и уникальным сайтом рестрикции, после него также с праймерами содержащими: последовательность Козак, стоп кодон и сайты рестрикции для клонирования по липким концам с целью последующей транскрипции in vitro и производством вектора мРНК.
Пример 2. Получение LCAR-B38M + all6 scFv
Получали согласно методике, описанной в примере 1, за исключением того, что применяли ингибитор цитокинового шторма all6 scFv. Для бицистронной экспрессии с ингибитором цитокинового шторма Olamkicept применяли описанную выше процедуру, но с использованием 18 олигонуклеотидов согласно SEQ ID NO: 115-132.
Для пары c нуклеотидной последовательностью all6 scFv при амплификации второго фрагмента ДНК использовались праймеры: ggcccgatgGAAATCGTGCTGACGCAGTC и GCTGCTTACCGTAACTATCGTG.
Пример 3. LCAR-B38M + ILlRA
Получали согласно методике, описанной в примере 1, за исключением того, что применяли ингибитор цитокинового шторма ILlRA. Для бицистронной экспрессии с ингибитором цитокинового шторма ILlRA применяли описанную выше процедуру, но с использованием 12 олигонуклеотидов согласно SEQ ID NO: 133-144.
Для пары c нуклеотидной последовательностью ILlRA при амплификации второго фрагмента ДНК использовались праймеры: ggcccgatgAGGCCCAGCGGTAGGAA и CTCGTCCTCCTGAAAATAGAACT.
Пример 4. Получение Т-клеток, содержащих полинуклеотид, кодирующий химерный антигенный рецептор согласно настоящему изобретению (процедура идентична для LCAR-B38M + Olamkicept, LCAR-B38M + all6 scFv и LCAR-B38M + ILlRA)
Источником Т-лимфоцитов служила периферическая кровь пациента из вены правой или левой руки без вирусов ВИЧ и гепатита, без цитопении и сепсиса. Для успешного получения продукта достаточно 50-100 мл крови с количеством Т-клеток 50 миллионов. Для изоляции мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) из цельной крови или лейкафереза использовали оборудование, основанное на гравитационном разделении фракций крови в градиенте фиколла.
Используя магнитные частицы, покрытые антителами против CD3/CD28, и магнитную установку с неодимовым магнитом выделяли и одновременно активировали Т-клетки из PBMC.
После изоляции и активации Т-клетки инкубировали в различных культуральных фальконах при температуре 37 градусов цельсия и CO2 5% в течении 48 часов в бессывороточной среде для экспансии Т-клеток с содержанием цитокинов IL2 (препарат ронколейкин), IL7 и IL15 по 300 единиц на 1 мл каждого.
Через 48 часов добавляли лентивирусный вектор с CAR-геном в среду для культуры Т-клеток в присутствии протамина сульфата 50 мкг/мл в количестве 50 трансдуцирующих единиц вируса на 1 Т-клетку. Клетки инкубировали с вирусом 5 часов после чего разбавляли в 10 раз свежей средой с цитокинами и оставляли в инкубаторе на 5 дней. Спустя 5 дней клетки отмывали от культуральной среды, заменяли ее на раствор для инфузии и применяли для анализа и инфузии пациенту. Также возможно «доращивание» клеток с их разбавлением еще в 4 раза свежей средой в течении 3-5 суток.
Для контроля качества производили фенотипирование Т-клеток с использованием метода проточной цитометрии.
Для введения мРНК CAR проводили электропорацию. Оптимальные параметры электропорации зависят от применяемой системы электропорации и должны быть определены экспериментально. Конкретные маркеры могут включать CD3 для идентификации T-клеток и любые белки поверхностного домена CAR.
CAR-T клетки анализировали, определяя экспрессию маркеров CCR7 и CD45RA и состав CD4/CD8. Как среди Т-клеток CD4, так и среди Т-клеток CD8 можно выделить:
Tcm (центральные клетки памяти): CCR7+CD45RA-
Tem (эффекторные клетки памяти): CCR7-CD45RA-
Naive: CCR7+CD45RA+
Temra: CCR7-CD45RA+
Дополнительными маркерами контроля качества могут служить: CD45RO, CD62L, CCR7 и CD27.
CAR-T клетки были свободны от бактериальной, грибковой и микоплазменной контаминации.
CAR-T клетки были способны уничтожать целевые клетки in vitro в клеточных тестах с детекцией лизиса опухолевых клеток и продукцией цитокинов IFNg и TNFa.
При использовании вектора мРНК стадию трансдукции Т-клеток пропускали и производили электропорацию Т-лимфоцитов молекулами мРНК через 7-10 дней после активации и экспансии.
Пример 5. Исследование LCAR-B38M + Olamkicept, LCAR-B38M + all6 scFv и LCAR-B38M + ILlRA у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой
Исследование проводили с целью определения безопасности и эффективности клеток LCAR-B38M + Olamkicept CAR-T, LCAR-B38M + all6 scFv CAR-T и LCAR-B38M + ILlRA CAR-T при лечении пациентов с диагнозом рефрактерная или рецидивирующая множественная миелома.
В исследовании пациенты, страдающие рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, получали лечение указанными T-клетками, полученными из аутологичных Т-клеток пациентов. Общую дозу 0,5×106 клеток/кг массы тела вводили каждому пациенту путем внутривенной инъекции в течение 30 дней путем инъекции один раз в два дня. В дни 1-30 исследования за пациентами наблюдали и регистрировали нежелательные явления, а также брали образцы крови и опухоли для лабораторной оценки. За всеми пациентами наблюдали в течение по меньшей мере 36 месяцев после введения CAR-T.
