ПИРИМИДИН- И АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D417/04 C07D417/14 C07D471/04 C07D491/10 C07D498/08 A61K31/506 A61P37/00 

Описание патента на изобретение RU2827867C1

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому азотсодержащему бициклическому соединению и лекарственному средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

[0002]

Киназа 4, ассоциированная с рецептором интерлейкина 1 (interleikin 1 receptor-associated kinase 4 - IRAK-4), представляет собой фермент фосфорилирования белка, который играет важную роль в нисходящей передаче сигнала Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLR), рецептора интерлейкина 1 (interleukin 1 receptor - IL-1R), IL-18R и IL-33R (Непатентный документ 1). Поскольку семейство рецепторов TLR/IL-1 выполняет важную функцию в развитии воспаления и биологического иммутитета, считается, что нисходящая передача сигнала играет важную роль во многих заболеваниях, включая воспалительные и аутоиммунные заболевания.

[0003]

TLR используют в качестве лигандов патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns - PAMP), производимые инфекционными микроорганизмами, такими как бактерии, грибы, паразиты и вирусы. Они также распознают ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (damage-associated molecular patterns - DAMPs), высвобождаемые из поврежденных клеток или апоптозирующих клеток, и активируются. Если лиганд связывается с TLR или представителями семейства рецептора IL-1, адапторная молекула, MyD88, рекрутируется в общую внутриклеточную область, называемую областью TIR (Toll/IL-1 рецептора). Считается, что IRAK-4 рекрутируется к рецепторам через взаимодействие с MyD88, и начинается нисходящая передача сигнала (Непатентный документ 2). IRAK-4 активирует IRAK-1 и IRAK-2, а также контролирует выработку медиаторов воспаления, таких как цитокины и хемокины, посредством активации сигнальных молекул, таких как NF-kB и MAPK, в нисходящем потоке.

[0004]

Сообщалось, что клетки человека с дефицитом гена IRAK-4 не реагируют на агонисты для TLR, отличные от TLR3, IL-1β и IL-18 (Непатентный документ 3). Мышь с дефицитом гена IRAK-4 также не реагирует на агонисты для TLR, отличные от TLR3, IL-1β и IL-18 (Непатентный документ 4). С другой стороны, у мышей с дефицитом гена IRAK-1 и гена IRAK-2 наблюдается лишь частичное подавление этих сигналов (Непатентный документ 5). По этой причине считается, что IRAK-4 среди представителей семейства IRAK играет наиболее важную роль в этих сигнальных трансдукциях. Сообщалось также, что у мышей с нокаутом по IRAK-4 и дефицитом киназной активности тяжесть артрита, экспериментального аутоаллергического энцефаломиелита и модели атеросклероза ниже по сравнению с мышами дикого типа (Непатентный документ 6). Таким образом, киназная активность IRAK-4 является необходимой для сигнальных трансдукций, ответственных за патологию, и ингибиторы IRAK-4 могут продемонстрировать превосходную эффективность терапевтического лечения аутоиммунных заболеваний, таких как острые и хронические воспаления, ревматоидный артрит и системный эритриматоз, метаболических нарушений, таких как подагра и диабет, и таких заболеваний, как опухоли.

[0005]

В качестве соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении IRAK-4, известны, например, соединения, описанные в Патентных документах 1-6.

Ссылки предшествующего уровня

Патентные документы

[0006]

Патентный документ 1: Международная патентная публикация WO2016/144846

Патентный документ 2: Международная патентная публикация WO2016/053771

Патентный документ 3: Международная патентная публикация WO2015/048281

Патентный документ 4: Международная патентная публикация WO2013/042137

Патентный документ 5: Международная патентная публикация WO2012/068546

Патентный документ 6: Международная патентная публикация WO2015/150995

Непатентные документы

[0007]

Непатентный документ 1: Flannery S. & Bowie A.G., Biochemical Pharmacology, 80 (2010) 1981-1991

Непатентный документ 2: Jain A. et al., Froniters in Immunology, 5 (2014) Article 553

Непатентный документ 3: Picad С. et al., Science, 299 (2003) 2076-2079

Непатентный документ 4: Suzuki N. et al., Nature, 416 (2002) 750-754

Непатентный документ 5: Wan Y. et al., J. Biol. Chem., 284 (2009) 10367-10375

Непатентный документ 6: Koziczak-Holbro M. et al., Arthritis & Rheumatism, 60 (2009) 1661-1671

Сущность изобретения

Цели настоящего изобретения

[0008]

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое обладает ингибиторной активностью в отношении IRAK-4. Другой целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое может применяться в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, связанного с ингибированием IRAK-4. Еще одной целью настоящего изобретению является предоставление лекарственного средства, содержащего указанное соединение.

Средства достижения указанных целей

[0009]

Для достижения описанных выше целей авторами настоящего изобретения были проведены серьезные исследования. В результате они обнаружили, что соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), приведенной ниже, обладают превосходной ингибирующей активностью IRAK-4 и могут применяться для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, связанных с ингибированием IRAK-4, и оформили настоящее изобретение.

[0010]

Итак, настоящее изобретение осуществлено, например, следующим образом.

[1] Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (1):

[Формула 1]

[в формуле (1)

Rg представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (1-1):

[Формула 2]

или

приведенной ниже общей формулой (1-2):

[Формула 3]

(а и b представляют направление присоединения),

R1 представляет собой -Н, -F, -Cl, метил или С1-3 алкокси, где С1-3 алкокси может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

группа G1 представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, цианогруппы, галоген-С1-6 алкила, С1-4 алкокси, фенила, 5- или 6-членного гетероарила и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил, включенные в группу G1, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr;

группа GAr представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, -Cl, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкила и -NH2;

R2 представляет собой С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, и R2 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G2;

группа G2 представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, галоген-С1-3 алкила и С1-4 алкокси;

Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1):

[Формула 4]

в формуле (2-1)

k представляет собой целое число 0 или 1;

RCy1 и RCy2 независимо представляют собой -Н, -F, гидроксильную группу, цианогруппу, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси, -NR11R12, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве RCy1 или RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr, и RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

R11 и R12 независимо представляют собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1; или

R11 и R12 объединены с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)- и где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3;

группа G3 представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкила, гидрокси-С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкокси, -C(O)R14, -NR13C(О)R14, -С(О)NR13R14, -C(O)NH2, -NR13S(O2)R14, -S(O2)NR13R14, -S(O2)NH2, -S(O2)R14, фенила, 5- или 6-членного гетероарила и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил, включенные в группу G3, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr;

R13 представляет собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-3 алкил, С1-3 алкокси-С1-3 алкил, галоген-С1-3 алкокси-С1-3 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R13 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr;

R14 представляет собой С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкокси-С1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R14 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr; или

R13 и R14 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-7-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-; или

RCy1 и RCy2 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца, где 4-7-членное насыщенное кольцо может содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или группу -S(O2)- и где 4-7-членное насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1],

или его соль.

[0011]

[2] Соединение или его соль по пункту [1], где Rg представляет собой группу, представленную общей формулой (1-1).

[3] Соединение или его соль по пункту [2], приведенному выше, где R1 представляет собой -F, -Cl, метил или С1-3 алкокси.

[4] Соединение или его соль по пункту [2], приведенному выше, где R1 представляет собой С1-3 алкокси.

[4-2] Соединение или его соль по пункту [2], приведенному выше, где R1 представляет собой этокси, метокси или метоксиэтокси.

[4-3] Соединение или его соль по пункту [2], приведенному выше, где R1 представляет собой этокси или метокси.

[5] Соединение или его соль по пункту [2], приведенному выше, где R1 представляет собой метокси.

[0012]

[6] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R1 представляет собой -Н; и

Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-1):

[Формула 5]

(R11 и R12 принимают значения, определенные выше).

[6-2] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, фенил или 5- или 6-членный гетероарил и где R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[6-3] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу или 5- или 6-членный гетероарил, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[0013]

[6-4] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил или 3-5-членную насыщенную кольцевую группу, где R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[6-5] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо может содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-, и где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

[6-6] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, и в добавление к атому N группу -S(O2)- и где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

[0014]

[6-7] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, представленного любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-а-1) по (2-1-1-а-7):

[Формула 6]

и где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3;

R15 представляет собой -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, -C(O)R16, -S(O2)R16, -C(O)NR16R17, -С(О)OR16 или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, и R15 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

R16 представляет собой С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R16 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr; и

R17 представляет собой -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R17 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr; или

R16 и R17 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-7-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-.

[0015]

[6-8] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, представленного приведенной ниже общей формулой (2-1-1-b-1):

[Формула 7]

где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[6-9] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, представленного любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-c-1) по (2-1-1-с-3):

[Формула 8]

и где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0016]

[6-10] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, содержащего поперечную (перекрестную) связь, которое представлено любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-d-1) о (2-1-1-d-15):

[Формула 9]

где насыщенного кольцо, содержащее перекрестную связь, может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0017]

[6-11] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [5], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, включающего конденсированное кольцо и представленного приведенной ниже общей формулой (2-1-1-е-1):

[Формула 10]

где насыщенное кольцо, включающее конденсированное кольцо, может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0018]

[7] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [6-11], где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-2):

[Формула 11]

[в формуле (2-1-2)

RCy3 представляет собой С1-4 алкил или галоген-C1-4 алкил;

X представляет собой О или NR15;

R15 представляет собой -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, -C(O)R16, -S(O2)R16, -C(O)NR16R17, -С(О)OR16 или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, и R15 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

R16 представляет собой С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R16 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr;

R17 представляет собой -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-3 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R17 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr; или

R16 и R17 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-7-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-].

[0019]

Когда номера пунктов, на которые делается ссылка, указаны с использованием интервала значений, например «пункты со [2] по [6-11], приведенные выше», и пункт с дополнительным номером, например [6-6], включен в указанный интервал, это означает, что ссылка сделана и на пункт с дополнительным номером, такой как [6-6]. То же самое относится к представленным далее описаниям.

[0020]

[8] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [7], приведенных выше, где X представляет собой NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[9] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [8], приведенных выше, где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-3):

[Формула 12]

(RCy3 и X принимают значения, определенные выше).

[0021]

[10] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [9], приведенных выше, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1):

[Формула 13]

или нормальный пропил.

[0022]

[11] Соединение или его соль по любому из пунктов со [2] по [9], приведенных выше, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1):

[Формула 14]

[0023]

[12] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 15]

или его соль.

[0024]

[13] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 16]

или его соль.

[0025]

[14] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 17]

или его соль.

[0026]

[15] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 18]

или его соль.

[0027]

[16] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 19]

или его соль.

[0028]

[17] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 20]

или его соль.

[0029]

[18] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 21]

или его соль.

[0030]

[19] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 22]

[0031]

[20] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 23]

или его соль.

[0032]

[21] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 24]

или его соль.

[0033]

[22] Соединение или его соль по пункту [1], приведенному выше, где Rg представляет собой группу, представленную общей формулой (1-2).

[23] Соединение или его соль по пункту [22], приведенному выше, где R1 представляет собой -Н или метокси.

[24] Соединение или его соль по пункту [22], приведенному выше, где R1 представляет собой -Н.

[25] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [24], приведенных выше, где Cy представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1);

[в формуле (2-1)

k представляет собой целое число 1;

RCy1 и RCy2 независимо представляют собой -Н, -F, гидроксильную группу, цианогруппу, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси, -NR11R12, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве RCy1 или RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr, и RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1 (R11 и R12 принимают значения, определенные выше)].

[0034]

[26] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-1):

[Формула 25]

(R11 и R12 принимают значения, определенные выше).

[26-2] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[26-3] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу или 5- или 6-членный гетероарил, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[0035]

[26-4] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R22 независимо представляют собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил или 3-5-членную насыщенную кольцевую группу, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

[26-5] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или группу в добавление к атому N группу -S(O2)-, и где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

[26-6] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца, где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, и в добавление к атому N группу -S(O2)-, и где 4-10-членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

[0036]

[26-7] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенной кольцевой группы, представленной любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-а-1) по (2-1-1-а-7):

[Формула 26]

(R15 принимает значения, определенные выше), и где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

[0037]

[26-8] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, представленного приведенной ниже общей формулой (2-1-1-b-1):

[Формула 27]

где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0038]

[26-9] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием насыщенного кольца, представленного любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-c-1) по (2-1-1-с-3):

[Формула 28]

где насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0039]

[26-10] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 объединены с образованием спирокольца, представленного любой из приведенных ниже общих формул с (2-1-1-d-1) по (2-1-1-d-15):

[Формула 29]

где спирокольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0040]

[26-11] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [25], приведенных выше, где R11 и R12 могут объединяться с образованием насыщенного кольца, содержащего конденсированное кольцо и представленного приведенной ниже общей формулой (2-1-1-е-1):

[Формула 30]

где насыщенное кольцо, содержащее конденсированное кольцо, может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3; и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0041]

[27] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [26-11], приведенных выше, где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-2):

[Формула 31]

(RCy3 принимает значения, определенные выше); и

X представляет собой О или NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[28] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [27], приведенных выше, где X представляет собой NR15 (R15 принимает значения, определенные выше).

[0042]

[29] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [28], приведенных выше, где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-3):

[Формула 32]

(RCy3 и X принимают значения, определенные выше).

[0043]

[30] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [29], приведенных выше, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1):

[Формула 33]

или нормальный пропил.

[0044]

[31] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [29], приведенных выше, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1):

[Формула 34]

[31] Соединение или его соль по любому из пунктов с [22] по [29], приведенных выше, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1):

[Формула 34]

[0045]

[32] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 35]

или его соль.

[0046]

[33] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 36]

или его соль.

[0047]

[34] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 37]

или его соль.

[0048]

[35] Соединение, представленное приведенной далее формулой:

[Формула 38]

или его соль.

[0049]

[36] Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пунктов с [1] по [35], приведенных выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[37] Лекарственное средство по пункту [36], приведенному выше, для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, связанного с ингибированием IRAK4.

[38] Лекарственное средство по пункту [36], приведенному выше, для профилактического и/или терапевтического лечения ревматизма.

[39] Ингибитор IRAK4, содержащий соединение по любому из пунктов с [1] по [35], приведенных выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0050]

[40] Фармацевтическая композиция для профилактического и/или терапевтического лечения ревматизма, которая содержит соединение по любому из пунктов с [1] по [35], приведенных выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[41] Соединение по любому из пунктов с [1] по [35], приведенных выше, или его фармацевтически приемлемая соль, которое(ая) применяется для профилактического и/или терапевтического лечения ревматизма.

[42] Способ профилактического и/или терапевтического лечения ревматизма у млекопитающего, который включает стадию введения млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пунктов с [1] по [35], приведенных выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект изобретения

[0051]

«Соединения, представленные формулой (1), или их соль» (называемые далее просто как «соединения по настоящему изобретению») обладают превосходной ингибиторной активностью в отношении IRAK-4. Соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления проявляют значительную селективность в отношении других киназ, в частности FLT3. Кроме того, соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления показывают низкую генетическую токсичность. Кроме того, соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления могут применяться в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, связанного с ингибированием IRAK-4, например для профилактического и/или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания. Соединения по настоящему изобретению согласно определенному варианту осуществления также могут применяться в качестве реагента, обладающего ингибиторной активностью в отношении IRAK-4.

Краткое описание рисунков

[0052]

[Фигура 1] На фигуре 1 представлен график, показывающий действие соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления (пример с-01-01) в подавлении припухлости при артрите крыс.

[0053]

Далее настоящее изобретения будет объяснено подробно.

В настоящем описании, если конкретно не указано иное, атом углерода может быть представлен просто как "С", атом водорода - как "Н", атом кислорода - как "О", атом серы - как "S", атом азота - как "N". Далее, карбонильная группа может быть представлена просто как "-С(О)-", карбоксильная группа - как COO-", сульфинильная группа - как "-S(О)-", сульфонильная группа как "-S(O)2-", простая эфирная связь - как "-O-", простая тиоэфирная связь - как "-S-" (каждый знак "-" в этих группах означает связь).

[0054]

В настоящем описании алкил может представлять собой линейную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу либо комбинацию таких групп, если конкретно не указано иное. Примеры алкила включают, в частности, метил, этил, пропил, бутил, его изомеры [нормальный (н-), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и т.п.] и циклоалкил, такой как циклопропил и циклобутил. Примеры алкила включают алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры алила включают алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, может обозначаться как С1-6 алкил.

[0055]

«Алкокси» может представлять собой линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алкилоксигруппу или комбинацию таких групп, если конкретно не указано иное. Примеры таких групп включают, в частности, метокси, этокси, пропокси, бутокси, его изомеры [нормальный (н-), изо, вторичный (втор-), третичный (трет-) и т.п.] и циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропокси и циклобутокси. Примеры алкокси включают алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. В другом варианте осуществления примеры алкокси включают алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, может обозначаться как С1-6 алкокси.

[0056]

«Алкилен» может представлять собой линейный или разветвленный алкилен. Его примеры включают, в частности, метилен, этилен, пропилен, бутилен, метилметилен, этилметилен, метилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен и 1-метилбутилен. Примеры алкилена включают, алкилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры алкилена включают алкилен, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Алкилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, может обозначаться как С1-6 алкилен.

«Галоген» представляет собой фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) или йод (-I). В соответствии с другим вариантом осуществления примеры галогена включают -F и -Cl. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры галогена включают -F. Термин «галоген-» означает замещение 1-7 одинаковыми или разными атомами галогена. В соответствии с другим вариантом осуществления «галоген-» означает замещение 1-5 одинаковыми или разными атомами галогена. В соответствии с еще одним вариантом осуществления «галоген-» означает замещение 1-3 атомами галогена. В соответствии с еще одним вариантом осуществления «галоген-» означает замещение 1 атомом галогена. Примеры включают замещение -F.

[0057]

Термин «ароматическое кольцо (ароматический цикл)» конкретно не ограничен при условии, что кольцо (цикл) обладает ароматичностью, и его примеры включают моноциклическое трициклическое ароматическое кольцо. Примеры ароматического кольца включают ароматическое углеводородное кольцо и ароматическое гетероциклическое кольцо. Конкретные примеры таких групп включают бензол, нафталин, фенантрен, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиррол, пиразол, имидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиридон, пиримидинон, индол, изоиндол, индазол, хинолин, изохинолин, бензимидазол, бензотриазол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, фталазин, хиноксалин, пирролопиридин и карбазол.

Примеры «ароматической кольцевой группы» включают моновалентную группу, образованную удалением одного произвольно выбранного атома водорода из ароматического кольца. Группа ароматического кольца может представлять собой моноциклическую - трициклическую ароматическую группу. Примеры такой группы примеры включают, в частности, арил и гетероарил.

[0058]

«Арил» может представлять собой моноциклическую - трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу. Арил также может представлять собой ароматическую углеводородную кольцевую группу, конденсированную с насыщенным углеводородным кольцом, описанным ниже. Примеры арила включают 6-14-членный арил. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры арила включают 6-10-членный арил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры арила включают 6-членный арил. Конкретные примеры арила включают фенил, нафтил, антранил, фенантренил, флоренил, инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафталенил. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры арила включают фенил, в соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры арила включают нафтил. Инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафталенил относятся к 6-10-членному арилу.

[0059]

«Гетероарил» может представлять собой моноциклическую трициклическую кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры гетероатомов включают атомы О, S и N. Примеры гетероарила включают 5-14-членный гетероарил. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры гетероарила включают 5-10-членный гетероарил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры гетероарила включают 5- или 6-членный гетероарил. Конкретные примеры гетероарила включают тиенил, фуранил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиридонил, пиримидинонил, индолил, изоиндолил, индазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензотиазолил, фталазинил, хиноксалинил, пирролопиридил и карбазолил.

[0060]

Примеры «насыщенного кольца» включают насыщенное углеводородное кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо. Насыщенное кольцо может содержать поперечную (перекрестную) связь или может быть конденсированным с описанным выше ароматическим кольцом.

«Насыщенное углеводородное кольцо» может содержать от одного до трех углеводородных колец. Его примеры включают 3-10-членное насыщенное углеводородное кольцо. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают 3-7-членное насыщенное углеводородное кольцо. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают 5- или 6-членное насыщенное углеводородное кольцо. Насыщенное углеводородное кольцо может содержать поперечную (перекрестную) связь и может быть конденсированным с описанным выше ароматическим кольцом. Конкретные примеры насыщенного углеводородного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и адамантан.

[0061]

«Насыщенное гетероциклическое кольцо» может представлять собой моноциклическое - трициклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры гетероатома включают атомы О, S и N. Примеры насыщенного гетероциклического кольца включают 3-10-членное насыщенное гетероциклическое кольцо. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры насыщенного гетероциклического кольца включают 3-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры насыщенного гетероциклического кольца включают 5- или 6-членное насыщенного гетероциклическое кольцо. Такое насыщенное гетероциклическое кольцо может содержать поперечную (перекрестную) связь и может быть конденсированным с описанным выше ароматическим кольцом. Конкретные примеры такого насыщенного гетероциклического кольца включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран, пиперидин, пирролидин, азетидин, оксетан, азиридин, оксиран, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен, морфолин, оксазепан и пиперазин.

[0062]

Примеры «конденсированного кольца» включают циклическое соединение, состоящее из двух или большего количества колец, связанных вместе таким образом, что два или большее количество атомов являются общими для двух или большего количества колец, где два или большее количество колец независимо образуют 3-7-членное насыщенное кольцо. Конденсированное кольцо может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов О, S и N. Примеры конденсированного кольца включают циклическое соединение, в котором два соседних атома принадлежат обоим кольцам.

[0063]

Примеры «спирокольца» включают циклическое соединение, состоящее из двух колец с одним общим атомом углерода, где два кольца независимо представляют собой 3-7-членное насыщенное кольцо. Спирокольцо может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов О, S и N. Когда спирокольцо образовано 7-11 атомами, такое кольцо может называться 7-11-членным спирокольцом. Примеры спирокольца включают 7-13-членное спирокольцо. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры спирокольца включают 7-11-членное спирокольцо. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры спирокольца включают 7-9-членное спирокольцо.

[0064]

Примеры «насыщенной кольцевой группы» включают моновалентную группу, полученную удалением одного произвольно выбранного атома водорода из насыщенного кольца, и двухвалентную группу, полученную удалением по одному атому водорода от двух образующих кольцо атомов насыщенного кольца. Примеры насыщенной кольцевой группы включают насыщенную углеводородную кольцевую группу и насыщенную гетероциклическую кольцевую группу. Примерами такой группы являются 3-10-членные насыщенные кольцевые группы. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры такой группы включают 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры такой группы включают 5- или 6-членную насыщенную кольцевую группу.

[0065]

Примеры «насыщенной углеводородной кольцевой группы» включают моновалентную группу, образованную удалением одного произвольно выбранного атома водорода из насыщенного углеводородного кольца, и двухвалентную группу, полученную удалением по одному атому водорода от двух разных образующих кольцо атомов насыщенного углеводородного кольца. Насыщенная углеводородная кольцевая группа может представлять собой моноциклическую - трициклическую насыщенную углеводородную группу. Насыщенная углеводородная кольцевая группа может содержать поперечную (перекрестную) связь и может быть конденсированной с описанным выше ароматическим кольцом. Примеры такой группы включают 3-10-членную насыщенную углеводородную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры такой группы включают 3-7-членную насыщенную углеводородную кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры такой группы включают 5-или 6-членную насыщенную углеводородную кольцевую группу. Конкретные примеры моновалентной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Конкретные примеры двухвалентной группы включают двухвалентную группу, полученную из любого описанного выше конкретного примера моновалентной группы дополнительным удалением атома водорода от образующего кольцо атома, отличного от образующего кольцо атома, от которого атом водорода был удален при образовании моновалентной группы.

[0066]

Примеры «насыщенной гетероциклической кольцевой группы» включают моновалентную группу, полученную удалением произвольно выбранного атома водорода из насыщенного гетероциклического кольца, и двухвалентную группу, полученную удалением по одному атому водорода от двух разных образующих кольцо атомов насыщенного гетероциклического кольца. Насыщенная гетероциклическая кольцевая группа может представлять собой моноциклическую - трициклическую насыщенную гетероциклическую кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо. Такая насыщенная гетероциклическая кольцевая группа может содержать поперечную связь и может быть конденсированной с описанным выше ароматическим кольцом. Примеры гетероатомов включают атомы О, S и N. Примеры указанной группы включают 3-10-членную гетероциклическую кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры такой группы включают 3-7-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры такой группы включают 5 - или 6-членную насыщенную гетероциклическую кольцевую группу. Конкретные примеры моновалентной насыщенной гетероциклической кольцевой группы включают тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиенил, морфолинил и пиперазинил.

[0067]

«Частично ненасыщенная кольцевая группа» может представлять собой насыщенную кольцевую группу, часть которой является ненасыщенной, и примеры такой группы включают частично ненасыщенную углеводородную кольцевую группу и частично ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу. Примеры такой группы включают 3-10-членную частично ненасыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры такой группы включают 3-7-членную частично ненасыщенную кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры такой группы включают 5- или 6-членную частично ненасыщенную кольцевую группу.

[0068]

«Частично ненасыщенная углеводородная кольцевая группа» может представлять собой насыщенную углеводородную кольцевую группу, часть которой является ненасыщенной. Конкретные примеры такой группы включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и бициклооктатриенил.

«Частично ненасыщенная гетероциклическая кольцевая группа» может представлять собой насыщенную гетероциклическую кольцевую группу, часть которой является ненасыщенной. Конкретные примеры такой группы включают дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиопиранил, дигидротиенил, 1,2-дигидрохинолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолил.

[0069]

Настоящее изобретение включает все изомеры, если конкретно не указано иное. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, алкилен, алкенилен и алкинилен включают линейные и разветвленные группы. Кроме того, объем настоящего изобретения включает любой из изомеров расположения относительно двойной связи, кольца или конценсированного кольца (Е- или Z-изомер либо цис- или транс-изомер), изомеров относительно асимметричного атома углерода или т.п. (R- или S-изомер, изомеры по α- или β-конфигурации, энантиомеры, диастереомеры и т.п.), оптически активные вещества, обладающие оптическим вращением (D- или L-изомер либо d- или 1-isomer), изомеры по полярности, наблюдаемой при хроматографическом разделении (изомер высокой полярности или изомер низкой полярности), уравновешенные (equilibrated) соединения, конформационные изомеры, смеси этих изомеров в произвольных соотношениях и рацематы.

