ПОЛИПЕПТИД, ИМЕЮЩИЙ ММР-2 ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07K7/06 A61K38/07 A61K38/08 A61P35/00 C12N9/99 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к замещенному полипептидному соединению, обладающему эффектом ингибирования матриксной металлопротеазы 2 (далее подходящим образом сокращаемой как «ММР2»).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Матриксная металлопротеаза представляет собой эндопептидазу с активным центром цинка, для которой известно 24 гена. ММР разрушает внеклеточный матрикс, включая коллаген и желатин, таким образом участвуя не только в физиологических реакциях, таких как ремоделирование кости и заживление ран, но и в патологических процессах, таких как воспаление и прогрессирование рака (см. NPTL 1).

Клинические испытания нескольких ингибиторов ММР ранее проводились с акцентом на противораковый эффект ингибирования ММР, но были прекращены из-за побочных эффектов, таких как боль в скелетных мышцах и возможное стимулирование метастазирования рака, которые, как предполагается, вызваны ингибирующим действием относительно не селективным в отношении подтипов MMP (см. NPTL 2 и 3).

Сообщалось, что активация MMP2 играет важную роль в инфильтрации и метастазировании раковых клеток. Инфильтрация и метастазирование раковых клеток являются ключевыми факторами, связанными с прогнозом злокачественной опухоли, и ингибирование активности MMP2 может служить эффективным терапевтическим средством для контроля рака. Рост рака подавляется у животных с нокаутом гена MMP2, и, как сообщается, MMP2 играет важную роль в росте рака (см. NPTL 4). Кроме того, было описано, что ММР2 ассоциируется с прогрессированием патологического состояния у пациентов с различными видами рака, такими как рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак яичников, рак предстательной железы, опухоль головного мозга, рак желудка, гепатоцеллюлярная карцинома, рак головы и шеи, меланома, рак матки, рак пищевода, почечно-клеточная карцинома, рак легких и глиома (см. NPTL 5 и 6). Кроме того, было описано, что ММР2 вовлечена в образование патологического состояния даже при неопухолевых заболеваниях.

Сообщалось, что при хроническом заболевании почек, MMP2 вызывает эпителиально-мезенхимальный переход почечных канальцев путем преобразования структуры базальной мембраны канальцев, вызывая атрофию канальцев, фиброгенез и почечную дисфункцию (см. NPTL 7). Концентрации MMP2 в крови были обнаружены у пациентов с хроническим заболеванием почек (см. NPTL 8 и 9). Кроме того, сообщалось, что почечный фиброз, вызванный односторонней обструкцией мочеточника, подавляется у животных с нокаутом гена MMP2 (см. NPTL 10 и 11). В свете этого, ингибирование активности ММР2 для регуляции прогрессирования патологического состояния хронической болезни почек может служить эффективным терапевтическим средством.

Повышенная экспрессия MMP2 была обнаружена в альвеолярных эпителиальных клетках, фибробластах и макрофагах при идиопатическом фиброзе легких, и, в частности, повышенная экспрессия MMP2 в жидкости альвеолярного лаважа была обнаружена у пациентов с быстро прогрессирующим идиопатическим легочным фиброзом (см. NPTL 12 и 13). Кроме того, было описано влияние неселективного ингибитора ММР на снижение содержания коллагена в легких у мышей с индуцированным блеомицином легочным фиброзом (см. NPTL 14) и на предотвращение трансформации легочных паренхиматозных фибробластов, индуцированных TGF (см. NPTL 15). В свете этого, ингибирование активности MMP2 для регуляции прогрессирования патологического состояния идиопатического легочного фиброза может служить эффективным терапевтическим средством.

Кроме того, сообщалось о взаимосвязи между MMP2 и неопухолевыми заболеваниями, где неопухолевые заболевания включают рассеянный склероз, инфаркт головного мозга, атеросклероз, аневризму брюшной аорты, перитонеальный склероз, инфаркт миокарда, острое повреждение почек, диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, поликистоз почек, поликистоз печени, алкогольную болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, холестатическое поражение печени, хроническую обструктивную болезнь легких, интерстициальную пневмонию, диабетическую ретинопатию, возрастную дегенерацию желтого пятна, синдром Шегрена, менингит, мышечную дистрофию, склеродермию, воспалительные заболевания кишечника, и туберкулез (см. NPTL 16).

В свете вопросов, описанных выше, поиск средств для селективного ингибирования MMP2 представляет собой подход с высокой вероятностью создания эффективного терапевтического метода для заболеваний, в которые вовлечена MMP2.

Соединение с гидроксамовой кислотой или карбоновой кислотой, введенное в качестве хелатора цинка, было описано как низкомолекулярное соединение, обладающее эффектом ингибирования ММР2, однако не было известно ни о каком соединении, обладающем селективным ингибирующим эффектом к ММР2 (например, см. NPTL 17 и 18).

Сообщалось, что «β-амилоидный белок-предшественник (APP-IP, IIe-Ser-Tyr-Gly-Asn-Asp-Ala-Leu-Met-Pro)», пептидное соединение, состоящее из 10 природных аминокислот, проявляет селективный ингибирующий эффект к MMP2 (см. NPTL 19). Однако пептидные соединения, как правило, быстро метаболизируются и выводятся in vivo, поэтому известно, что даже при введении пептидного соединения, ожидаемый фармакологический эффект не сохраняется.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТАТ

НЕ ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

NPL 1: H. J. Ra and W. C. Parks Matrix Biol., 2007, 26(8), 587-596.

NPL 2: A. H. Drummond et al. Ann N Y Acad Sci., 1999, 878, 228-235.

NPL 3: A. D. Baxter et al. Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 1465-1468.

NPL 4: T. Itoh et al. Cancer Res., 1998, 58, 1048-1051.

NPL 5: R. Roy et al. J Clin Oncol., 2009, 27, 5287-5297.

NPL 6: T. Turpeenniemi-Hujanen Biochimie., 2005, 87, 287-297.

NPL 7: S. Cheng et al. FASEB J., 2006, 20, 1898-1900.

NPL 8: K. Pawlak et al. Clin Biochem., 2011, 44, 838-843.

NPL 9: H. R. Chang et al. Clin Chim Acta., 2006, 366, 243-248.

NPL 10: X. Du et al. Lab Invest., 2012, 92, 1149-1160.

NPL 11: M. K. Tveitaras et al. PLoS One., 2015, 10, e0143390.

NPL 12: M. Selman et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2000, 279, L562-L574.

NPL 13: M. Suga et al. Am J Respir Crit Care Med., 2000, 162, 1949-1956.

NPL 14: M. Corbel et al. J Pathol., 2001, 193, 538-545.

NPL 15: J. Michael et al. Am J Respir Cell Mol Biol., 2009, 41, 731-741.

NPL 16: A. Tokito et al. Int J Mol Sci., 2016, 17, E1178.

NPL 17: D. E. Levy et al. J Med Chem., 1998, 41, 199-223.

NPL 18: Y. Tamura et al. J Med Chem., 1998, 41, 640-649.

NPL 19: S. Higashi et al. J Biol Chem., 2003, 278, 14020-14028.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Объектом настоящего изобретения является предоставление нового ингибитора MMP2.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Авторы настоящего изобретения тщательно исследовали, чтобы достичь цели, и обнаружили, что соединение, представленное формулой [I'] (далее иногда называемое соединением [I']), обладает эффектом ингибирования ММР2.

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

Более конкретно, варианты осуществления настоящего изобретения являются следующими.

(1) В качестве варианта осуществления по настоящему изобретению представлен замещенный полипептид, представленный формулой [I']:

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

AA¹ представляет собой:

Asp,

β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu;

AA² представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

Ala,

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12] и [IV-13]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12], [IV-13]

группы, представленной формулой [IV-27]:

[IV-27]

Pro и группы, представленной любой из формул [II-1] и [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино; или

AA¹ и AA² могут быть взяты вместе с образованием структуры формулы [IV-32]:

[IV-32];

AA³ представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

Val, Leu, Ile, группы, представленной формулой [IV-2]:

[IV-2]

Phe, Trp,

Tyr, Lys, группы, представленной любой из формул [IV-3], [IV-4] и [IV-5]:

[IV-3], [IV-4], [IV-5]

и

группы, представленной формулой [IV-9]:

[IV-9];

AA⁴ представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

одинарной связи,

Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

Pro, (d)-Pro,

(N-Me)Phe, (d)-Phe,

(N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(N-Me)Ser, (d)-Ser, гомоSer, (d)-Thr,

Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, гомоGlu,

(N-Me)Asn,

(N-Me)Arg, (d)-Arg,

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-9] и [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-13]

Lys и (N-Me)Lys,

где если AA⁴ представляет собой Lys, то

амино на боковой цепи Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси;

AA⁵ представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

одинарной связи,

Ala, группы, представленной формулой [IV-1]:

[IV-1]

группы, представленной любой из формул [IV-27], [IV-28] и [IV-29]:

[IV-27], [IV-28], [IV-29]

Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, гомоPro, группы, представленной формулой [II-1']:

[II-1']

Phe, His,

Thr,

Arg, (d)-Arg,

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-9] и [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-13]

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, (N-Me)-β-Ala, GABA, Ape, Acp,

группы, представленной любой из формул [III-6] и [III-13]:

[III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13]

и

группы, представленной любой из формул [IV-25] и [IV-26]:

[IV-25], [IV-26];

W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-; где

L¹ представляет собой одинарной связи; и

L¹' представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

одинарной связи,

β-Ala, GABA, (N-Me)GABA, Ape, Acp,

группы, представленной любой из формул [III-6] - [III-13]

[III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13]

и

группы, представленной любой из формул [IV-23] и [IV-24]:

[IV-23], [IV-24];

и

L¹" представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

одинарной связи,

Gly, (N-Me)Gly,

Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

группы, представленной формулой [IV-27]:

[IV-27]

Pro, (d)-Pro, гомоPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,

His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,

Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(d)-Ser, гомоSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,

Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,

Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,

Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-9], [IV-10] и [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-10],

[IV-13]

Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, группы, представленной формулой [IV-14]:

[IV-14]

β-Ala,

β-Asp, β-(d)-Asp, и

группы, представленной любой из формул [III-6] и [III-7]:

[III-6], [III-7];

где если L¹" представляет собой Lys или (d)-Lys, то

амино на боковой цепи Lys или (d)-Lys необязательно замещен группой, представленной формулой [VII-1]:

FA^N-AA^N5-AA^N4-AA^N3-AA^N2-AA^N1- [VII-1]