Цели исследования включали определение полного ответа, определение полной ремиссии, определение рецидива, определение нежелательного явления синдрома цитокинового шторма посредством измерения уровня IL-6 в сыворотке и определение нейротоксичности по проявлению признаков тремора и бреда.
В исследование было включено 60 пациентов в возрасте 18-75 лет, страдающих рефракторной/рецидивирующей множественной миеломой.
Не подлежали включению в исследование: (1) женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью, (2) пациенты с любой активной и неконтролируемой инфекцией: гепатитом В, гепатитом С, ВИЧ и другие, (3) с любым неконтролируемым интеркуррентным заболеванием или серьезным неконтролируемым заболеванием.
В исследование было включено 60 пациентов, которые были случайным образом рандомизированы на 3 группы по 20 пациентов, получающие одну из терапии LCAR-B38M + Olamkicept CAR-T, LCAR-B38M + all6 scFv CAR-T и LCAR-B38M + ILlRA CAR-T, а именно: группа 1 – получала LCAR-B38M + Olamkicept CAR-T, группа 2 получала LCAR-B38M + all6 scFv CAR-T и группа 3 получала LCAR-B38M + ILlRA CAR-T.
Симптомы CRS включают лихорадку, низкое кровяное давление, затрудненное дыхание и проблемы со многими органами.
Симптомы тремора включали дрожь в руках.
Симптомы бреда включали галлюцинации и потерю ориентации.
Результаты проведенного исследования показаны в Таблице 4.
Таблица 4. Результаты исследования на пациентах, страдающих множественной миеломой
(%)
(%)
(%)
CRS
(%)
(есть
/нет)
(есть
/нет)
Ни одни из исследуемых пациентов не показал признаки, которые потребовали бы введение пациенту тоцилизумаба (стандартное лечение CRS при CAR-T).
Таким образом, BCMA-специфические химерные антигенные рецепторы настоящего изобретения обеспечивают достижение полного ответа при лечение множественной миеломы, высокий процент ремиссии, низкий процент рецидива, исключение синдрома цитокинового шока и/или его снижение до частоты не более 10% в популяции получающих лечение пациентов, страдающих множественной миеломой, с достижением более низких уровней IL-6 в сыворотке, чем при введении BCMA-специфических химерных антигенных рецепторов уровня техники.
--->
<ST26SequenceListing dtdVersion="V1_3" fileName="Перечень последовательностей.xml" softwareName="WIPO Sequence" softwareVersion="2.3.0" productionDate="2023-09-15">
<ApplicationIdentification>
<IPOfficeCode>RU</IPOfficeCode>
<ApplicationNumberText/>
<FilingDate/>
</ApplicationIdentification>
<ApplicantFileReference>02/100 - application - CAR-T</ApplicantFileReference>
<ApplicantName languageCode="ru">Габай Полина Георгиевна</ApplicantName>
<ApplicantNameLatin>Gabai Polina Georgievna</ApplicantNameLatin>
<InventionTitle languageCode="ru">
BCMA-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ХИМЕРНЫЕ АНТИГЕННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БЛОКАТОР ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА IL-6
</InventionTitle>
<SequenceTotalQuantity>144</SequenceTotalQuantity>
<SequenceData sequenceIDNumber="1">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>21</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..21</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q2">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>MALPVTALLLPLALLLHAARP</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="2">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>119</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..119</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q4">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="3">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>5</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..5</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q6">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>GGGGS</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="4">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>118</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..118</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q8">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="5">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>45</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..45</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q10">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="6">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>24</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..24</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q12">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="7">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>42</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..42</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q14">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="8">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>112</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..112</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q16">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="9">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>21</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..21</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q18">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="10">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>822</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..822</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q20">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="11">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>254</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..254</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q22">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
SEQIDNOALLSCFVEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASISVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYDMSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCMQWSGYPYTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPFAMSWVRQAPGKGLEWVAKISPGGSWTYYSDTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLWGYYALDIWGQGTIVTVSS
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="12">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>163</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..163</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q24">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
SEQIDNOILLRARPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDWPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTISFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="13">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>1330</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..1330</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q26">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEDKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="14">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>748</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..748</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q28">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSASISVSYMYWYQQKPGQAPRLLIYDMSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCMQWSGYPYTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPFAMSWVRQAPGKGLEWVAKISPGGSWTYYSDTVTGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLWGYYALDIWGQGTIVTVSS
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="15">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>659</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..659</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q30">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGSGEGRGSLLTCGDVEENPGPMRPSGRKSSKMQAFRIWDVNQKTFYLRNNQLVAGYLQGPNVNLEEKIDWPIEPHALFLGIHGGKMCLSCVKSGDETRLQLEAVNITDLSENRKQDKRFAFIRSDSGPTISFESAACPGWFLCTAMEADQPVSLTNMPDEGVMVTKFYFQEDE
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="16">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>3993</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..3993</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q40">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atggccctcccagttaccgcactgctcctgccattggctctccttctgcatgccgccaggccgcaagtgaaacttgaggagtcaggtggcgggctggtacaggcaggtaggtctctgaggctctcatgcgctgcctctgagcacaccttcagcagccacgtgatggggtggtttaggcaggcacccggcaaggaaagagaaagtgtggccgtgatcggctggagggacatttctacaagctatgcggactcagtgaagggccgattcaccatttcaagggataatgccaagaaaactctgtacctgcagatgaacagcctgaaacccgaagataccgccgtgtattactgcgccgctagaaggatcgatgcagcagacttcgacagctggggccaaggcacacaagtcaccgttagcagtggtggaggcgggtcagaggtgcaacttgtggagagcggtgggggtcttgtgcaagccggaggaagtctcagacttagttgtgcggcgagcgggagaaccttcacgatgggatggttccggcaggctcccggtaaggagcgagagtttgtggcagccatttctctgtcacccaccctggcctattatgccgaatccgtaaagggcaggtttaccatctcccgagacaacgccaaaaacaccgtggtgttgcaaatgaattccctgaagcccgaggacaccgcattgtactattgcgcagctgaccggaaaagcgtgatgagcatcaggccggattactggggtcagggcacccaggtgaccgtctctagtaccacaacccccgctcctcgaccgccgacacccgcaccgaccatcgccagccaacccttgtccctgcgccctgaggcctgtagacccgcagccggtggcgcggttcatacacgcggcctcgatttcgcctgcgacatctacatttgggcaccgttggccgggacgtgtggcgtgctgttgctgtcactcgtaatcaccctctactgtaaaaggggtagaaagaagctcctgtacatcttcaagcaaccgttcatgaggccagtgcaaacgacccaggaggaggatggctgtagctgccgctttccagaggaagaagagggcggctgtgagctccgagtgaagttcagtaggagcgctgacgcgccagcgtacaaacaaggccaaaaccaactttacaacgaactcaatctgggaagacgagaagaatatgatgtgctggataaacggcgaggacgggacccggaaatgggcggaaagcccaggcgcaaaaacccccaagagggtctttataacgagcttcaaaaggacaagatggcggaagcgtactccgagatcggcatgaagggggagcgacgcagggggaaaggccatgacgggctgtatcagggccttagtaccgcaaccaaggacacatatgacgccctccacatgcaggccttgccccctcgcggtagtggggagggtagaggctcactcctgacctgtggtgacgtcgaagagaatcctggcccgatggagctgttggacccctgcggctatatctcccccgaaagccccgtggtgcaactccacagcaactttacggcggtatgtgtgctgaaagagaagtgcatggactatttccacgtcaacgccaactacatcgtttggaagactaatcactttaccattcccaaagaacaatacaccatcataaataggaccgccagctccgttacctttaccgacatcgcttcactcaacatccagctcacttgcaacatcttgacattcggtcagctggagcaaaacgtgtatggtatcacgattattagcggcctgccacccgagaagccgaaaaacctgagctgcatcgtgaacgaaggtaaaaagatgagatgtgagtgggatggaggcagggaaactcatctggagacgaattttacccttaagagcgaatgggcgacgcacaagttcgcagattgcaaggctaagcgagacacccccacttcctgcacggtagactacagcactgtgtactttgtgaacattgaggtctgggttgaagcggaaaatgccctgggtaaggtgacgagcgaccacatcaactttgatccggtgtacaaagtgaaacccaatccccctcacaacctgtccgtgataaactctgaggaattgagcagcattctcaaactgacctggacaaaccctagcatcaagagcgttatcatccttaagtacaatatccagtataggacgaaggacgcgagcacctggtcacaaatacctccagaggacaccgcaagcaccaggagctcttttaccgtccaagatctgaaaccatttactgaatacgtgttcaggatcaggtgcatgaaggaagacggaaaaggctattggagcgattggtccgaggaagcaagtggcatcacctatgaggataggccctctaaggcaccgagcttttggtacaagatcgaccccagccatacgcagggctaccgaacggtgcagttggtctggaaaacattgccccccttcgaggccaacggcaaaattctggactacgaggtcacactgacacgatggaagagccacctccaaaactatacagttaatgccaccaagctcacggtcaatcttaccaacgaccgctacctggctaccctgacggtgaggaacctggtaggaaaatccgatgccgctgttttgacgatccccgcctgtgacttccaagcaacacatcccgtgatggacttgaaggcgttcccgaaggataacatgctttgggtagagtggaccacgcccagagagtctgtgaagaaatacatcctcgagtggtgcgtgctgtcagacaaggcgccgtgcatcactgattggcagcaggaggacggcacagttcatcggacctatctgaggggcaacctggccgagtccaagtgctaccttattaccgttacgcccgtgtacgccgacggcccgggaagtcccgaatctatcaaagcctacctgaagcaggcaccccccagtaaaggccccactgtgagaaccaagaaggtggggaaaaacgaggctgtcttggaatgggatcagctgccagtcgatgtacagaacggtttcatccgcaattataccatcttctacaggacaattatcggcaacgagacagcagtgaatgtggacagtagccacacggaatatactctctctagcctgacgtccgacacgctctatatggtccggatggccgcatataccgacgagggcggaaaggacggtcctgaatttacgtttacgactcccaagtttgctcagggggaggataagacgcatacctgccctccgtgccctgccccggaggccgaaggcgcaccatctgtttttctgttcccgcccaaacctaaggacacacttatgatcagccgaaccccagaagtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggttaagttcaactggtacgtggacggggtggaggtccacaacgcgaaaaccaaaccacgagaggaacagtacaacagcacctacagggtggtgagcgtacttaccgtgttgcatcaggattggctgaatggcaaggaatacaagtgcaaggtgagcaacaaggcccttccagcccccatcgagaagacaataagcaaagccaaaggtcaacctagggagccccaggtctataccttgccgcctagtagggaggagatgacaaagaatcaggttagcttgacctgtctggttaagggcttctatccatctgatattgccgtggagtgggaaagcaatggccagccagagaacaactataaaaccactccccccgtgcttgatagcgacggctcctttttcctgtattctaaactcactgtagacaaaagcaggtggcaacagggcaacgtgttttcttgcagtgttatgcacgaggccctgcataatcattatactcagaaatccctcagcctgtcccctggcaagtaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="17">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>2247</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..2247</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q42">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atggccctcccagttaccgcactgctcctgccattggctctccttctgcatgccgccaggccgcaagtgaaacttgaggagtcaggtggcgggctggtacaggcaggtaggtctctgaggctctcatgcgctgcctctgagcacaccttcagcagccacgtgatggggtggtttaggcaggcacccggcaaggaaagagaaagtgtggccgtgatcggctggagggacatttctacaagctatgcggactcagtgaagggccgattcaccatttcaagggataatgccaagaaaactctgtacctgcagatgaacagcctgaaacccgaagataccgccgtgtattactgcgccgctagaaggatcgatgcagcagacttcgacagctggggccaaggcacacaagtcaccgttagcagtggtggaggcgggtcagaggtgcaacttgtggagagcggtgggggtcttgtgcaagccggaggaagtctcagacttagttgtgcggcgagcgggagaaccttcacgatgggatggttccggcaggctcccggtaaggagcgagagtttgtggcagccatttctctgtcacccaccctggcctattatgccgaatccgtaaagggcaggtttaccatctcccgagacaacgccaaaaacaccgtggtgttgcaaatgaattccctgaagcccgaggacaccgcattgtactattgcgcagctgaccggaaaagcgtgatgagcatcaggccggattactggggtcagggcacccaggtgaccgtctctagtaccacaacccccgctcctcgaccgccgacacccgcaccgaccatcgccagccaacccttgtccctgcgccctgaggcctgtagacccgcagccggtggcgcggttcatacacgcggcctcgatttcgcctgcgacatctacatttgggcaccgttggccgggacgtgtggcgtgctgttgctgtcactcgtaatcaccctctactgtaaaaggggtagaaagaagctcctgtacatcttcaagcaaccgttcatgaggccagtgcaaacgacccaggaggaggatggctgtagctgccgctttccagaggaagaagagggcggctgtgagctccgagtgaagttcagtaggagcgctgacgcgccagcgtacaaacaaggccaaaaccaactttacaacgaactcaatctgggaagacgagaagaatatgatgtgctggataaacggcgaggacgggacccggaaatgggcggaaagcccaggcgcaaaaacccccaagagggtctttataacgagcttcaaaaggacaagatggcggaagcgtactccgagatcggcatgaagggggagcgacgcagggggaaaggccatgacgggctgtatcagggccttagtaccgcaaccaaggacacatatgacgccctccacatgcaggccttgccccctcgcggtagtggggagggtagaggctcactcctgacctgtggtgacgtcgaagagaatcctggcccgatggaaatcgtgctgacgcagtctccagccacattgagcctgagcccaggtgagagggccacactcagctgtagcgccagcatcagcgtgagctatatgtactggtatcaacagaagcctgggcaggcgcccagattgctgatctacgacatgagcaaccttgcctcaggcatcccggcacggtttagcggaagcggttccggtacggacttcaccttgaccatcagcagccttgaaccagaggacttcgccgtgtactactgtatgcaatggagcggctacccctacacctttggcggtggcactaaggtggagatcaagggcggaggaggcagcggtggaggggggagtgggggaggtgggagtgaagtgcagttggtggagtccggtggtggtcttgtccaaccgggtggttcccttaggcttagctgcgccgcaagcggctttaccttcagccccttcgctatgagctgggtgaggcaggcacccggcaagggtcttgagtgggtggccaagataagccctgggggctcttggacctactacagcgacaccgtgaccggcaggttcaccataagcagggacaacgccaaaaacagcctgtatcttcagatgaacagcttgagggccgaggacaccgcagtttactattgcgccaggcagctgtggggctactacgccctcgacatttggggtcagggcacgatagttacggtaagcagctaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="18">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>1980</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..1980</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q44">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atggccctcccagttaccgcactgctcctgccattggctctccttctgcatgccgccaggccgcaagtgaaacttgaggagtcaggtggcgggctggtacaggcaggtaggtctctgaggctctcatgcgctgcctctgagcacaccttcagcagccacgtgatggggtggtttaggcaggcacccggcaaggaaagagaaagtgtggccgtgatcggctggagggacatttctacaagctatgcggactcagtgaagggccgattcaccatttcaagggataatgccaagaaaactctgtacctgcagatgaacagcctgaaacccgaagataccgccgtgtattactgcgccgctagaaggatcgatgcagcagacttcgacagctggggccaaggcacacaagtcaccgttagcagtggtggaggcgggtcagaggtgcaacttgtggagagcggtgggggtcttgtgcaagccggaggaagtctcagacttagttgtgcggcgagcgggagaaccttcacgatgggatggttccggcaggctcccggtaaggagcgagagtttgtggcagccatttctctgtcacccaccctggcctattatgccgaatccgtaaagggcaggtttaccatctcccgagacaacgccaaaaacaccgtggtgttgcaaatgaattccctgaagcccgaggacaccgcattgtactattgcgcagctgaccggaaaagcgtgatgagcatcaggccggattactggggtcagggcacccaggtgaccgtctctagtaccacaacccccgctcctcgaccgccgacacccgcaccgaccatcgccagccaacccttgtccctgcgccctgaggcctgtagacccgcagccggtggcgcggttcatacacgcggcctcgatttcgcctgcgacatctacatttgggcaccgttggccgggacgtgtggcgtgctgttgctgtcactcgtaatcaccctctactgtaaaaggggtagaaagaagctcctgtacatcttcaagcaaccgttcatgaggccagtgcaaacgacccaggaggaggatggctgtagctgccgctttccagaggaagaagagggcggctgtgagctccgagtgaagttcagtaggagcgctgacgcgccagcgtacaaacaaggccaaaaccaactttacaacgaactcaatctgggaagacgagaagaatatgatgtgctggataaacggcgaggacgggacccggaaatgggcggaaagcccaggcgcaaaaacccccaagagggtctttataacgagcttcaaaaggacaagatggcggaagcgtactccgagatcggcatgaagggggagcgacgcagggggaaaggccatgacgggctgtatcagggccttagtaccgcaaccaaggacacatatgacgccctccacatgcaggccttgccccctcgcggtagtggggagggtagaggctcactcctgacctgtggtgacgtcgaagagaatcctggcccgatgaggcccagcggtaggaagagcagtaaaatgcaggccttcaggatctgggacgtgaaccagaagacgttctacttgaggaacaaccagctcgtggccggttacttgcagggccccaacgtcaacttggaggagaagatcgactggcccatcgagccccacgccctgttcctgggcatccacggcggcaagatgtgcctgtcatgcgtgaagagcggcgacgagaccaggctccaactggaggccgtgaacatcaccgacctgagcgaaaacaggaagcaggacaagaggttcgccttcatcaggagcgacagcggcccaaccatcagtttcgagtccgcagcatgccctggatggttcctgtgcaccgccatggaggctgaccagcccgtaagcctgaccaacatgcccgacgagggcgttatggttaccaagttctattttcaggaggacgagtaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="19">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>59</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..59</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q46">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atggccctcccagttaccgcactgctcctgccattggctctccttctgcatgccgccag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="20">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q48">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cctgtaccagcccgccacctgactcctcaagtttcacttgcggcctggcggcatgcagaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="21">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q50">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggcgggctggtacaggcaggtaggtctctgaggctctcatgcgctgcctctgagcacacc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="22">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q52">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgccgggtgcctgcctaaaccaccccatcacgtggctgctgaaggtgtgctcagaggcag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="23">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q54">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcaggcacccggcaaggaaagagaaagtgtggccgtgatcggctggagggacatttctac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="24">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q56">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgaaatggtgaatcggcccttcactgagtccgcatagcttgtagaaatgtccctccagcc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="25">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q58">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gggccgattcaccatttcaagggataatgccaagaaaactctgtacctgcagatgaacag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="26">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q60">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcggcgcagtaatacacggcggtatcttcgggtttcaggctgttcatctgcaggtacaga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="27">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q62">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cgtgtattactgcgccgctagaaggatcgatgcagcagacttcgacagctggggccaagg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="28">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q64">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcacctctgacccgcctccaccactgctaacggtgacttgtgtgccttggccccagctgt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="29">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q66">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggcgggtcagaggtgcaacttgtggagagcggtgggggtcttgtgcaagccggaggaagt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="30">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q68">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccatcgtgaaggttctcccgctcgccgcacaactaagtctgagacttcctccggcttgca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="31">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q70">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gggagaaccttcacgatgggatggttccggcaggctcccggtaaggagcgagagtttgtg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="32">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q72">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="33">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q74">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
CACCCTGGCCTATTATGCCGAATCCGTAAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGAGACAACGC
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="34">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q76">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tcgggcttcagggaattcatttgcaacaccacggtgtttttggcgttgtctcgggagatg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="35">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q78">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgaattccctgaagcccgaggacaccgcattgtactattgcgcagctgaccggaaaagcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="36">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q80">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cctgggtgccctgaccccagtaatccggcctgatgctcatcacgcttttccggtcagctg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="37">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q82">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggtcagggcacccaggtgaccgtctctagtaccacaacccccgctcctcgaccgccgaca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="38">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q84">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctcagggcgcagggacaagggttggctggcgatggtcggtgcgggtgtcggcggtcgagg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="39">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q86">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccctgcgccctgaggcctgtagacccgcagccggtggcgcggttcatacacgcggcctcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="40">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q88">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cgtcccggccaacggtgcccaaatgtagatgtcgcaggcgaaatcgaggccgcgtgtatg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="41">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q90">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccgttggccgggacgtgtggcgtgctgttgctgtcactcgtaatcaccctctactgtaaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="42">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q92">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gttgcttgaagatgtacaggagcttctttctaccccttttacagtagagggtgattacga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="43">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q94">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctcctgtacatcttcaagcaaccgttcatgaggccagtgcaaacgacccaggaggaggat