[0070]

В настоящем описании, как очевидно для специалистов в данной области, символ:

[Формула 39]

показывает, что связь находится под плоскостью (т.е., α-конфигурация), символ:

[Формула 40]

показывает, что связь находится перед плоскостью (т.т., β-конфигурация), и символ:

[Формула 41]

означает α-конфигурацию или β-конфигурацию или их смесь, если конкретно не указано.

[0071]

Далее соединения, представленные формулой (1), и их соли будут описаны подробно.

[Формула 42]

[0072]

В настоящем описании фраза «которая может быть замещенной» означает, что соответствующая группа не содержит заместителя или содержит от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, если конкретно не указано. В соответствии с другим вариантом осуществления указанная фраза означает, что соответствующая группа не содержит заместителя или содержит от 1 до 3 одинаковых или разных заместителей. В соответствии с еще одним вариантом осуществления указанная фраза означает, что соответствующая группа не содержит заместителя или содержит 1 заместитель. В соответствии с еще одним вариантом осуществления указанная фраза означает, что соответствующая группа не содержит заместителя.

[0073]

Примеры Rg включают группу, представленную приведенной ниже формулой (1-1):

[Формула 43]

или

приведенной ниже общей формулой (1-2):

[Формула 44]

(а и b представляют направление присоединения).

[0074]

Примеры R1 включают -Н, -F, -Cl, метил и С1-3 алкокси. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают -Н и С1-3 алкокси. В соответствии с еще одним вариантом осуществления примеры R1 включают -Н и метокси.

R1 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

Примеры группы G1 включают группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, цианогруппы, галоген-С1-6 алкила, С1-4 алкокси, фенила, 5- или 6-членного гетероарила и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы. В соответствии с другим вариантом осуществления ее примеры включают группу заместителей G11, состоящую из -F, гидроксильной группы, галоген-С1-6 алкила, С1-4 алкокси, 5- или 6-членного гетероарила и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы. В соответствии с еще одним вариантом осуществления ее примеры включают группу заместителей G12, состоящую из -F, гидроксильной группы, С1-4 алкокси, 5-членного гетероарила и 4- или 5-членной насыщенной кольцевой группы.

Фенил и 5- или 6-членный гетероарил, включенные в группу G1, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr.

Примеры группы GAr включают группу заместителей, состоящую из -F, -Cl, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкила и -NH2. В соответствии с другим вариантом осуществления ее примеры включают группу заместителей GAr1, состоящую из -F, -Cl, цианогруппы, С1-6 алкила и галоген-С1-6 алкила.

[0075]

Примеры R2 включают С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры 3-7-членную насыщенную кольцевую группу.

R2 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G2.

Примеры группы G2 включают группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, галоген-С1-3 алкила и С1-4 алкокси. В соответствии с другим вариантом осуществления ее примеры включают группу заместителей G21, состоящую из -F и гидроксильной группы.

[0076]

Конкретные примеры R2 включают приведенные ниже группы.

[Формула 45]

В соответствии с другим вариантом осуществления конкретные примеры R2 включают приведенные ниже группы.

[Формула 46]

[0077]

В соответствии с еще одним вариантом осуществления конкретные примеры R2 включают приведенные ниже группы.

[Формула 47]

В соответствии с еще одним вариантом осуществления конкретные примеры R2 включают представленную ниже группу.

[Формула 48]

[0078]

Примеры Cy включают группу, представленную приведенной ниже формулой (2-1).

[Формула 49]

[0079]

Примеры k включают целые числа 0 и 1. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают целое число 1.

Примеры RCy1 и RCy2 независимо включают -Н, -F, гидроксильную группу, цианогруппу, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси, -NR11R12, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления их примеры включают -Н, -F, С1-6 алкил, С1-6 алкокси и -NR11R12. В соответствии с еще одним вариантом осуществления их примеры включают -NR11R12.

Фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа GAr, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа GAr представляет собой группу GAr1.

RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа G1, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа G1 представляет собой любую из групп G11 и G12.

[0080]

Примеры R11 и R12 независимо включают -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, фенил и 5- или 6-членный гетероарил. В соответствии с другим вариантом осуществления их примеры включают -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. Примеры 3-7-членной насыщенной кольцевой группы включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, оксетан и бицикло[1.1.1]пентан.

R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа G1, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа G1 представляет собой любую из групп G11 и G12.

[0081]

R11 и R12 также могут объединяться с образованием 4-10-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца. 4-10-Членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-.

Примеры 4-10-членного насыщенного кольца включают азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, оксазепан, пиперазин и гомопиперазин. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают пиперидин, морфолин и пиперазин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают морфолин и пиперазин.

[0082]

Примеры 4-10-членного насыщенного кольца, содержащего поперечную связь и образованного объединением R11 и R12, включают приведенные ниже группы:

[Формула 50]

(X принимает значения, определенные выше).

[0083]

Примеры 7-11-членного спирокольца, образованного объединением R11 и R12, включают приведенные ниже группы:

[Формула 51]

(X принимает значения, определенные выше).

[0084]

Примеры 4-10-членного насыщенного кольца, содержащего поперечную связь и образованного объединением R11 и R12, включают представленную ниже группу:

[Формула 52]

(X принимает значения, определенные выше).

[0085]

4-10-членное насыщенное кольцо или 7-11-членое спирокольцо, образованное объединением R11 и R12, может быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3.

Примеры группы G3 включают группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, C1-6 алкила, галоген-C1-6 алкила, гидрокси-C1-6 алкила, С1-6 алкокси, С1-6 алкокси-C1-6 алкила, галоген-С1-6 алкокси, -C(O)R14, -NR13C(О)R14, -С(О)NR13R14, -C(O)NH2, -NR13S(O2)R14, -S(O2)NR13R14, -S(O2)NH2, -S(O2)R14, фенила, 5- или 6-членного гетероарила и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы. В соответствии с другим вариантом осуществления ее примеры включают группу заместителей, состоящую из -F, С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкила, -C(O)R14 и -С(О)NR13R14.

[0086]

Фенил и 5- или 6-членный гетероарил, включенные в группу G3, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа GAr, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа GAr представляет собой группу GAr1.

Примеры R13 включают -Н, С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают -Н, C1-6 алкил и галоген-C1-6 алкил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают -Н.

[0087]

Примеры R14 включают С1-6 алкил, галоген-C1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси-C1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают C1-6 алкокси-C1-6 алкил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают 5- или 6-членный гетероарил.

Примеры 5- или 6-членного гетероарила включают пиридин, оксазол, изоксазол и тиазол. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают пиридин.

Фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R13 и R14 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr.

[0088]

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа GAr, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа GAr представляет собой группу GAr1.

R13 и R14 также могут объединяться с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца. 4-7-Членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-.

Примеры 4-7-членного насыщенного кольца включают азетидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, оксазепан и пиперазин. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают азетидин и пирролидин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают азетидин.

[0089]

В соответствии с другим вариантом осуществления, когда 4-10-членное насыщенное кольцо представляет собой морфолин или пиперазин, примеры 4-10-членного насыщенного кольца, образованного объединением R11 и R12, включают приведенную далее группу.

[Формула 53]

Примеры X включают О и NR15. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают NR15.

Примеры RCy3 включают С1-4 алкил и галоген-С1-4 алкил. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают метил, этил и изопропил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают метил.

Примеры R15 включают -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, -C(O)R16, -S(O2)R16, -C(O)NR16R17, -С(О)OR16 и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают галоген-С1-6 алкил, -C(O)R16, -S(O2)R16 и -С(О)NR16R17. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают -C(O)R16.

[0090]

Примеры R16 включают С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкокси-С1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают С1-6 алкокси-С1-6 алкил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают 5- или 6-членный гетероарил.

Примеры 5- или 6-членного гетероарила включают пиридин, оксазол, изоксазол и тиазол. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают пиридин.

Примеры R17 включают -Н, С1-3 алкил, галоген-С1-3 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкокси-С1-3 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членную насыщенную кольцевую группу. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают -Н, С1-6 алкил, и галоген-С1-6 алкил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают -Н.

Фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R16 или R17 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr.

[0091]

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа GAr, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа GAr представляет собой группу GAr1.

R16 и R17 также могут объединяться с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца. 4-7-Членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-.

Примеры 4-7-членного насыщенного кольца включают азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, оксазепан и пиперазин. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают азетидин и пирролидин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления его примеры включают азетидин.

R15 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа G1, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа G1 представляет собой любую из групп G11 и G12.

[0092]

Конкретные примеры R15 включают следующие группы.

[Формула 54]

[0093]

В соответствии с другим вариантом осуществления конкретные примеры R15 включают следующие группы.

[Формула 55]

[0094]

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, когда 4-7-членное насыщенное кольцо представляет собой морфолин или пиперазин, примеры 4-10-членного насыщенного кольца, образованного объединением R11 и R12, включают следующую группу:

[Формула 56]

(RCy3 и X принимают значения, определенные выше).

[0095]

RCy1 и RCY2 также могут объединяться с образованием 4-7-членного насыщенного кольца или 7-11-членного спирокольца. 4-7-Членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)-.

Примеры 4-7-членного насыщенного кольца, образованного объединенными RCy1 и RCy2, включают азетидин, пирролидин и пиперидин. В соответствии с другим вариантом осуществления его примеры включают пиперидин.

4-7-Членное насыщенное кольцо и 7-11-членное спирокольцо, образованные объединенными RCy1 и RCy2, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1.

Помимо варианта осуществления, в котором используется группа G1, описанная выше, существует также другой вариант осуществления, в котором группа G1 представляет собой любую из групп G11 и G12.

[0096]

Конкретные примеры соединений, входящих в область настоящего изобретения, включают следующие соединения. Однако область настоящего изобретения не ограничивается только ими.

[0097]

В настоящем описании под «соединениями, представленными формулой (1)» обычно понимаются соединения, представленные формулой (1), в свободной форме. Примеры их солей включают следующие соли.

Тип соли соединений, представленных формулой (1), конкретно не ограничен, и она может представлять собой кислотно-аддитивную соль или основно-аддитивную соль, а также может быть в форме внутримолекулярного противоиона. В частности, когда соль используется в качестве активного ингредиента лекарственного средства, она предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Когда в настоящем описании соль представлена для применения в качестве лекарственного средства, под солью соединений, представленных формулой (1), обычно понимается фармацевтически приемлемая соль. Кислотно-аддитивные соли включают, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, аспаргиновая кислота и глутаминовая кислота. В качестве примеров основно-аддитивных солей могут быть указаны основно-аддитивные соли неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, калия, магния, кальция и алюминия, основно-аддитивные соли с органическим основанием, таким как метиламин, 2-аминоэтанол, аргинин, лизин, орнитин и т.п. Однако тип соли не ограничивается указанными типами, и, разумеется, он может подходящим образом подбираться специалистом в данной области техники.

[0098]

Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме гидрата. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в безводной форме.

Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме сольвата. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в несольватированной форме.

Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в кристаллической форме. Соединения по настоящему изобретению также могут быть представлены в аморфной форме.

Соединения по настоящему изобретению могут быть помечены любым из различных радиоактивных или нерадиоактивных изотопов.

Точнее, соединения по настоящему изобретению включают ангидриды и несольваты «соединений, представленных формулой (1)», их гидраты и/или сольваты и кристаллы.

Соединения по настоящему изобретению также включают ангидриды и несольваты «солей соединений, представленных формулой (1)», гидраты и/или сольваты солей и их кристаллы.

[0099]

Соединения по настоящему изобретению также могут представлять собой фармацевтически приемлемые пролекарства «соединений, представленных формулой (1)». Фармацестически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может подвергаться превращению в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. в результате сольволиза или в физиологических условиях. Например, в качестве группы, которая образует пролекарство для гидроксильной группы или аминогруппы, может быть указана, например, ацильная группа и алкоксикарбонильная группа. В качестве группы, которая образует пролекарство для карбоксильной группы, может быть указана, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, s-бутильная группа, трет-бутильная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа и диэтиламиногруппа.

[0100]

Такое пролекарство обычно может быть получено, например, соответствующим введением группы, которая образует пролекарство, в любое соединение по настоящему изобретению на одну или несколько групп, произвольно выбранных из гидроксильной группы и аминогруппы, с использованием реагента, образующего

пролекарство, такого как соответствующий галогенид, и при необходимости с последующими подходящими выделением и очисткой соединения удобным способом. Группа, которая образует пролекарство, также может надлежащим образом вводиться в соединения по настоящему изобретению по карбоксильной группе с применением образующего пролекарство реагента, такого как соответствующий спирт или амин.

[0101]

<Общие способы получения>

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены в соответствии с известными способами, такими как описанные ниже способы, аналогичными способами или способами, описанными в примерах. Соединения, используемые в приведенных далее способах получения в качестве исходных материалов, доступны из коммерческих источников или могут быть получены известными способами, описанными, например, в "Compendium of Organic Synthesis Methods, Vols. I to XII, Wiley InterScience".

[0102]

Некоторые промежуточные соединения могут использоваться после введения защитных групп или после удаления защиты в соответствии с известными методами, описанными, например, в Peter G.M., Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2014". [0103]

Смесь стереоизомеров может разделяться известными методами, например методами, описанными в "E.L. Eloel, S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, 1994", аналогичными методами и методами, описанными в примерах. Многокомпонентные смеси могут разделяться методами, указанными выше.

[0104]

Реакции синтеза соединений по настоящему изобретению проводятся в подходящих растворителях, выбранных в соответствии с известными методами. Подходящими являются растворители, по существу не взаимодействующие с исходными материалами, промежуточными соединениями или продуктами при температурах проведения реакций (например, при температурах в интервале от температуры плавления до температуры кипения растворителя). Реакции могут проводиться в растворителе одного вида или в смеси растворителей. В каждой реакции используется подходящий для нее растворитель.

[0105]

Ход реакций можно отслеживать с помощью подходящего известного метода. Например, образование продукта можно контролировать методом спектроскопии с использованием, например, аппарата ядерного магнитного резонанса (ЯМР), использующего ядра 1H, 13С или т.п., инфракрасного спектрофотометра (ИК), масс-спектрометра (МС), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), тонкослойной хроматографии (ТСХ) или т.п.

[0106]

Соединения, представленные формулой (1), и их промежуточные соединения могут быть получены способами синтеза, описанными ниже. Если конкретно не указано, R1, R2, R11, R12, R15, RCy3 и Cy, упомянутые в представленных далее схемах реакций и описании, принимают значения, определенные выше. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, отличными от способов, описанных в настоящем документе, при надлежащем использовании методов, описанных в настоящем документе, и общих технических знаний в данной области техники. Уравнения реакций и примеры приведены только в качестве типичных примеров и не ограничивают область настоящего изобретения.

[0107]

Аббревиатуры, используемые в схемах, описанных ниже, представляют собой аббревиатуры, обычно используемые в данной области техники. Значения аббревиатур для химических терминов, используемых в настоящем описании, включая примеры, определены следующим образом: ДМФА - N, N-диметилформамид; ДМСО диметилсульфоксид; ТГФ - тетрагидрофуран; DME - 1,2-диметоксиэтан; ТФУК - трифторуксусная кислота; час. - часы; КТ - комнатная температура; RT - время удерживания; LG - удаляемая группа.

[0108]

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут быть получены в соответствии, например, с приведенными далее схемами реакций. В приведенных далее схемах «СТАДИЯ» означает стадию способа, например «СТАДИЯ 1» означает стадию 1.

[Формула 57]

[0109]

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены, например, способом, представленным на реакционной схеме 1 (в формулах соединений L представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br и пентафторфенильная группа, или заместитель, способный образовывать амидную связь, такой как гидроксильная группа; "halo" означает -Cl, -Br или -I; и М представляет собой заместитель, который может взаимодействовать посредством реакций сочетания различных типов с использованием Znl, MgBr, бороновой кислоты, сложного эфира бороновой кислоты или т.п.). Соединения, представленные формулами с (4) по (9) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например представленными ниже, или аналогично.

[0110]

СТАДИЯ 1

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены, например, реакцией амидирования или ацилирования соединения, представленного формулой (4), и соединения, представленного формулой (5). В качестве конденсирующего агента для амидирования может использоваться ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HATU или т.п. В качестве нуклеофила для амидирования может использоваться HOBt, HOAt или т.п. В качестве основания может использоваться диизопропилэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, например, ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С. Соединения, представленные формулой (1), могут подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителей заместителей Cy, R1 или R2 посредством, например, удаления защиты, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0111] СТАДИЯ 2

Соединение, представленное формулой (5), может быть получено реакцией сочетания с соединением, представленным формулой (7), с использованием металлического катализатора. Точнее, соединение может быть получено, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры (Suzuki-Miyaura) соединения, представленного формулой (7), и реагента, представленного формулой (б). В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2, PdAmphos, Pd(PPh3)4 или т.п. В качестве основания может использоваться карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, ацетонитрил или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 180°С.

[0112]

СТАДИЯ 3

Соединение, представленное формулой (5), может быть получено реакцией сочетания с соединением, представленным формулой (9), с использованием металлического катализатора. Точнее, соединение может быть получено, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (9), и реагента, представленного формулой (8). В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2, PdAmphos, Pd(PPh3)4 или т.п. В качестве основания может использоваться карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, ацетонитрил или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 180°С.

[0113]

Соединение, представленное формулой (9), может быть получено, например, реакцией сочетания с использованием металлического катализатора или реакцией обмена галоген - металл с соединением, представленным формулой (7). Точнее, соединение может быть получено, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (5), с бис(пинаколато)дибором или т.п. В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2 или т.п. В качестве основания может использоваться ацетат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться 1,4-диоксан или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 40 до 150°С.

[0114]

[Формула 58]

[0115]

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены, например, способом, представленным на реакционной схеме 2 (в формулах соединений L представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br и пентафторфенильная группа, или заместитель, способный образовывать амидную связь, такой как гидроксильная группа; "halo" представляет собой -Cl, -Br или -I; и М представляет собой заместитель, который может взаимодействовать посредством реакций сочетаний различных типов с использованием Znl, MgBr, бороновой кислоты, сложного эфира бороновой кислоты или т.п.). Соединения, представленные формулами (4), (6)-(8), (10) и (11), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например представленными ниже, или аналогично.

[0116]

СТАДИЯ 5

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены реакцией сочетания с соединением, представленным формулой (10), с использованием металлического катализатора. Точнее, соединения могут быть получены, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (10), и реагента, представленного формулой (б). В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2, PdAmphos, Pd(PPh3)4 или т.п. В качестве основания может использоваться карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, ацетонитрил или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 180°С. Соединения, представленные формулой (1), могут подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителей Cy, R1 или R2 посредством, например, удаления защиты, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0117]

СТАДИЯ 6

Соединение, представленное формулой (10), может быть получено, например, реакцией амидирования или ацилирования соединения, представленного формулой (4), и соединения, представленного формулой (7). В качестве конденсирующего агента для реакции амидирования может использоваться ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HATU или т.п. В качестве нуклеофила для реакции амидирования может использоваться HOBt, HOAt или т.п. В качестве основания может использоваться диизопропилэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, например, ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0118]

СТАДИЯ 7

Соединения, представленные формулой (1), могут быть получены реакцией сочетания с соединением, представленным формулой (11), с использованием металлического катализатора. Точнее, соединения могут быть получены, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (11), и реагента, представленного формулой (8). В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2, PdAmphos, Pd(PPh3)4 или т.п. В качестве основания может использоваться карбонат цезия, фторид цезия, карбонат натрия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, ацетонитрил или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 180°С.

[0119] СТАДИЯ 8

Соединение, представленное формулой (9), может быть получено, например, реакцией сочетания с использованием металлического катализатора или реакцией обмена галоген - металл с соединением, представленным формулой (10). Точнее, соединение может быть получено, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (10), с бис(пинаколато)дибором или т.п. В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2 или т.п. В качестве основания может использоваться ацетат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться 1,4-диоксан или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 40 до 150°С.

[0120]

[Формула 59]

[0121]

Соединение, представленное формулой (12), которое представляет собой формулы (1), где Cy представляет собой группу формулы (2-1-1), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 3 (в формулах соединений L представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br и пентафторфенильная группа, или заместитель, способный образовывать амидную связь, такой как гидроксильная группа). Соединения, представленные формулами (5), (13) и (14), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0122]

СТАДИЯ 9

Соединение, представленное формулой (10), может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (14). Например, соединение может быть получено образованием имина в присутствии R11R12NH с последующей реакцией восстановления имина с использованием триацетоксиборогидрида натрия. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ и дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 80°С. Соединение, представленное формулой (12), может подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителей R11, R12, R1 или R2 посредством, например, удаления защиты, восстановления, алкилирования и фторирования.

[0123]

СТАДИЯ 10

Соединение, представленное формулой (14), может быть получено реакцией амидирования или ацилирования соединения, представленного формулой (5), и соединения, представленного формулой (16). В качестве конденсирующего агента для реакции амидирования может использоваться ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HATU или т.п. В качестве нуклеофила для реакции амидирования может использоваться HOBt, HOAt или т.п. В качестве основания может использоваться диизоропилэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, например, ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0124]

[Формула 60]

[0125]

Соединение, представленное формулой (16), которое представляет собой соединение формулы (1), где Cy представляет собой группу формулы (1-1-2), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 4 (в формулах соединений YCN представляет собой заместитель, способный образовывать C-N связь, такой как гидроксильная группа, группа хлорангидрида кислоты, галогеналкильная группа и изоцианатная группа). Соединения, представленные формулами (14) и с (17) по (20), являются коммерчески доступными или могут быть получены в в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0126]

СТАДИЯ 11

Соединение, представленное формулой (16), может быть получено реакцией образования C-N связи, такой как амидирование, ацилирование, алкилирование и реакция введения мочевинной (карбаминовой) группы, соединения, представленного формулой (18). Точнее, соединение может быть получено реакцией амидирования или т.п. соединения, представленного формулой (18), и реагента, представленного формулой (17). В качестве конденсирующего агента для реакции амидирования может использоваться ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HATU или т.п. В качестве нуклеофила для реакции амидирования может использоваться HOBt, HOAt или т.п. В качестве основания может использоваться диизоропилэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, например, ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С. Соединение, представленное формулой (16), может подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителей R15, R1 или R2 посредством, например, удаления защиты, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0127]

СТАДИЯ 12

Соединение, представленное формулой (18), может быть получено удалением защитной группы из соединения, представленного формулой (19). Реакция удаления защитной группы может осуществляться известным методом, например методами, описанными в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition), и т.п.

[0128]

СТАДИЯ 13

Соединение, представленное формулой (19), может быть получено реакцией восстановительного аминирования соединения, представленного формулой (14). Например, соединение может быть получено образованием имина в присутствии соединения, представленного формулой (20), с последующим восстановлением имина с использованием триацетоксиборогидрида натрия. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 80°С.

[0129]

[Формула 61]

[0130]

Соединение, представленное формулой (21), которое представляет собой соединение формулы (7), где Rg представляет собой группу общей формулы (1-1), "halo" представляет собой бром, и R1 представляет собой -ORal (Ral представляет собой замещенный или незамещенный С1-3 алкил), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 5 (в формулах соединений YCO представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, OTf, OMs и Ots, или заместитель, способный образовывать связь С-О, такой как гидроксильная группа; Rac представляет собой ацильную группу, такую как ацетильная группа и циклопропильная группа; L представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br и пентафторфенильная группа, или заместитель, способный образовывать амидную связь, такой как гидроксильная группа; и PG представляет собой защитную группу, указанную в перечне защитных групп в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition)). Соединения, представленные формулами с (22) по (30), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, представленными ниже, или аналогично.

[0131]

СТАДИЯ 14

Соединение, представленное формулой (21), может быть получено удалением защитной группы из соединения, представленного формулой (19). Реакция удаления защитной группы может проводиться в соответствии с известным способом, например способами, описанными в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition), и т.п. Соединение, представленное формулой (21), может подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителя Ral посредством, например, удаления защитной группы, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0132]

СТАДИЯ 15

Соединение, представленное формулой (22), может быть получено реакцией образования С-O связи, такой как алкилирование и реакция Митсунобу (Mitsunobu), соединения, представленного формулой (24), и соединения, представленного формулой (23). Точнее, соединение может быть получено реакцией алкилирования или т.п. соединения, представленного формулой (24), и реагента, представленного формулой (23). В качестве агента алкилирования может использоваться йодметан или т.п. В качестве основания может использоваться диизоропилэтиламин, карбонат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от -78 до 150°С.

[0133]

СТАДИЯ 16

Соединение, представленное формулой (24), может быть получено введением защитной группы в соединение, представленное формулой (25). Реакция введения защиты может проводиться в соответствии с известным способом, например способами, описанными в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition), и т.п.

[0134]

СТАДИЯ 17

Соединение, представленное формулой (25), может быть получено деацилированием соединения, представленного формулой (26). Точнее, соединение может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (26), в присутствии кислоты. В качестве кислоты может использоваться соляная кислота или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться метанол, вода, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 100°С.

[0135]

СТАДИЯ 18

Соединение, представленное формулой (26), может быть получено ароматизацией соединения, представленного формулой (27), в присутствии основания. В качестве основания может использоваться DBU или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от -20 до 80°С.

[0136]

СТАДИЯ 19

Соединение, представленное формулой (27), может быть получено бромированием соединения, представленного формулой (28), в присутствии кислоты. В качестве агента бромирования может использоваться бром, NBS или т.п. В качестве кислоты может использоваться бромистоводородная кислота или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться уксусная кислота или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до 60°С.

[0137]

СТАДИЯ 20

Соединение, представленное формулой (28), может быть получено реакцией амидирования, реакцией ацилирования или т.п. соединения, представленного формулой (30), и соединения, представленного формулой (29). В качестве агента ацилирования может использоваться ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид или т.п. В качестве конденсирующего агента для реакции амидирования может использоваться ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HATU или т.п. В качестве нуклеофила для амидирования может использоваться HOBt, HOAt или т.п. В качестве основания может использоваться диизоропилэтиламин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться, например, ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0138]

[Формула 62]

[0139]

Соединение, представленное формулой (31), которое представляет собой соединение формулы (10), где Rg представляет собой группу формулы (1-1) и R1 представляет собой -O-Ral (Ral представляет собой замещенный или незамещенный C1-3 алкил), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 6 (в формуле соединения YCO представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, OTf, OMs и OTs, или заместитель, способный образовывать С-O связь, такой как гидроксильная группа). Соединение, представленное формулой (32), является коммерчески доступным или может быть получено в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0140]

СТАДИЯ 21

Соединение, представленное формулой (31), может быть получено реакцией образования С-O связи, такой как реакция алкилирования и реакция Митсунобу, соединения, представленного формулой (32), и соединения, представленного формулой (23). Точнее, соединение может быть получено реакцией Митсунобу или т.п. соединения, представленного формулой (32), и реагента, представленного формулой (23), где YCO представляет собой гидроксильную группу. В качестве реагента для реакции Митсунобу может использоваться диэтилазодикарбоксилат, трифенилфосфин или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, толуол или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 110°С.