где

FA^N представляет собой C_2-16 алкилкарбонил, замещенный на конце карбокси;

AA^N5 представляет собой:

одинарную связь,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

γ-Glu, или

группу, представленную формулой [IV-24]:

[IV-24];

AA^N4 представляет собой:

одинарную связь,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys, или

группу, представленную формулой [IV-24]:

[IV-24];

AA^N3 представляет собой:

одинарную связь,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

γ-Glu, или

группу, представленную формулой [IV-24]:

[IV-24];

AA^N2 представляет собой:

одинарную связь, или

(d)-Lys; и

AA^N1 представляет собой:

одинарную связь, или

(d)-Lys;

где если L¹" представляет собой Glu и AA³ представляет собой Lys, то

соединение, представленное формулой [I'] может быть взято вместе с L³, присоединенным к каждой из функциональных групп на боковых цепях двух аминокислот с образованием циклической структуры, как представлено формулой [I'-α]:

[I'-α]

где L³ представляет собой Gly, β-Ala или GABA;

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-;

L^N2 представляет собой:

одинарную связь,

C_1-3 алкандиил,

C_2-3 алкендиил,

этиндиил,

формулу -O-,

формулу -C(=O)-, формулу -C(=O)-NH-, или

триазолдиил;

L² представляет собой одинарную связь;

кольцо A представляет собой ароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо;

R^A1 и R^A2 каждый независимо представляет собой:

атом водорода,

атом галогена,

C_1-6 алкил, или

C_1-6 алкокси;

кольцо B представляет собой:

арил или гетероарил;

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой:

атом водорода,

карбамоил,

циано,

атом галогена,

C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним гидрокси, галоген C_1-6 алкилом,

C_1-6 алкокси, необязательно замещенный одним гидрокси, галоген C_1-6 алкокси,

C_1-6 алкилкарбонил,

C_1-6 алкилкарбониламино,

моно C_1-6 алкиламинокарбонил, ди C_1-6 алкиламинокарбонил, где алкил в каждом из моно C_1-6 алкиламинокарбонила и ди C_1-6 алкиламинокарбонила необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила и амино,

C_1-6 алкилсульфонил, или

арил;

W^C представляет собой одинарную связь или линкер, состоящий из одной-трех аминокислот, где одна-три аминокислоты, образующие линкер, являются одинаковыми или разными, и каждая выбрана из группы, состоящей из:

Gly,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA и Ape,

где если Lys или (d)-Lys включена в группу, представленную W^C, то

амино на боковой цепи Lys или (d)-Lys необязательно замещен:

C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси,

Lys, где амино на боковой цепи Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси, или

(d)-Lys, где амино на боковой цепи (d)-Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси; и

R^C представляет собой:

формулу -OH, формулу -NH₂,

C_1-6 алкиламино, где C_1-6 алкил из C_1-6 алкиламино необязательно замещен одну группу, выбранную из группы, состоящей из гидрокси, амино, C_1-6 алкокси и четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, или

четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, где четырех-семи-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним карбамоилом; и два атома углерода в четырех-семи-членном насыщенном гетероциклиле, содержащем один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, необязательно перекрестно сшит с C_1-4 алкандиилом.

(2) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1), где

W^C представляет собой:

одинарную связь,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA, Ape,

Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,

Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,

β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg, β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys или β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg

где если Lys содержится в группе, представленной W^C,

то амино на боковой цепи Lys необязательно замещен:

C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси, или

(d)-Lys, где амино на боковой цепи (d)-Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси.

(3) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно (1) или (2), где

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, тиофеновое кольцо или пиридиновое кольцо;

R^A1 и R^A2 каждый независимо представляет собой:

атом водорода, или

атом галогена;

кольцо B представляет собой:

фенил, оксазолил, тиадиазолил, пиридил или бензофуранил;

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой:

атом водорода,

карбамоил,

циано,

атом галогена,

C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним гидрокси,

галоген C_1-6 алкил,

C_1-6 алкокси, где C_1-6 алкокси необязательно замещен одним гидрокси,

галоген C_1-6 алкокси,

C_1-6 алкилкарбонил,

моно C_1-6 алкиламинокарбонил, ди C_1-6 алкиламинокарбонил, где алкил в каждом из моно C_1-6 алкиламинокарбонила и ди C_1-6 алкиламинокарбонила необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбамоила и амино, или

C_1-6 алкилсульфонил; и

R^C представляет собой:

формулу -OH, формулу -NH₂,

C_1-6 алкиламино, где C_1-6 алкил из C_1-6 алкиламино необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино, C_1-6 алкокси и морфолинила, или

азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил, где азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним карбамоилом, где

два атома углерода в азетидиниле, пирролидиниле, пиперидиниле, морфолиниле или пиперазиниле необязательно перекрестно сшиты с C_1-4 алкандиилом.

(4) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (3), где в замещенном полипептиде, представленном формулой [I'],

кольцо A представляет собой бензольное кольцо;

кольцо B представляет собой фенил;

L¹" представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

одинарной связи,

Gly, (N-Me)Gly,

Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

группы, представленной формулой [IV-27]:

[IV-27]

Pro, (d)-Pro, гомоPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,

His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,

Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(d)-Ser, гомоSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,

Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,

Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,

Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-9], [IV-10] и [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13]

Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, группы, представленной формулой [IV-14]:

[IV-14]

β-Ala,

β-Asp, β-(d)-Asp, и

группы, представленной любой из формул [III-6] и [III-7]:

[III-6], [III-7];

и

W^C представляет собой:

одинарную связь,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA, Ape,

Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,

Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,

β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg,

β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys или β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg.

(5) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (4), где в замещенном полипептиде, представленном формулой [I'],

AA² представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

группы, представленной формулой [II-1]:

[II-1]

и

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] и [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

где R^AA2 представляет собой амино;

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp;

AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu;

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro или β-гомоPro;

W^C представляет собой одинарную связь, Arg, (d)-Arg, Lys или (d)-Lys; и

R^C представляет собой формулу -OH или формулу -NH₂.

(6) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (5), где в замещенном полипептиде, представленном формулой [I'],

W¹ представляет собой -L¹'-L¹"-;

L² представляет собой одинарную связь;

AA¹ представляет собой Asp;

L¹' представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из β-Ala, GABA, Ape, Acp и группы, представленной любой из формул [IV-23] и [IV-24]:

[IV-23], [IV-24];

L¹" представляет собой одинарную связь, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu;

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-;

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-;

R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода; и

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси.

(7) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (5), где в замещенном полипептиде, представленном формулой [I'],

W¹ представляет собой -L¹-, где L¹ представляет собой одинарную связь;

L² представляет собой одинарную связь;

AA¹ представляет собой β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu;

AA² представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

группы, представленной формулой [II-1]:

[II-1]

и

группы, представленной любой из формул [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] и [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

где R^AA2 представляет собой амино;

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp;

AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu;

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или β-гомоPro;

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-;

L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-;

R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода; и

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси.

(8) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (4), где замещенный полипептид, представленный формулой [I'] представляет собой замещенный полипептид, представленный формулой [1]:

[1]

где

AA¹ представляет собой β-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu;

AA² представляет собой группы, представленной формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино;

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp;

AA⁴ представляет собой одинарную связь, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu;

AA⁵ представляет собой одинарную связь, Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, Ape или Acp;

L¹ представляет собой одинарную связь;

L² представляет собой одинарную связь;

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-;

L^N2 представляет собой одинарную связь, C_1-3 алкандиил, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-;

R^A представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси;

R^B представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси;

L^C представляет собой одинарную связь, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys или (d)-Lys-(d)-Lys; и

R^C представляет собой формулу -OH или формулу -NH₂.

(9) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (5), где в замещенном полипептиде, представленном формулой [I'],

AA¹ представляет собой Asp, β-(d)-Asp или γ-(d)-Glu;

AA² представляет собой одну группу, выбранную из группы, состоящей из:

группы, представленной формулой [II-1]:

[II-1]

и

группы, представленной любой из формул [IV-7] и [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

где R^AA2 представляет собой амино;

AA³ представляет собой Val, Leu или Ile;

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile или (N-Me)Glu;

AA⁵ представляет собой Ape или β-гомоPro;

W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-,

где

L¹ представляет собой одинарную связь,

L¹' представляет собой GABA или Ape, и

L¹" представляет собой Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu;

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-;

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-;

R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода;

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси;

W^C представляет собой одинарную связь или (d)-Lys; и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

(10) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения представлен замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из (1) - (5), где замещенный полипептид выбран из соединений, показанных в следующих:

(11) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения, представлен фармацевтический препарат, содержащий замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемую соль по любому из (1) - (10) в качестве активного ингредиента.

(12) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения, представлен ингибитор MMP2, содержащий замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемую соль по любому из (1) - (10) в качестве активного ингредиента.

(13) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения, представлен агент для подавления роста, инфильтрации или метастазирования раковых клеток, содержащий замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемую соль по любому из (1) - (10) в качестве активного ингредиента.

(14) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения, предложен агент для подавления фиброгенеза, содержащий замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемую соль по любому из (1) - (10) в качестве активного ингредиента.

(15) В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения, представлено лекарственное средство для профилактики или лечения ракового заболевания или фиброза органов, или симптома, связанного с раковым заболеванием или фиброзом органов, содержащее замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1) - (10) в качестве активного ингредиента.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению (далее иногда называемые «соединениями по настоящему изобретению») обладают эффектом ингибирования ММР2. Некоторые из соединений по настоящему изобретению обладают эффектом селективного ингибирования ММР2.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет замещенный полипептид, представленный формулой [I'] или его фармацевтически приемлемую соль, обладающую эффектом ингибирования MMP2.

Соединения по настоящему изобретению будут описаны более подробно ниже, однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными в качестве примеров соединениями.

В настоящем документе «аминокислота» в широком смысле означает органическое соединение, имеющее две функциональные группы: амино и карбокси, в узком смысле (в частности, в области биохимии) «аминокислота» означает «α-аминокислоту». (α-аминокислота представляет собой аминокислоту, в которой аминогруппа связана с атомом углерода, с которым связан карбокси (α углерод)), которая служит составной единицей биогенных белков.