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="44">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q96">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
acagccgccctcttcttcctctggaaagcggcagctacagccatcctcctcctgggtcgt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="45">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q98">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aagaagagggcggctgtgagctccgagtgaagttcagtaggagcgctgacgcgccagcgt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="46">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q100">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cttcccagattgagttcgttgtaaagttggttttggccttgtttgtacgctggcgcgtca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="47">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q102">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
caacgaactcaatctgggaagacgagaagaatatgatgtgctggataaacggcgaggacg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="48">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q104">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgggggtttttgcgcctgggctttccgcccatttccgggtcccgtcctcgccgtttatcc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="49">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q106">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggcgcaaaaacccccaagagggtctttataacgagcttcaaaaggacaagatggcggaag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="50">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q108">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cccctgcgtcgctcccccttcatgccgatctcggagtacgcttccgccatcttgtccttt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="51">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q110">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggagcgacgcagggggaaaggccatgacgggctgtatcagggccttagtaccgcaaccaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="52">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q112">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gagggggcaaggcctgcatgtggagggcgtcatatgtgtccttggttgcggtactaaggc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="53">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q114">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
caggccttgccccctcgcggtagtggggagggtagaggctcactcctgacctgtggtgac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="54">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>43</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..43</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q116">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>catcgggccaggattctcttcgacgtcaccacaggtcaggagt</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="55">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>41</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..41</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q118">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>gagctgttggacccctgcggctatatctcccccgaaagccc</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="56">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q120">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
agcacacataccgccgtaaagttgctgtggagttgcaccacggggctttcgggggagata
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="57">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q122">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
acggcggtatgtgtgctgaaagagaagtgcatggactatttccacgtcaacgccaactac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="58">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q124">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgttctttgggaatggtaaagtgattagtcttccaaacgatgtagttggcgttgacgtgg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="59">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q126">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cactttaccattcccaaagaacaatacaccatcataaataggaccgccagctccgttacc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="60">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q128">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atgttgcaagtgagctggatgttgagtgaagcgatgtcggtaaaggtaacggagctggcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="61">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q130">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atccagctcacttgcaacatcttgacattcggtcagctggagcaaaacgtgtatggtatc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="62">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q132">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tttttcggcttctcgggtggcaggccgctaataatcgtgataccatacacgttttgctcc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="63">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q134">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cacccgagaagccgaaaaacctgagctgcatcgtgaacgaaggtaaaaagatgagatgtg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="64">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q136">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cgtctccagatgagtttccctgcctccatcccactcacatctcatctttttaccttcgtt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="65">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q138">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gggaaactcatctggagacgaattttacccttaagagcgaatgggcgacgcacaagttcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="66">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q140">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
accgtgcaggaagtgggggtgtctcgcttagccttgcaatctgcgaacttgtgcgtcgcc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="67">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q142">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cccacttcctgcacggtagactacagcactgtgtactttgtgaacattgaggtctgggtt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="68">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q144">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gtggtcgctcgtcaccttacccagggcattttccgcttcaacccagacctcaatgttcac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="69">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q146">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aggtgacgagcgaccacatcaactttgatccggtgtacaaagtgaaacccaatccccctc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="70">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q148">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aatgctgctcaattcctcagagtttatcacggacaggttgtgagggggattgggtttcac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="71">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q150">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tctgaggaattgagcagcattctcaaactgacctggacaaaccctagcatcaagagcgtt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="72">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q152">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcgtccttcgtcctatactggatattgtacttaaggatgataacgctcttgatgctaggg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="73">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q154">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cagtataggacgaaggacgcgagcacctggtcacaaatacctccagaggacaccgcaagc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="74">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q156">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cagtaaatggtttcagatcttggacggtaaaagagctcctggtgcttgcggtgtcctctg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="75">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q158">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tccaagatctgaaaccatttactgaatacgtgttcaggatcaggtgcatgaaggaagacg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="76">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q160">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gccacttgcttcctcggaccaatcgctccaatagccttttccgtcttccttcatgcacct