[0141]

[Формула 63]

[0142]

Соединение, представленное формулой (33), которое представляет собой соединение формулы (1), где Rg представляет собой группу общей формулы (1-1), и R1 представляет собой -O-Ral (Ral представляет собой замещенный или незамещенный C1-3 алкил), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 7 (в формулах соединений YCO представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, OTf, OMs и OTs, или заместитель, способный образовывать С-O связь, такой как гидроксильная группа; и PG представляет собой защитную группу, описанную в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition)). Соединения, представленные формулами (23), (34) и (35), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0143]

СТАДИЯ 22

Соединение, представленное формулой (33), может быть получены удаление защиты из соединения, представленного формулой (34). Реакция удаления защитной группы может проводиться в соответствии с известным методом, например методами, описанными в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley и Sons (2014 edition), и т.п. Соединение, представленное формулой (33), может подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителя Ral, например посредством удаления защиты, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0144]

СТАДИЯ 23

Соединение, представленное формулой (34), может быть получено реакцией образования С-O связи, такой как реакция алкилирования и реакция Митсунобу, соединения, представленного формулой (35), и соединения, представленного формулой (23). Точнее, соединение может быть получено реакцией алкилирования или т.п. соединения, представленного формулой (35), и реагента, представленного формулой (23), где YCO представляет собой группу галогена, такую как -Br и -I. В качестве основания может использоваться диизоропилэтиламин, карбонат цезия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ДМФА, дихлорметан, ТГФ или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0145]

[Формула 64]

[0146]

Соединение, представленное формулой (36), которое представляет собой соединение формулы (7), где Rg представляет собой группу общей формулы (1-2), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 8. Соединения, представленные формулами с (37) по (40), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0147]

СТАДИЯ 24

Соединение, представленное формулой (36), может быть получено реакцией циклизации соединения, представленного формулой (37). В качестве основания может использоваться, карбонат калия, DBU или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ДМФА или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 180°С. Соединение, представленное формулой (36), может подвергаться дальнейшей конверсии с помощью преобразования заместителя R1 посредством, например, удаления защиты, восстановления, восстановительного аминирования, алкилирования и фторирования.

[0148]

СТАДИЯ 25

Соединение, представленное формулой (37), может быть получено, взаимодействием соединения, представленного формулой (38), с О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламином. В качестве реакционного растворителя может использоваться хлороформ, дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 50°С.

[0149]

СТАДИЯ 26

Соединение, представленное формулой (38), может быть получено цианированием соединения, представленного формулой (39). В качестве агента цианирования может использоваться цианид натрия, цианид калия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться этанол, вода, ДМФА или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 120°С.

[0150]

СТАДИЯ 27

Соединение, представленное формулой (39), может быть получено бромированием соединения, представленного формулой (40). В качестве бромирующего агента может использоваться N-бромсукцинимид, бром или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться этанол, вода, ДМФА или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 120°С.

[0151]

[Формула 65]

[0152]

Соединение, представленное формулой (41), которое представляет собой соединение формулы (6), где М представляет собой Z (Z представляет собой производного боргидрида, такое как бороновая кислота В(ОН)2 или сложный эфир бороновой кислоты), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 8 (в формулах соединений LG1 представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, OTf, OMs и OTs). Соединения, представленные формулами с (42) по (46), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0153]

СТАДИЯ 28

Соединение, представленное формулой (41), может быть получено С-Н борилированием соединения, представленного формулой (42), с использованием иридиевого катализатора. В качестве боргидрида может использоваться, например, бис(пинаколато)дибор. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 20 до 80°С.

[0154]

СТАДИЯ 29

Соединение, представленное формулой (42), может быть получено, эфиризацией соединения, представленного формулой (44), и соединения, представленного формулой (43), в основных условиях. В качестве основания может использоваться, например, гидрид натрия или гидроксид натрия. В качестве катализатора может использоваться, например, хлорид тетрабутиламмония или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, ДМФА, дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0155]

СТАДИЯ 30

Соединение, представленное формулой (42), может быть получено эфиризацией соединения, представленного формулой (46), и соединения, представленного формулой (45), в основных условиях. В качестве основания может использоваться, например, гидрид натрия или гидроксид натрия. В качестве катализатора может использоваться, например, хлорид тетрабутиламмония или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, ДМФА, дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0156]

СТАДИЯ 31

Соединение, представленное формулой (46), может быть получено галогенированием, таким как хлорирование соединения, представленного формулой (44). В качестве хлорирующего агента может использоваться, например, тионилхлорид. В качестве реакционного растворителя может использоваться дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 40°С.

[0157]

[Формула 66]

[0158]

Соединение, представленное формулой (6), может быть получено, например, способом, представленным на реакционной схеме 10 (в формулах соединений LG1 представляет собой удаляемую группу, такую как -Cl, -Br, -I, OTf, OMs и OTs; "halo" представляет собой -Cl, -Br или -I; и М представляет собой заместитель, который может взаимодействовать посредством реакций сочетания различных типов с использованием ZnI, MgBr, бороновой кислоты, сложного эфира бороновой кислоты или т.п.). Соединения, представленные формулами (8), (44), (45), (47) и (48), являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными способами, например способами, показанными ниже, или аналогично.

[0159]

СТАДИЯ 32

Соединение, представленное формулой (6), может быть получено, например, реакцией сочетания с использованием металлического катализатора или реакцией обмена галоген - металл с соединением, представленным формулой (8). Точнее, соединение может быть получено, например, реакцией сочетания Сузуки-Мияуры соединения, представленного формулой (6), с бис(пинаколато)дибором или т.п. В качестве катализатора может использоваться, например, Pd(dppf)Cl2 или т.п. В качестве основания может использоваться ацетат калия или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться 1,4-диоксан или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 40 до 150°С.

[0160]

СТАДИЯ 33

Соединение, представленное формулой (8), может быть получено эфиризацией соединения, представленного формулой (47), и соединения, представленного формулой (44), в основных условиях. В качестве основания может использоваться, например, гидрид натрия или гидроксид натрия. В качестве катализатора может использоваться, например, хлорид тетрабутиламмония или т.п. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, ДМФА, дихлорметан. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0161]

СТАДИЯ 34

Соединение, представленное формулой (8), может быть получено, эфиризацией соединения, представленного формулой (48), и соединения, представленного формулой (45), в основных условиях. В качестве основания может использоваться, например, гидрид натрия или гидроксид натрия. В качестве катализатора может использоваться, например, хлорид тетрабутиламмония. В качестве реакционного растворителя может использоваться ТГФ, ДМФА, дихлорметан или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 150°С.

[0162]

СТАДИЯ 35

Соединение, представленное формулой (48), может быть получено галогенированием, таким как хлорирование, соединения, представленного формулой (47). В качестве хлорирующего агента может использоваться, например, тионилхлорид. В качестве реакционного растворителя может использоваться дихлорметан или т.п. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0 до 40°С.

[0163]

Способы получения соединений по настоящему изобретению не ограничиваются способами, описанными в настоящем документе. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть получены модификацией или преобразованием заместителей в соединениях, являющихся предшественниками соединений по настоящему изобретению, с использованием одной реакции или комбинации двух или более реакций, описанных в статьях, относящихся к области химии, и т.п.

[0164]

Примеры способа получения соединений по настоящему изобретению, которые содержат асимметричный атом углерода, включают способ получения, основанный на асимметричном восстановлении, способ применения коммерчески доступного исходного материала (или исходного материала, который может быть получен известным способом или аналогично), в котором фрагмент, соответствующий асимметричному атому углерода, уже является оптически активным, способ с оптическим разделением или способ получения оптически активного соединения с использованием фермента и т.п. Может также применяться способ, в котором соединение по настоящему изобретению или его предшественник выделяется в качестве оптически активного изомера обычным методом. Примеры такого метода включают, например, метод применения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хиральной колонки или сверхкритической жидкостной хроматографии (supercritical fluid chromatography - SFC), классическую фракционную кристаллизацию для разделения оптически активных веществ, включающую образование соли с оптически активным реагентом, разделение фракционной кристаллизацией или т.п. и превращение соли в соединение в форме свободного основания, метод, включающий конденсацию с оптически активным реагентом с образованием диастереомера с последующим разделением, очисткой и разложением полученного диастереомера и т.п. Когда предшественник разделяют для получения оптически активного соединения, оптически активное соединение по настоящему изобретению после этого может быть получено описанными выше способами получения с оптически активным веществом.

[0165]

Когда соединение по настоящему изобретению содержит кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, фенольная гидроксильная группа или тетразольный цикл, соединение может подвергаться превращению в фармацевтически приемлемую соль (например, неорганические соли натрия и т.п., или органические соли триэтиламина и т.п.) известными методами. Например, когда должна быть получена неорганическая соль, предпочтительно растворить соединение по настоящему изобретению в воде, содержащей гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п., соответствующий желательной неорганической соли. Для взаимодействия может добавляться смешивающийся с водой неактивный органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон и диоксан. Например, при применении гидроксида натрия, карбоната натрия или гидрокарбоната натрия может быть получен раствор натриевой соли.

[0166]

Когда соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, другую основную функциональную группу или ароматическое кольцо, которая(ое) уже обладает основностью (например, пиридиновое кольцо и т.п.), соединение также может подвергаться превращению в фармацевтически приемлемую соль (например, соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, или соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота) известными методами. Например, когда должна быть получена соль с неорганической кислотой, предпочтительно растворять соединение по настоящему изобретению в водном растворе, содержащем желательную неорганическую кислоту. Для взаимодействия может добавляться смешивающийся с водой неактивный органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон и диоксан. Например, при применении соляной кислоты может быть получен раствор гидрохлорида.

[0167]

Если необходима твердая соль, раствор может быть выпарен или к раствору может добавляться смешивающийся с водой органический растворитель, обладающий некоторой полярностью, такой как н-бутанол иди этилметилкетон, с получением твердой соли.

Различные соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть очищены известными методами, такими как различные методы хроматографии (колоночная хроматография, колоночная флэш-хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, сверхкритическая флюидная хроматография и т.п.).

[0168]

Соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления обладают ингибиторной активностью в отношении IRAK-4 и могут использоваться в качестве ингибитора IRAK-4. То есть соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления могут использоваться в качестве лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, связанных с ингибированием IRAK-4. Точнее, заболевание, связанное с ингибированием IRAK-4, представляет собой заболевание, при котором ингибирование IRAK-4 является эффективным; точнее, заболевание, связанное с ингибированием IRAK-4, конкретно не ограничено при условии, что его можно предотвратиь и/или лечить подавлением продуцирования медиаторов воспаления, таких как TNFα и IL-6, через ингибирование TLR или системы сигнальной трансдукции семейства интерлейкина IL-1.

[0169]

Ингибиторная активность в отношении IRAK-4 может количественно определяться, например, методом, описанным в примерах биологических испытаний 1 и 2.

Заболевание, связанное с ингибированием IRAK-4, конкретно не ограничено при условии, что оно представляет собой заболевание, при котором ингибирование IRAK-4 является эффективным, и конкретные примеры такого заболевания включают, например, острое или хроническое воспаление, аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системные эритематозы, волчаночный нефрит и т.п.), аутовоспалительные заболевания (периодический синдром, ассоциированный с рецептором TNF (TNF receptor-associated periodic syndrome - TRAPS), семейная средиземноморская лихорадка, криопирин-ассоциированный периодический синдром, синдром высокого уровня IgD и т.п.), нарушения обмена веществ (подагра и т.п.) и т.п.

[0170]

В соответствии с определенным вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению обладают подавляющим действием передачи сигнала TLR/IL-1β и могут применяться в качестве активного ингредиента лекарственного средства, как показано в примерах биологических испытаний, представленных ниже. В частности, соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления предпочтительно применяются для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, в которые вовлечена передача сигнала IRAK-4.

[0171]

Соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления показывают значительную селективность воздействия по другим киназам. Примеры других киназ включают FLT3, ITK, CK2, IKKb, JAK1, Syk, PKCθ и р38. В соответствии с другим вариантом осуществления примеры включают, в частности, FLT3.

Применимость лекарственного средства по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, при котором в патологический процесс вовлечена передача сигнала IRAK-4, может подтверждаться, например, тестом ингибирования продуцирования цитокинов с использованием иммуноцитов или применением модели коллаген-индуцированного артрита. В частности, в качестве типичного примера теста можно указать метод, описанный в примере биологического описания 3.

[0172]

Лекарственное средство по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления может быть получено как лекарственное средство, содержащее соединение, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к лекарственному средству по настоящему изобретению также относится, например, лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое(ая) при введении в живой организм в качестве пролекарства подвергается метаболизму с получением соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0173]

Хотя способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления конкретно не ограничен, схема введения может подходящим образом выбираться, например, из перорального введения, подкожного введения, внутрикожного введения, внутримышечной инъекции, внутривенного введения, перназального введения, интравагинального введения, интраректального введения, местного введения в пораженную часть и т.п.

[0174]

В качестве лекарственного средства по настоящему изобретению соединение, представленное формулой (1) или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться per se. Однако предпочтительно добавлять к соединению, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли фармацевтически приемлемые носители одного или нескольких видов для получения фармацевтической композиции и введения композиции. Кроме того, в качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может использоваться гидрат или сольват соединения, представленного общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0175]

Примеры лекарственной формы, используемой для получения вышеупомянутой фармацевтической композиции, включают таблетку, порошок, гранулу, сироп, суспензию, капсулу, препарат для ингаляции, препарат для инъекции и т.п. Для их производства используются различные носители, подходящие для получения препаратов. Примеры носителя препаратов для перорального введения включают эксципиенты, связующие вещества, смазывающие вещества, ускорители флюидизирования и красители. Примеры способа для применения композиции в качестве препарата для ингаляции включают способ вдыхания фармацевтической композиции в виде порошка или жидкой лекарственной формы, полученной растворением или суспендированием фармацевтической композиции в растворителе, метод вдыхания тумана фармацевтической композиции с использованием распылителя, называемого атомайзером или небулайзером и т.п. Когда композицию получают в форме препарата для инъекции, в качестве разбавителя обычно может использоваться дистиллированная вода для инъекций, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекций, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. При необходимости можно добавлять дезинфицирующие средства, антисептики, стабилизаторы, изотонические агенты, смягчающие средства. В качестве лекарственного средства по настоящему изобретению также может быть получена и использоваться клатратная композиция, в которой соединение по настоящему изобретению, клатрировано в циклодекстрин.

[0176]

При введении лекарственного средства по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления подходящая лекарственная форма может подходящим образом выбираться и вводиться соответствующим способом. Например, лекарственное средство может вводиться перорально в форме таблетки, порошка, гранулы, сиропа, суспензии, капсулы или т.п. Лекарственное средство также может вводиться через дыхательные пути в форме препарата для ингаляции. Кроме того, лекарственное средство может вводиться подкожно, внутрикожно, интраваскулярно (внутрисосудистым способом), внутримышечно или интраперитонеально в форме препарата для инъекции, включая капельную инфузию. Кроме того, лекарственное средство может вводиться трансмукозально в форме сублингвальной таблетки, свечи или т.п. и может вводиться чрескожно в форме геля, лосьона, мази, крема, спрея или т.п. Лекарственное средство также может вводиться в форме лекарственного средства прологнированного действия, например в форме инъекции замедленного высвобождения действующего вещества и встраивающегося препарата (например, препарата в форме пленки и т.п.)..

[0177]

Период введения лекарственного средства по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления конкретно не ограничен. В целом, лекарственное средство вводится в течение периода, когда считается, что клинические симптомы заболевания являются выраженными, и обычно введение продолжается в течение от нескольких недель до одного года. Однако также можно продлить период введения в зависимости от патологических состояний. Лекарственное средство также может вводиться профилактически по назначению врача, даже если клинические симптомы не выражены. Доза лекарственного средства по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления конкретно не ограничена. Например, когда лекарственное средство по настоящему изобретению вводится перорально, взрослому человеку может быть назначено от 0,01 до 1000 мг активного ингредиента на каждый прием. Что касается частоты введения в вышеуказанном случае, введение может осуществляться с частотой от одного раза каждые 6 месяцев до ежедневного введения, предпочтительно один раз в день.

[0178]

Суточная доза и/или доза, принимаемая один раз в день, период введения и частота введения могут быть подходящим образом увеличены или уменьшены в зависимости от различных условий, таких как возраст, масса тела, состояние физического здоровья пациента, тип и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, способ введения и лекарственная форма (возможность замедленного высвобождения активного ингредиента из носителя и т.п.).

[0178]

Когда лекарственное средство по настоящему изобретению согласно определенному варианту осуществления используется для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний, лекарственное средство по настоящему изобретению согласно определенному варианту осуществления может использоваться вместе с одним или несколькими видами лекарственных средств, выбранных из лекарственных средств, описанных ниже, в одно и то же или в разное время. Кроме того, лекарственное средство по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления может быть получено в форме так называемого комбинированного лекарственного средства вместе с лекарственными средствами, примеры которых описаны выше, и затем введено. Такой комбинированный препарат может быть представлен как лекарственная форма полной смеси активных ингредиентов, подобной типичным композициям такого типа, а также в лекарственной форме, наборе или упаковке, включающей(ем) несмешанную комбинацию ингредиентов, вводимых отдельно из двух или большего количества контейнеров, каждый из которых содержит каждый активный ингредиент.

[0180]

Примеры лекарственных средств, которые могут использоваться вместе с лекарственным средством по настоящему изобретению согласно определенному варианту осуществления, включают, например, иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин, рапамицин, микофенолат мофетила, препараты интерферона, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и т.п.), антифлогистики (стероиды (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон, кортизон и т.п.) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, ибупрофен, целекоксиб и т.п.)), генно-инженерные противоревматические препараты (препараты золота, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, пеницилламин, игуратимод, хлорохин, тофацитиниб и др.), противомалярийные препараты (гидроксихлорохин и др.), терапевтические средства для лечения рассеянного склероза (интерферон, препараты против α4-интегринов, финголимод, митоксантрон и т.п.) и противоцитокиновые препараты (препараты направленного действия против TNFα, против IL-6, против IL-12/23 и т.п.). Примеры также включают биологические препараты, используемые в качестве терапевтических средств для лечения аутоиммунных заболеваний (анти-CD20 препараты, CTLA-4-Ig и т.п.), препараты для лечения нарушений метаболизма мочевой кислоты (колхицин, пробенецид, буколом, бензбромарон, аллопуринол и т.п.), гипогликемические средства (алоглиптин, натеглинид, акарбоза, метформин, пиоглитазон, препараты инсулина и т.п.), гипотензивные средства (имидаприл, валсартан, кандезартан и т.п.), желчегонные средства (урсодезоксихолевая кислота и т.п.), бронхолитические средства (сальметерол и сальбутамол, которые являются β2-агонистами адреналина, ипратропиум и тиотропиум, которые являются антихолинергическими препаратами, и т.п.), терапевтические лекарственные средства для лечения аллергических заболеваний (теофиллин и т.п.), противоаллергические лекарственные средства (фексохинадин, эпинастин, олопатадин, лоратадин, цетиризин, бепотастин, кетотифен, кромогликат натрия, пемироласт, хлорфенирамин и т.п.), антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и т.п.), гиполипидемические препараты (аторвастатин, симвастатин, клинофибрат, безафибрат, пробукол, эластаза, этил икосапентат, и т.п.), средства контроля нейротрансмиттеров (донепезил, галантамин, мемантин и т.п.), антиоксиданты (витамин Е, ацетилцистеин, карнитин, бетаин, пентоксифиллин и т.п.) и антибиотики (различные антибиотики β-лактамного типа, макролидного типа, тетрациклинового типа, аминогликозидного типа, хинолонового типа и т.п., хлорамфеникол и т.п.). Лекарственное средство по настоящему изобретению также может применяться вместе с различными видами лекарственных средств, которые будут созданы в будущем. Эти комбинированные лекарственные средства ничем не ограничены при условии, что они являются клинически значимыми.

[0181]

Соединения по настоящему изобретению согласно определенному варианту осуществления включают соединения, демонстрирующие превосходную безопасность (связанную с отсутствием различных токсичностей и фармакологической безопасностью) и отличные фармакокинетические характеристики и т.п., и возможность их применения в качестве активного ингредиента лекарственного средства может быть подтверждена, например, методами, описанными ниже.

[0182]

Примеры тестов, касающихся безопасности, включают, в частности, описанные ниже. Однако они не ограничиваются этими примерами. Примеры включают цитотоксические тесты (тесты с использованием клеток HL60, гепатоцитов и т.п.), тесты генотоксичности (тест Эймса, тест ТК лимфомы мыши, тест хромосомных аберраций, тест микроядер и т.п.), тесты чувствительности кожи (метод Бюлера, метод GPMT, метод APT, тест LLNA и т.п.), тесты чувствительности кожи к свету (метод адъювантных полос и т.п.), тесты раздражения глаз (однократная инстилляция, краткосрочная непрерывная инстилляция, повторная инстилляция и т.п.), тесты фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы (метод телеметрии, метод APD, анализ ингибирования hERG и т.п.), тесты фармакологической безопасности для центральной нервной системы (метод FOB, модифицированный метод Ирвина и т.п.), тесты фармакологической безопасности для дыхательной системы (метод с использованием аппарата для измерения дыхательной функции, метод измерения с помощью анализатора газов крови и т.п.), тесты общей токсичности, тесты репродуктивной токсичности и токсичности внутриутробного развития и т.п.

[0183]

Примеры тестов, касающихся фармакокинетических характеристик, включают, например, тесты, перечисленные ниже. Однако они не ограничиваются этими примерами. Примеры включают тесты ингибирования или индукции фермента цитохрома Р450, тесты проницаемости клеток (тесты с использованием клеток СаСО-2, клеток MDCK и т.п.), анализ АТФазы транспортера лекарственного средства, тесты пероральной абсорбции, тесты измерения перехода концентрации в крови, тесты метаболизма (тест на стабильность, тест на молекулярные виды метаболитов, тест реактивности и т.п.), тесты растворимости (тест растворимости на основе турбидиметрического метода и т.п.) и т.п.

[0184]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста цитоксичесности. Примеры теста цитотоксичести включают методы с использованием различных культивируемых клеток, например клеток HL-60, которые являются клетками прелейкемии человека, первичных изолированных культивируемых клеток гепатоцитов, фракции нейтрофилов, приготовленной из периферической крови человека, и т.п. Хотя тест может проводиться по методике, описанной ниже, он не ограничивается только представленным описанием. Клетки готовят в виде суспензии с концентрацией от 105 до 107 клеток/мл, и суспензию добавляют в микропробирки или микропланшеты в объеме от 0,01 до 1 мл. К суспензии добавляют раствор соединения в объеме, составляющем от 1/100 до 1 объема клеточной суспензии, и культивируют клетки в культуральной клеточной среде с конечной концентрацией соединения от 0,001 до 1000 мкМ в течение от 30 минут до нескольких дней при 37°С и 5% CO2. После завершения выдерживания выживаемость клеток оценивают с помощью метода МТТ, метода WST-1 (Ishiyama, М., et al., In Vitro Toxicology, 8, p. 187, 1995) или аналогично. Количественным определением цитотоксичности соединения для клеток может быть подтверждена возможности применения соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0185]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста на генотоксичность. Примеры теста на генотоксичность включают тест Эймса, тест лимфомы мыши TK, тест хромосомных аберраций, микроядерный тест и т.п. Тест Эймса представляет собой метод определения обратной мутации путем культивирования определенных видов бактерий Salmonella или Escherichia на чашках для культивирования микроорганизмов или т.п. и добавления к ним соединения (см. IYAKUSHIN (Notification by the chief of Evaluation и Licensing Division, Pharmaceutical и Medical Safety Bureau, Ministry of Health, Labor и Welfare, Japan), No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-1. Genotoxicity Test, и the like). Тест TK лимфомы мыши представляет собой тест выявления способности к генетической мутации, направленной на ген тимидин-киназы клетки лимфомы мыши L5178Y (см. IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-3. Mouse Lymphoma TK Test; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983, и т.п.). Тест на хромосомную аберрацию представляет собой метод определения активности инициирования хромосомной аберрации путем культивирования клеток млекопитающих в присутствии соединения с последующей фиксацией клеток, окрашиванием и наблюдением за хромосомами клеток (см. IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-2. Chromosomal Aberration Test Utilizing Mammalian Cultured Cells, и the like). Могут использоваться также микроядерный тест, который представляет собой метод оценки способности к образованию микроядер, вызванных хромосомной аберрацией, метод с использованием грызунов (тест in vivo) (IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-4. Micronucleus Test Using Rodent; Hayashi M. et al., Mutat. Res., 312, pp. 293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp. 234-252, 2000), метод использования культивированных клеток (тест in vitro) (Fenech M., et al., Mutat. Res., 147, pp. 29-36, 1985; Miller, В., et al., Mutat. Res., 392, pp. 45-59, 1997) и т.п. Определение генотоксичности соединения с помощью одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0186]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста чувствительности кожи. Тесты чувствительности кожи включают тесты кожной сенсибилизации с использованием морских свинок, метод Бюхлера (Buehler, E.V., Arch. Dermatol., 91, pp. 171-177, 1965), метод GPMT (метод максимизации, Magnusson В., et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp. 268-276, 1969), метод APT (метод тестирования адъюванта и пластыря (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp. 225-237, 1981)), и т.п. Кроме того, в качестве теста чувствительности кожи с использованием мыши может использоваться метод LLNA (анализ реакции регионарных лимфоузлов) (OECD Guideline for the testing of chemicals 429, Skin sensitization 2002; Takeyoshi, M.et al., Toxicol. Lett., 119 (3), pp. 203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25 (2), pp. 129-34, 2005) и т.п. Определение способности соединения вызывать сенсибилизацию кожи одним или несколькими из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0187]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста фотосенсибилизации кожи. Примеры теста фотосенсибилизации кожи включают тест фотосенсибилизации кожи с использованием морской свинки (см. "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, published on 2002, 1-9: Skin Photosensitization Test, и т.п.) и т.п., другие примеры методов включают метод адъювантной полоски ("adjuvant и strip") (Ichikawa, Н. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp. 498-501, 1981), метод Харбера (Harber) (Harber, L.C., Arch. Dermatol., 96, pp. 646-653, 1967), метод Хорио (Horio) (Horio, Т., J. Invest. Dermatol., 67, pp. 591-593, 1976), метод Джордана (Jordan) (Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp. 109-116, 1982), метод Кочевера (Kochever) (Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp. 144-146, 1979), метод Maypepa (Maurer) (Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp. 593-605, 1980), метод Морикавы (Morikawa) (Morikawa, F. et al., "Sunlight и Man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp. 529-557, 1974), метод Винсона (Vinson) (Vinson, L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp. 123-130, 1966) и т.п. Определение способности фотосенсибилизации кожи соединения с помощью одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0188]