Примеры аминокислот в настоящем описании включают природные протеогенные L-аминокислоты; природные не протеогенные аминокислоты и аминокислоты не природного происхождения. Примеры аминокислот не природного происхождения включают D-формы природных протеогенных L-аминокислот; химически модифицированные аминокислоты, такие как аминокислоты варианты и производные; и химически синтезированные соединения, обладающие свойствами, характерными для аминокислот, и известные в данной области техники.

В настоящем документе, когда «аминокислота» представлена в виде ее названия без сокращения, например, в виде трехбуквенного кода или однобуквенного кода, где название указывает на аминокислоту в L-форме, D-форме или в обеих формах.

В настоящем документе, когда «аминокислота» представлена в виде сокращения, например, в трехбуквенном коде или однобуквенном коде, сокращение означает аминокислоту в L-форме. «L» или «l» иногда добавляют непосредственно перед «аминокислотой», чтобы явно показать, что аминокислота находится в L-форме.

В настоящем документе «D» или «d», добавленные непосредственно перед «аминокислотой», указывают, что аминокислота находится в D-форме.

В настоящем документе «природная протеогенная L-аминокислота» представляет собой встречающуюся в природе аминокислоту в L-форме, которая составляет белки, и ее примеры включают Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, His, Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys и Arg.

В настоящем документе «D-форма природной протеогенной L-аминокислоты» относится к энантиомеру природной протеогенной L-аминокислоты. Каждая из природных протеогенных L-аминокислот, за исключением глицина, имеет, по меньшей мере, один асимметричный углерод, поэтому они являются оптически активными. Аминокислоты классифицируются на L-формы и D-формы на основании строения L-формы и D-формы глицеральдегида.

Аминокислоты, отличные от природных протеогенных L-аминокислот, также могут иметь D-формы.

В настоящем документе «природная не протеогенная аминокислота» представляет собой встречающуюся в природе аминокислоту, которая не образует белков, и ее примеры включают L-норлейцин (далее также обозначаемый как Nle; далее «код, следующий в скобках» показывает сокращение), β-аланин (β-Ала) и L-орнитин (Orn).

Если природная не протеогенная аминокислота имеет асимметричный углерод, то существуют L-форма и D-форма для аминокислоты. Также могут существовать L-формы и D-формы для аминокислот, отличных от природных не протеогенных аминокислот.

В настоящем документе, «аминокислота не природного происхождения» относится к аминокислоте, которая не составляет белки и в основном продуцируется искусственно, будучи аминокислотой, не включенной в описанную выше «природную протеогенную L-аминокислоту и природную не протеогенную аминокислоту». Примеры аминокислот не природного происхождения включают D-формы природных протеогенных L-аминокислот (таких как D-Cys, D-Ser); α-метиламинокислоты (такие как 2-аминоизомасляная кислота (Aib)); аминокислоты с избытком метилена в боковой цепи («гомо» аминокислоты, такие как L-β-гомопролин (β-Hep или β-гомоPro), L-гомосерин (Hes или гомоSer), L-гомоцистеин (Hec или гомоCys), L-гомопролин (гомоPro), L-гомоглутаминовая кислота (гомоGlu)); аминокислоты, в которых боковая цепь аминокислоты с функциональной группой карбоксильной кислоты замещена группой сульфоновой кислоты (например, L-цистеиновая кислота); химически модифицированные аминокислоты, такие как варианты и производные аминокислот (такие как гидроксипролин, L-2,3-диаминопропионовая кислота (Dap), L-2,4-диаминомасляная кислота (Dab), N-метилглицин); и химически синтезированные соединения, обладающие свойствами, характерными для аминокислот, и известные в данной области техники (такие как 4-аминобензойная кислота).

Если аминокислота не природного происхождения имеет асимметричный углерод, существуют L-форма и D-форма аминокислоты.

Конкретные примеры «аминокислоты не природного происхождения» в настоящем описании включают следующие:

- (d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Thr, (d)-Asp, (d)-Glu, (d)-Arg, (d)-Lys

- β-гомоPro

- β-Ala, GABA, Ape, Acp

- (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me) Asp, (N-Me) Glu

- группу, представленную формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино; и

- аминокислоты, перечисленные далее в Таблице 1 и Таблице 2

Атом азота, участвующий в пептидной связи в любой аминокислоте в настоящем описании, может быть алкилирован. В этом случае, аминокислота также называется «N-алкиламинокислота». Примеры алкила включают метил и этил.

В настоящем документе выражение «β-Asp» означает аспарагиновую кислоту, участвующую в амидном связывании основной цепи через карбокси в боковой цепи, как показано в структуре, представленной формулой [III-1]. Аналогично, выражения «β-(d)-Asp», «γ-Glu» и «γ-(d)-Glu» означают структуры, представленные от формулы [III-2] до формулы [III-4].

[III-1], [III-2], [III-3], [III-4].

Выражение «(N-Me)Glu(OtBu)» означает N-метильную форму аминокислоты (Glu(OtBu)), как показано в структуре, представленной формулой [III-5].

[III-5]

Выражение «(2S,4S)-(4-амино)Pro» по структуре, соответствующее AA², означает структуру, представленную формулой [II-3]. Аналогично, выражения «(2S,4R)-(4-амино)Pro», «(2S,4S)-(4-гидрокси)Pro» и «(2S,4R)-(4-гидрокси)Pro» означают структуры, представленные формулами от [II-4] до формулы [II-6]. Кроме того, выражение «(S)-пиперазин» означает структуру, представленную формулой [II-2].

[II-3], [II-4], [II-5], [II-6], [II-2]

В настоящем документе, «n» обозначает нормальный, «i» обозначает изо, «s» обозначает вторичный, «t» и «трет» каждый обозначает третичный, «с» обозначает цикло, «о» обозначает орто, «м» обозначает мета и «р» означает пара.

«Атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

«С_1-6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от одного до шести атомов углерода. Примеры «С_1-6 алкила» включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

«Галоген C_1-6 алкил» относится к линейному или разветвленному алкилу, имеющему от одного до шести атомов углерода и замещенному атомом галогена. Предпочтительное число атомов галогена составляет от одного до пяти, и предпочтительный атом галогена представляет собой атом фтора. Примеры «галоген C_1-6 алкила» включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-фтор-2-метилпропил, 2,2-дифторпропил, 1-фтор-2-метилпропан-2-ил, 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-фторпентил, 1-фторгексил и 2,2,2-трифтор-1-метилэтил.

«Арил» относится к моноциклической ароматической углеводородной группе или конденсированной полициклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода. Примеры «арила» включают фенил, нафтил и антрил.

«Ароматическое кольцо» относится к моноциклической ароматической углеводородной группе или конденсированной полициклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода. Примеры «ароматического кольца» включают бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и антраценовое кольцо.

Частично насыщенный арил также включен в понятие «арил». То же самое относится к ароматическим кольцам. «Частично насыщенный арил» и соответствующее ароматическое кольцо, «частично насыщенное ароматическое кольцо» относятся к группе, в которой моноциклическая ароматическая углеводородная группа или конденсированная полициклическая ароматическая углеводородная группа, содержащая от 6 до 14 атомов углерода, является частично насыщенной, и кольцо имеет такую структуру, например, дигидроинденильное и дигидроинденовое кольцо.

«Гетероарил» относится к пяти-семичленной моноциклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из одного-шести атомов углерода и одного или нескольких атомов, одинаковых или разных, и выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или конденсированной полициклической ароматической гетероциклической группы, состоящей из 9-14 атомов, в частности, состоящей из 1-13 атомов углерода и одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры «гетероарила» включают имидазолил, пиразолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил и хиноксалил.

«Гетероароматическое кольцо» относится к пяти-семичленному моноциклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из одного-шести атомов углерода и одного или нескольких атомов, одинаковых или разных и выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу, состоящему из 9-14 атомов, в частности, состоящему из 1-13 атомов углерода и одного или нескольких одинаковых или разных атомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры «гетероароматического кольца» включают имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, тиофеновое кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиррольное кольцо, триазольное кольцо, теразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо, индольное кольцо, бензопиразольное кольцо, бензотриазольное кольцо, бензофурановое кольцо, бензотиофеновое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо и хиноксалиновое кольцо.

Частично насыщенный гетероарил также включен в понятие «гетероарил». То же самое относится к гетероароматическим кольцам. «Частично насыщенный гетероарил» и соответствующее гетероароматическое кольцо, «частично насыщенное гетероароматическое кольцо» относится к пяти-семи-членной частично насыщенной моноциклической гетероциклической группе, состоящей из одного-шести атомов углерода и одного или нескольких атомов, одинаковых или разных, и выбранной из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или частично насыщенной конденсированной полициклической гетероциклической группе, состоящей из 9-14 атомов, в частности, состоящей из 1-13 атомов углерода и одного или нескольких атомов, одинаковых или разных и выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, и кольца, имеющего такую структуру. Примеры таких соединений включают оксазолидинил, тиазолинил, дигидропиридинил, дигидробензофуранил, хроманил, дигидропиранопиридинил, дигидрофуропиридинил, тетрагидрохинолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидротриазолоазепинил, оксазолидиновое кольцо, тиазолиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, дигидробензофурановое кольцо, хромановое кольцо, дигидропиранопиридиновое кольцо, дигидрофуропиридиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, дигидробензодиоксиновое кольцо и тетрагидротриазолоазепиновое кольцо.

«Четырех-семичленный насыщенный гетероциклил, содержащий атом азота» относится к четырех-семичленной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из одного атома азота и трех-шести атомов углерода, и может дополнительно содержать, помимо атома азота, один атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры «четырех-семичленного насыщенного гетероциклила, содержащего атом азота» включают азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

«Четырех-семи-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота и необязательно дополнительно содержащий один гетероатом» относится к четырех-семичленной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из одного атома азота и трех-шести атомов углерода, и может дополнительно содержать, в дополнение к атому азота, один атом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры «четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота и необязательно дополнительно содержащего один гетероатом» включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Примеры «четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота и необязательно дополнительно содержащего один гетероатом, и необязательно перекрестно-сшитого с C_1-4 алкандиилом» включают 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил (группа представлена формулой [VI-16]) и 3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил (группа представлена формулой [VI-18]):

[VI-16], [VI-18]

«С_1-6 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, имеющему от одного до шести атомов углерода. Примеры «С_1-6 алкокси» включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси.