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="77">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q162">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccgaggaagcaagtggcatcacctatgaggataggccctctaaggcaccgagcttttggt
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="78">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q164">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgcaccgttcggtagccctgcgtatggctggggtcgatcttgtaccaaaagctcggtgcc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="79">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q166">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gctaccgaacggtgcagttggtctggaaaacattgccccccttcgaggccaacggcaaaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="80">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q168">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aggtggctcttccatcgtgtcagtgtgacctcgtagtccagaattttgccgttggcctcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="81">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q170">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
acgatggaagagccacctccaaaactatacagttaatgccaccaagctcacggtcaatct
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="82">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q172">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggttcctcaccgtcagggtagccaggtagcggtcgttggtaagattgaccgtgagcttgg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="83">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q174">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccctgacggtgaggaacctggtaggaaaatccgatgccgctgttttgacgatccccgcct
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="84">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q176">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aacgccttcaagtccatcacgggatgtgttgcttggaagtcacaggcggggatcgtcaaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="85">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q178">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gtgatggacttgaaggcgttcccgaaggataacatgctttgggtagagtggaccacgccc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="86">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q180">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
acagcacgcaccactcgaggatgtatttcttcacagactctctgggcgtggtccactcta
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="87">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q182">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gagtggtgcgtgctgtcagacaaggcgccgtgcatcactgattggcagcaggaggacggc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="88">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q184">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ttggactcggccaggttgcccctcagataggtccgatgaactgtgccgtcctcctgctgc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="89">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q186">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
aacctggccgagtccaagtgctaccttattaccgttacgcccgtgtacgccgacggcccg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="90">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q188">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctggggggtgcctgcttcaggtaggctttgatagattcgggacttcccgggccgtcggcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="91">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q190">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcaggcaccccccagtaaaggccccactgtgagaaccaagaaggtggggaaaaacgaggc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="92">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q192">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccgttctgtacatcgactggcagctgatcccattccaagacagcctcgtttttccccacc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="93">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q194">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccagtcgatgtacagaacggtttcatccgcaattataccatcttctacaggacaattatc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="94">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q196">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tggctactgtccacattcactgctgtctcgttgccgataattgtcctgtagaagatggta
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="95">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q198">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gtgaatgtggacagtagccacacggaatatactctctctagcctgacgtccgacacgctc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="96">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q200">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cctttccgccctcgtcggtatatgcggccatccggaccatatagagcgtgtcggacgtca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="97">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q202">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gacgagggcggaaaggacggtcctgaatttacgtttacgactcccaagtttgctcagggg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="98">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q204">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctccggggcagggcacggagggcaggtatgcgtcttatcctccccctgagcaaacttggg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="99">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q206">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gccctgccccggaggccgaaggcgcaccatctgtttttctgttcccgcccaaacctaagg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="100">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q208">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccacgcaggtcacttctggggttcggctgatcataagtgtgtccttaggtttgggcggga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="101">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q210">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cagaagtgacctgcgtggtggtggacgtgagccacgaggaccccgaggttaagttcaact
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="102">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q212">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ttggttttcgcgttgtggacctccaccccgtccacgtaccagttgaacttaacctcgggg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="103">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q214">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tccacaacgcgaaaaccaaaccacgagaggaacagtacaacagcacctacagggtggtga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="104">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q216">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccttgccattcagccaatcctgatgcaacacggtaagtacgctcaccaccctgtaggtgc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="105">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q218">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gattggctgaatggcaaggaatacaagtgcaaggtgagcaacaaggcccttccagccccc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="106">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q220">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gggctccctaggttgacctttggctttgcttattgtcttctcgatgggggctggaagggc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="107">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q222">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggtcaacctagggagccccaggtctataccttgccgcctagtagggaggagatgacaaag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="108">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q224">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