В соответствии с определенным вариантом осуществления возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства может быть подтверждена, например, с помощью теста раздражающего действия на слизистую оболочку глаз. Примеры теста раздражающего действия на слизистую оболочку глаз включают метод теста однократной инстилляции (разовая инстилляция), метод теста кратковременной непрерывной инстилляции (многократная инстилляция в течение короткого промежутка времени с равными интервалами), метод теста повторной (многократной) инстилляции в течение от нескольких дней до нескольких десятков дней) с использованием глаз кролика, глаз обезьяны и т.п., и может использоваться метод оценки симптомов раздражения слизистой оболочки глаз в определенные временные точки после инстилляции в соответствии с уточненной шкалой Дрейза (Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp. 277-289, 1970) и т.п. Изучение раздражающего действия соединения на глаза с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0189]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы. Примеры теста фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы включают метод телеметрии (метод количественного определения влияния введения соединения без анастезии на электрокардиограмму, частоту сердечных сокращений, кровяное давление, кровоток и т.п. (Electrocardiogram, Echocardiography, Blood Pressure и Pathological Tests of Animals for Fundamental и Clinical Medicine, edited by Sugano S., Tsubone H., Nakada Y., published on 2003, Maruzen)), метод APD (метод измерения времени удерживания потенциала действия клеток сердечной мышцы (Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30 (1), pp. 42-54, 1997)), метод оценки ингибирования hERG (метод фиксации потенциала (пэтч-клемп) (Chachin, М. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp. 345-351, 2002), метод анализа связывания (Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp. 187-199, 2004), метод анализа эффлекса Rb+ (Cheng, C.S. et al., Drug Develop.Indust. Pharm., 28, pp. 177-191, 2002), метод оценки потенциала мембраны (Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp. 339-347, 2005)) и т.п. Определение влияния на сердечно-сосудистую систему соединения с помощью одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0190]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста фармакологической безопасности для центральной нервной системы. Примеры теста фармакологической безопасности для центральной нервной системы включают метод набора функциональных тестов (Functional Observational Battery - FOB) (Functional Observational Battery, Mattson, J.L. et al., J. American College of Technology, 15 (3), pp. 239-254, 1996), модифицированный метод Ирвина (Irwin) (метод оценки с помощью наблюдения общих симптомов и поведения (Irwin, S., Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp. 222-257, 1968)) и т.п. Оценка воздействия соединения на центральную нервную систему с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0191]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства в соответствии с определенным вариантом осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста фармакологической безопасности для дыхательной системы. Примеры теста фармакологической безопасности для дыхательной системы включают метод количественного определения с использованием аппарата измерения дыхательной функции (метод измерения частоты дыхания, разового объема вентиляции легких, минутного объема вентиляции легких и т.п., Drorbaugh, J.E. et al., Pediatrics, 16, pp. 81-87, 1955; Epstein, M.A. et al., Respir. Physiol., 32, pp. 105-120, 1978), метод с использованием анализатора газов крови (метод измерения количества газов в крови, кислородной сатурации гемоглобина и т.п., Matsuo, S., Medicina, 40, pp. 188-, 2003), и т.п. Оценка влияния соединения на дыхательную систему с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0192]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста общей токсичности. Тест общей токсичности представляет собой метод разового или неоднократного (в течение нескольких дней) перорального или внутривенного введения соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе, грызуну, такому как крыса и мышь, или животному, не относящемуся к грызунам, такому как обезьяна и собака, с оценкой с помощью наблюдения общих состояний, клинико-химических изменений, патогистологических изменений и т.п. у животных, принимающих соединение. Оценка общей токсичности соединения с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0193]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие. Тест токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие представляет собой тест изучения индукции вредного воздействия соединения на репродуктивные процессы и процессы развития с использованием грызунов, таких как крысы и мыши, или животных, которые не являются грызунами, таких как обезьяны и собаки (см. "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, published on 2002, 1-6: Reproductive и Developmental Toxicity Test, и т.п.). Примеры теста токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие включают тесты, касающиеся оценки фертильности и раннего эмбриогенеза вплоть до нидации, тесты, касающиеся оценки развития материнских функций до и после рождения, тесты, касающиеся исследования эмбриогенеза и развития плода (см. IYAKUSHIN No. 1834, 2000, Appendix, "Guideline for Drug Toxicity Test", [3] Reproductive и Developmental Toxicity Test, и т.п.) и т.п. Оценка токсического действия соединения на репродуктивную систему и внутриутробное развитие с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0194]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста ингибирования или индуцирования цитохрома Р450 (Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab., 5 (5), pp. 443-462, 2004). Примеры теста ингибирования или индуцирования фцитохрома Р450 включают, например, метод определения in vitro способности соединения ингибировать активность цитохрома Р450 с использованием помощью фермента цитохрома Р450 каждого молекулярного вида, выделенного из клеток или полученного с использованием генетического рекомбинанта или микросомы системы экспрессии Р450 человека (Miller, V.P. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 919, pp. 26-32, 2000), метод измерения изменений экспрессии фермента цитохрома Р450 каждого молекулярного вида или его ферментной активности с использованием микросом печени человека или суспензии разрушенных клеток (Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp. 81-118, 2000), метод экстракции РНК из гепатоцитов человека, подвершихся воздействию соединения, и сравнения количества экспрессии мРНК с контролем для исследования способности соединения индуцировать ферменты (Kato, М. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20 (4), pp. 236-243, 2005) и т.п. Оценка влияния соединения на ингибирование или индукцию фермента цитохрома Р450 с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0194]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может подтверждаться, например, тестом ингибирования или индуцирования фермента цитохрома Р450 (Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab., 5 (5), pp. 443-462, 2004). Примеры теста ингибирования или индуцирования фермента цитохрома Р450 включают, например, метод определения in vitro, ингибирует ли соединение активность фермента цитохрома Р450, с помощью фермента цитохрома Р450 каждого молекулярного вида, выделенного из клеток или полученного с использованием генетического рекомбинанта, или микросомы системы экспрессии Р450 человека (Miller, V.P. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 919, pp. 26-32, 2000), метод измерения изменений экспрессии фермента цитохрома Р450 каждого молекулярного вида или его ферментной активности с использованием микросом печени человека или суспензии разрушенных клеток (Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp. 81-118, 2000), метод экстракции РНК из гепатоцитов человека, подвергшихся воздействию соединения, и сравнения количества экспрессии мРНК с контролем для исследования способности соединения индуцировать ферменты (Kato, М. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20 (4), pp. 236-243, 2005) и т.п. Оценка влияния соединения на ингибирование или индукцию фермента цитохрома Р450 с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста выработки реакционноспособных метаболитов. Примеры теста, подтверждающего выработку реакционноспособных метаболитов, включают, например, метод инкубации микросом печени человека в присутствии NADPH и глутатиона, меченного флуоресценцией с использованием дансильной группы (dGSH), захвата реакционноспособных метаболитов в виде dGSH-аддуктов и полного распознавания пиков реакционноспособных метаболитов из полученных количеств dGSH-аддуктов на основе интенсивности флуоресценции, используемой в качестве показателя (Junping Gan, et al., Chem. Res. Toxicol., 2005, 18, 896-903), метод инкубирования 14С-меченого соединения с микросомами печени человека в присутствии NADPH и измерения радиоактивности атома углерода, ковалентно связанного с белками (Baillie Т.A., Drug Metabolizing Enzymes. Cytochrome P450 и Other Enzymes in Drug Discovery и Development, pp. 147-154, 2003), и т.п. Оценка риска возникновения у соединения идиосинкразической лекарственной токсичности, которая генерируется в результате продуцирования реакционноспособного метаболита соединения, с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0195]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста на клеточную проницаемость. Примеры теста клеточной проницаемости включают, например, метод измерения проницаемости соединения через клеточную мембрану в системе культуры клеток in vitro с использованием СаСО-2 клеток (Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp. 221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp. 195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp. 1545-1558, 2003), метод измерения проницаемости соединения через клеточную мембрану в системе клеточной культуры in vitro с использованием MDCK клеток (Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp. 28-33, 1999) и т.п. Оценка клеточной проницаемости соединения с использованием одного или нескольких из этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0196]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена анализом АТФазы транспортера лекарственного средства для транспортера АТФ-связывающей (ATP-binding cassette ABC) кассеты. Примеры анализа АТФазы транспортера лекарственного средства включают метод определения, является ли соединение субстратом Р-гликопротеина (Р-gp), с использованием системы экспрессии Р-др бакуловируса (Germann, U.A., Methods Enzymol., 292, pp. 427-41, 1998) и т.п. Кроме того, возможность применения также может подтверждаться тестом транспорта с использованием ооцитов, собранных от африканской когтистой лягушки (Xenopus laevis), для переносчика растворенного носителя (solute carrier - SLC). Тесты переноса включают метод проверки, является ли исследуемое соединение субстратом ОАТР2, с использованием ооцитов, экспрессирующих ОАТР2 (Tamai I. et al., Pharm. Res., 2001 September; 18 (9), 1262-1269), и т.п. Оценка влияния соединения на переносчик ABC или переносчик SLC с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0197]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может подтверждаться, например, тестом пероральной абсорбции. Примеры теста пероральной абсорбции включают метод перорального введения грызуну, обезьяне, собаке или т.п. определенного количества соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе, с количественным определением уровня содержания соединения в крови по времени после перорального введения с использованием метода ЖХ-МС/МС ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, edited by Harada K. et al, и т.п.) для оценки перехода в кровь соединения, введенного перорально, и т.п. Оценки абсорбции соединения при пероральном введении с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0198]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста измерения перехода концентрации в крови. Примеры теста измерения перехода концентрации крови включают метод перорального или парентерального введения соединения (например, внутривенно, внутримышечно, интраперитонеально, подкожно, чрескожно, инстилляцией, назально и т.п.) грызуну, обезьяне, собаке или т.п., и количественное определение изменения уровня содержания соединения в крови во времени после введения с использованием метода ЖХ-МС/МС ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, edited by Harada K. et al, и т.п.) и т.п. Оценка перехода концентрации соединения в крови с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0199]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью метаболического теста. Примеры метаболического теста включают метод оценки стабильности в крови (метод прогнозирования метаболического клиренса in vivo на основе скорости метаболизма соединения в печеночных микросомах человека или животных других видов (см. Shou, W.Z. et al., J. Mass Spectrom., 40 (10) pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34 (6), 901-905, 2006, и т.п.), метод определения молекулярных видов метаболитов, метод определения реакционноспособных метаболитов и т.п. Оценка метаболического профиля соединения с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0200]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, с помощью теста растворимости. В качестве метода оценки растворимости в воде приведены примеры методов подтверждения растворимости в кислых условиях, нейтральных условиях или основных условиях, а также методы определения изменения растворимости в зависимости от присутствия или отсутствия желчной кислоты. Примеры теста растворимости включают тест определения растворимости на основе турбидиметрического метода (Lipinski, С.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp. 3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem., 72, pp. 1781-1787, 2000) и т.п. Оценка растворимости соединения с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

[0201]

Возможность применения соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно определенному варианту осуществления может быть подтверждена, например, исследованием повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, почечной дисфункции и т.п. В качестве фармакологического теста повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта можно провести исследование действия на слизистую оболочку желудка с использованием модели повреждения слизистой оболочки желудка голодающей крысы. Примеры фармакологического теста определения функции почек включают метод измерения почечного кровотока [Physiology, 18th edition, Bunkodo, 1986, Chapter 17] и т.п. Оценка воздействия соединения на верхние отделы желудочно-кишечного тракта и функцию почек с использованием этих методов может подтвердить применимость соединения в качестве активного ингредиента лекарственного средства.

Примеры

[0202]

Далее настоящее изобретение будет более подробно объяснено со ссылкой на примеры и тесты биологических испытаний (далее они могут упоминаться как «примеры и т.п.»). Однако область настоящего изобретения не ограничивается приведенными примерами.

Все приобретенные реагенты используют без дополнительной очистки. Приобретенные безводные растворители используют без дополнительной сушки. Для колоночной хроматографии используют систему препаративной очистки среднего давления производства YAMAZEN, SmartFlash, или систему препаративной очистки среднего давления производства BIOTAGE, Isolera ONE, к которой в качестве МС-детектора подключен BIOTAGE Dalton. В качестве колонки используют SNAP Ultra производства BIOTAGE или DispoPack AT производства YMC. В некоторых случаях очистку проводят с использованием BondElute SCX производства Agilent в качестве ионообменной смолы. BondElute SCX в дальнейшем может называться SCX. Пример метода использования SCX представляет собой метод промывки картриджа метанолом и дихлорметаном, затем адсорбцию неочищенного продукта, растворенного в минимальном объеме растворителя (например, смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана и метанола, или т.п.), затем промывку примесей метанолом при повышении давления и элюирование продукта 2,0 М раствором аммиака в метаноле. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используют силикагель с предварительно нанесенным покрытием 60 F254 (производство Merck, номер продукта 5715-1 М)). После проявления хроматограмм смесью хлороформ : метанол (от 1:0 до 1:1) или этилацетат : гексан (от 1:0 до 0:1) наличие соединения подтверждают УФ облучением (254 нм или 365 нм) или окрашиванием раствором йода, водным раствором перманганата калия, фосфорно-молибденовой кислоты (раствор в этаноле) и т.п. Препаративную тонкослойную хроматографию (далее также называемую «ПТСХ») проводят с использованием одной или нескольких пластин PLC Plate Silica Gel 60 F254 (20×20 см, толщина слоя 2 мм, включая зону концентрирования (4 см), производство Merck, номер продукта 13793-1 М) в зависимости от количества образца. Для сушки органических растворителей используют безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия.

[0203]

ЯМР

Для анализа методом 1Н (400 МГц) ядерного магнитного резонанса (далее сокращенно - ЯМР) используют AVANCE III HD-400 MHz производства Bruker или AVANCE III HD-600 MHz производства Bruker.

В качестве внутреннего стандарта используют известные растворители или добавки. В качестве данных 1Н ЯМР приводятся химические сдвиги в частях на миллион (далее сокращенно - м.д.), интегральные значения (описанные, например, как 1Н) и мультиплеты («с» означает синглет, «д» означает дублет, «т» означает триплет, «кв» означает квартет, «кви» означает квинтет, «м» означает мультиплет, «уш.» означает уширенный, «дд» означает дублет дублетов и т.п.).

[0204]

Масс-спектр для ЖХМС получают с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Если конкретно не указано, в качестве масс-спектрометра используют одноквадрупольный масс-спектрометр SQD System (производства Waters), и измерения проводят методом электрораспылительной ионизацией (electrospray ionization - ESI). В качестве аппарата жидкостной хроматографии используют Acquity Ultra Performance LC System производства Waters. В качестве разделительной колонки используют ACQUITY UPLC ВЕН С18 (2,1×50 мм, 1,7 мкм) производства Waters.

[0205]

Когда условия ЖХ конкретно указаны в примерах и ссылочных примерах, это означает, что измерение проводят с указанным растворителем в указанных условиях, "m/z" означает данные масс-спектра (также обозначаются МН+ или МН-)

[0206]

(ЖХ-1) Измерение проводят в следующих условиях: элюирование при объемной скорости потока 0,6 мл/минута с использованием линейного градиента от 5 до 90% (об./об.) раствора В (ацетонитрил) в растворе А (10 мМ водный раствор ацетата аммония) от 0 до 2,0 минуты и затем линейный градиент от 90 до 98% (об./об.) раствора В в растворе А от 2,0 до 2,5 минуты.

[0207]

(ЖХ-6) Измерение проводят в следующих условиях: элюирование проводят с объемной скоростью потока 0,6 мл/минута с использованием линейного градиента от 70 до 90% (об./об.) раствора В (ацетонитрил) в растворе А (10 мМ водный ацетат аммония) от 0 минуты до 2,0 минуты и затем линейный градиент от 90 до 98% (об./об.) раствора В в растворе А от 2,0 минуты до 2,5 минуты.

[0208]

Для очистки методом ВЭЖХ используют систему препаративной очистки производства Waters Japan и колонку Triart С18 ExRS (производства YMC) или т.п., в качестве элюента используют 10 мМ водный ацетат аммония/ацетонитрил.

[0209]

Аббревиатура «колич.», указанная в описании представленных далее примеров и способах синтеза промежуточных соединений, означает, что целевое соединение получено с количественным выходом.

[0210]

Промежуточное соединение А-1-1: 2-(Хлорметил)пиримидин

[Формула 67]

[0211]

Раствор пиримидин-2-илметанола (150 г, 1,36 моль) в дихлорметане (1350 мл) охлаждают до 0°С, к раствору в течение 20 минут добавляют тионилхлорид (148,4 мл, 2,04 моль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к смеси по каплям добавляют воду (150 мл). Затем к смеси по каплям добавляют 5 N водный гидроксид натрия (780 мл) и с перемешиванием при 0°С последовательно добавляют 1 N водную соляную кислоту (30 мл) и 5 N водный гидроксид натрия (280 мл) так, чтобы значение рН поддерживалось на уровне от 7,2 до 7,5, и перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 2 часов. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 1:0 до 1:2) с получением 2-(хлорметил)пиримидина (118,0 г, выход 67%).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,78 (2Н, д, J=4,9 Гц), 7,26 (1Н, т, J=4,9 Гц), 4,76 (2Н, с).

[0212]

Промежуточное соединение A-1-2-а: 2-(((1S,2S)-2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин

[Формула 68]

Промежуточное соединение A-1-2-b: 2-(((1R,2R)-2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин

[Формула 69]

[0213]

2-(Хлорметил)пиримидин (промежуточное соединение А-1-1, 117,9 г, 917 ммоль) и транс-циклопентан-1,2-диол (93,7 г, 917 ммоль) растворяют в ДМФА (920 мл). Раствор охлаждают до 0°С, к раствору шестью небольшими порциями с 5-минутными интервалами добавляют гидрид натрия (60% масс, диспергированный в жидком парафине, TCI, 44,0 г, 917 ммоль), полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают до 0°С, последовательно добавляют имидазол (156 г, 2,29 моль) и хлорид TBS (207 г, 1,38 моль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Полученную сырую реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют воду (530 мл), смесь фильтруют через слой целлита, экстрагируют этилацетатом и затем органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 1:0 до 1:1) с получением 2-((транс-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидина (97,9 г, выход 35%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,10, m/z 309 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,75 (2Н, д, J=4,9 Гц), 7,20 (1Н, т, J=4,9 Гц), 4,78 (2Н, д, 7,3 Гц), 4,26-4,23 (1Н, м), 3,86-3,83 (1Н, м), 2,03-1,87 (2Н, м), 1,75-1,67 (3Н, м), 1,56-1,49 (1Н, м), 0,86 (9Н, с), 0,05 (6Н, с).

Оптические изомеры разделяют и анализируют в условиях хиральной ВЭЖХ, указанных ниже, с получением оптически активных веществ с оптической чистотой 99,7% (ее) или выше.

Условия разделения: колонка, CHIRALART CelluLose-SC (10 μm), 245×150 mm I.D.; элюент: гептан/2-пропанол (80/20, об./об.); скорость потока 518 мл/мин.; температура 24°С; обнаружение - УФ (245 нм); загрузка 180 мл (9 г).

Условия анализа: колонка, CHIRALART CelluLose-SC (5 мкм) 250×4,6 mm I.D.; элюент: гептан/2-пропанол (80/20, об./об.); скорость потока 0,5 мл/мин.; температура 25°С; обнаружение - УФ (245 нм); впрыскивание - 10 мкл (0,5 мг/мл), RT=11,6 (1S,2S-изомер, промежуточное соединение A-1-2-а), RT=16,5 (1R,2R-изомер, промежуточное соединение A-1-2-b).

[0214]

Промежуточное соединение А-1-3: 2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин

[Формула 70]

[0215]

2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин (промежуточное соединение A-1-2-а, 7,7 г, 249 ммоль) растворяют в ТГФ (500 мл), к раствору добавляют бис(пинаколато)дибор (63,1 г, 249 ммоль), (1,5-циклооктадиен)(метокси)иридий(I) (димер, 1.64 г, 2,49 ммоль) и 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (1,17 г, 4,97 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 15 часов с получением 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидина в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,80, m/z 353 [М+Н]+ (определяют как бороновую кислоту).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 4,78 (2Н, д, 6,2 Гц), 4,25-4,22 (1Н, м), 3,84-3,81 (1Н, м), 1,97-1,87 (2Н, м), 1,72-1.65 (3Н, м), 1,55-1,48 (1Н, м), 1,35 (12Н, с), 0,85 (9Н, с), 0,05 (6Н, с).

[0216]

Промежуточное соединение А-1-4: 6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

[Формула 71]

[0217]

6-Бром-1,3-бензотиазол-2-амин (1,50 г, 6,5 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл), к раствору добавляют упомянутый выше сырой продукт - 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин (промежуточное соединение А-1-3, 4,4 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,32 г, 0,44 ммоль), карбонат цезия (4,3 г, 13,1 ммоль) и воду (2,9 мл) и подвергают полученную смесь микроволновому облучению при 100°С в течение 1,5 часа. Сырую реакционную смесь разбавляют этилацетатом (29 мл) и промывают 10% раствором соли (15 мл). Водный слой снова экстрагируют этилацетатом, объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 98:12 до 12:100) с получением 6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (1,13 г, выход 57%). ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,7, m/z 457 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,95 (2Н, с), 7,79 (1Н, J=2,0), 7,76 (1Н, J=8,4), 7,51 (1Н, J=8,4, 2,0), 7,26 (2Н, с), 5,33 (2Н, с), 4,83-4,79 (2Н, м), 4,29-4,26 (1Н, м), 3,90-3,87 (1Н, м), 2,05-1,89 (2Н, м), 1,78-1,68 (3Н, м), 1,58-1,50 (1Н, м), 0,88 (9Н, с), 0,07 (6Н, с).

[0218]

Промежуточное соединение А-1-5: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 72]

[0219]

6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амин (промежуточное соединение А-1-4, 30 мг, 66 мкмоль) растворяют в дихлорметане (660 мкл), к раствору добавляют циклопропанкарбоновую кислоту (19 мг, 0,22 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (100 мкл, 0,59 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% масс, раствор в этилацетате, 0,13 мл, 0,22 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь дихлорметаном с получением сырой реакционной смеси, содержащей N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,27, m/z 525 [М+Н]+.

[0220]

Пример а-01-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 73]

[0221]

К сырой реакционной смеси, содержащей N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение А-1-5, 2 мл), по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л, 2 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью SCX и ВЭЖХ с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (12 мг, выход 44%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,13, m/z 411 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 9,17 (2Н, с), 8,45 (1Н, м), 7,86 (2Н, м), 4,71-4,69 (3Н, м), 4,04-4,00 (1Н, м), 3,83-3,80 (1Н, м), 2,03-1,40 (7Н, м), 0,98-0,96 (4Н, м).

[0222]

Соединения, представленные в таблицах ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблицах ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0223]

Промежуточное соединение А-2-1: 2-(Пропоксиметил)пиримидин

[Формула 74]

[0224]

Пиримидин-2-илметанол (10 г, 91 ммоль) растворяют в ДМФА (300 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (4,8 г, 55% масс., 109 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси по каплям добавляют 1-йодпропан (13,2 мл, 136 ммоль), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют гидрид натрия (4 г, 55% масс, 91 ммоль), и 1-йодпропан (10 мл, 103 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (300 мл) для завершения реакции и экстрагируют реакционную смесь трижды этилацетатом (300 мл). Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 88:12 до 0:100) с получением 2-(пропоксиметил)пиримидина (10,1 г, выход 73%).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,76 (2H, д, J=4,9 Гц), 7,21 (1Н, дд, J=4,9 Гц), 4,75 (2Н, с), 3,60 (2Н, т, J=6,9 Гц), 1,73 (2Н, тт, J=6,9, 7,4 Гц), 0,96 (3Н, т, J=7,4 Гц).

[0225]

Промежуточное соединение А-2-2: 2-(Пропоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин

[Формула 75]

[0226]

Синтез проводят в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения А-1-3 с использованием 2-(пропоксиметил)пиримидина (промежуточное соединение А-2-1, 10.1 г) вместо 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиримидина (промежуточное соединение A-1-2-а) с получением 2-пропоксиметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидина в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,62, m/z 197 [М+Н]+ (обнаруживают как бороновую кислоту).

[0227]

Промежуточное соединение А-2-3: N-(6-Бром-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбамид

[Формула 76]

[0228]

2-Амино-6-бромбензотиазол (1 г, 4,36 ммоль) растворяют в ДХМ (44 мл), к раствору добавляют циклопропанкарбонилхлорид (0,91 г, 8,73 ммоль) и триэтиламин (0,88 г, 8,37 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырой реакционной смеси, содержащей N-(6-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбамид (739 мг, выход 57%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,58, m/z 297 [М+Н].

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 7,95 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,53 (2Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 1,98-1,91 (1Н, м), 1,27-1,23 (4Н, м).

[0229]

Пример а-02-01: N-(6-(2-(Пропоксиметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 77]

[0230]

Синтез проводят в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения А-1-4 с использованием N-(6-бром-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбамида (промежуточное соединение А-2-3, 20 мг) вместо 6-бром-1,3-бензотиазол-2-амина и 2-(пропоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидина (промежуточное соединение А-2-2) вместо 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидина (промежуточное соединение А-1-3) с получением N-(6-(2-(пропоксиметил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (10 мг, выход 20%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,37, m/z 369 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 9,17 (2Н, с), 8,38 (1Н, м), 7,83-7,77 (2Н, м), 4,65 (2Н, с), 3,52 (2Н, J=6,7 Гц), 1,97-1,91 (1Н, м), 1,62-1,53 (2Н, м), 0,93-0,88 (7Н, м).