«Галоген C_1-6 алкокси» относится к линейному или разветвленному алкокси, содержащему от одного до шести атомов углерода и замещенному атомом галогена. Предпочтительное количество атомов галогена в качестве заместителей составляет от одного до пяти, и предпочтительным атомом галогена является атом фтора. Примеры «галоген C_1-6 алкокси» включает монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси, 2-фтор-2-метилпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1-фтор-2-метилпропан-2-илокси, 1,1-дифтор-2-метилпропокси-2-илокси и 4,4,4-трифторбутокси.

«С_1-6 алкилкарбонил» относится к группе, в которой «С_1-6 алкил», описанный выше, и карбонил связаны вместе. Примеры «С_1-6 алкилкарбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил и н-гексилкарбонил.

«C_1-6 алкилкарбониламино» относится к группе, в которой «C_1-6 алкилкарбонил», описанный выше, и аминогруппа связаны вместе. Примеры «C_1-6 алкилкарбониламино» включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, н-пентилкарбониламино и н-гексилкарбониламино.

«С_1-6 алкиламино» относится к аминогруппе, имеющей один или два «С_1-6 алкила», описанных выше, в качестве заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры «С_1-6 алкиламино» включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, н-гексиламино, диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино и метил(н-пропил)амино.

«Моно C_1-6 алкиламино» относится к амино, имеющему в качестве замены один «C_1-6 алкил», описанный выше. Примеры «моно C_1-6 алкиламино» включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино.

«Ди C_1-6 алкиламино» относится к амино, имеющему два «C_1-6 алкила», описанных выше, в качестве заместителей, которые являются одинаковыми или разными. Примеры «ди C_1-6 алкиламино» включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино и метил(н-пропил)амино.

«Моно C_1-6 алкиламинокарбонил» относится к группе, в которой «моно C_1-6 алкиламино», описанные выше, и карбонил, связаны вместе. Примеры «моно C_1-6 алкиламинокарбонила» включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил и н-гексиламинокарбонил.

«Ди-С_1-6 алкиламинокарбонил» относится к группе, в которой «ди-С_1-6 алкиламино», описанные выше, и карбонил связаны вместе. Примеры «ди-С_1-6 алкиламинокарбонила» включают диметиламинокабинил, диэтиаминокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил и метил(н-пропил)аминокарбонил.

«С_1-6 алкилкарбонил» относится к группе, в которой «С_1-6 алкил», описанный выше, и карбонил связаны вместе. Примеры «С_1-6 алкилкарбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил и н-гексилкарбонил.

«C_2-16 алкилкарбонил» относится к группе, в которой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 2 до 16 атомов углерода, и карбонил связаны вместе. Примеры «C_2-16 алкилкарбонила» включают этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропиларбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-децилкарбонил (ундеканоил), н-додецилкарбонил (тридеканоил) и н-тетрадецилкарбонил (пентадеканоил).

«C_2-16 алкилкарбонил, замещенный на конце карбокси» относится к группе, в которой конец «C_2-16 алкила» в «C_2-16 алкилкарбониле», описанном выше, замещен карбокси. Примеры «C_2-16 алкилкарбонила, замещенного на конце карбокси» включает 11-карбоксиундеканоил, 13-карбокситридеканоил и 15-карбоксипентадеканоил.

«С_1-6 алкилсульфонил» относится к группе, в которой «С_1-6 алкил», описанный выше, и сульфонил связаны друг с другом. Примеры «С_1-6 алкилсульфонила» включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил и н-гексилсульфонил.

«С_1-3 алкандиил» относится к двухвалентному углеводороду, образованному удалением одного атома водорода из алкила, содержащего от одного до трех атомов углерода. Примеры «С_1-3 алкандиила» включают метандиил, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил и пропан-2,2-диил.

«С_1-4 алкандиил» относится к двухвалентному углеводороду, образованному удалением одного атома водорода из алкила, содержащего от одного до четырех атомов углерода. Примеры «С_1-4 алкандиила» включают метандиил, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,3-диил, пропан-2,2-диил и бутан-1,4-диил.

«С_2-3 алкендиил» относится к двухвалентному ненасыщенному углеводороду, образованному удалением одного атома водорода из алкенила, имеющего два или три атома углерода. Примеры «С_2-3 алкендиила» включают этен-1,1-диил, этен-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,3-диил, проп-2-ен-1,3-диил и проп-1-ен-2,2-диил.

«Триазолдиил» относится к двухвалентному триазолу, образованному путем удаления двух атомов водорода из триазольного кольца. Примеры «триазолдиила» включают структуры, представленные формулами [VIII-1] - [VIII-5]:

[VIII-1], [VIII-2], [VIII-3], [VIII-4], [VIII-5]

Используемые в настоящем документе сокращения обозначают структуры, перечисленные в таблице 1 по таблицу 4.

[Таблица 1-1]

[Таблица 2-1]

[Таблица 2-2]

[Таблица 2-3]

[Таблица 2-4]

[Таблица 3-1]

[Таблица 4-1]

[Таблица 4-2]

Предпочтительные варианты осуществления замещенного полипептида, представленного формулой [I'], или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению следующие.

Предпочтительно, AA¹ представляет собой Asp, β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

более предпочтительно, AA¹ представляет собой β-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

где еще более предпочтительно, AA¹ представляет собой γ-(d)-Glu,

в другом более предпочтительно, AA¹ представляет собой β-(d)-Asp или γ-(d)-Glu,

где еще более предпочтительно, AA¹ представляет собой β-(d)-Asp, и

в другом более предпочтительно, AA¹ представляет собой Asp.

Предпочтительно, AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

группу, представленную формулой [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] или [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

Ala,

группу, представленную формулой [IV-27]:

[IV-27]

или

Pro,

где, предпочтительно, R^AA2 представляет собой гидрокси или амино,

более предпочтительно, AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

или группы, представленной формулой [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] или [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

где предпочтительно, R^AA2 представляет собой амино,

еще более предпочтительно, AA² представляет собой

группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

или группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

где предпочтительно, R^AA2 представляет собой амино,

особенно предпочтительно, AA² представляет собой

группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

где предпочтительно, R^AA2 представляет собой амино, и

в другом особенно предпочтительно, AA² представляет собой

группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9].

Предпочтительно, AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, группу, представленную формулой [IV-2]:

[IV-2]

Phe, группу, представленную формулой [IV-3], [IV-4] или [IV-5]:

[IV-3], [IV-4], [IV-5]

или Trp,

более предпочтительно, AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp,

еще более предпочтительно, AA³ представляет собой Val, Leu или Ile,

особенно предпочтительно, AA³ представляет собой Val,

в другом особенно предпочтительно, AA³ представляет собой Leu, и

в другом особенно предпочтительно, AA³ представляет собой Ile.

Предпочтительно, AA⁴ представляет собой одинарную связь, Pro, Gly, гомоSer, Met, Glu, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (d)-Pro, (d)-Ala, (d)-Phe, (d)-Tyr, (d)-Ser, (d)-Thr или (d)-(N-Me)Glu,

более предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (d)-Pro, (d)-Ala, (d)-Phe, (d)-Tyr, (d)-Ser, (d)-Thr или (d)-(N-Me)Glu,

еще более предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Glu или (N-Me)Asp,

где особенно предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Glu, и

еще более предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile, (N-Me)Val или (N-Me)Leu,

где особенно предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile.

Предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, одинарную связь, Arg, (d)-Arg,

группу, представленную [IV-7], [IV-9] или [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-13]

Lys, (d)-Lys,

Ala, группы, представленной формулой [IV-1]:

[IV-1]

группы, представленной формулой [IV-27], [IV-28] или [IV-29]:

[IV-27], [IV-28], [IV-29]

Phe, His, Thr, или

группы, представленной любой из формул [III-6] - [III-13]:

[III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13]

более предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, одинарную связь, Arg, (d)-Arg,

группу, представленную формулой [IV-7], [IV-9] или [IV-13]:

[IV-7], [IV-9], [IV-13]

Lys или (d)-Lys,

еще более предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro или β-гомоPro, и

особенно предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или β-гомоPro.

Предпочтительно, W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-,

где L¹ представляет собой одинарную связь,

L¹' выбран из группы, состоящей из β-Ala, GABA, Ape, Acp,

группы, представленной любой из формул [III-6] - [III-13]:

[III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13]

и группы, представленной любой из формул [IV-23] и [IV-24]:

[IV-23], [IV-24];

и L¹" представляет собой одинарную связь, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, Lys, Arg или Glu,

более предпочтительно, W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-,

где L¹ представляет собой одинарную связь,

L¹' представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, или

группы, представленной любой из формул [III-6] - [III-13]:

[III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13]

и L¹" представляет собой Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu,

где еще более предпочтительно, W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-,

где L¹ представляет собой одинарную связь,

L¹' представляет собой β-Ala, GABA, Ape или Acp, и

L¹" представляет собой Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu,

где особенно предпочтительно, W¹ представляет собой -L¹-,

где L¹ представляет собой одинарную связь, и

в другом более предпочтительно, W¹ представляет собой -L¹'-L¹"-,

где L¹' представляет собой группы, представленной формулой [IV-23] или [IV-24]:

[IV-23], [IV-24];

и L¹" представляет собой одинарную связь.

Предпочтительно, L² представляет собой одинарную связь.

Предпочтительно, L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

более предпочтительно, L^N1 представляет собой формулу -C(=O)-, и

в другом более предпочтительно, L^N1 представляет собой формулу -S(=O)₂-.

Предпочтительно, L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

более предпочтительно, L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

еще более предпочтительно, L^N2 представляет собой формулу -O-, и

еще более предпочтительно, L^N2 представляет собой формулу -C(=O)-NH-.

Предпочтительно, кольцо A представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо,

более предпочтительно, кольцо A представляет собой бензольное кольцо,

предпочтительно, R^A1 и R^A2 каждый независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, и

более предпочтительно, R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, кольцо B представляет собой фенил или пиридил,

более предпочтительно, кольцо B представляет собой фенил,

предпочтительно, R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкил, галоген C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси, и

более предпочтительно, R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси.

Предпочтительно, W^C представляет собой одинарную связь или линкер, состоящий из одной или нескольких аминокислот, где

одна-три аминокислоты, образующие линкер, не ограничены, но, предпочтительно, являются одинаковыми или разными, и каждая выбрана из группы, состоящей из: Gly, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA и Ape, где

если Lys или (d)-Lys включена в группу, представленную W^C,

то амино на боковой цепи Lys или (d)-Lys необязательно замещен:

C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси,

Lys, где амино на боковой цепи Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси, или

(d)-Lys, где амино на боковой цепи (d)-Lys необязательно замещен C_2-16 алкилкарбонилом, замещенным на конце карбокси,

более предпочтительно, W^C представляет собой одинарную связь, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys или (d)-Lys-(d)-Lys,

еще более предпочтительно, W^C представляет собой одинарную связь, Arg, (d)-Arg, Lys или (d)-Lys,

особенно предпочтительно, W^C представляет собой одинарную связь, и

в другом особенно предпочтительно, W^C представляет собой (d)-Lys.