agaagcccttaaccagacaggtcaagctaacctgattctttgtcatctcctccctactag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="109">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q226">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctgtctggttaagggcttctatccatctgatattgccgtggagtgggaaagcaatggcca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="110">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q228">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctatcaagcacggggggagtggttttatagttgttctctggctggccattgctttcccac
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="111">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q230">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tccccccgtgcttgatagcgacggctcctttttcctgtattctaaactcactgtagacaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="112">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q232">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcaagaaaacacgttgccctgttgccacctgcttttgtctacagtgagtttagaatacag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="113">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q234">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gggcaacgtgttttcttgcagtgttatgcacgaggccctgcataatcattatactcagaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="114">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>50</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..50</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q236">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>cttgccaggggacaggctgagggatttctgagtataatgattatgcaggg</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="115">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>38</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..38</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q238">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>gaaatcgtgctgacgcagtctccagccacattgagcct</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="116">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q240">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atgctggcgctacagctgagtgtggccctctcacctgggctcaggctcaatgtggctgga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="117">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q242">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
agctgtagcgccagcatcagcgtgagctatatgtactggtatcaacagaagcctgggcag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="118">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q244">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tgaggcaaggttgctcatgtcgtagatcagcaatctgggcgcctgcccaggcttctgttg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="119">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q246">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
catgagcaaccttgcctcaggcatcccggcacggtttagcggaagcggttccggtacgga
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="120">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q248">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cggcgaagtcctctggttcaaggctgctgatggtcaaggtgaagtccgtaccggaaccgc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="121">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q250">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
accagaggacttcgccgtgtactactgtatgcaatggagcggctacccctacacctttgg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="122">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q252">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cgctgcctcctccgcccttgatctccaccttagtgccaccgccaaaggtgtaggggtagc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="123">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q254">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcggaggaggcagcggtggaggggggagtgggggaggtgggagtgaagtgcagttggtgg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="124">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q256">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cctaagggaaccacccggttggacaagaccaccaccggactccaccaactgcacttcact
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="125">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q258">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccgggtggttcccttaggcttagctgcgccgcaagcggctttaccttcagccccttcgct
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="126">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q260">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
cccactcaagacccttgccgggtgcctgcctcacccagctcatagcgaaggggctgaagg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="127">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q262">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcaagggtcttgagtgggtggccaagataagccctgggggctcttggacctactacagcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="128">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q264">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcgttgtccctgcttatggtgaacctgccggtcacggtgtcgctgtagtaggtccaagag
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="129">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q266">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccataagcagggacaacgccaaaaacagcctgtatcttcagatgaacagcttgagggccg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="130">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q268">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tagccccacagctgcctggcgcaatagtaaactgcggtgtcctcggccctcaagctgttc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="131">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q270">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggcagctgtggggctactacgccctcgacatttggggtcagggcacgatagttacggtaa
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="132">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>25</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..25</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q272">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>gctgcttaccgtaactatcgtgccc</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="133">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>16</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..16</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q274">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>aggcccagcggtagga</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="134">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q276">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ctggttcacgtcccagatcctgaaggcctgcattttactgctcttcctaccgctgggcct
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="135">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q278">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gatctgggacgtgaaccagaagacgttctacttgaggaacaaccagctcgtggccggtta
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="136">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q280">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccagtcgatcttctcctccaagttgacgttggggccctgcaagtaaccggccacgagctg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="137">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q282">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