[0231]

Промежуточное соединение А-3-1: 5-Бром-2-(((транс-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин

[Формула 78]

[0232]

5-Бром-2-(хлорметил)пиримидин (500 мг, 2,41 ммоль) и транс-4,4-дифторциклопентан-1,2-диол (500 мг, 3,62 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл), к раствору добавляют хлорид тетрабутиламмония (70 мг, 241 мкмоль) и 25% масс. водный гидроксид натрия (4 мл) и кипятят с обратным холодильником полученную смесь при перемешивании в течение 14 часов. Органический слой полученной реакционной смеси отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и затем фильтруют. К фильтрату добавляют имидазол (330 мг, 4,82 ммоль) и хлорид TBS (545 мг, 3,62 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем добавляют имидазол (330 мг, 4,82 ммоль) и хлорид TBS (545 мг, 3,62 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 52 часов. К реакционной смеси добавляют имидазол (330 мг, 4,82 ммоль) и хлорид TBS (545 мг, 3,62 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. К полученной реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан : этилацетат) с получением 5-бром-2-(((транс-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин (131 мг, выход 13%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,25, m/z 424 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,79 (2Н, с), 4,77 (2Н, д, J=2,l Гц), 4,36-4,31 (1Н, м), 4,00-3,96 (1Н, м), 2,62-2,44 (2Н, м), 2,32-2,19 (1Н, м), 2,13-2,00 (1Н, м), 0,87 (9Н, с), 0,07 (6Н, с).

[0233]

Промежуточное соединение А-3-2: N-(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 79]

[0234]

N-(6-Бром-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбамид (промежуточное соединение А-2-3, 400 мг, 1,35 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (13 мл), к раствору добавляют бис(пинаколато)дибор (513 мг, 2,03 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (98 мг, 0,13 ммоль) и ацетат калия (400 мг, 2,69 ммоль), перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем раствор концентрируют при пониженном давлении с получением сырой реакционной смеси, содержащей N-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,73, m/z 346 [М+2Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,28 (2Н, с), 7,86 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,71 (1Н, д, J=8,0 Гц), 1,80-1,74 (1Н, м), 1,37 (12Н, с), 1,26 (4Н, с).

[0235]

Промежуточное соединение А-3-3: N-(6-(2-(((транс-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 80]

[0236]

5-Бром-2-(((транс-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин (промежуточное соединение А-3-1, 30 мг, 71 мкмоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение А-3-2, 36 мг, 0,11 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), к раствору добавляют воду (200 мкл), карбонат цезия (69 мг, 0,22 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5,8 мг, 7 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 80°С. Полученную сырую реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол) и ВЭЖХ с получением N-(6-(2-(((транс-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (13,7 мг, выход 34%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,14, m/z 561 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,95 (1Н, уш.с), 9,00 (2Н, с), 8,02 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,89 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 4,92-4,84 (2Н, м), 4,40-4,36 (1Н, м), 4,06-4,02 (1Н, м), 2,65-2,47 (2Н, м), 2,37-2,25 (1Н, м), 2,15-2,03 (1Н, м), 1,73-1,66 (1Н, м), 1,30-1,26 (2Н, м), 1,08-1,04 (2Н, м), 0,88 (9Н, с), 0,09 (6Н, д, J=1,6 Гц).

[0237]

Пример а-03-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-Дифтор-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 81]

[0238]

Синтез проводят в соответствии со способом синтеза примера а-01-01 с использованием N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4-дифторциклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (промежуточное соединение А-3-5, 13.7 мг) вместо N-(6-(2-(((транс-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (промежуточное соединение А-1-5), полученную смеь стреоизомеров разделяют с использованием ВЭЖХ и хиральной ВЭЖХ (колонка, CHIRALPAK IB (DAICEL); подвижная фаза н-гексан : этанол = 30:70) с получением целевого N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-дифтор-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (2,3 мг, выход 21%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,23, m/z 447 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,76 (1Н, уш.с), 9,19 (2Н, с), 8,46 (1Н, м), 7,89-7,85 (2Н, м), 5,36-5,35 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 4,19 (1Н, м), 4,03 (1Н, м), 2,62-2,40 (2Н, м), 2,26-2,14 (1Н, м), 2,08-1,97 (2Н, м), 0,99-0,97 (4Н, м).

[0239]

Промежуточное соединение А-4-1: 5-Бром-2-(циклопентоксиметил)пиримидин

[Формула 82]

[0240]

5-Бром-2-(хлорметил)пиримидин (100 мг, 0,4 ммоль) и циклопентанол (41 мг, 0,48 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл), к раствору добавляют хлорид тетрабутиламмония (11 мг, 40 мкмоль) и 25% масс, водный раствор гидроксид натрия (2 мл) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 14 часов. К полученной реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают с помощью автоматической колонной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол) с получением 5-бром-2-(циклопентоксиметил)пиримидина (87 мг, выход 85%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,41, m/z 258 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,79 (2Н, с), 4,67 (2Н, с), 4,15-4,09 (1Н, м), 1,88-1,68 (6Н, м), 1,58-1,50 (2Н, м).

[0241]

Соединение, представленное в таблице ниже, синтезируют аналогичным способом. В таблице ниже способ получения соединения соответствующего примера, на который делается ссылка, указан в колонке «Справочные способы получения».

[0242]

Пример а-04-01: N-(6-(2-(Циклопентоксиметил)пиримидин-5-ил)-1,3-бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 83]

[0243]

5-Бром-2-(циклопентоксиметил)пиримидин (промежуточное соединение А-4-1, 40 мг, 0,16 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (778 мкл), к раствору добавляют N-[б-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение А-3-2, 53,6 мг, 0,16 ммоль), карбонат цезия (101 мг, 0,31 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (11 мг, 0,02 ммоль), полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов и охлаждают до комнатной температуры, затем раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол) с получением N-[6-[2-(циклопентоксиметил)пиримидин-5-ил]-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида (4,8 мг, выход 8%). ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,52, m/z 395 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,00 (2Н, с), 7,89 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,63 (2Н, д, J=8,0 Гц), 4,79 (2Н, с), 4,25-4,22 (1Н, м), 4,21-4,13 (1Н, м), 1,84-1,74 (4Н, м), 1,72-1,70 (1Н, м), 1,29-1,25 (2Н, м), 1,09-1,05 (2Н, м).

[0244]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0245]

Промежуточное соединение А-5-1: (S)-5-Бром-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)пиримидин

[Формула 84]

[0246]

5-Бром-2-(бромметил)пиримидин (6,7 г, 27 ммоль) и (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанол (2,5 г, 24 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (80 мл), к раствору добавляют 33% водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и хлорид тетрабутиламмония (667 мг, 2,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 40°С. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и трижды экстрагируют полученную смесь дихлорметаном (150 мл). Полученные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент петролейный эфир : этилацетат = 5:1) с получением (S)-5-бром-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)пиримидина (2,55 г, выход 39%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,03, m/z 273 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,79 (2Н, с), 4,84-4,75 (2Н, м), 4,19-4,13 (1Н, м), 3,92-3,86 (1Н, м), 3,80-3,75 (1Н, м), 3,70-3,61 (2Н, м), 2,03-1,95 (1Н, м), 1,93-1,84 (2Н, м), 1,70-1,61 (1Н, м).

[0247]

Пример а-05-01: (S)-N-(6-(2-((Тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 85]

[0248]

(S)-5-Бром-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)пиримидин (промежуточное соединение А-5-1, 150 мг, 0,55 ммоль) и N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение А-3-2, 246 мг, 0,71 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (9 мл), к раствору добавляют воду (1 мл), карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (64 мг, 55 мкмоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 130°С. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент петролейный эфир : этилацетат = 1:2) и ВЭЖХ с получением (S)-N-(6-(2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (45 мг, выход 20%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,20, m/z 411 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,76 (1Н, с), 9,18 (2Н, с), 8,47 (1Н, с), 7,90-7,85 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,03-3,97 (1Н, м), 3,77-3,71 (1Н, м), 3,65-3,60 (1Н, м), 3,56 (2Н, д, J=5,3 Гц), 2,06-1,99 (1Н, м), 1,95-1,74 (3Н, м), 1,65-1,55 (1Н, м), 0,99-0,97 (4Н, м).

[0249]

Промежуточное соединение В-1-1: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид

[Формула 86]

[0250]

6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амин (промежуточное соединение А-1-4, 400 мг, 0,88 ммоль) суспендируют в дихлорметане (8,6 мл), к суспензии добавляют N-этилдиизопропиламин (1,37 мл, 7,88 ммоль), 3-оксоциклобутанкарбоновую кислоту (0,23 мл, 2,89 ммоль) и ангидрид 1-пропилфосфоновой кислоты (0,78 мл, 2,63 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К полученной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ, содержащий 2% метанола) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамида (296,9 мг, выход: 61%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,18, m/z 553 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 10,4 (1Н, уш.с), 9,02 (2Н, с), 8,06 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,88 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,69-7,65 (1Н, м), 7,59-7,55 (1Н, м), 7,64-7,55 (1Н, м), 4,98-4,74 (2Н, м), 4,35-4,18 (1Н, м), 3,98-3,80 (1Н, м), 3,71-3,59 (2Н, м), 3,42-3,28 (3Н, м), 2,11-1,84 (2Н, м), 1,80-1,71 (3Н, м), 1,61-1,37 (1Н, м), 0,88 (9Н, с), 0,08 (3Н, с), 0,07 (3Н, с).

[0251]

Промежуточное соединение В-1-2: N-(6-2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамид

[Формула 87]

[0252]

N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение В-1-1, 100 мг, 0,18 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (0,9 мл), к раствору добавляют уксусную кислоту (0,1 мл), триацетоксиборогидрид натрия (77 мг, 0,36 ммоль) и морфолин (23,74 мкл, 0,27 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К полученной реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ, содержащий 2% метанол) и ВЭЖХ с получением целевого соединения - N-(6-2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамида (73,9 мг, выход 65,8%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,15, m/z 624 [М+Н]+.

[0253]

Пример b-01-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамид

[Формула 88]

[0254]

К N-(6-2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамиду (промежуточное соединение В-1-2, 45,5 мг, 0,07 ммоль) добавляют 2 N раствор соляной кислоты в метаноле (500 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Спустя 10 минут реакцию завершают и растворитель выпаривают в потоке азота. Часть остатка очищают с помощью SCX и автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ, содержащий 2% метанола) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамида (2 мг). Остальную реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-морфолиноциклобутан-1-карбоксамида (13,6 мг, выход: 37%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,01, m/z 510 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,00 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,93-7,87 (1Н, м), 7,65-7,58 (1Н, м), 5,09-4,77 (3Н, м), 4,30-4,19 (1Н, м), 4,07-3,98 (3Н, м), 3,97-3,91 (1Н, м), 3,91-3,84 (1Н, м), 3,30-3,15 (2Н, м), 3,00-2,89 (1Н, м), 2,76-2,63 (2Н, м), 2,35-2,22 (2Н, м), 2,14-1,99 (2Н, м), 1,77-1,69 (2Н, м), 1,29-1,23 (2Н, м).

[0255]

Соединение, представленное в таблице ниже, синтезируют аналогичным способом. В таблице ниже способ получения соединения соответствующего примера, на который делается ссылка, указан в колонке «Справочные способы получения».

[0256]

Промежуточное соединение В-2-1: (1S,2S)-2-((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол

[Формула 89]

[0257]

К 6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амину (промежуточное соединение А-1-4, 1,5 г, 3,28 ммоль), добавляют 2 N раствор соляной кислоты в метаноле (6 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент этилацетат : метанол) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ола (1,41 г) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,89, m/z 343 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,91-9,65 (2Н, уш.с), 9,12 (2Н, с), 8,34 (1Н, д, J=2,0 Гц), 8,12 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,86 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,65 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,60-7,50 (1Н, м), 7,50-7,32 (1Н, м), 4,70-4,69 (2Н, м), 4,02 (2Н, м), 3,99-3,72 (3Н, м), 1,97-1,71 (3Н, м), 1,68-1,52 (5Н, м), 1,52-1,34 (2Н, м).

[0258]

Промежуточное соединение В-2-2: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид

[Формула 90]

[0259]

(1S,2S)-2-((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение В-2-1, 1,41 г, 4,11 ммоль) растворяют в диметилформамиде (20,5 мл), к раствору добавляют 3-оксоциклобутанкарбоновую кислоту (703 мг, 6,16 ммоль), моногидрохлорид 1-гидроксибензотриазола (1,26 г, 8,21 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,57 г, 8, 21 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 60°С с нагревом. К полученной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамида (264 мг, выход 15%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,03, m/z 439 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,06-8,00 (1Н, м), 7,89-7,77 (1Н, м), 7,66-7,56 (1Н, м), 4,97 (1Н, д, J=14,4 Гц), 4,80 (1Н, д, J=14,4 Гц), 4,31-4,11 (1Н, м), 3,92-3,83 (1Н, м), 3,70-3,56 (2Н, м), 3,52-3,30 (3Н, м), 2,17-1,99 (2Н, м), 1,81-1,50 (4Н, м).

[0260]

Пример b-02-01: 3-((R)-3-Фторпирролидин-1-ил)-N-6-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 91]

[0261]

N-(6-(2- ((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение В-2-2, 53,6 мг, 0,12 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл), к раствору добавляют гидрохлорид (R)-(-)-3-фторпирролидина (23 мг, 0,18 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (51,81 мг, 0,24 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Спустя 1 час к реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (50 мкл) и продолжают перемешивание в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь перемешивают, органический слой отделяют и концентрируют в потоке азота, остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 3-[(3R)-3-фторпиридин-1-ил]-N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-гидроксициклопентокси]метил]пиримидин-5-ил]-1,3-бензотиазол-2-ил]циклобутанкарбоксамида (10,3 мг, выход 16%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,06, m/z 512 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,04-7,92 (1Н, м), 7,83 (1Н, уш. д, J=7,1 Гц), 7,63-7,53 (1Н, м), 5,53-5,18 (2Н, м), 5,10-4,79 (2Н, м), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,93-3,82 (1Н, м), 3,28-3,14 (3Н, м), 2,78 (5Н, уш.с), 2,35-2,23 (3Н, м), 2,16-1,99 (3Н, м), 1,62-1,48 (2Н, м).

[0262]

Соединения, представленные в таблицах ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблицах ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0263]

Пример b-03-01: 3-(Бицикло[1,1,1]пентан-1-ил(метил)амино)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 92]

[0264]

3-(3-Бицикло[1,1,1]пентаниламино)-N-[6-[2-[[(1S,2S)]-2-гидроксициклопентокси]метил]пиримидин-5-ил]-1,3-бензотиазол-2-ил]циклобутанкарбоксамид (пример b-02-29, 29 мг, 0,06 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,3 мл) и ТГФ (1 мл), к раствору добавляют формальдегид (10 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (18,25 мг, 0,09 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для экстракции, органический слой концентрируют в потоке азота и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 3-(бицикло[1,1,1]пентан-1-ил(метил)амино)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (12,9 мг, выход 43%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,31, m/z 520 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,06-7,99 (1Н, м), 7,91-7,84 (1Н, м), 7,67-7,58 (1Н, м), 5,01-4,90 (1Н, м), 4,84-4,75 (1Н, м), 4,26-4,15 (1Н, м), 3,90-3,79 (1Н, м), 3,18-3,08 (1Н, м), 3,08-2,97 (1Н, м), 2,52-2,34 (5Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,14-2,00 (4Н, м), 1,78-1,50 (5Н, м).

[0265]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0266]

Промежуточное соединение В-4-1: (1S,2S)-2-(Пиримидин-2-илметокси)циклопентилацетат

[Формула 93]

[0267]

(1S,2S)-2-(Пиримидин-2-илметокси)циклопентанол (39,03 г, 200,95 ммоль) растворяют в дихлорметане (402 мл) и перемешивают раствор при 0°С с охлаждением. К раствору добавляют триэтиламин (56,02 мл, 402 ммоль), 4-диметиламинопиридин (1,96 г, 16,08 ммоль) и уксусный ангидрид (36,09 мл, 381,8 ммоль) и перемешивают полученную смесь. Спустя 10 минут реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают полученную смесь и добавляют дихлорметан для экстракции. Водный слой снова экстрагируют дихлорметаном, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ, содержащий 2% метанола) с получением целевого соединения - [(1S,2S)-2-(пиримидин-2-илметокси)циклопентил]ацетата (22,73 г, выход 48%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,92, m/z 238 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,73 (2Н, д, J=5, 0 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=5,0, 5,0 Гц), 4,85-4,82 (2Н, м), 4,36-4,24 (1Н, м), 4,24-4,16 (1Н, м), 4,19 (1Н, дд, J=4,0, 4,0 Гц), 2,12-1,95 (2Н, м), 1,85-1,69 (4Н, м), 1,75 (3Н, с).

[0268]

Промежуточное соединение В-4-2: (1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[Формула 94]

[0269]

К (1S,2S)-2-(пиримидин-2-илметокси)циклопентилацетату (промежуточное соединение В-4-1, 40,1 г, 169,7 ммоль) добавляют ТГФ (339,5 мл), затем добавляют бис(пинаколато)дибор (47,41 г, 186,7 ммоль) и 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантолин (0,8 г, 3,39 ммоль), атмосферу заменяют на аргон, к смеси добавляют (1,5-циклооктадиен)метокси)иридий(I) димер (1,13 г, 1,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 80°С с нагревом. К реакционной смеси добавляют (1,5-циклооктадиен)метокси)иридий(I) димер (1,13 г, 1,7 ммоль), 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантолин (0,8 г, 3,39 ммоль), и бис(пинаколато)дибор (2,1 г, 8,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 6,5 часов с нагревом. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют и сушат в вакууме с получением (1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата(99,24 г) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,78, m/z 281 [М+Н]+ (обнаруживают как бороновую кислоту).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 4,89-4,77 (2Н, м), 4,06-4,02 (1Н, м), 2,02-2,01 (3Н, с), 1,88-1,83 (6Н, м), 1,36-1,35 (12Н, с).

[0270]

Промежуточное соединение В-4-3: (1S,2S)-2-((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[Формула 95]

[0271]

К 2-амино-6-бромбензотиазолу (20,3 мг, 88,61 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (243,6 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют карбонат цезия (88,61 г, 265,82 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (6,48 г, 8,86 ммоль), [(1S, 2S)-2-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]метокси]циклопентил]ацетат (88,15 г, 15, 63 ммоль) и воду (60,9 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 80°С с нагревом. К реакционной смеси добавляют [(1S,2S)-2-[[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]метокси]циклопентил]ацетат (21 г, 58 ммоль), карбонат цезия (28,4 г, 88,61 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (2,1 г, 2 6,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 90°С с нагревом. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют через слой целита и экстрагируют фильтрат этилацетатом. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент: хлороформ, содержащий от 1 до 2% метанола) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)метокси)циклопентилацетата (30,06 г, выход 88%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,16, m/z 385 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,96 (2Н, с), 7,84-7,75 (1Н, м), 7,70-7,62 (1Н, м), 7,57-7,45 (1Н, м), 5,34-5,24 (2Н, м), 5,24-5,12 (1Н, м), 4,94-4,80 (2Н, м), 4,13-4,06 (1Н, м), 2,23-2,11 (1Н, м), 2,09-2,00 (1Н, м), 2,04 (3Н, с), 1,89-1,63 (4Н, м).

[0272]

Промежуточное соединение В-4-4: (1S,2S)-2-((5-(2-(3-оксоциклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[Формула 96]

[0273]

(1S,2S)-2-(((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил) метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-3, 17 г, 44, 22 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл) и ТГФ (130 мл), к раствору добавляют N-диизопропиламин (23,11 мл, 132,66 ммоль), 3-оксоциклобутан-1-карбоновую кислоту (6,05 г, 53,06 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (19,74 мл, 66,33 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом: хлороформ, содержащий от 2 до 5% метанола) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-(3-оксоциклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (13,13 г, выход 62%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,36, m/z 481 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 8,04 (1Н, м), 7,86 (1Н, м), 7,68-7,61 (1Н, м), 5,23-5,15 (1Н, м), 4,89 (2Н, м), 4,13-4,06 (1Н, м), 3,69-3,58 (1Н, м), 3,54-3,43 (1Н, м), 3,43-3,31 (2Н, м), 2,24-2,13 (1Н, м), 2,06-2,02 (3Н, м), 1,90-1,60 (5Н, м).

[0274]

Промежуточное соединение В-4-5: трет-Бутил-(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[Формула 97]

[0275]

(1S,2S)-2-((5-(2-(3-Оксоциклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-4, 13,14 г, 27, 34 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл) и ТГФ (100 мл), к раствору добавляют (3S)-1-Вос-3-метилпиперазин (10,95 г, 54,68 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Спустя 15 минут к реакционной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (8,69 г, 41,01 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют (3S)-1-Вос-3-метилпиперазин (2,73 г, 13,7 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (1,7 г, 8,2 ммоль) и дополнительно перемешивают полученную смесь в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои фильтруют и концентрируют, полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением трет-бутил-(S)-4-((1S,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (9,2548 г, выход 51%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,69, m/z 666 [М+Н]+.

[0276]

Пример b-04-01: трет-Бутил-(S)-4-((1S,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[Формула 98]

[0277]

К трет-бутил-(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилату (промежуточное соединение В-4-5, 6,01 г, 9,04 ммоль) добавляют метанол (30 мл) и ТГФ (70 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют карбонат калия (3,75 г, 27,12 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол = 98:2) с получением трет-бутил-(S)-4-((1S,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,88 г, выход 87%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,44, m/z 623 [М+Н]+

[0278]

Промежуточное соединение В-4-6: (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 99]

0279]

К трет-бутил-(S)-4-((1S,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилату (пример b-04-01, 4,88 г, 7,84 ммоль) добавляют дихлорметан (280 мл) и ТГФ (120 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют соляную кислоту (13 мл, 428,67 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь очищают с помощью SCX с получением (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (3,05 г, выход 74%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,88, m/z 524 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,18 (2Н, с), 8,52-8,45 (1Н, м), 7,68-7,63 (1Н, м), 7,48-7,34 (1Н, м), 4,72-4,67 (2Н, м), 4,06-3,98 (1Н, м), 3,89-3,77 (1Н, м), 3,13-3,01 (4Н, м), 2,97-2,87 (1Н, м), 2,87-2,78 (1Н, м), 2,72-2,61 (1Н, м), 2,43-2,22 (3Н, м), 2,23-2,05 (2Н, м), 1,94-1,75 (2Н, м), 1,68-1,53 (3Н, м), 1,52-1,38 (1Н, м), 1,07 (3Н, д, J=5,5 Гц).

[0280]

Пример b-04-02: (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 100]

[0281]

К (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамиду (3,05 г, 5,84 ммоль) добавляют дихлорметан (320 мл) и ТГФ (160 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (3,05 мл, 17,51 ммоль), 2-метоксиизоникотиновую кислоту (960,3 мг, 7 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (5,14 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент этилацетат : метанол = 80:20) с получением (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (272,9 мг, выход 7%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,08, m/z 642 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,01 (с, 2Н), 8,62-8,46 (1Н, м), 8,10-8,00 (1Н, м), 7,95-7,81 (1Н, м), 7,71-7,57 (1Н, м), 7,22-7,14 (1Н, м), 7,14-7,05 (1Н, м), 5,02-4,90 (1Н, м), 4,90-4,71 (1Н, м), 4,28-4,07 (1Н, м), 3,99-3,81 (2Н, м), 3,81-3,67 (1Н, м), 3,57-3,30 (2Н, м), 3,29-3,09 (2Н, м), 3,09-2,94 (1Н, м), 2,84-2,73 (1Н, м), 2,73-2,63 (2Н, м), 2,63-2,58 (3Н, м), 2,49-2,32 (3Н, м), 2,33-2,21 (1Н, м), 2,18-1,96 (2Н, м), 1,81-1,51 (4Н, м), 1,18-1,09 (1Н, м), 0,99-0,91 (1Н, м).

[0282]

Соединения, представленные в таблицах ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблицах ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0283]

Пример b-05-01: (1R,3s)-3-((S)-4-Ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 101]

[0284]

(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение В-4-6, 27,7 мг, 0,05 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,3 мл), к раствору добавляют ацетилхлорид (4,52 мкл, 0,06 ммоль) и триэтиламин (14,77 мкл, 0,11 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой концентрируют в потоке азота и полученный сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1R,3s)-3-((S)-4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (14,2 мг, выход 47%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,99, m/z 565 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00-8,95 (2Н, м), 8,02-7,98 (1Н, м), 7,86-7,80 (1Н, м), 7,63-7,57 (1Н, м), 4,95-4,88 (1Н, м), 4,81-4,71 (1Н, м), 4,21-4,11 (1H, м), 3,85-3,78 (1H, м), 3,77-3,70 (1H, м), 3,59-3,52 (1H, м), 3,40-3,36 (1H, м), 3,35-3,25 (1H, м), 3,24-3,07 (2H, м), 3,06-2,96 (1Н, м), 2,82-2,71 (1Н, м), 2,69-2,57 (2Н, м), 2,08 (4Н, м), 2,03-1,96 (1Н, м), 1,77-1,49 (5Н, м), 1,06-0,99 (3Н, м).

[0285]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0286]

Промежуточное соединение В-6-1: трет-Бутил-(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[Формула 102]

[0287]

(1S,2S)-2-((5-(2-(3-Оксоциклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-4, 15 г, 31,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (156 мл), к раствору добавляют гидрохлорид (3S)-1-Вос-3-метилпиперазина (1,5 г, 46,8 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (13,2 г, 62,4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляют 25% водный раствор аммиака и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Полученный органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутил-(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (10 г, выход 48%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,68, m/z 665 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (с, 2Н), 7,99 (уш.с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,61 (уш. д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,55-7,27 (м, 2Н), 7,00 (с, 2Н), 5,36-5,16 (м, 2Н), 4,98-4,77 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,82-3,31 (м, 7Н), 3,30-2,93 (м, 4Н), 2,67-2,48 (м, 3Н), 2,39-2,25 (м, 2Н), 2,13 (с, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,82 (м, 3Н), 1,54-1,45 (м, 9Н), 1,00-0,90 (м, 3Н).

[0288]

Промежуточное соединение В-6-2: (1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-Метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[Формула 103]

[0289]

К трет-бутил-(S)-4-((3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-ацетоксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилату (промежуточное соединение В-6-1, 5,3 г, 7,97 моль) добавляют дихлорметан (80 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (6,1 мл, 7 9,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Полученную сырую реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой сушат над сульфатом магния и растворитель испаряют при пониженном давлении с получением (1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (3,7 г, выход 82%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,12, m/z 565 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (с, 2Н), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 5,20 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4, 98-4, 77 (м, 2Н), 4,10 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,43-3,16 (м, 3Н), 3,15-3,00 (м, 2Н), 2,97 (уш.с, 1Н), 2,92-2,70 (м, 2Н), 2,68-2,44 (м, 3Н), 2,44-2,30 (м, 2Н), 2,22-1,98 (м, 5Н), 1,88-1,60 (м, 4Н), 1,43-1,19 (м, 1Н), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3Н).