Предпочтительно, R^C представляет собой:

формулу -OH, формулу -NH₂,

C_1-6 алкиламино, где C_1-6 алкил из C_1-6 алкиламино необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино и четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота, или

четырех-семи-членного насыщенного гетероциклила, содержащего один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, где четырех-семи-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним карбамоилом; и два атома углерода в четырех-семи-членном насыщенном гетероциклиле, содержащем один атом азота и необязательно другой, содержащий один гетероатом, необязательно перекрестно сшиты с C_1-4 алкандиилом,

более предпочтительно, R^C представляет собой формулу -OH или формулу -NH₂, и

еще более предпочтительно, R^C представляет собой формулу -NH₂.

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений по настоящему изобретению является замещенный полипептид, представленный формулой [I'], или его фармацевтически приемлемая соль, где

AA¹ представляет собой β-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино,

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp,

AA⁴ представляет собой одинарную связь, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой одинарную связь, Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, Ape или Acp,

W¹ представляет собой L¹ и L¹ представляет собой одинарную связь,

L² представляет собой одинарную связь,

L^N1 представляет собой формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

кольцо A представляет собой бензольное кольцо,

R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода,

кольцо B представляет собой фенил,

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена или C_1-6 алкокси,

W^C представляет собой одинарную связь, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys или (d)-Lys-(d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

Другим предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению является замещенный полипептид, представленный формулой [I'], или его фармацевтически приемлемая соль, где

AA¹ представляет собой β-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

где еще более предпочтительно, AA¹ представляет собой γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val, Leu или Ile,

где еще более предпочтительно, AA³ представляет собой Val,

еще более предпочтительно, AA³ представляет собой Leu, и

еще более предпочтительно, AA³ представляет собой Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

где еще более предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu или (N-Me)Ile,

где особенно предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile,

еще более предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

где особенно предпочтительно, AA⁴ представляет собой (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, β-Ala, GABA, Ape или Acp,

где еще более предпочтительно, AA⁵ представляет собой Pro, (d)-Pro или β-гомоPro,

где особенно предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-гомоPro,

еще более предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape или Acp,

где особенно предпочтительно, AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA или Ape,

W¹ представляет собой L¹,

L¹ представляет собой одинарную связь,

L² представляет собой одинарную связь,

L^N1 представляет собой формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

где еще более предпочтительно, L^N1 представляет собой формулу -C(=O)-, и

еще более предпочтительно, L^N1 представляет собой формулу -S(=O)₂-,

кольцо A представляет собой бензольное кольцо,

R^A1 и R^A2 каждый представляет собой атом водорода,

кольцо B представляет собой фенил,

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена или C_1-6 алкокси,

W^C представляет собой одинарную связь или (d)-Lys,

где еще более предпочтительно, W^C представляет собой одинарную связь, и

еще более предпочтительно, W^C представляет собой (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений по настоящему изобретению является замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль, где

W¹ представляет собой -L¹'-L¹»-,

L² представляет собой одинарную связь, и

полипептид представлен формулой [I'-A]:

[I'-A],

где предпочтительно, варианты осуществления AA², AA³, AA⁴, AA⁵, L¹', L¹", L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C и R^C такие, как описаны выше.

В более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-A] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

или группы, представленной формулой [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] или [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro или β-гомоPro,

L¹' представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или группу, представленную формулой [IV-23] или [IV-24]:

[IV-23], [IV-24];

L¹" представляет собой одинарную связь, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси,

W^C представляет собой одинарную связь, Arg, (d)-Arg, Lys или (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -OH или формулу -NH₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-A] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

AA³ представляет собой Val, Leu или Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или β-гомоPro,

L¹' представляет собой GABA или Ape,

L¹" представляет собой Asn, Glu, (d)-Ser или (d)-Thr,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^B1 представляет собой карбамоил или атом фтора,

R^B2 представляет собой атом водорода,

R^B3 представляет собой атом водорода,

W^C представляет собой одинарную связь, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

Особенно предпочтительный режим настоящего варианта осуществления следующий.

В полипептиде, представленном формулой [I'-A] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

AA³ представляет собой Val,

AA³ может быть Leu,

AA³ может быть Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile,

AA⁴ может быть (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape или Acp,

AA⁵ может быть β-гомоPro,

L¹' представляет собой GABA или Ape,

L¹" представляет собой Asn, Glu, (d)-Ser или (d)-Thr,

комбинация L¹' и L¹" предпочтительно представляет собой GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser или Ape-(d)-Thr,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)-,

L^N1 может быть формулой -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O- и L^N2 может быть формулой -C(=O)-NH-,

R^B1 представляет собой карбамоил или атом фтора,

R^B2 представляет собой атом водорода,

R^B3 представляет собой атом водорода,

W^C представляет собой одинарную связь, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-A] представляет собой любой из следующих:

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений по настоящему изобретению является замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль,

где W¹ представляет собой -L¹-, где L¹ представляет собой одинарную связь,

L² представляет собой одинарную связь, и

замещенный полипептид представлен формулой [I'-B]:

[I'-B],

где предпочтительно, варианты осуществления AA¹, AA², AA³, AA⁴, AA⁵, L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C и R^C такие, как описаны выше.

В более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-B] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA¹ представляет собой β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

или группы, представленной формулой [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] или [IV-12]:

[IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или β-гомоPro,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси,

W^C представляет собой одинарную связь, Arg, (d)-Arg, Lys или (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -OH или формулу -NH₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-B] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA¹ представляет собой β-(d)-Asp или γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

или группы, представленной формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val, Leu или Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape, Acp или β-гомоPro,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^B1 представляет собой карбамоил, атом хлора, атом брома, метокси или трифторметокси,

R^B2 представляет собой атом водорода,

R^B3 представляет собой атом водорода,

W^C представляет собой одинарную связь или (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

Особенно предпочтительный режим настоящего варианта осуществления следующий.

В полипептиде, представленном формулой [I'-B] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA¹ представляет собой β-(d)-Asp,

AA¹ может быть γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1]:

[II-1]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA² может быть группой, представленной формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

AA³ представляет собой Val,

AA³ может быть Leu,

AA³ может быть Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile,

AA⁴ может быть (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой β-Ala, GABA, Ape или Acp,

AA⁵ может быть β-гомоPro,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)-,

L^N1 может быть формулой -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O-,

L^N2 может быть формулой -C(=O)-NH-,

R^B1 представляет собой карбамоил, атом хлора, атом брома, метокси или трифторметокси,

R^B2 представляет собой атом водорода,

R^B3 представляет собой атом водорода,

W^C представляет собой одинарную связь,

W^C может быть (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-B] представляет собой любой из следующих:

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений по настоящему изобретению является замещенный полипептид или его фармацевтически приемлемая соль,

где L² представляет собой одинарную связь и

замещенный полипептид представлен формулой [I'-C]:

[I'-C],

где

предпочтительно, варианты AA¹, AA², AA³, AA⁴, AA⁵, W¹, L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C и R^C такие, как описаны выше.

В более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-C] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA¹ представляет собой Asp, β-(d)-Asp или γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

или группы, представленной формулой [II-1]:

[II-1]

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val, Leu или Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой Ape или β-гомоPro,

W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹»-,

где L¹ представляет собой одинарную связь,

L¹' is GABA или Ape, и

L¹" представляет собой Asn, (d)-Ser, (d)-Thr или Glu,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)- или формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^B1, R^B2 и R^B3 каждый независимо представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена, C_1-6 алкокси или галоген C_1-6 алкокси,

W^C представляет собой одинарную связь или (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

В еще более предпочтительном варианте осуществления полипептида, представленного формулой [I'-C] или его фармацевтически приемлемой соли,

AA¹ представляет собой Asp,

AA¹ может быть β-(d)-Asp,

AA¹ может быть γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [IV-7] или [IV-9]:

[IV-7], [IV-9]

AA² может быть группы, представленной формулой [II-1']:

[II-1']

где R^AA2 представляет собой амино,

AA³ представляет собой Val,

AA³ может быть Leu,

AA³ может быть Ile,

AA⁴ представляет собой (N-Me)Ile,

AA⁴ может быть (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой Ape,

AA⁵ может быть β-гомоPro,

W¹ представляет собой -L¹- или -L¹'-L¹"-,

L¹ представляет собой одинарную связь,

комбинация L¹' и L¹" (-L¹'-L¹"-) представляет собой GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser или Ape-(d)-Thr,

L^N1 представляет собой формулу -C(=O)-,

L^N1 может быть формулой -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой формулу -O-,

L^N2 может быть формулой -C(=O)-NH-,

R^B1 представляет собой карбамоил, атом хлора, атом брома, метокси или трифторметокси,

R^B2 представляет собой атом водорода,

R^B3 представляет собой атом водорода,

W^C представляет собой одинарную связь,

W^C может быть (d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

В особенно предпочтительном режиме настоящего изобретения,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C] представляет собой любой из следующих:

,

,

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I'-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

В другом особенно предпочтительном режиме настоящего варианта осуществления,

замещенный полипептид, представленный формулой [I’-C], следующий:

.

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединений по настоящему изобретению является замещенный полипептид, представленный формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, где

AA¹ представляет собой β-Asp, γ-Glu или γ-(d)-Glu,

AA² представляет собой группу, представленную формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино,

AA³ представляет собой Val, Leu, Ile, Phe или Trp,

AA⁴ представляет собой одинарную связь, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu,

AA⁵ представляет собой одинарную связь, Pro, (d)-Pro, β-гомоPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, Ape или Acp,

L¹ представляет собой одинарную связь,

L² представляет собой одинарную связь,

L^N1 представляет собой формулу -S(=O)₂-,

L^N2 представляет собой одинарную связь, формулу -O- или формулу -C(=O)-NH-,

R^A представляет собой атом водорода,

R^B представляет собой атом водорода, карбамоил, атом галогена или C_1-6 алкокси,

L^C представляет собой одинарную связь, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys или (d)-Lys-(d)-Lys, и

R^C представляет собой формулу -NH₂.