tggaggagaagatcgactggcccatcgagccccacgccctgttcctgggcatccacggcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="138">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q284">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
gcctggtctcgtcgccgctcttcacgcatgacaggcacatcttgccgccgtggatgccca
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="139">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q286">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggcgacgagaccaggctccaactggaggccgtgaacatcaccgacctgagcgaaaacagg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="140">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q288">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ccgctgtcgctcctgatgaaggcgaacctcttgtcctgcttcctgttttcgctcaggtcg
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="141">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q290">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
atcaggagcgacagcggcccaaccatcagtttcgagtccgcagcatgccctggatggttc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="142">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q292">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
ggtcaggcttacgggctggtcagcctccatggcggtgcacaggaaccatccagggcatgc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="143">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>60</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..60</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q294">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>
agcccgtaagcctgaccaacatgcccgacgagggcgttatggttaccaagttctattttc
</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
<SequenceData sequenceIDNumber="144">
<INSDSeq>
<INSDSeq_length>37</INSDSeq_length>
<INSDSeq_moltype>RNA</INSDSeq_moltype>
<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>
<INSDSeq_feature-table>
<INSDFeature>
<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>
<INSDFeature_location>1..37</INSDFeature_location>
<INSDFeature_quals>
<INSDQualifier>
<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>other RNA</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
<INSDQualifier id="q296">
<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>
<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>
</INSDQualifier>
</INSDFeature_quals>
</INSDFeature>
</INSDSeq_feature-table>
<INSDSeq_sequence>ctcgtcctcctgaaaatagaacttggtaaccataacg</INSDSeq_sequence>
</INSDSeq>
</SequenceData>
</ST26SequenceListing>
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ХИМЕРНЫЕ ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, НЕСУЩИЕ ЭКТОДОМЕН PD-1 | 2020 |
|
RU2828214C2 |
| Нуклеотидная последовательность, кодирующая слитый белок, состоящий из растворимого экстраклеточного фрагмента человеческого IL-6R и константной части тяжелой цепи человеческого IgG4 | 2023 |
|
RU2818329C1 |
| БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2022 |
|
RU2821577C2 |
| Нуклеотидная последовательность, кодирующая слитый белок, состоящий из функционального фрагмента человеческого IL-1RA и константной части тяжелой цепи человеческого IgG4 | 2023 |
|
RU2821896C1 |
| Моноклональные антитела, специфичные к белку рустицианин, и использование антител для диагностики и лечения злокачественных новообразований | 2024 |
|
RU2823344C1 |
| Штамм гибридных культивируемых клеток животных Mus musculus 5B9 - продуцент мышиного моноклонального антитела 5B9, антитело моноклональное мышиное 5В9 и антитело рекомбинантное химерное (мышь-человек) xi5В9, нейтрализующие рицин Ricinus communis | 2022 |
|
RU2802436C1 |
| КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ НА ОСНОВЕ СОРАФЕНИБА | 2022 |
|
RU2800071C1 |
| Нуклеотидная последовательность, кодирующая слитый белок, состоящий из растворимого внеклеточного фрагмента человеческого PDGFRa и константной части тяжелой цепи человеческого IgG4 | 2023 |
|
RU2821574C1 |
| МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ РЕЦЕПТОР-СВЯЗЫВАЮЩЕГО ДОМЕНА SPIKE-БЕЛКА ВИРУСА SARS-COV-2 И ИХ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ, КОДИРУЮЩИЕ ИХ НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, А ТАКЖЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2021 |
|
RU2800649C2 |
| Моноклональное антитело iC2 и его антигенсвязывающий фрагмент, селективно связывающие рецептор-связывающий домен Spike-белка вируса SARS-CoV-2, обладающие вируснейтрализующей активностью | 2023 |
|
RU2817697C1 |
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к BCMA-специфическому химерному антигенному рецептору (CAR), содержащему блокатор передачи сигнала IL-6. Также раскрыты полинуклеотид, кодирующий вышеуказанный CAR, а также клетка, его содержащая. Изобретений также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанную клетку. Изобретение эффективно для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS). 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.
1. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор (CAR) для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащий антигенраспознающую часть, трансмембранный домен и внутриклеточный домен и имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13-15, где указанный BCMA-специфический химерный антигенный рецептор содержит блокатор передачи сигнала IL-6.
2. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где блокатор передачи сигнала IL-6 характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 10.
3. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где блокатор передачи сигнала IL-6 характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 11.
4. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где блокатор передачи сигнала IL-6 характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 12.
5. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 13.
6. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 14.
7. BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по п. 1, где BCMA-специфический химерный антигенный рецептор характеризуется последовательностью SEQ ID NO: 15.
8. Полинуклеотид, кодирующий BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-7, имеющий последовательность нуклеиновой кислоты, выбранную из SEQ ID NO: 16-18.
9. T-клетка для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), экспрессирующая на своей клеточной поверхностной мембране BCMA-специфический химерный антигенный рецептор по любому из пп. 1-7, подвергнутая инженерии путем внедрения в клетку полинуклеотида по п. 8.
10. Фармацевтическая композиция для лечения множественной миеломы и одновременного снижения или исключения синдрома цитокинового шторма (CRS), содержащая эффективное количество T-клетки по п. 9 и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная клетка представляет собой аутологичную иммунную клетку или аллогенную неаллореактивную иммунную клетку.
| WO 2019193476 A1, 10.10.2019 | |||
| EDUARDO HUARTE et al., Itacitinib (INCB039110), a JAK1 inhibitor, Reduces Cytokines Associated with Cytokine Release Syndrome Induced by CAR TCell Therapy, Clin Cancer Res | |||
| Способ восстановления спиралей из вольфрамовой проволоки для электрических ламп накаливания, наполненных газом | 1924 |
|
SU2020A1 |
| Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами | 1921 |
|
SU10A1 |
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ К ПОДЪЕМНОМУ МОСТОВОМУ КРАНУ В ТРУБОЛИТЕЙНОЙ ДЛЯ УСТАНОВКИ ЕГО КРЮКА В ЦЕНТРЕ ИЛИ НА ГЕОМЕТРИЧЕСКОЙ ОСИ ОПОКИ | 1934 |
|
SU44652A1 |
| LEI XUE et al., Chimeric antigen receptor T | |||