[0290]

Пример b-06-01: (S)-N-Этил-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамид

[Формула 104]

[0291]

К (1S,2S)-2-((5-(2-((1R,3s)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетату (промежуточное соединение В-6-2, 31,9 мг, 0,06 моль) добавляют дихлорметан (1 мл) и ТГФ (0,75 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют этиловый эфир изоциановой кислоты (5,37 мкл, 0,07 ммоль) и триэтиламин (15,75 мкл, 0,11 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют метанол (1 мл) и триэтиламин (12 мкл), перемешивают полученную смесь, добавляют карбонат калия (20 мг) и затем 2 N раствор гидроксида натрия (50 мкл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель испаряют в потоке азота и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением (S)-N-этил-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-3-метилпиперазин-1-карбоксамида (8,4 мг, выход 25,0%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,02, m/z 594 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,98-8,95 (2Н, м), 8,02-7,94 (1Н, м), 7,86-7,78 (1Н, м), 7,62-7,56 (1Н, м), 4,94-4,86 (1Н, м), 4,78-4,69 (1Н, м), 4,20-4,09 (1Н, м), 3,86-3,76 (1Н, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,39-3,32 (2Н, м), 3,25-3,17 (2Н, м), 3,17-3,08 (1Н, м), 3,07-2,95 (2Н, м), 2,74-2,65 (1Н, м), 2,53-2,45 (1Н, м), 2,45-2,29 (3Н, м), 2,29-2,19 (1Н, м), 2,11-1,95 (2Н, м), 1,75-1,49 (4Н, м), 1,01 (3Н, д, J=6,6 Гц).

[0292]

Соединение, представленное в таблице ниже, синтезируют аналогичным способом. В таблице ниже способ получения соединения соответствующего примера, на который делается ссылка, указан в колонке «Справочные способы получения».

[0293]

Пример b-07-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 105]

[0294]

(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид (пример В-4-6, 0,10 г, 0,19 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (42 мкл, 0,29 ммоль) суспендируют в ТГФ (634 мкл), к суспензии добавляют N-этилдиизопропиламин (83 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 50°С в течение 15 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют метанол (4 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Полученный сырой продукт очищают с помощью SCX и ВЭЖХ с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (22 мг, выход 19%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,33, m/z 605 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДMCOd6): δ (м.д.) 9,14 (2Н, с), 8,29 (1Н, м), 7,75-7,65 (2Н, м), 4,71-4,67 (3Н, м), 4,02 (1Н, уш. м), 3,83-3,80 (1Н, м), 3,17-3,07 (2H, м), 2,95-2,82 (2Н, м), 2,67-2,62 (3Н, м), 2,30-2,23 (2Н, м), 2,54-2,43 (2Н, м), 2,19-2,02 (4Н, м), 1,92-1,76 (2Н, м), 1,65-1,55 (3Н, м), 1,47-1,40 (1Н, м), 0,95 (3Н, д, J=6,4 Гц).

[0295]

Промежуточное соединение В-8-1: трет-Бутил-(S)-4-циклопропил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат

[Формула 106]

[0296]

трет-Бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (1 г, 5.0 ммоль) и (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1 мл, 5,0 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавляют уксусную кислоту (0,57 мл, 10 ммоль) и цианоборогидрид натрия (62 7 мг, 10 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 6 часов. Полученную сырую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляют воду (1 мл) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (6 мл) и затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Полученный водный слой экстрагируют хлороформом (20 мл), органический слой промывают 1 М водным гидроксидом натрия. Объединенный водный слой экстрагируют хлороформом (6 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-(S)-4-циклопропил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,21 г) в виде сырого продукта.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 4,18-4,16 (1Н, м), 3,79-3,76 (1Н, м), 2,99-2,92 (1Н, м), 2,86-2,83 (1Н, м), 2,71-2,68 (1Н, м), 2,36-2,33 (1Н, м), 2,19-2,12 (1Н, м), 1,57-1,52 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,13 (3Н, д, J=6,7 Гц), 0,44-0,28 (4Н, м).

[0297]

Промежуточное соединение В-8-2: Гидрохлорид (S)-l-циклопропил-3-метилпиперазина

[Формула 107]

[0298]

Упомянутый выше сырой продукт, трет-бутил-(S)-4-циклопропил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение В-8-1, 1,2 г), растворяют в 4 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную сырую реакционную смесь трижды подвергают азеотропной перегонке с этилацетатом с получением гидрохлорида (S)-1-циклопропил-3-метилпиперазина (1,2 г) в виде сырого продукта.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 3,90-3,77 (3Н, м), 3,74-3,70 (1Н, м), 3,61-3,47 (2Н, м), 3,36-3,30 (1Н, м), 2,98-2,92 (1Н, м), 1,44 (3Н, д, J=6,5 Гц), 1,23-1,19 (2Н, м), 1,02-0,96 (2Н, м).

[0299]

Пример b-08-01: 3-((S)-4-Циклопропил-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 108]

[0300]

К N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамиду (промежуточное соединение В-2-2, 40,2 мг, 0,09 ммоль) добавляют дихлорметан (1,5 мл) и ТГФ (1,3 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют гидрохлорид (S)-1-циклопропил-3-метилпиперазина (промежуточное соединение В-8-2, 25,7 мг, 0,18 ммоль), перемешивают полученную смесь, к реакционной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (29,14 мг, 0,14 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют гидрохлорид (S)-1-циклопропил-3-метилпиперазина (25,7 мг, 0,18 ммоль), уксусную кислоту (200 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (29,14 мг, 0,14 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение дополнительных 5 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой концентрируют продувкой азотом и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 3-((S)-4-циклопентил-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (4,3 мг, выход 8%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,13, m/z 563 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,92 (2Н, с), 7,93-7,88 (1Н, м), 7,78-7,70 (1Н, м), 7,55-7,48 (1Н, м), 4,92-4,81 (1Н, м), 4,80-4,67 (1Н, м), 4,18-4,09 (1Н, м), 3,84-3,76 (1Н, м), 3,36-3,30 (1Н, м), 2,97-2,88 (1Н, м), 2,78-2,70 (2Н, м), 2,59 (4Н, с), 2,49-2,37 (4Н, м), 2,35-2,25 (2Н, м), 2,23-2,11 (2Н, м), 2,08-1,92 (3Н, м), 1,74-1,62 (3Н, м), 1,61-1,48 (3Н, м), 1,01 (3Н, уш. д, J=6,l Гц), 0,45-0,33 (4Н, м).

[0301]

Промежуточное соединение С-1-1: N-(7-Оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид

[Формула 109]

[0302]

2-Амино-5,6-дигидро-4Н-бензотиазол-7-он (60 г, 357 ммоль) суспендируют в уксусном ангидриде (300 мл) и кипятят с обратным холодильником полученную суспензию в течение 4 часов. Полученную сырую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осажденные вещества собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением N-(7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамида (69,6 г, выход 93%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,75, m/z 211 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,52 (1Н, с), 2,85 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,51-2,47 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,11-2,05 (2Н, м).

[0303]

Промежуточное соединение С-1-2: N-(6,6-Дибром-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид

[Формула 110]

[0304]

N-(7-Оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид (промежуточное соединение С-1-1, 30 г,143 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (300 мл), к суспензии добавляют 48% бромистоводородную кислоту (3,2 мл, 2 9 ммоль) и бром (29 мл, 571 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 2 4 часов. К полученной реакционной смеси добавляют воду (300 мл). Эту же операцию проводят для 2 загрузок, полученные осажденные вещества объединяют, собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением N-(6,6-дибром-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамида (75,3 г, 72%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,21, m/z 366 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДMCOd6): δ (м.д.) 12,88 (1Н, с), 3,15 (2Н, т, J=5, 8 Гц), 2,97 (2Н, т, J=5,8 Гц), 2,22 (3Н, с).

[0305]

Промежуточное соединение С-1-3: N-(6-Бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид

[Формула 111]

[0306]

N-(6,6-Дибром-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид (промежуточное соединение С-1-2, 37,6 г, 102 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (300 мл), к суспензии по каплям добавляют диазабициклоундецен (46 мл, 307 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (300 мл), перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл), перемешивание прекращают и оставляют реакционную смесь в покое на 30 минут. Ту же операцию выполняют для 2 загрузок, собирают осажденные вещества фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением N-(6-бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)ацетамида (68,4 г) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,90, m/z 286 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 7,37 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,86 (1Н, д, J=8,4 Гц), 2,17 (3Н, с).

[0307]

Соединение, представленное в таблице ниже, синтезируют аналогичным способом. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0308]

Промежуточное соединение С-1-4: 2-амино-6-бромбензо[d]тиазол-7-ол

[Формула 112]

[0309]

Упомянутый выше сырой продукт, N-(6-бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид (промежуточное соединение С-1-3, 68,4 г), суспендируют в метаноле (240 мл) и 5 М водной соляной кислоте (360 мл) и перемешивают полученную суспензию при 75°С в течение 14 часов. Метанол из полученной сырой реакционной смеси удаляют при пониженном давлении, к реакционной смеси по каплям при охлаждении льдом добавляют 5 М водный гидроксид натрия для нейтрализации. Осажденный твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением 2-амино-6-бромбензо[d]тиазол-7-ола в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,84, m/z 244 [М+Н]+ (обнаруживают как бороновую кислоту).

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 9,92 (1Н, с, уш.), 7,52 (2Н, с), 7,28 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,81 (1Н, д, J=8,4 Гц).

[0310]

Промежуточное соединение С-1-5: 2-(6-Бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-дион

[Формула 113]

[0311]

Упомянутый выше сырой продукт, 2-амино-6-бромбензо[d]тиазол-7-ол (промежуточное соединение С-1-4, 163 ммоль), суспендируют в N, N-диметилформамиде (137 мл), к суспензии добавляют уксусную кислоту (137 мл), ангидрид фталевой кислоты (48 г, 326 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 120°С в течение 5 часов. Полученную сырую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осажденные вещества собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением 2-(6-бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (54,7 г, выход для 3 стадий 89%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,23, m/z 374 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 10,76 (1Н, с), 8,08-8,04 (2Н, м), 7,99-7,96 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, J=8,6), 7,49 (1Н, д, J=8,6).

[0312]

Промежуточное соединение С-1-6: 2-(6-Бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-дион

[Формула 114]

[0313]

2-(6-Бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (промежуточное соединение С-1-5, 54,7 г, 14 6 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (547 мл), к раствору добавляют йодметан (27 мл, 437 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (102 мл, 583 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 9 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (110 мл), осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением 2-(6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (52,0 г, 92%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,74, m/z 388 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДMCOd6): δ (м.д.) 8,09-8,06 (2Н, м), 8,01-7,96 (2Н, м), 7,76 (2Н, м), 4,03 (3Н, с).

[0314]

Промежуточное соединение С-1-7: 6-Бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-амин

[Формула 115]

[0315]

2-(6-Бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (промежуточное соединение С-1-6, 52,0 г, 134 ммоль) суспендируют в этаноле, к суспензии добавляют гидразина моногидрат (7,1 мл, 147 ммоль) и кипятят с обратным холодильником полученную смесь в течение 1 часа при перемешивании. Полученную сырую реакционную смесь охлаждают до 50°С, осадок удаляют фильтрацией и промывают реакционную смесь тетрагидрофураном. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-амина (41,6 г) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,23, m/z 258 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 7,69 (2Н, с), 7,40 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,85 (3Н, с).

[0316]

Промежуточное соединение С-1-8: (1S,2S)-2-((5-(2-амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[Формула 116]

[0317]

Упомянутый выше сырой продукт, 6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-амин (промежуточное соединение С-1-7, 12,35 г, 38,6 ммоль), суспендируют в 1,4-диоксане, к суспензии добавляют упомянутый выше сырой продукт (1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-2, 46,6 г, 77,2 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5,7 г, 7,7 ммоль), карбонат цезия (37,7 г,116 ммоль) и воду (25 мл) и перемешивают полученную смесь при 130°С в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают водой (200 мл). Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (200 мл), объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 100:0 до 95:5) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (19,3 г) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,22, m/z 415 [М+Н]+.

[0318]

Промежуточное соединение С-1-9: (1S,2S)-2-((5-(2-Амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол

[Формула 117]

[0319]

Упомянутый выше сырой продукт, (1S, 2S)-2-((5-(2-амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение С-1-8, 20 г), растворяют в метаноле (100 мл), к раствору добавляют 5 М водный гидроксид натрия (100 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (100 мл), насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и хлороформ (400 мл) и органический слой отделяют. Водный слой дважды экстрагируют хлороформом, объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 99:1 до 92:8) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ола (8,1 г, выход для 2 двух стадий 54%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,93, m/z 373 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 8,93 (2Н, с), 7,73 (2Н, с), 7,36 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,72 (1Н, д, J=4,0 Гц), 4,68 (1Н, м), 4,05-4,01 (1Н, м), 3,84-3,81 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 1,92-1,77 (2Н, м), 1,69-1,53 (3Н, м), 1,48-1,41 (1Н, м).

[0320]

Пример с-01-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 118]

[0321]

(1S,2S)-2-((5-(2-Амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение С-1-9, 5,7 г, 15,3 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (31 мл), к раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (8 мл, 46 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (2,1 мл, 23 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют циклопропанкарбонилхлорид (700 мкл, 7,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 минуты. К реакционной смеси добавляют N-этилдиизопропиламин (1,66 мл, 7,7 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (700 мкл, 7,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют метанол (122 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и концентрируют полученную смесь при пониженном давлении. К полученной реакционной смеси добавляют воду (30 мл) и экстрагируют полученную смесь 3 раза смесью хлороформ : метанол (9:1, об./об.). Объединенный органический слой концентрируют, полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 75:25 до 0:100, далее этилацетат : метанол = от 100:0 до 90:10) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (6,6 г, выход 98%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,19, m/z 441 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,81 (2Н, м), 4,20-4,17 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 2,06-1,93 (3Н, м), 1,78-1,67 (3Н, м), 1, 60-1,52 (1Н, м), 1,12-1,08 (2Н, м), 1,07-1,01 (2Н, м).

[0322]

Пример с-02-01: (1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-2-метоксициклопропан-1-карбоксамид

[Формула 119]

[0323]

(1S,2S)-2-((5-(2-Амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение С-9-9, 540 мг, 110 мкмоль) и (1R,2R)-2-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (16 мг, 160 мкмоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (537 мкл), к раствору добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (33 мг, 210 мкмоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (41 мг, 210 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при 70°С в течение 5 часов. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-2-метоксициклопропан-1-карбоксамида (33 мг, выход 67%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,31, m/z 455 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 7,63 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,81 (2Н, м), 4,20-4,17 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м), 3,83 (3Н, с), 2,06-1,94 (2Н, м), 1,78-1,67 (4Н, м), 1, 60-1,48 (2Н, м), 1,33-1,29 (1Н, м), 1,20 (3Н, д, J=6,0 Гц), 0,90-0,85 (1Н, м).

[0324]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0325]

Промежуточное соединение С-3-1: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид

[Формула 120]

[0326]

(1S,2S)-2-((5-(2-амино-7-метоксибензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение С-9-9, 805 мг, 2,2 ммоль) и (3-оксоциклобутил)карбоновую кислоту (370 мг, 3,2 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (7,7 мл), к раствору добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (662 мг, 4,3 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (829 мг, 4,3 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 20 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и отделяют органический слой. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный сырой продукт с использованием автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 98:2 до 80:20) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамида (990 мг, выход 98%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,11, m/z 469 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 0,92 (2Н, м), 7,66-7,61 (1Н, м), 7,54-7,51 (1Н, м), 4,81 (2Н, с), 4,21-4,17 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,58-3,35 (5Н, м), 2,62-2,41 (1Н, м), 2,06-1,94 (2Н, м), 1,78-1,67 (3Н, м), 1,60-1,52 (1Н, м).

[0327]

Пример с-03-01: трет-Бутил-(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат

[Формула 121]

[0328]

N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение С-3-1, 967 мг, 2,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (19 мл) и тетрагидрофуране (3,8 мл), к раствору добавляют (3S)-1-Вос-3-метилпиперазин (827 мг, 4,1 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (656 мг, 3,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 98:2 до 80:20) с получением трет-бутил-(S)-4-((1s,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,18 г, выход 88%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,48, m/z 653 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 7,63 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,81 (2Н, с), 4,20-4,17 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,51-3,35 (4Н, м), 2,73-2,68 (1Н, м), 2,60 (1Н, м), 2,52-2,17 (5Н, м), 2,06-1,94 (2Н, м), 1,78-1,67 (3Н, м), 1,61-1,52 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,03 (3Н, д, J=6,5 Гц).

[0329]

Промежуточное соединение С-3-2: (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиридин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 122]

[0330]

трет-Бутил-(S)-4-((ls,3R)-3-((6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)циклобутил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (пример с-03-01, 1,16 г, 1,8 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), к раствору добавляют концентрированную соляную кислоту (2,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (2 мл) и 2 8% водный раствор аммиака (8 мл) и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиридин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (1,0 г, колич.).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,92, m/z 553 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,01 (2Н, с), 7,62 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,81 (2Н, с), 4,20-4,17 (1Н, м), 3,91-3,88 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,19-3,02 (2Н, м), 2,95-2,91 (1Н, м), 2,85-2,73 (3Н, м), 2,55-2,27 (6Н, м), 2,18-2,11 (1Н, м), 2,06-1,94 (2Н, м), 1,78-1,67 (3Н, м), 1,60-1,52 (1Н, м), 1,06 (3Н, д, J=6,4 Гц).

[0331]

Пример с-03-02: (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[Формула 123]

[0332]

(1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиридин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение С-3-2, 50 мг, 90 мкмоль) растворяют в дихлорметане, к раствору добавляют 2-метилизоникотиновую кислоту (15 мг, 110 мкмоль), N-этилдиизопропиламин (47 мкл, 270 ммоль) и ангидрид пропилфосфоновой кислоты (1,7 М раствор в этилацетате, 80 мкл, 140 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и хлороформ для экстракции. Органический слой концентрируют в потоке N2 и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1R,3s)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (38 мг, выход 62%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,11, m/z 672 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,52 (1Н, уш.с), 8,99 (2Н, с), 8,52 (1Н, д, J=5,0 Гц), 7,63 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,4), 7,24-7,21 (1Н, м), 7,17-7,13 (1Н, м), 4,73-4,72 (1Н, м), 4,70 (2Н, м), 3,85-3,83 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 3,70-3,52 (2Н, м), 3,25 (2Н, м), 3,10-2,94 (3Н, м), 2,68-2,63 (1Н, м), 2,38-2,32 (1Н, м), 2,28-2,21 (2Н, м), 2,18-2,06 (3Н, м), 1,92-1,77 (2Н, м), 1,66-1,55 (3Н, м), 1,48-1,41 (1Н, м), 1,25-1,24 (1Н, м), 1,01-0,99 (2Н, м), 0,88-0,82 (2Н, м).

[0333]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0334]

Промежуточное соединение С-4-1: N-(6-Бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 124]

[0335]

N-(6-Бром-7-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-9-10, 1,5 г, 4,8 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), к раствору добавляют йодметан (813 мг, 5,7 ммоль), йодид калия(79 мг, 478 мкмоль) и карбонат калия (1,32 г, 9,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением N-(6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (400 мг, выход 26%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,56, m/z 326 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,79 (1Н, уш.с), 7,64 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,95 (3Н, с), 2,01-1,99 (1Н, м), 0,99-0,96 (4Н, м).

[0336]

Пример с-04-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-Дифтор-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 125]

[0337]

Транс-2-((5-бромпиримидин-2-ил)метокси)-4,4-дифторциклопропан-1-ол (промежуточное соединение А-4-2, 1 г, 3,2 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (15 мл), к раствору добавляют бис(пинаколато)дибор (1,1 г, 4,8 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,24 г, 0,32 ммоль) и ацетат калия (0,95 г, 9,7 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 80°С. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 1,50 г сырого промежуточного продукта. Полученный продукт растворяют в ацетонитриле (8 мл) и воде (1 мл), к раствору добавляют N-(6-бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-4-1, 400 мг, 1,22 ммоль), фторид цезия (0,37 г, 2,4 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (43 мг, 61 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при 130°С в течение 2 часов с микроволновым облучением. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол = 30:1) и ВЭЖХ с получением N-(6-(2-(((транс-4,4-дифтор-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (160 мг, выход 2 8%). Полученную смесь стереоизомеров разделяют с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IC (DAICEL); подвижная фаза, нормальный гексан : этанол = 50:50) с получением целевого N-(6-(2-((((1S,2S)-4,4-дифтор-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (42,5 мг).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,30, m/z 477 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 7,62 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,4 Гц), 5,37-5,36 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 4,20 (1Н, м), 4,05 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 2,58-2,44 (2Н, м), 2,26-2,15 (1Н, м), 2,09-1,97 (2H, м), 0,98-0,96 (4Н, м).

[0338]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0339]

Промежуточное соединение С-5-1: трет-Бутил-3-(((6-бром-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат

[Формула 126]

[0340]

N-(6-Бром-7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-4-1, 0,2 г, 0,64 ммоль), 1-Вос-3-фторазетидин-3-метанол (0,26 мг, 1,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,50 г, 1,9 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (3,2 мл), к суспензии по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (0,35 мл, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране и толуоле (6,4 мл, 1:1, об./об.) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 88:12 до 0:100) с получением трет-бутил-3-(((6-бром-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата (629 мг) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,86, m/z 500 [М+Н]+.

[0341]

Промежуточное соединение С-5-2: трет-Бутил-3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат

[Формула 127]

[0342]

Упомянутый выше сырой продукт, трет-бутил-3-(((6-бром-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение С-5-1, 344 мг), суспендируют в ацетонитриле (3,5 мл) и воде (0,35 мл), к суспензии добавляют 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин (промежуточное соединение А-1-3, 0,38 г, 0,70 ммоль), фторид цезия (106 мг, 0.70 ммоль) и бис(ди-трет-бутил-(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (50 мг, 7 0 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при 130°С в течение 4 часов с микроволновым облучением. К полученной сырой реакционной смеси добавляют этилацетат (12 мл) и воду (3 мл), органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 88:12 до 0:100) с получением трет-бутил-3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилата (116 мг, выход для 2 стадий 46%).

ЖХМС (ЖХ-6), RT=1,57, m/z 72 8 [М+Н]+.

[0343]

Промежуточное соединение С-5-3: N-(7-((3-Фторазетидин-3-ил)метокси)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 128]

[0344]

трет-Бутил-3-(((6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-2-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]тиазол-7-ил)окси)метил)-3-фторазетидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение С-5-2, 112 мг, 0,15 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,6 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,40 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью SCX с получением N-(7-((3-фторазетидин-3-ил)метокси)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде сырого продукта. ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,98, m/z 514 [М+Н]+. [0345]

Пример с-05-01: N-(7-((3-Фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[Формула 129]

[0346]

1/3 Количества полученного выше сырого продукта, N-(7-((3-фторазетидин-3-ил)метокси)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (промежуточное соединение С-5-3), растворяют в метаноле и дихлорметане (2 мл, 1:1, об./об.), к раствору добавляют формальдегид (37% водный раствор, 12 мкл, 0,16 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (34 мг, 0,16 моль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью SCX и ВЭЖХ с получением N-(7-((3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (13,9 мг, выход для 2 стадий 50%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,16, m/z 528 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,02 (2Н, с), 7,67 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8,3 Гц), 4,81 (2Н, с), 4,23 (1Н, с), 4,20-4,16 (2Н, м), 3, 90-3, 87 (1Н, м), 3, 50-3, 44 (2Н, м), 3,21-3,13 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,05-1,93 (3Н, м), 1, 78-1, 67 (3Н, м), 1,60-1,52 (1Н, м), 1,12-1,01 (4Н, м).

[0347]

Промежуточное соединение С-6-1: N-(6-Бром-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметокси)циклопропанкарбоксамид

[0348]

К N-(6-бром-7-гидрокси-1,3-бензотиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамиду (промежуточное соединение С-1-10, 5,41 г, 17,27 ммоль) добавляют дихлорметан (173 мл) и перемешивают полученную смесь при 0°С с охлаждением. К реакционной смеси медленно, порциями объемом 1 мл, добавляют N, N-диизоропиламин (15,04 мл, 86,37 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (3,94 мл, 51,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С с охлаждением в течение некоторого времени и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют - N,N-диизоропиламин (3,01 мл, 17,27 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (0,6б мл, 8,63 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и насыщенный раствор соли и дихлорметан для экстракции. Водный слой снова экстрагируют дихлорметаном. Органические слои объединяют, снова промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан:этилацетат = от 80:20 до 70:30) с получением N-(6-бром-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметокси)циклопропанкарбоксамида (4,3 г, твердое белове вещество, выход 63%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,91, m/z 401 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 7, 59-7, 56 (1Н, м), 7,49-7,43 (1Н, м), 5,94-5,91 (2Н, с), 5,32-5,30 (2Н, с), 3,72-3,69 (3Н, с), 3,57-3,52 (3Н, с), 1,30-1,25 (2Н, м), 1,17-1,14 (1Н, м), 1,11-1,05 (2Н, м).

[0349]

Промежуточное соединение С-6-2: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид

[0350]

К смеси N-(6-бром-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметокси)циклопропанкарбоксамида (промежуточное соединение С-6-1, 4,2 г, 10,47 ммоль) и 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидина (промежуточное соединение А-1-3, 6,82 г, 15,71 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (43 мл), к смеси добавляют карбонат цезия (10,24 г, 31,42 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (766,3 мг, 1,05 ммоль) и воду (10,64 мл) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 30 минут с нагревом. Полученную реакционную смесь фильтруют через слой целита и экстрагируют фильтрат этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан:этилацетат = 60:40) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамида (5,13 г, выход 78%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,16, 2,27, m/z 629 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,97 (2Н, с), 7,71 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,0 Гц), 5,97 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 4,96 (1Н, с), 4, 36-4, 24 (1Н, м), 3, 95-3, 85 (2Н, м), 3,57 (3Н, с), 3,29 (3Н, с), 2,31 (1Н, с), 2, 04-1, 95 (2Н, м), 1, 76-1, 73 (2Н, м), 1,59-1,51 (2Н, м), 1, 32-1, 28 (2Н, м), 1,19-1,16 (1Н, м), 1,13-1,06 (2Н, м), 0, 99-0, 94 (1Н, м), 0,88 (9Н, с), 0,08 (6Н, с).