Каждое из соединений по настоящему изобретению представляет собой соединение, имеющее основной остов полипептида, состоящего из трех-семи аминокислот и дополнительно имеющего замещенный бензоил или замещенный фенилсульфонил, и может быть в форме его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, фосфаты, сульфаты и нитраты; кислотно-аддитивные соли, такие как сульфонаты, включая метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и трифторметансульфонаты и соли органических кислот, включая оксалаты, тартраты, цитраты, малеаты, сукцинаты, ацетаты, трифторацетаты, бензоаты, миндаляты, аскорбаты, лактаты, глюконаты и малаты; соли аминокислот, такие как глицинаты, лизинаты, аргинаты, орнитинаты, глутаматы и аспартаты; неорганические соли, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния; и соли с органическим основанием, такие как соли аммония, соли триэтиламина, соли диизопропиламина и соли циклогексиламина. Соли включают гидратные соли.

Каждое из соединений по настоящему изобретению может иметь асимметричный центр и в этом случае для него существуют различные оптические изомеры. Таким образом, каждое из соединений по настоящему изобретению может существовать как индивидуальное оптически активное вещество в любой из (R)-формы и (S)- форме или в виде рацемата или смеси (RS). Для соединения, имеющего два или несколько асимметричных центров, дополнительно существуют диастереомеры из-за их оптической изомерии. Объем соединений по настоящему изобретению также включает смеси, содержащие все формы в любом соотношении. Например, диастереомеры могут быть разделены с помощью метода, хорошо известного специалистам в данной области техники, такого как метод фракционной кристаллизации, и оптически активные вещества могут быть получены с помощью метода органической химии, хорошо известного специалистам в данной области техники для этой цели. В дополнение, геометрические изомеры, такие как цис форма и транс форма, могут существовать для каждого из соединений по настоящему изобретению. Более того, каждое из соединений по настоящему изобретению проявляет таутомерию и существуют различные их таутомеры. Объем соединений по настоящему изобретению также включает эти изомеры и смеси, содержащие их, в любом соотношении.

Кроме того, если любое из соединений по настоящему изобретению или их соль образует гидрат или сольват, гидрат или сольват также входят в объем соединений по настоящему изобретению или их солей.

«Матричная металлопротеаза 2 (ММР2)» представляет собой одну из эндопептидаз, имеющих активный центр цинка.

Как описано выше, MMP2 разрушает внеклеточный матрикс, включая коллаген и желатин, и, следовательно, участвует в инфильтрации и миграции клеток, метастазировании и т.д., таким образом, участвуя в патологических состояниях раковых заболеваний, фиброзе органов и так далее.

Следовательно, раковое заболевание и фиброз органов и симптомы, относящиеся к раковому заболеванию и фиброзу органов, можно предотвратить или лечить путем ингибирования MMP2.

Соединения по настоящему изобретению обладают эффектом ингибирования ММР2. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве ингибитора ММР 2 или активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения раковых заболеваний или фиброза органов.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики или лечения симптомов, связанных с раковым заболеванием и фиброзом органов.

Примеры «раковых заболеваний» включают рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак яичников, рак предстательной железы, опухоль головного мозга, рак желудка, гепатоцеллюлярную карциному, рак головы и шеи, меланому, рак матки, рак пищевода, почечно-клеточную карциному, рак легкого и глиому. Примеры «симптомов, относящихся к раковому заболеванию» включают боль, связанную с размножением опухолевых клеток или ростом опухоли, потерю массы тела и паранеопластический синдром.

Примеры «фиброза органов» включают хроническую болезнь почек, интерстициальную пневмонию и идиопатический фиброз легких. Примеры «симптомов, относящихся к фиброзу органов» включают протеинурию, дисфункцию почек и так далее при хронической болезни почек, и одышку при физической нагрузке, сухой кашель и так далее при интерстициальной пневмонии и идиопатическом фиброзе легких.

Оценку действия любого из соединений по настоящему изобретению по ингибированию ММР2 можно проводить с помощью известной процедуры, такой как способ, описанный ниже в Экспериментальных примерах в настоящем описании.

Для фармацевтических препаратов в соответствии с настоящим изобретением, соединение, обладающее эффектом ингибирования ММР2, представляющее собой любое из соединений по настоящему изобретению, содержащееся в фармацевтических препаратах, или его фармацевтические приемлемой соли, может вводиться отдельно или вместе с фармацевтически приемлемой добавкой.

В качестве средства можно использовать обычный эксципиент или разбавитель и, при необходимости, связующее, разрыхлитель, смазывающий агент, агент для покрытия, агент для сахарного покрытия, регулятор pH и солюбилизатор или водный или неводный растворитель, который обычно используется в качестве добавки. Конкретные примеры добавок могут включать воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, кукурузный крахмал, камедь, желатин, аргинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпара-гидроксибензоат, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, агар, пектин, аравийскую камедь, глицерин, кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, масло какао, этиленгликоль, низковязкую гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L), микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC-Na) и другие распространенные добавки.

Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть в любой форме твердых композиций, жидких композиций и других композиций, и оптимальная форма выбирается по необходимости.

Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть приготовлен, например, в виде таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошкового агента, порошка, раствора, эмульсии, суспензии или инъекции с помощью обычной технологии приготовления с добавлением вышеупомянутой добавки к любому из соединений по настоящему изобретению.

Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть составлен путем образования клатратного соединения с любым из соединений по настоящему изобретению и α-, β- или γ-циклодекстрином или метилированным циклодекстрином.

Что касается соединений, которые можно использовать в комбинации с любым из соединений по настоящему изобретению, фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде одного состава (комбинированного лекарственного средства) или двух или нескольких составов (сопутствующих лекарственных средств), полученных путем раздельного составления.

Если эти соединения составлены по-отдельности в два или несколько составов, отдельные составы можно вводить одновременно или по-отдельности через определенные промежутки времени. В последнем случае, любой состав можно вводить первым. Два или несколько составов можно вводить в разном количестве доз в сутки. Два или несколько составов можно вводить разными путями.

Если эти соединения составлены по-отдельности в два или несколько составов, их можно вводить одновременно или по отдельности через очень короткие промежутки времени, и следует указать, как использовать их в комбинации с помощью документа, такого как сопроводительный документ или рекламный проспект коммерчески доступного фармацевтического препарата.

Также необходимо отдельно составлять эти активные ингредиенты в виде набора, состоящего из двух составов.

Форма введения, когда любое из соединений по настоящему изобретению используется в качестве ингибитора MMP2 или подобного, не ограничивается, и любое из соединений по настоящему изобретению можно вводить прямо перорально или парентерально. Альтернативно, средство, содержащий любое из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента может вводиться перорально или парентерально.

Также в случае, когда любое из соединений по настоящему изобретению используется в качестве средства для профилактики или лечения ракового заболевания или фиброза органов или симптомов, связанных с раковым заболеванием или фиброзом органов, любое из соединений по настоящему изобретению можно вводить непосредственно перорально или парентерально. Альтернативно, агент, содержащий любое из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, может вводиться перорально или парентерально.

При парентеральном введении, предпочтительно осуществлять внутривенное введение, подкожное введение или чрескожное введение.

Примеры дозированной формы для парентерального введения включают инъекцию, капельную инфузию, имплантат с лекарственным средством, трансдермальное лекарственное средство, трансмукозальное лекарственное средство и пластырь, и дозированная форма может представлять собой состав в виде микросфер.

Доза любого из соединений по настоящему изобретению различается в зависимости от субъектов, путей введения, заболеваний-мишеней, симптомов и так далее, и обычно желательно пероральное или парентеральное введение взрослому пациенту для введения разовой дозы от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 1 мг до 200 мг, от одного до трех раз в сутки или один раз каждые 2-3 дня.

Примеры получения составов соединений по настоящему изобретению будут показаны ниже.

Пример получения 1

Получают гранулу, содержащую следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное общей формулой [I'], лактоза и кукурузный крахмал, HPC-L.

Соединение, представленное общей формулой [I'] и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их смешивают с помощью миксера. К перемешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L и полученную смесь замешивают, гранулируют (экструзионная грануляция) и затем сушат. Полученную сухую гранулу просеивают через вибросито с получением гранулы.

Пример получения 2

Получают порошок для инкапсулирования, содержащий следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное общей формулой [I'], лактоза и кукурузный крахмал, стеарат магния.

Соединение, соединение, представленное общей формулой [I'] и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их смешивают вместе со стеаратом магния с помощью миксера с получением порошка. Полученный порошок может быть инкапсулирован.

Пример получения 3

Получают гранулу для инкапсулирования, содержащую следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное общей формулой [I'], лактоза и кукурузный крахмал, HPC-L.

Соединение, представленное общей формулой [I'] и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их смешивают с помощью миксера. К перемешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L, полученную смесь замешивают, гранулируют и затем сушат. Полученные сухие гранулы просеивают через вибросито для регулирования размера частиц и получают гранулы. Полученные гранулы могут быть инкапсулированы.

Пример получения 4

Получают таблетки, содержащие следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное общей формулой [I'], лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и CMC-Na.

Соединение, представленное общей формулой [I'], лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na просеивают и смешивают вместе. Стеарат магния добавляют к смешанному порошку для получения смешанного порошка для состава. Этот смешанный порошок подвергают прямому прессованию с получением таблетки.

Пример получения 5

Получают инъекцию, содержащую следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное общей формулой [I'], очищенный лецитин яичного желтка, олеиновая кислота, очищенное соевое масло, глицерин и вода для инъекций.

Соединение, представленное общей формулой [I'], очищенный лецитин яичного желтка и олеиновую кислоту добавляют к очищенному соевому маслу для растворения в нем, затем добавляют воду для инъекций, смешанную с глицерином, и полученную смесь эмульгируют с помощью эмульгатора. Туда же добавляют воду для инъекций и полученную смесь разливают по аликвотам в ампулы, которые запаивают и стерилизуют для получения инъекций.

Способы получения соединения [I'] в соответствии с настоящим изобретением будут подробно описаны ниже, но получение не ограничивается приведенными в качестве примеров способами получения. Растворитель, используемый для получения, может быть любым растворителем, который не ингибирует отдельные реакции, и не ограничивает следующее описание.

При получении соединения [I'] порядок стадий получения может быть соответствующим образом изменен.