[0351]

Промежуточное соединение С-6-3: N-(7-гидрокси-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[0352]

N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-(метоксиметокси)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-6-2, 5 г, 7,95 ммоль) растворяют в ТГФ (8 мл), к раствору добавляют 5 N водную соляную кислоту (80 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при 40°С. К реакционной смеси добавляют 5 N водную соляную кислоту (8 мл), перемешивают полученную смесь в течение дополнительных 5 часов и подвергают обработке. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, нейтрализуют добавлением 5 N водного раствора гидроксида натрия (88 мл) и фильтруют с получением N-(7-гидрокси-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (3,48 г, колич.).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,98, m/z 427 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСО): δ (м.д.) 12,7 (1Н, с), 10,35-10,1 (1Н, м), 8,96 (2Н, с), 7, 50-7, 35 (2Н, м), 4, 78-4, 70 (1Н, м), 4,70 -4,63 (2Н, м), 4, 08-3, 96 (1Н, м), 3, 92-3, 76 (1Н, м), 2,10-1,98 (1Н, м), 1, 97-1, 76 (2Н, м), 1, 70-1, 52 (3Н, м), 1, 52-1, 38 (1Н, м), 1,00-0,96 (2Н, м).

[0353]

Промежуточное соединение С-6-4: N-(7-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[0354]

N-(7-Гидрокси-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-6-3, 3 г, 7,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл), к раствору добавляют 2,6-диметилпиридин (6,0 г, 5 6 ммоль) и трет-бутилдиметилсилиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (11 г, 42 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную сырую реакционную смесь дважды промывают водой (50 мл) и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент петролейный эфир:этилацетат = 5:1) с получением N-(7-((трет-бутилдиметилсилил) окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (3,0 г, выход 65%).

ЖХМС (ЖХ-6), RT=2,46, m/z 655 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 10,19 (1Н, м), 8,93 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1Н, д, J=8,2 Гц), 4, 88-4, 80 (2Н, м), 4, 29-4, 26 (1Н, м), 3, 89-3, 85 (1Н, м), 3, 77-3, 73 (1Н, м), 2,05-1,89 (2Н, м), 1, 87-1, 84 (1Н, м), 1, 76-1, 68 (2Н, м), 1,56-1,50 (1Н, м), 1, 30-1, 26 (2Н, м), 1, 07-1, 02 (2Н, м), 0,96 (9Н, с), 0,88 (9Н, с), 0,07 (6Н, с), 0,19 (д, J=6,1 Гц).

[0355]

Промежуточное соединение С-6-5: N-(7-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид

[0356]

N-(7-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-6-4, 4,5 г, 6,87 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), к раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (3,6 мл, 21 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (1,0 мл, 14 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Полученную сырую реакционную смесь дважды промывают водой (50 мл) и концентрируют органический слой при пониженном давлении с получением N-(7-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамида (4,0 г, выход 83%).

ЖХМС (ЖХ-6): RT=2,72, m/z 699 [М+Н]+.

[0357]

Промежуточное соединение С-6-6: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид

[0358]

N-(7-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-6-5, 4,0 г, 5,7 ммоль) растворяют в N, N-диметилформамиде (40 мл), к раствору добавляют воду (4 мл) и карбонат цезия (0,93 г, 2,9 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду (300 мл) и дихлорметан (200 мл) и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамида (2,0 г, выход 60%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,26 и 2,35 (2 пика, смесь позиционных изомеров, полученная с помощью метоксиметиловой защиты), m/z 585 [М+Н]+.

[0359]

Пример с-06-01: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[0360]

N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-N-(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид (промежуточное соединение С-6-6, 60 мг, 0,10 ммоль) и 2-бромметан-1-ол (25 мг, 0,20 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (2 мл), к раствору добавляют карбонат цезия (99 мг, 0,31 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 3 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют дихлорметан и воду и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель) с получением сырого промежуточного продукта (3 мг). Полученный сырой промежуточных продукт (30 мг) растворяют в 3 М растворе соляной кислоты в метаноле (3 мл) и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют дихлорметан и водный гидрокарбонат натрия и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (элюент дихлорметан:метанол = 10:1) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-7-(2-гидроксиэтокси)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамида (11,5 мг, выход 24%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,00, m/z 471 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,04 (2Н, с), 7,62 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4, 86-4, 84 (1Н, м), 4, 73-4, 72 (1Н, м), 4,69 (2Н, м), 4,05-4,01 (1Н, м), 3, 98-3, 96 (2Н, м), 3,85-3,82 (1Н, м), 3, 58-3, 55 (2Н, м), 2, 04-1, 98 (1Н, м), 1,92-1,77 (2Н, м), 1, 66-1, 56 (3Н, м), 1,48-1,41 (1Н, м), 0, 99-0, 96 (4Н, м).

[0361]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0362]

Промежуточное соединение С-7-1: Трифторметансульфонат 2-(Циклопропанкарбоксамидо)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-7-ил

[0363]

К N-(7-гидрокси-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопропанкарбоксамиду (промежуточное соединение С-6-3, 500 мг, 1,17 ммоль) добавляют ТГФ (6 мл) и ДМФА (б мл) для растворения соединения, к раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (613 мкл, 3,52 ммоль) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (629 мг, 1,76 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду, полученную смесь экстрагируют этилацетатом, водный слой снова экстрагируют этилацетатом, органический слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол = 98:2) с получением трифторметансульфоната 2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-7-ила (531,2 мг, выход 81%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,46, m/z 559 [М+Н]+.

[0364]

Пример с-07-01: N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-гидроксициклопентокси]пиримидин-5-ил]-7-метил-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамид

[0365]

Трифторметансульфонат 2-(циклопропанкарбониламино)-6-[2-[[(1S,2S)-2-гидроксициклопентокси]метил]пиримидин-5-ил]-1,3-бензотиазол-7-ила (промежуточное соединение С-7-1, 30 мг, 50 мкмоль) растворяют в диметилацетамиде (0,5 мл), к раствору добавляют тетраметилолово (48 мг, 270 мкмоль) и

тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 10 мкмоль) и обрабатывают полученную смесь микроволновым облучением при 120°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением N-[6-[2-[[(1S,2S)-2-гидроксициклопентокси]пиримидин-5-ил]-7-метил-1,3-бензотиазол-2-ил]циклопропанкарбоксамида (14,8 мг, выход 65%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,20, m/z 425 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,78 (2Н, с), 7,72 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,31 (1Н, д, J=8,3 Гц), 5,02 (1Н, д, J=15, 0 Гц), 4,85 (1Н, д, J=15,0 Гц), 4, 29-4, 23 (1Н, м), 3, 93-3, 88 (1Н, м), 2,53 (3Н, с), 2,13-2,03 (1Н, м), 1, 64-1, 53 (1Н, м), 1, 30-1, 26 (2Н, м), 1, 09-1, 05 (2Н, м).

[0366]

Пример d-01-01: (1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метилциклопропан-1-карбоксамид

[0367]

(1S,2S)-2-((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение В-2-1, 40 мг, 120 мкмоль) и (1R,2R)-2-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (18 мг, 180 мкмоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,58 мл), к раствору добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (36 мг, 0,23 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (45 мг, 0,23 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 70°С в течение 5 часов. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1R,2R)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метилциклопропан-1-карбоксамида (24 мг, выход 48%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,24, m/z 425 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 12,68 (1Н, с), 9,17 (2Н, с), 8,45 (1Н, с), 7,86 (2Н, с), 4,71-4,70 (1Н, м), 4,69 (2Н, с), 4,04-4,00 (1Н, м), 3,83-3,81 (1Н, м), 1,91-1,75 (3Н, м), 1,65-1,56 (3Н, м), 1, 47-1, 37 (2Н, м), 1,22-1,16 (1Н, м), 1,13 (3Н, д, J=6,0 Гц).

[0368]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0369]

Промежуточное соединение D-2-1: (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[0370]

(1S,2S)-2-((5-(2-Аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-3, 0,24 г, 0,61 ммоль) и цис-3-гидроксициклобутанкарбоновую кислоту (72 мг, 0,62 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (3,1 мл), к раствору добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 0,99 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,18 г, 0,95 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 15 минут. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ. К полученному сырому продукту добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органический слой концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (124 мг) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,19, m/z 483 [М+Н]+.

[0371]

Промежуточное соединение D-2-2: (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-(трет-Бутокси)циклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[0372]

(1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-Гидроксициклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение D-2-1, 78 мг, 0,16 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,6 мл), к раствору добавляют трет-бутилацетат (1,5 мл, 11 ммоль) и 70% перхлорную кислоту (42 мкл, 0,49 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Для завершения реакции к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия смеси до тех пор, пока реакционная смесь не станет основной. Такую же операцию выполняют для другой загрузки с использованием (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (промежуточное соединение D-2-1, 19 мг, 39 мкмоль). Объединенную сырую реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-гидроксициклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (152 мг) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,64, m/z 539 [М+Н]+.

[0373]

Пример d-02-01: (1s, 3s)-3-(трет-Бутокси)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0374]

Упомянутый выше сырой продукт, (1S,2S)-2-((5-(2-((1s,3s)-3-(трет-бутокси)циклобутан-1-карбоксамидо)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение D-2-2, 152 мг), растворяют в метаноле (1,6 мл) и тетрагидрофуране (0,8 мл), к раствору добавляют карбонат калия (22 мг, 0,16 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 0 минут. К полученной сырой реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, сушат органический слой над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный грубо очищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1s,3s)-3-(трет-бутокси)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (31,5 мг).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,36, m/z 497 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДMCOd6): δ (м.д.) 12,42 (1Н, м), 9,17 (2Н, с), 8,45 (1Н, с), 7,87-7,81 (2Н, м), 4, 72-4, 70 (1Н, м), 4,69 (2Н, с), 4,14-4,07 (1Н, м), 4, 04-4, 00 (1Н, м), 3,83-3,81 (1Н, м), 2,94-2,84 (1Н, м), 2, 46-2, 40 (2Н, м), 2,13-2,06 (2Н, м), 1,91-1,77 (2Н, м), 1,66-1,56 (3Н, м), 1,48-1,40 (1Н, м), 1,13 (9Н, с).

[0375]

Промежуточное соединение D-3-1: трет-Бутил-2-((6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилат

[0376]

К (1S,2S)-2-((5-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-олу (промежуточное соединение В-2-1, 604 мг, 1,76 ммоль) добавляют дихлорметан (35 мл) и ТГФ (25 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют 7-[(трет-бутокси)карбонил]-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоновую кислоту (950 мг, 3,53 ммоль), N-этилдиизопропиламин (921,1 мкл, 5,29 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (1,24 мл, 4,17 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляют 7-[(трет-бутокси)карбонил]-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоновую кислоту (950 мг, 3.53 ммоль), N-этилдиизопропиламин (921,1 мкл, 5,2 9 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (1,24 мл, 4,17 ммоль) и дополнительно перемешивают полученную смесь в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой дополнительно дважды экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол = 98:2) с получением трет-бутил-2-((6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилата (712 мг, выход 68%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,58, m/z 594 [М+Н]+.

[0377]

Промежуточное соединение D-3-2: N-(6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилат

[0378]

К трет-бутил-2-((6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-7-карбоксилату (промежуточное соединение D-3-1, 709,1 мг, 1,19 ммоль) добавляют дихлорметан (27 мл) и ТГФ (10 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (50 0 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси пятью порциями добавляют трифторуксусную кислоту (12,5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 13 часов. Реакционную смесь делают основной с помощью 2 N водного гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Водный слой дополнительно дважды экстрагируют хлороформом, органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением N-(6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилата (142,2 мг, выход 24%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,89, m/z 494 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,93 (2Н, с), 8, 00-7, 95 (1Н, м), 7,81-7,74 (1Н, м), 7, 59-7, 52 (1Н, м), 4, 87-4, 66 (2Н, м), 4,16-4,04 (1Н, м), 3, 80-3, 74 (1H, м), 3,25-3,16 (1H, м), 3,25-3,16 (1H, м), 2, 76-2, 66 (2H, м), 2,16-2,06 (4Н, м), 2, 06-1, 94 (4Н, м), 1, 72-1, 52 (4Н, м), 1, 52-1, 43 (2Н, м).

[0379]

Пример d-03-01: 7-Ацетил-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксамид

[0380]

К N-(6-2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксилату (промежуточное соединение D-3-2, 30 мг, 0.06 ммоль) добавляют дихлорметан (1,8 мл) и ТГФ (0,8 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют ацетилхлорид (5,19 мкл, 0,07 ммоль) и триэтиламин (16,9 мкл, 0,12 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 0 минут. К реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органический слой концентрируют в потоке азота и очищают полученный остаток с помощью ВЭЖХ с получением 7-ацетил-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)-7-азаспиро[3,5]нонан-2-карбоксамида (8,5 мг, выход 26%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,08, m/z 536 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,98 (2Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,90-7,73 (1Н, м), 7, 65-7, 58 (1Н, м), 4, 97-4, 87 (1Н, м), 4,80-4,72 (1Н, м), 4,21-4,13 (1Н, м), 3, 86-3, 78 (1Н, м), 3, 58-3, 43 (2Н, м), 3, 43-3, 26 (3Н, м), 2, 27-1, 96 (7Н, м), 2,06 (3Н, с), 1,77-1, 51 (7Н, м). [0381]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[Таблица 17]

[0382]

Промежуточное соединение D-4-1: трет-Бутил-(1s,3s)-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат

[0383]

трет-Бутил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат (0,30 г, 1,7 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (3,5 мл), к раствору при охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (55% в масле, 5 мг, 2,1 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляют йодэтан (0,28 мл, 3,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония для завершения реакции и экстрагируют реакционную смесь этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан : этилацетат = от 98:2 до 50:50) с получением трет-бутил-(1s,3s)-3-этоксициклобутан-1-карбоксилата (2 03 мг, выход 8%).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 3, 87-3, 80 (1Н, м), 3,40 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 2, 57-2, 42 (3Н, м), 2,22-2,10 (2Н, м), 1,44 (9Н, с), 1, 19 (3Н, т, J=7,0 Гц).

[0384]

Промежуточное соединение D-4-2: (1s, 3s)-3-Этоксициклобутан-1-карбоновая кислота

[0385]

трет-Бутил-(1s,3s)-3-этоксициклобутан-1-карбоксилат (промежуточное соединение D-4-1,40 мг, 0,20 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (0,40 мл) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток 3 раза подвергают азеотропной перегонке с толуолом с получением (1s,3s)-3-этоксициклобутан-1-карбоновой кислоты в виде сырого продукта.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 3, 93-3, 86 (1Н, м), 3,41 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 2, 73-2, 74 (1Н, м), 2, 58-2, 50 (2Н, м), 2, 28-2, 20 (2Н, м), 1,19 (3Н, т, J=7,0 Гц).

[0386]

Пример d-04-01: (1s,3s)-3-Этокси-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0387]

Упомянутый выше сырой продукт, (1s,3s)-3-этоксициклобутан-1-карбоновую кислоту (промежуточное соединение D-4-2), и (1S,2S)-2-((5-(2-аминобензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение В-2-1, 30 мг, 90 мкмоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (0,44 мл), к раствору добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (27 мг, 0,18 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (34 мг, 0,18 ммоль) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 15 минут. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1s,3s)-3-этокси-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (21 мг, выход 51%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,19, m/z 469 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДMCOd6): δ (м.д.) 12,45 (1Н, с), 9,18 (2Н, с), 8,48 (1Н, м), 7, 89-7, 84 (2Н, м), 4,72-4,71 (1Н, м), 4,69 (2Н, с), 4, 04-4, 00 (1Н, м), 3, 95-3, 88 (1Н, м), 3,84-3,81 (1Н, м), 3,36 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 2,99-2,90 (1Н, м), 2,48-2,44 (2Н, м), 2,13-2,05 (2Н, м), 1,91-1,77 (2Н, м), 1, 67-1, 54 (3Н, м), 1,48-1,40 (1Н, м), 1,10 (3Н, т, J=7,0 Гц).

[0388]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0389]

Промежуточное соединение D-5-1: N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-(метоксиметилен)циклобутан-1-карбоксамид

[0390]

К хлориду метоксиметил(трифенил)фосфония (254,2 мг, 0,74 ммоль) добавляют ТГФ (1,5 мл) и охлаждают полученную смесь до 0°С. К реакционной смеси добавляют трет-бутоксид каля (83,2 мг, 0,74 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 30 минут. Затем N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение В-1-1, 292,8 мг, 0,53 ммоль) растворяют в ТГФ (1,5 мл) и полученный раствор по каплям с помощью шприца добавляют к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют полученную реакционную смесь этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ : метанол = 98:2) с получением N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-(метоксиметилен)циклобутан-1-карбоксамида (130,7 мг, выход 4 3%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,31, m/z 581 [М+Н]+.

[0391]

Промежуточное соединение D-5-2: 3-Формил-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0392]

К N-(6-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3-(метоксиметилен)циклобутан-1-карбоксамиду (промежуточное соединение D-5-1, 111,3 мг, 0,19 ммоль) добавляют ТГФ (1 мл) для растворения соединения, к раствору добавляют 2 N водную соляную кислоту (2 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляют водный гидрокарбонат натрия и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 3-формил-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (95 мг) в виде сырого продукта. ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,09, m/z 453 [М+Н]+.

[0393]

Пример d-05-01: 3-((Диметиламино)метил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0394]

3-Формил-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение D-5-2, 32 мг, 0,07 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), к раствору добавляют диметиламин (71 мкл, 1,4 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (22,5 мг, 0,11 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой концентрируют в потоке азота, остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 3-((диметиламино)метил)-N-(6-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (4,8 мг, 14%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,88, m/z 482 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,98 (2Н, д, J=l,2 Гц), 8,00 (1Н, т, J=l,8 Гц), 7, 86-7, 78 (1Н, м), 7, 62-7, 53 (1Н, м), 4,96-4,88 (1Н, м), 4,79-4,71 (1Н, м), 4,21-4,12 (1Н, м), 3, 86-3, 77 (1Н, м), 3, 40-3, 35 (1Н, м), 3, 33-3, 24 (1Н, м), 3,25-3,14 (1Н, м), 2,23-2,21 (3Н, с), 2,21-2,20 (3Н, с), 2,13-1,97 (4Н, м), 1,77-1,62 (3Н, м), 1, 60-1, 50 (1Н, м).

[0395]

Соединение, представленное в таблице ниже, синтезируют аналогичным способом. В таблице ниже способ получения соединения соответствующего примера, на который делается ссылка, указан в колонке «Справочные способы получения».

[0396]

Промежуточное соединение Е-1-1: 5-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин

[0397]

5-Хлорпиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин (1,0 г, 5,97 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (12 мл), к раствору добавляют упомянутый выше сырой продукт, 2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин (промежуточное соединение А-1-3, 8,9 6 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,44 г, 0,60 ммоль), карбонат цезия (5,8 г, 27,9 ммоль) и воду (1,2 мл) и облучают полученную реакционную смесь микроволновым излучением при 100°С в течение 5 часов. Сырую реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент этилацетат : метанол) с получением 5-(2-((((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил) окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-амина (1,3 г, выход 50%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,00, m/z 439 [М+Н]+.

[0398]

Пример е-01-01: N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[0399]

5-(2-((((1S,2S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин (промежуточное соединение Е-1-1, 20 мг, 46 мкмоль) растворяют в дихлорметане (455 мкл), к раствору добавляют циклопропанкарбоновую кислоту (12 мкл, 0,15 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,41 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% масс, раствору в этилацетате, 88 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. К полученной сырой реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют полученную смесь дихлорметаном. К полученной сырой реакционной смеси добавляют раствор соляной кислоты в метаноле (2 моль/л) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученную сырую реакционную смесь очищают с помощью SCX и ВЭЖХ с получением N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (4,2 мг, выход 24%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,99, m/z 394 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9,15 (2Н, с), 8,51 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,95 (1Н, д, J=l,2 Гц), 7,18 (1Н, дд, J=7,2 Гц, 2,1 Гц), 6,96 (1Н, с), 4,81 (2Н, с), 4,19-4,15 (1Н, м), 3, 90-3, 86 (1Н, м), 2, 05-1, 94 (2Н, м), 1, 90-1, 84 (1Н, м), 1, 77-1, 66 (3Н, м), 1,59-1,51 (1Н, м), 1, 02-0, 98 (2Н, м), 0, 93-0, 88 (2Н, м).

[0400]

Соединения, представленные в таблице ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблице ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0401]

Промежуточное соединение Е-2-1: (1S,2S)-2-((5-(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[0402]

5-Хлорпиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин (6,00 г, 35,8 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (358 мл), к раствору добавляют [(1S,2S)-2-[[5-(4,4,5, 5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборо Даниил) пиримидин-2-ил] метокси] циклопентил] ацетат (43,2 г, 71,6 ммоль), карбонат цезия (34,9 г, 107 ммоль), дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий (2,62 г, 3,58 ммоль) и воду (36 мл) и перемешивают полученную смесь при 100°С в течение 15 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют метанол (30 мл) и очищают полученный продукт с использованием колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол = 90:10) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (9,82 г, 74%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,09, m/z 368 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,03-8,91 (2Н, м), 8, 48-8, 09 (1Н, м), 7, 52-7, 28 (2Н, м), 6, 97-6, 47 (1Н, м), 5, 05-4, 78 (3Н, м), 4,21-4,01 (3Н, м), 2,19-1,95 (9Н, м).

[0403]

Промежуточное соединение Е-2-2: (1S,2S)-2-((5-(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол

[0404]

(1S,2S)-2-((5-(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (17,9 г, 48,7 ммоль) растворяют в метаноле (487 мл), к раствору добавляют карбонат калия (33,7 г, 243 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой концентрируют при пониженном давлении и затем сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 90:10 до 80:20) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ола (12,2 г, 77%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,81, m/z 326 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 9, 23-9, 05 (3Н, м), 8,27 (1Н, д, J=7,l Гц), 7, 67-7, 63 (1Н, м), 6,91 (1Н, дд, J=7,2, 2,0 Гц), 5,88 (1Н, с), 4, 83-4, 66 (2Н, м), 4,22-4,12 (2Н, м), 4,11-3,83 (2Н, м), 2,10-1,82 (2Н, м), 1, 77-1, 48 (4Н, м).

[0405]

Промежуточное соединение Е-2-3: N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид

[0406]

(1S,2S)-2-((5-(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение Е-2-2, 3,22 г, 9,9 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и перемешивают полученный раствор с охлаждением при 0°С. К раствору добавляют N-этилдиизопропиламин (5,17 мл, 29,7 ммоль), 3-оксоциклобутан-1-карбоновую кислоту (1,36 г, 11,88 ммоль) и ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (8,74 мл, 14,85 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ для экстракции. Водный слой снова экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, хлороформ : метанол = от 98:2 до 95:5) с получением N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамида (2,26 г, выход: 54,3%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,92, m/z 422 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,00 (2Н, с), 8,36 (1Н, д, J=7 Гц), 8,30 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, J=l,3 Гц), 7,13 (1Н, с), 6,91 (1Н, дд, J=7, 1,8 Гц), 5, 02-4, 82 (2Н, м), 4, 27-4, 22 (1Н, м), 3,90-3,85 (2Н, м), 3, 66-3, 60 (2Н, м), 3, 37-3, 25 (3Н, м), 2,13-2,02 (2Н, м), 1,79-1,53 (4Н, м). [0407]

Промежуточное соединение Е-2-4: трет-Бутил-(S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-карбоксилат

[0408]

трет-Бутил-(S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (600 мг, 3,00 ммоль) растворяют в дихлорметане (30,0 мл), к раствору добавляют 2-метилизоникотиновую кислоту (821 мг, 6,00 ммоль), N-этилдиизопропиламин (3,2 мл, 18,0 ммоль) и ангидрид пропанфосфоновой кислоты (6,0 мл, 1,7 М раствор в этилацетате) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан:этилацетат = от 100:0 до 0:100) с получением трет-бутил-(S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-карбоксилата (1,025 г, колич.).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,21, m/z 320 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,58 (1Н, д, J=4,9 Гц), 7,14 (1Н, уш.с), 7,07 (1Н, уш. д, J=4,2 Гц), 4,58 (0,5Н, уш. д, J=13,l Гц), 4,46 (1Н, уш. д, J=13,l Гц), 4,22 (0,5Н, уш.с), 3,96 (0,5Н, уш. д, J=13,7 Гц), 3,62-3,41 (0,5Н, м), 3,34 (1Н, уш.с), 3,21-2,96 (2Н, м), 2, 96-2, 83 (1Н, м), 2,60 (3Н, с), 1,47 (9Н, с), 1,33-1,03 (3Н, м).

[0409]

Промежуточное соединение Е-2-5: (S)-(3-Метилпиперазин-1-ил)(2-метилпиридин-4-ил)метанон

[0410]

трет-Бутил-(S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-карбоксилат (1,56 г,4,88 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (7,5 мл, 97,6 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь очищают с помощью SCX с получением (S)-(3-метилпиперазин-1-ил)(2-метилпиридин-4-ил)метанона (8 96 мг, 8 3%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,29, m/z 220 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CD3OD): δ (м.д.) 8,51 (1Н, д, J=5, 1 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, J=5,1 Гц), 4,49 (1Н, уш. д, J=12,8 Гц), 3,56-3,39 (1Н, м), 3, 28-3, 05 (1Н, м), 2,95 (1Н, уш. д, J=12,8 Гц), 2, 90-2, 73 (3Н, м), 2, 65-2, 56 (4Н, м), 1, 22-0, 95 (3Н, м).

[0411]

Пример е-02-01: (1R,3s)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0412]

N-(5-(2-((((1S,2S)-2-Гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3-оксоциклобутан-1-карбоксамид (промежуточное соединение Е-2-3, 60 мг, 0,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (2,8 мл), к раствору добавляют [(3S)-3-метилпиперазин-1-yl]-(2-метил-4-пиридил)метанон (62 мг, 0,2 8 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (90 мг, 0,43 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют полученную смесь хлороформом и концентрируют органический слой при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с получением (1R,3s)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-3-((S)-2-метил-4-(2-метилизоникотиноил)пиперазин-1-ил)циклобутан-1-карбоксамида (13,7 мг, 15%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=0,96, m/z 625 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (ДМСОd6): δ (м.д.) 10,78 (1Н, с), 9,23 (2Н, с), 8,66 (1Н, д, J=7,2 Гц), 8,52 (1Н, д, J=5, 0 Гц), 8,12 (1Н, с), 7,30-7,12 (3Н, м), 6,97 (1Н, с), 5,76 (1Н, с), 4, 74-4, 67 (3Н, м), 4,02 (1Н, уш. д, J=3,l Гц), 3, 84-3, 79 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 3,28-3,21 (1Н, м), 3,10-2,89 (3Н, м), 2, 77-2, 59 (2Н, м), 2,27 (1Н, уш.с), 2,24-2,00 (5Н, м), 1,96-1,73 (3Н, м), 1,68-1,51 (4Н, м), 1, 49-1, 35 (1Н, м), 0,99 (1,5Н, уш. д, J=6,2 Гц), 0,82 (1,5Н, уш. д, J=6, 2 Гц).