При получении каждое исходное соединение может быть использовано в виде его соли, и примеры таких солей включают «фармацевтически приемлемую соль», представленную выше.

Соединение [I'] может быть получено с помощью твердофазного синтеза, жидкофазного синтеза или их комбинации Примеры получения твердофазным синтезом будут показаны в следующих способах получения.

Соединение [I'] может быть получено способами, показанными на любой из схем 1-9, или любой их комбинацией.

Боковая цепь каждой аминокислоты, образующая полипептидную группу соединения [I'], может иметь функциональную группу, и функциональная группа может быть защищена защитной группой. Примеры защитной группы включают tBu для карбокси, Trt для карбамоила, tBu для гидрокси, tBu для фенольного гидроксида, tBu для тиола (сульфанила), Boc для амино, Trt для имидазолила, Boc для индолила и Pbf для гуанидино. Каждая из этих защитных групп может быть подвергнута снятию защиты путем обработки кислотой.

Каждая из аминокислот может быть использована для производства, даже если функциональная группа в боковой цепи не защищена.

Способ A: способ получения соединения [1-f], соединения, в котором амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы сульфонилировано, и карбокси C-концевой аминокислоты амидировано (-CONH₂)

Соединение [1-f] может быть получено, например, с помощью твердофазного синтеза, сущность которого описана ниже (схема 1).

Схема 1

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N2, кольцо A и кольцо B имеют такие же определения, как описаны выше,

H-Z^x-OH представляет собой аминокислоту,

x представляет собой целое число от 1 до m,

m представляет собой целое число от 2 до 15,

где Z^x соответствует AA^x, L², W¹ или W^c в соединении, представленном формулой [I'] и может представлять одинарную связь, и

PG^x представляет собой липорастворимую защитную группу, защищающую амино аминокислоты (H-Z^x-OH).

(1) [Стадия 1-1]

Смолу, имеющую амино, защищенную Fmoc (соединение [1-a]) подвергают снятию Fmoc с применением основания.

(2) [Стадия 1-2]

Смолу, полученную в (1) подвергают взаимодействию с аминокислотой, амино которой замещена липорастворимой защитной группой (PG^x) (соединение [1-b]) для реакции амидирования между свободной амино в смоле и карбокси в соединении [1-b].

(3) [Стадия 1-3]

Липорастворимую защитную группу амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении, полученном в (2), подвергают снятию защиты.

(4)

При повторении стадий (2) и (3) два или несколько раз может быть получено соединение [1-c], в котором карбокси C-концевой аминокислоты полипептидной группы связана со смолой, и амино N-концевой аминокислоты свободна.

(5) [Стадия 1-4]

Соединение [1-e] может быть получено реакцией соединения [1-c], полученного в (4), с соединением [1-d] для сульфонилирования свободной амино в соединении [1-c].

(6) [Стадия 1-5]

Соединение [1-f], одно из соединений по настоящему изобретению, может быть получено путем использования кислоты на соединении [1-e], полученном в (5), для расщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применимой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует в боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [1-f], полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на Схеме 1, смола [1-a], соединение [1-b] и соединение [1-d], используемые в качестве исходных соединений, могут быть получены путем получения известным способом, или путем приобретения коммерчески доступных продуктов из них.

Способ B: способ получения соединения [2-c], соединения, в котором амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы ацилирована, и карбокси C-концевой аминокислоты амидирована (-CONH₂)

Соединение [2-c] может быть получено, например, посредством твердофазного синтеза, сущность которого описана ниже (схема 2), с использованием соединения [1-c] в качестве исходного материала.

Схема 2

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m и Z^x имеют такие же определения, как описаны выше, и

Y¹ представляет собой гидрокси или атом хлора.

(1) [Стадия 2-1]

Соединение [2-b] может быть получено, позволяя соединению [2-a] воздействовать на соединение [1-c] для реакции амидирования.

(2) [Стадия 2-2]

Соединение [2-c], одно из соединений по настоящему изобретению, может быть получено путем использования кислоты на соединении [2-b], полученном в (1), для расщепления связи со смолой. Примеры кислот, применимых в настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [2-c], полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на Схеме 2, соединение [2-a], используемое в качестве исходного материала, может быть получено путем получения известным способом или путем приобретения коммерчески доступного его продукта. Соединение [1-c] может быть получено способом, описанным на схеме 1.

Способ C-1: способ получения соединения [3-h], соединения, в котором аминогруппа N-концевой аминокислоты полипептидной части сульфонилирована или ацилирована, и карбоксигруппа C-концевой аминокислоты вторично- или третично-амидирована.

Соединение [3-h] может быть получено, например, с помощью твердофазного синтеза, сущность которого описано ниже (схема 3).

Примеры смолы (смола [3-а]), применяемой в настоящем способе получения, могут включать хлортритилхлоридную смолу и смолу Ванга.

Схема 3

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, PG^x и Y¹ имеют такие же определения, как описаны выше,

R^r представляет собой гидрокси или атом хлора,

R^c' и R^c" являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или C_1-6 алкил, где C_1-6 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино и C_1-6 алкокси,

R^c' и R^c" могут быть взяты вместе с соседним атомом азота с образованием четырех-семи-членного насыщенного гетероцикла, содержащего атом азота, где

четырех-семи-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота, образованный R^c' и R^c" взятыми вместе с соседним атомом азота, необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, амино, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и

два атома углерода в четырех-семи-членном насыщенным гетероцикле, содержащем атом азота, образованным R^c' и R^c" взятыми вместе с соседним атомом азота, необязательно перекрестно сшиты с C_1-4 алкандиилом.

(1) [Стадия 3-1]

Соединение [3-c] может быть получено взаимодействием смолы (соединение [3-a]) с аминокислотой, амино которой замещена липорастворимой защитной группой (PG¹) (соединение [3-b]).

(2) [Стадия 3-2]

Липорастворимую защитную группу (PG¹) в соединении [3-c], полученном в (1) подвергают снятию защиты.

(3) [Стадия 3-3]

Соединение, полученное в (2) подвергают взаимодействию с аминокислотой, амино которой замещена липорастворимой защитной группой (PG^x) (соединение [1-b]) для реакции амидирования между свободной амино в соединении, полученном в (1), и карбокси в соединении [1-b].

(4) [Стадия 3-4]

Липорастворимую защитную группу амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении, полученном в (3), подвергают снятию защиты.

(5)

При повторении стадий (3) и (4) два или несколько раз, может быть получено соединение [3-d], в котором карбокси C-концевой аминокислоты полипептидной группы связана со смолой, и амино N-концевой аминокислоты является свободной.

(6) [Стадия 3-5]

Соединение [3-e] может быть получено реакцией соединения [3-d], полученного в (5) с соединением [1-d] или соединением [2-a] для сульфонирования или ацилирования свободной амино в соединении [3-d].

(7) [Стадия 3-6]

Соединение [3-f], в котором карбокси C-концевой аминокислоты полипептидной группы является свободной, может быть получено с применением кислоты на соединении [3-e], полученном в (6) для отщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

(8) [Стадия 3-7]

Соединение [3-h], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено, позволяя соединению [3-g] действовать на соединение [3-f] полученное в (7) для реакции амидирования.

Соединение [3-h] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 3, соединение [3-a], соединение [3-b], соединение [1-b], соединение [1-d], соединение [2-a] и [3-g] применяемые в качестве исходных соединений могут быть получены известным способом или путем приобретения коммерчески доступных их продуктов.

Способ C-2: способ получения соединения [4-e], соединения, в котором амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы сульфонилирована или ацилирована, и карбокси C-концевой аминокислот вторично- или третично-амидирована

Альтернативно, соединение [4-e] может быть получено, например, твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 4).

На схеме 4, в качестве примера представлен способ получения соединения, где функциональная группа присутствует в боковой цепи m-ной аминокислоты, считаемой от C-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [4-e].

Примеры смолы, применяемой в настоящем способе получения, могут включать, как и на схеме 3, хлортритилхлоридную смолу и смолу Ванга.

Схема 4

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, R^c' и R^c» имеют такие же определения, как описаны выше,

m' представляет собой целое число от 1 до 15, при условии, что отношение «m'≤m» удовлетворяется,

L^sc представляет собой C_1-4 алкандиил,

FG^sc представляет собой вышеуказанную функциональную группу, присутствующую на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты полипептидной группы,

где примеры функциональной группы могут включать формулу -O- (формулу -OH), формулу -S- (формулу -SH), формулу -NH- (формулу -NH₂), формулу -C(=O)O- (формулу -C(=O)OH), формулу -C(=O)NH- (формулу -C(=O)NH₂) и формулу -NHC(=NH)NH- (-NHC(=NH)NH₂), и

PG^sc представляет собой защитную группу для функциональной группы,

где примеры функциональной группы могут включать, как описано выше, tBu, Trt, Boc и Pbf.

(1) [Стадия 4-1]

Соединение [4-b], в котором карбокси C-концевой аминокислоты полипептидной группы является свободной, может быть получено с применением кислоты на соединении [4-a] для отщепления связи со смолой.

В то же время, снятие защитной группы (PG^sc), присутствующей на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты, может предотвращаться с применением слабой кислоты в качестве кислоты. Примеры слабой кислоты могут включать HFIP, уксусную кислоту и разведенную ТФК.

(2) [Стадия 4-2]

Соединение [4-d] может быть получено позволяя соединению «4-c» действовать на соединение [4-b], полученное в (1), для реакции амидирования между свободной карбокси в соединении [4-b] и амино в соединении [4-c].

(3) [Стадия 4-3]

Соединение [4-e], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты для снятия вышеуказанной защитной группы (PG^sc) присутствующей на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

Соединение [4-e] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 4, соединение [4-c], применяемое в качестве исходного соединения, может быть получено путем получения известным способом или путем приобретения коммерчески доступного его продукта. Соединение [4-a] может быть получено способом, описанным на схеме 3.

Способ D: способ получения соединения [5-f], в котором функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, функциональная группа замещена полипептидным линкером, и амино N-концевой аминокислоты полипептидного линкера заменена на «C_1-20 алкилкарбонил, замещенный карбокси»

Соединение [5-f] может быть получено твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 5).

В настоящем документе, полипептидный линкер состоит из одной-пяти аминокислот.

На схеме 5, в качестве примера представлен способ получения соединения, где функциональная группа присутствует на боковой цепи m-ной аминокислоты, считая от С-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [5-f], функциональная группа замещена полипептидным линкером, и амино N-концевой аминокислоты полипептидного линкера замещена «C_1-20 алкилкарбонилом, замещенным карбокси».