[0413]

Соединения, представленные в таблицах ниже, синтезируют аналогичными способами. В таблицах ниже способы получения соединений соответствующих примеров, на которые делается ссылка, указаны в колонке «Справочные способы получения».

[0414]

Промежуточное соединение Е-3-1: Ангидрид 3-(трет-бутокси)циклобутан-1-карбоновой кислоты

[0415]

3-трет-Бутоксициклобутанкарбоновую кислоту (60 мг, 0,35 ммоль) растворяют в дихлорметане (3,5 мл), к раствору добавляют триметиламин (145 мкл, 1,0 ммоль) и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (134 мг, 0,52 ммоль) и кипятят с обратным холодильником полученную смесь в течение 3 часов при перемешивании. Выпаривают растворитель из реакционной смеси с получением ангидрида 3-(трет-бутокси)циклобутан-1-карбоновой кислоты (55 мг, 9 6%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=2,09, m/z 327 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 4, 09-3, 94 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2, 55-2, 46 (м, 4Н), 2,30-2,21 (м, 4Н), 2,05 (с, 2Н), 1,19 (с, 18Н).

[0416]

Пример е-03-01: 3-(трет-Бутокси)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбоксамид

[0417]

[(1S,2S)-2-[[5-(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил]метокси]циклопентил]ацетат (промежуточное соединение Е-2-2, 60 мг, 0,16 ммоль) растворяют в пиридине (0,8 мл), к раствору добавляют ангидрид 3-(трет-бутокси)циклобутан-1-карбоновой кислоты (53 мг, 0,16 ммоль) и диметиламинопиридин (10 мг, 82 мкмоль) и перемешивают полученную смесь при 12 0°С в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют метанол (0,8 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (400 мкл, 0,82 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, растворитель испаряют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с получением 3-(трет-бутокси)-N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклобутан-1-карбоксамида (5,1 мг, 78%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,51, m/z 522 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,15 (с, 2Н), 8,49 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7, 99-7, 93 (м, 1Н), 7,17 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 4, 83-4, 76 (м, 2Н), 4,28-4,01 (м, 2Н), 3, 90-3, 87 (м, 1Н), 2,94-2, 72 (м, 1Н), 2, 57-2, 38 (м, 2Н), 2,35-2,13 (м, 2Н), 2,07-1,91 (м, 3Н), 1,81-1,63 (м, 4Н), 1,60-1,51 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н).

[0418]

Промежуточное соединение Е-4-1: 2-(Бромметил)-4-хлор-3-метоксипиридин

[0419]

4-Хлор-3-метокси-2-метилпиридин (3,15 г, 20 ммоль) растворяют в тетрахлориде углерода (40 мл), к раствору добавляют N-бромсукцинимид (3,56 г, 20 ммоль) и пероксид бензоила (0,42 мл, 2 ммоль) и кипятят с обратным холодильником полученную смесь в течение 7 часов при перемешивании. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердый осадок удаляют фильтрацией и концентрируют полученный фильтрат при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан:этилацетат = от 96:4 до 66:34) с получением 2-(бромметил)-4-хлор-3-метоксипиридина (1,5 г, выход 32%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,35, m/z 235 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,25 (1Н, д, J=5, 1 Гц), 7,30 (1Н, д, J=5,l Гц), 4,63 (2Н, с), 4,04 (3Н, с).

[0420]

Промежуточное соединение Е-4-2: 2-(4-Хлор-3-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрил

[0421]

2-(Бромметил)-4-хлор-3-метоксипиридин (1,5 г, 6,34 ммоль), и цианид натрия (1,55 г, 32 ммоль) добавляют к смеси воды (3,2 мл) и этанола (3,1714 мл) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 1 часа. К полученной сырой реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ для экстракции. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюирование с градиентом, гексан:этилацетат = от 94:6 до 50:50) с получением 2-(4-хлор-3-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (691 мг, выход 60%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,05, m/z 183 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,25 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,35 (1Н, д, J=5,2 Гц), 4,01 (3Н, с), 3,96 (2Н, с).

[0422]

Промежуточное соединение Е-4-3: 5-Хлор-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин

[0423]

К раствору этил-О-мезитилсульфонилацетогидроксамата (4 67 мг, 1,64 ммоль, 1,1 экв.,) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 70% водную перхлорную кислоту (14 0 мкл, 1,64 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 3 0 минут. Реакционную смесь разбавляют охлажденной водой и гексаном и собирают выпавший осадок фильтрацией с получением твердого продукта. Полученный твердый продукт добавляют в раствор 2-(4-хлор-3-метокси-2-пиридил)ацетонитрила (промежуточное соединение Е-4-2, 272 мг, 1,49 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и перемешивают полученную смесь при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, к концентрированной смеси добавляют раствор карбонат калия (103 мг, 7 4 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) и перемешивают полученную смесь при 120°С с нагревом. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют полученную реакционную смесь этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель испаряют и полученный сырой продукт очищают с помощью автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент гексан:этилацетат = 1:1) с получением 5-хлор-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-2-амина (112 мг, 38%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,03, m/z 198 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,02 (с, 2Н), 7,91 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,50 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).

[0424]

Промежуточное соединение Е-4-4: (1S,2S)-2-((5-(2-амино-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[0425]

5-Хлор-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-2-амин (промежуточное соединение Е-4-3, 40 мг, 0,2 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (1 мл), к раствору добавляют упомянутый выше сырой продукт, (1S,2S)-2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение В-4-2, 4,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль), карбонат натрия (42 мг, 0,4 ммоль) и воду (0,1 мл) и подвергают реакционную смесь обработке микроволновым облучением при 185°С в течение 1 часа. Сырую реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают полученный сырой продукт с использованием автоматической колоночной хроматографии (силикагель, элюент хлороформ:метанол = 95:5) с получением (1S,2S)-2-((5-(2-амино-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (46,9 г, выход 58%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,11, m/z 398 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 9,01-8,96 (м, 2Н), 8,12-8,05 (м, 1Н), 6, 56-6, 48 (м, 1Н), 6,01-5,93 (м, 1Н), 5,21-5,19 (м, 2Н), 4, 95-4, 82 (м, 4Н), 4,12-4,09 (м, 3Н), 3, 86-3, 77 (м, 3Н), 2,28-2,14 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1, 89-1, 79 (м, 4Н), 1, 32-1, 22 (м, 2Н).

[0426]

Промежуточное соединение Е-4-5: (1S,2S)-2-((5-(2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат

[0427]

(1S,2S)-2-((5-(2-Амино-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение Е-4-4, 32 мг, 0,07 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), к раствору добавляют раствор диметиламина (71 мкл, 1,4 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл), циклопропанкарбонилхлорид (16 мкл, 0,18 ммоль) и N-этилизопропиламин (41 мкл, 0,2 4 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпаривают растворитель из реакционной смеси с получением (1S,2S)-2-((5-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетата (54,9 мг, 99%) в виде сырого продукта.

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,32, m/z 466 [М+Н]+.

[0428]

Пример е-04-01: N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид

[0429]

(1S,2S)-2-((5-(2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил)метокси)циклопентилацетат (промежуточное соединение Е-4-5, 54,9 мг, 0,12 ммоль) растворяют в метаноле (1,2 мл), к раствору добавляют 2 М водный гидроксид натрия (50 0 мкл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 0 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли, экстрагируют полученную смесь хлороформом, органический слой сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и очищают остаток с помощью ВЭЖХ с получением N-(5-(2-((((1S,2S)-2-гидроксициклопентил)окси)метил)пиримидин-5-ил)-4-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (5,6 мг, 11%).

ЖХМС (ЖХ-1): RT=1,06, m/z 424 [М+Н]+.

1Н-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 8,99 (с, 2Н), 8,19 (уш.с, 1Н), 8,18-8,13 (м, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,69 (д, J=7,l Гц, 1Н), 5,00 (д, J=15 Гц, 1Н), 4,83 (д, J=15 Гц, 1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 2,17-2,00 (м, 3Н), 1,77-1,71 (м, 4Н), 1,19-1,12 (м, 2Н), 0, 98-0, 90 (м, 2Н). [0430]

<Пример биологического испытания 1: Измерение ингибиторной активности в отношении IRAK-4 человека>

(1) Метод измерения

Для измерения активности IRAK-4 человека (Invitrogen, Cat. PV33 62) измеряют фосфорилирование пептидного субстрата IRAK-4 (биотин-KKKKRFSFKKSFKC) ферментом в присутствии 10 мкМ АТФ (Sigma-Aldrich, Cat. А7 699) методом TR-FRET. Ферментативную реакцию проводят в реакционном буфере, содержащем 50 мМ HEPES (рН 7,2), 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 5 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2 и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA). Для измерения активности ингибирования IRAK-4 тестируемое соединение добавляют в реакционный буфер, содержащий 1 нМ IRAK-4, 0,5 мкМ пептидного субстрата и 10 мкМ АТФ и инкубируют смесь при 23°С в течение 3 0 минут. Затем для завершения реакции добавляют раствор для обнаружения, содержащий антитело, меченный криптатом европия (0,3 мкг/мл, антитело получают с использованием пептидного субстрата IRAK-4 в качестве антигена), стрептавидин-XL665 (2 мкг/мл, CisBio, Cat. 610SAXLB), 50 мМ HEPES (рН 7,2), 0,1% BSA, 120 мМ KF и 66,7 мМ EDTA (все концентрации реагентов представляют собой конечные концентрации), и дополнительно инкубируют смесь при 23°С в течение 60 минут. Интенсивность флуоресценции измеряют при длинах волн 665 нм и 620 нм с помощью микропланшет-ридера и рассчитывают ферментативную активность как соотношение интенсивностей флуоресценции при 665 нм и 620 нм (665 нм/620 нм). Коэффициент подавления IRAK-4 при добавлении 12,5 мкМ стауроспорина (LC Laboratories, Cat. S-9300) определяют как 100%, коэффициент подавления IRAK-4 без добавления тестируемого соединения определяют как 0%, и IC50 тестируемого соединения вычисляют с использованием 4-параметрической логистической модели программного обеспечения для анализа данных XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

Операции и условия, используемые для измерения, могут быть соответствующим образом изменены в пределах такого диапазона, который понятен специалистам в данной области техники и не оказывает существенного влияния на результаты измерения.

[0431]

(2) Результаты измерений

Как показано ниже, соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления проявляют превосходные ингибиторные активности в отношении IRAK-4.

Когда измерение проводят несколько раз, результаты представляют как средние значения.

[0436]

<Пример биологического испытания 2: Тест ингибирования LPS-стимулированного продуцирования TNFα с использованием клеточной линии острого моноцитарного лейкоза человека ТНР-1>

(1) Метод измерения

С помощью ТНР-1 анализа оценивают влияние тестируемого соединения на продуцирование TNFα, индуцированного стимуляцией LPS. Клетки ТНР-1 (АТСС, Cat. TIB-202) инокулируют на 96-луночный планшет с плотностью 1×105 клеток/160 мкл/лунка, тестируемое соединение добавляют в объеме 20 мкл и инкубируют планшет при 37°С в течение 1 часа в инкубаторе с 5% СО2. Затем добавляют LPS в объеме 20 мкл (конечная концентрация 2,5 нг/мл, Sigma, Cat. L2 630) и дополнительно инкубируют планшет в течение 4 часов. После инкубации планшет центрифугируют, из каждой лунки отбирают по 100 мкл супернатанта и используют для оценки количества TNFα с помощью HTRF (Cisbio, Cat. 62TNFPEB). При измерении количества TNFα супернатант разбавляют дважды средой, добавляют в лунки 384-луночного планшета в объеме 10 мкл, затем добавляют анти-TNFα-криптат (5 мкл) и анти-TNFα-XL665 (5 мкл) и планшет оставляют на ночь. Коэффициент интенсивности флуоресценции при длинах волн 620 и 665 нм (620 нм/665 нм) измеряют с помощью микропланшет-ридера и вычисляют количество TNFα в супернатанте с использованием калибровочной кривой. Коэффициент подавления продуцирования TNFα, наблюдаемого без добавления LPS, определяют как 100%, коэффициент подавления продуцирования TNFα, наблюдаемого без добавления тестируемого соединения, определяют как 0%, и IC50 тестируемого соединения вычисляют с помощью 4-параметрической логистической модели программного обеспечения для анализа данных XLfit (ID Business Solutions Ltd.).

[0437]

Используя 96-луночный планшет, из которого отбирают 100 мкл супернатанта, измеряют показатель выживаемости клеток и оценивают влияние нецелевого эффекта тестируемого соединения. ССК-8 (Dojindo, Cat. СК04-10) добавляют в объеме 5 мкл, планшет инкубируют при 37°С в течение 1 часа и с помощью микропланшет-ридера измеряют абсорбцию при 450 нм. Показатель выживаемости клеток без добавления LPS определяют как 100%, и IC50 тестируемого соединения вычисляют с использованием XLfit.

Операции и условия, используемые для измерения, могут быть соответствующим образом изменены в пределах такого диапазона, который понятен специалистам в данной области техники и не оказывает существенного влияния на результаты измерения.

[0438]

(2) Результаты измерений

Как показано ниже, соединения по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления показывают превосходную ингибиторную активность в отношении продуцирования TNFα.

Когда измерение проводят несколько раз, результаты представляют как средние значения.

[0443]

<Пример биологического испытания 3: Модель артита крысы, вызванного коллагеном>

(1) Метод измерения

Самок крыс породы Lewis (SLC Inc.) возраста восемь недель иммунизируют бычьим коллагеном II типа (CII, Collagen Technical Study Session, product number K41) для индуцирования артрита. Приготавливают эмульсия смеси в соотношении 1:1 неполного адъюванта Фрейнда (Difco, Cat. 263910) и раствора с CII с концентрацией 3 мг/мл, и 0,7 мл эмульсии вводят инъекцией каждой крысе в семь точек - в область основания хвоста и в кожу передних и задних лап в объеме 0,1 мл на точку введения. Через 7 дней проводят бустерную иммунизацию введением 0,2 мл той же эмульсионной смеси 1:1 неполного адъюванта Фрейнда и CII, что и в первый день, в две точки в основании хвоста в объеме 0,1 мл на точку введения. Спустя 12 дней с помощью плетизмометра (UGO BASILE, Cat. 37140) измеряют объем подушечек обеих задних лап животных и разделяют отдельных животных на группы в соответствии с соотношением объема подушечек лап из расчета на объем подушечек нормальной группы и массы тела. После разделения на группы начинают введение тестируемого соединения или растворителя (носитель, 0,5% метилцеллюлозы), введение осуществляют перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней (при условии, что в день деления на группы введение осуществляют один раз после деления на группы). После начала введения объемы подушечек обеих задних лап животных изменяют через день или каждые 3 дня с помощью плетизмометра и оценивают влияние тестируемого соединения.

Средние значения объема подушечек рассчитывают для каждого животного в каждый день измерения с использованием Excel 2010 (Microsoft) и представляют в виде графика с использованием GraphPadPrism 7.03 (GraphPad Software, Inc.). Нормальную группу определяют как группу 100% подавления, группу введения растворителя определяют как группу 0% подавления. Коэффициенты подавления на основе этих контрольных величин рассчитывают для кожной концентрации тестируемого соединения с использованием Excel 2010 (Microsoft).

Операции и условия, используемые для измерения, могут быть соответствующим образом изменены в пределах такого диапазона, который понятен специалистам в данной области техники и не оказывает существенного влияния на результаты измерения.

[0444]

(2) Результаты измерений

Результаты изменения объема подушечек в группах представлены на фигуре 1. Вертикальная ось показывает объем подушечек, горизонтальная ось показывает количество дней после первой иммунизации бычьим коллагена II типа. "n" означает количество используемых особей крыс.

Коэффициенты подавления через 19 дней после первой иммунизации для групп, которые получают два раза в день 20, 60 и 120 мг/кг соединения примера с-01-01, составляют 45%, 65% и 77%, соответственно.

Как описано выше, соединение по настоящему изобретению в соответствии с определенным вариантом осуществления (пример с-01-01) показывает превосходный эффект подавление припухлости при артрите крысы.

Промышленная применимость

[0445]

Соединения общей формулы (1) и их соли обладают превосходной ингибиторной активностью в отношении IRAK-4 и, следовательно, могут применяться в качестве активных ингредиентов лекарственных средства для профилактического лечения и/или терапевтического лечения заболеваний, связанных с ингибированием IRAK-4.

Похожие патенты RU2827867C1

название год авторы номер документа
МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ 2019
  • Крю, Эндрю, П.
  • Хорнбергер, Кейт, Р.
  • Ван, Цзин
  • Дун, Ханьцин
  • Берлин, Михаэль
  • Крюс, Крэйг М.
RU2805511C2
МАКРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2020
  • Ито Такахико
  • Такасима Мисато
  • Атобе, Масаказу
  • Араи Коитиро
  • Тояма Томохиса
  • Йосии Ю
  • Поттер Эндрю Джон
  • Мэддокс Дэниел Пол
  • Рэй Стюарт
  • Фолопп Николас
RU2818822C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ АГОНИСТОМ ТОЛЛ-ПОДОБНОГО РЕЦЕПТОРА (TLR7) И ИНГИБИТОРОМ СБОРКИ КАПСИДА ВИРУСА ГЕПАТИТА В 2016
  • Дай, Луе
  • Гао, Лу
RU2718917C2
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ 2000
  • Прэтт Лиза Мэри
  • Киавей Кеннет Ноэл
  • Пэйн Гилс Денис
  • Мунье Лоран Франк
RU2269525C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРИМИДИНОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ 2021
  • Сон, Минсу
  • Пак, Ка Юн
  • Кан, Чихи
  • Ли, Ынхе
  • Пак, Юджин
  • Чхве, Юджон
  • Ким, Сун-Хён
  • Ко, Ын Пи
  • Пэ, Сери
  • Пак, Чон-Сан
  • Чха, Тэвон
  • Ли, Вонхён
  • Чу, Мин Сон
  • Юн, Тэён
  • Тох, Хёнмие
  • Сон, Хён Чон
  • Ли, По Рён
  • Ким, Юнджон
RU2818954C1
ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2012
  • Ян Фанлун
  • Дун Цин
  • Хань Цзихуй
  • Ван Чуньфэй
  • Чжан Лин
  • Ван Ян
RU2621039C1
Соединения формул (I) и (A), фармацевтическая композиция, лекарственное средство, применение и способ получения соединения формулы (I) 2018
  • Кросиньяни, Стефано
  • Гомес, Бруно
  • Хаутхейс, Эрика
RU2822758C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-ИЗОКСАЗОЛ-5-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАН-2-ОЛА И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИРОРОВ ИЛ-17 И ИФН-ГАММА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ 2018
  • Фелдинг, Якоб
  • Колхоф, Хелла
  • Греппель, Манфред
  • Мюлер, Рольф Андреас
  • Фитт, Даниэль
  • Шеврие, Карин
  • Зая, Мирко
  • Таслер, Штефан
RU2785342C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ 2015
  • Хрусьцель Роберт А.
  • Гэдвуд Роберт К.
  • Хэйворд Нил Дж.
  • Мельник Майкл Дж.
  • Навиа Мануэль
  • Поэль Тони Дж.
  • Стюарт Кэтрин А.
  • Стассен Франс Л.
RU2733405C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2015
  • Цзян Хуалин
  • Ван Чжэнь
  • Ли Цзяньфэн
  • Чжан Жунся
  • Хэ Ян
  • Лю Юнцзянь
  • Би Минхао
  • Лю Чжэн
  • Тянь Гуанхуэй
  • Чэнь Вэймин
  • Ян Фэйпу
  • У Чуньхуэй
  • Ван Юй
  • Цзян Сянжуй
  • Инь Цзинцзин
  • Ван Гуань
  • Шэнь Цзиншань
RU2667498C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 827 867 C1

Реферат патента 2024 года ПИРИМИДИН- И АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают превосходной ингибиторной активностью в отношении IRAK-4 и могут применяться в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с ингибированием IRAK-4. 15 н. и 20 з.п. ф-лы, 31 табл., 3 пр., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 827 867 C1

1. Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (1)

[в формуле (1)

Rg представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (1-1)

или

приведенной ниже общей формулой (1-2)

(а и b представляют направление присоединения),

R1 представляет собой -Н, -F, -С1, метил или C1-3 алкокси, где С1-3 алкокси может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

группа G1 представляет собой группу заместителей, состоящую из гидроксильной группы, цианогруппы, С1-4 алкокси, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и 3-7-членной насыщенной кольцевой группы, где 5- или 6-членный гетероарил и 3-7-членная насыщенная кольцевая группы, включенные в группу G1, могут быть замещенными 1 заместителем, выбранным из группы GAr;

группа GAr представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, -С1, цианогруппы, C1-6 алкила, галоген-C1-6 алкила;

R2 представляет собой С1-6 алкил или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, при этом R2 может быть замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы G2;

группа G2 представляет собой группу заместителей, состоящую из -F и гидроксильной группы;

Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1)

где в формуле (2-1)

k представляет собой целое число 0 или 1;

RCy1 и RCy2 независимо представляют собой -Н, -F, гидроксильную группу, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -NR11R12, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, или 3-7-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в качестве RCy1 или RCy2, могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr, и RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

R11 и R12 независимо представляют собой -Н, С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, 3-6-членную насыщенную кольцевую группу, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и R11 и R12 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1; или

R11 и R12 объединены с образованием 4-9-членного насыщенного кольца или 8-9-членного спирокольца, где 4-9-членное насыщенное кольцо и 8-9-членное спирокольцо могут содержать 1 или 2 одинаковых или разных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов О и N, или в добавление к атому N группу -S(O2)- и 4-9-членное насыщенное кольцо и 8-9-членное спирокольцо могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G3;

группа G3 представляет собой группу заместителей, состоящую из -F, гидроксильной группы, C1-6 алкила, галоген-С1-6 алкила, галоген-С1-6 алкокси, -C(O)R14, -С(О)NR13R14, -S(O2)R14 и 3-членной насыщенной кольцевой группы;

R13 представляет собой -Н, C1-6 алкил;

R14 представляет собой C1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, или 3-6-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R14 могут быть замещенными 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr; или

R13 и R14 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца; или

RCy1 и RCy2 объединены с образованием 4-6-членного насыщенного кольца, где 4-6-членное насыщенное кольцо может содержать 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и N, и 4-6-членное насыщенное кольцо может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1], или

его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Rg представляет собой группу, представленную общей формулой (1-1).

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R1 представляет собой -F, -С1, метил или С1-3 алкокси.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R1 представляет собой С1-3 алкокси.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R1 представляет собой метокси.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-5, где:

R1 представляет собой -Н; и

Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-1)

при этом R11 и R12 имеют значения, определенные выше.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-6, где Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-2)

[в формуле (2-1-2)

RCy3 представляет собой C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил;

X представляет собой О или NR15;

R15 представляет собой -Н, C1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, гидрокси-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-С1-6 алкил, -C(O)R16, -S(O2)R16, -C(O)NR16R17, -С(О) OR16 или 3-членную насыщенную кольцевую группу и R15 может быть замещенным 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1;

R16 представляет собой С1-6 алкил, галоген-С1-6 алкил, С1-6 алкокси-C1-6 алкил, галоген-С1-6 алкокси-С1-6 алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О или S, или 3-6-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве R16 могут быть замещенными 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы GAr;

R17 представляет собой -Н, C1-6 алкил; или

R16 и R17 объединены с образованием 4-7-членного насыщенного кольца.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-7, где X представляет собой NR15, при этом R15 имеет значение, определенное выше.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-8, где Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-3)

при этом RCy3 и X имеют значения, определенные выше.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-9, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1)

или нормальный пропил.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 2-9, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1)

[Формула 9]

12. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение, представленное приведенной далее формулой

[Формула 18]

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Rg представляет собой группу, представленную общей формулой (1-2).

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где R1 представляет собой -Н или метокси.

24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 22, где R1 представляет собой -Н.

25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-24, где Су представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1)

[в формуле (2-1)

k представляет собой целое число 1;

RCy1 и RCy2 независимо представляют собой -H, -F, гидроксильную группу, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -NR11R12, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, или 3-6-членную насыщенную кольцевую группу, где фенил и 5- или 6-членный гетероарил в качестве RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1 заместителем, выбранным из группы GAr, и RCy1 и RCy2 могут быть замещенными 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы G1, при этом R11 и R12 имеют значения, определенные выше].

26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-25, где Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-1)

при этом R11 и R12 имеют значения, определенные выше.

27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-26, где Cy представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-2)

при этом RCy3 принимает значения, определенные выше; и

X представляет собой О или NR15, при этом R15 имеет значения, определенные выше.

28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-27, где X представляет собой NR15, при этом R15 имеет значения, определенные выше.

29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-28, где Су представляет собой группу, представленную приведенной ниже общей формулой (2-1-3)

при этом RCy3 и X имеют значения, определенные выше.

30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-29, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1)

или нормальный пропил.

31. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 22-29, где R2 представляет собой группу, представленную приведенной ниже формулой (3-1)

32. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

33. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

34. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

35. Соединение, представленное приведенной далее формулой

или его фармацевтически приемлемая соль.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2827867C1

WO 2012068546 A1, 24.05.2012
WO 2013106614 A1, 18.07.2013
WO 2019070093 A1, 11.04.2019
HEIFETZ, A
et al., "Fragment Molecular Orbital Method Applied to Lead Optimization of Novel Interleukin-2 Inducible T- Cell Kinase (ITK) Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, vol
Устройство для охлаждения водою паров жидкостей, кипящих выше воды, в применении к разделению смесей жидкостей при перегонке с дефлегматором 1915
  • Круповес М.О.
SU59A1
Разборный с внутренней печью кипятильник 1922
  • Петухов Г.Г.
SU9A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
NAIR, S
et al.,

RU 2 827 867 C1

Авторы

Араи, Коитиро

Такаба, Кенитиро

Атобе, Масаказу

Такасима, Мисато

Аоно, Наоми

Поттер, Эндрю Джон

Мэддокс, Дэниел Пол

Даты

2024-10-03Публикация

2020-09-30Подача