Схема 5

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, m', Z^x и L^sc имеют такие же определения, как описаны выше,

PG^s' представляет собой защитную группу для вышеуказанной функциональной группы (FG^sc'), присутствующей на боковой цепи аминокислоты, где примеры защитной группы включают Dde, ivDde, Alloc и Mtt для амино,

H-Z^{sc y}-OH представляет собой аминокислоту, образующую полипептидный линкер, присоединенный к функциональной группе (FG^sc'),

y представляет собой целое число от 1 до p,

p представляет собой целое число от 0 до 5,

PG^{sc y} представляет собой липорастворимую защитную группу, защищающую амино аминокислоты (H-Z^{sc y}-OH),

FG^sc' представляет собой функциональную группу, присутствующую на боковой цепи аминокислоты; примеры функциональной группы могут включать формулу -NH- (формулу -NH₂) и формулу -COO- (формулу -COOH); Схема 5 показывает случай, где FG^sc' представляет собой формулу -NH- (формулу -NH₂), и

n представляет собой целое число от 1 до 20.

(1) [Стадия 5-1]

Защитную группу (PG^S') для функциональной группы, присутствующей на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [5-a] подвергают селективному снятию защиты.

(2) [Стадия 5-2]

Соединение, полученное в (1) подвергают взаимодействию с аминокислотой, амино которой замещена липорастворимой защитной группой (PG^{sc y}) (соединение [5-b]) для реакции амидирования между свободной функциональной группой (FG^sc') в соединении, полученном в (1), и карбокси в соединении [5-b].

(3) [Стадия 5-3]

Липорастворимую защитную группу (PG^{sc y}) подвергают снятию защиты.

(4)

При повторении стадий (2) и (3) один или несколько раз, может быть получено соединение [5-c], в котором карбокси C-концевой аминокислоты полипептидной группы связана со смолой, функциональной группой присутствующей на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты, замещена полипептидным линкером, амино N-концевой аминокислоты полипептидного линкера является свободной.

(5) [Стадия 5-4]

Соединение [5-e] может быть получено реакцией соединения [5-c], полученного в (4), с соединением [5-d], которое представляет собой алкандикарбоновую кислоту, для реакции амидирования свободной амино в соединении [5-c] с одной карбокси в соединении [5-d].

(6) [Стадия 5-5]

Соединение [5-f], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты на соединении [5-e], полученном в (5), для отщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [5-f] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 5, соединение [5-b] и соединение [5-d] применяемые в качестве исходных соединений могут быть получены известным способом или путем приобретения коммерчески доступных их продуктов. Соединение [5-a] может быть получено способом, описанным на схеме 1 или схеме 2 или, или способом, аналогичным любому из них.

Способ E: способ получения соединения [6-c], в котором функциональная группа присутствует на боковой цепи каждой из двух аминокислот из аминокислот, образующих полипептидную группу, и функциональные группы замещены одним и тем же полипептидным линкером (-Z^{sc 1}-Z^{sc 2}-…-Z^{sc y'}-) с образованием кольца.

Соединение [6-c] может быть получено, например, твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 6).

В настоящем документе, полипептидный линкер состоит из одной-пяти аминокислот.

На схеме 6, в качестве примера представлен способ получения соединения, где функциональная группа присутствует на боковой цепи m-ной и m"-ной аминокислоты, считая от С-концевой аминокислоты полипептидной группы, и функциональные группы замещены одним и тем же полипептидным линкером с образованием кольца.

Схема 6

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, m', Z^x и L^sc имеют такие же определения, как описаны выше,

m" представляет собой целое число от 2 до 15, при условии, что отношение «m'<m"≤m» удовлетворяется,

полипептидный линкер (-Z^{sc 1}-Z^{sc 2}-…-Z^{sc y'}-) в соединении [6-c] соответствует L³ в соединении, представленном формулой [I'], где L³ представляет собой Gly, β-Ala или GABA,

y' представляет собой целое число от 1 до p',

p' представляет собой целое число от 1 до 4,

L^sc' и L^sc" каждый представляет собой C_1-4 алкандиил,

FG^sc' и FG^sc" каждый представляет собой функциональную группу, присутствующую на боковой цепи аминокислоты, где функциональная группа представляет собой формулу -O- (формулу -OH), формулу -S- (формулу -SH), формулу -NH- (формулу -NH₂), формулу -C(=O)O- (формулу -C(=O)OH) или формулу -C(=O)NH- (формулу -C(=O)NH₂), и

PG^sc' и PG^sc" каждый представляет собой защитную группу для функциональной группы, присутствующей на боковой цепи аминокислоты, где функциональной группой является, например, Dde, ivDde, Alloc или аллил.

(1) [Стадия 6-1]

Защитную группу (PG^sc') для функциональной группы, присутствующей на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [6-a] подвергают селективному снятию защиты.

(2) [Стадия 6-2]

Соединение, полученное в (1), подвергают взаимодействию с аминокислотой, амино которой замещена липорастворимой защитной группой (PG^{sc y'}) (соединение [6-d]) для реакции амидирования между свободной функциональной группой (FG^sc') в соединении, полученном в (1), и карбокси в соединении [6-d], амино которой защищена липорастворимой защитной группой.

(3) [Стадия 6-3]

Липорастворимую защитную группу подвергают снятию защиты.

(4)

При повторении стадий (2) и (3) один или неколько раз, может быть получено соединение [6-b], в котором функциональная группа, присутствующая на боковой цепи м-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты полипептидной группы, замещена полипептидным линкером, амино N-концевой аминокислоты полипептидного линкера является свободной, и функциональная группа (FG^sc") присутствующая на боковой цепи m"-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты, защищена защитной группой (PG^sc").

(5) [Стадия 6-4]

Защитную группу (PG^sc"), присутствующую на боковой цепи m"-ной аминокислоты, считая от C-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [6-b], подвергают селективному снятию защиты.

(6) [Стадия 6-5]

«Свободная функциональная группа (FG^sc")» и «свободная амино в Z^scp'» в соединении, полученном в (5), взаимодействуют для внутримолекулярной реакции циклизации.

(7) [Стадия 6-6]

Соединение [6-c], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты на соединении, полученном в (6), для отщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [6-c], полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 6, соединение [6-d], применяемое в качестве исходного соединения, может быть получено путем получения известным способом или путем приобретения коммерчески доступного его продукта. Соединение [6-a] может быть получено способом, описанным на схеме 1 или схеме 2 или способом, аналогичным любому из этих.

Способ F: способ получения соединения [7-f], который имеет заместитель, «алкиламинокарбонил, замещенный функциональной группой», на кольце B

Соединение [7-f] может быть получено, например, твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 7).

Схема 7

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, L^N1, L^N2, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x и Y¹ имеют такие же определения, как описаны выше,

L^R представляет собой C_1-4 алкандиил,

FG^R представляет собой функциональную группу, присоединенную к «алкил (L^R)» «алкиламинокарбонил (L^R-NHC(=O)-)», заместитель, присутствующий на кольце B и его примеры могут включать формулу -O- (формулу -OH), формулу -S- (формулу -SH), формулу -NH- (формулу -NH₂), формулу -C(=O)O- (формулу -C(=O)OH) и формулу -C(=O)NH- (формулу -C(=O)NH₂),

PG^R представляет собой защитную группу для функциональной группы (FG^R), где примеры защитной группы включают tBu для карбокси, Trt для карбамоила, tBu для гидрокси, tBu для тиола (сульфанила) и Boc для амино, и каждая из этих защитных групп может быть лишена защиты обработкой кислотой.

(1) [Стадия 7-1]

Соединение [7-c], которое имеет карбокси на кольце B, может быть получено реакцией соединения [1-c] с соединением [7-a] или соединением [7-b] для сульфонирования или ацилирования свободной амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [1-c].

(2) [Стадия 7-2]

Соединение [7-e] может быть получено реакцией соединения [7-c] с соединением [7-d] для реакции амидирования между карбокси в соединении [7-c] и амино в соединении [7-d].

(3) [Стадия 7-3]

Соединение [7-f], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты на соединении [7-e], полученном в (2), для отщепления связи со смолой и одновременного снятия защитной группы (PG^R) функциональной группы «алкиламинокарбонила, замещенного функциональной группой (FG^R)», присутствующего на кольце B. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК. В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [7-f] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 7, соединение [7-a], соединение [7-b] и соединение [7-d] применяемые в качестве исходных соединений, могут быть получены известным способом или путем приобретения коммерчески доступных их продуктов. Соединение [1-c] может быть получено способом, описанным на схеме 1 или аналогичным способом.

Способ G: способ получения соединения [8-f], в котором кольцо A непосредственно замещено кольцом B

Соединение [8-f] может быть получено, например, твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 8).

Схема 8

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x и Y¹ имеют такие же определения, как описаны выше,

LG^A представляет собой уходящую группу, где примеры уходящей группы могут включать атом хлора, атом брома, атом йода и галоген C_1-6 алкилсульфонилокси, и

M^B представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, алкилолово, алкилсилан или алкоксисилан.

(1) [Стадия 8-1]

Соединение [8-c] может быть получено реакцией соединения [1-c] с соединением [8-a] или соединением [8-b] для сульфонирования или ацилирования свободной амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [1-c].

(2) [Стадия 8-2]

Соединение [8-e], в котором кольцо A непосредственно замещено кольцом B, может быть получено реакцией сочетания соединения [8-c] с соединением [8-d] в присутствии металлического катализатора и основания. Примеры металлического катализатора могут включать тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Примеры основания могут включать карбонаты металла, такие как карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия и фосфат калия, фторид цезия и фторид тетрабутиламмония.

(3) [Стадия 8-3]

Соединение [8-f], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты на соединении [8-e], полученном в (2), для отщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [8-f] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 8, соединение [8-a], соединение [8-b] и соединение [8-d] применяемые в качестве исходных соединений могут быть получены известным способом или путем приобретения коммерчески доступных их продуктов. Соединение [1-c] может быть получено способом, описанным на схеме 1 или аналогичным способом.

Способ H: способ получения соединения [9-f], которое имеет заместитель «арилкарбониламино (формула кольца B-C(=O)NH-)» на кольце A

Соединение [9-f] может быть получено, например, твердофазным синтезом, сущность которого описана далее (Схема 9).

Схема 9

где

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, кольцо A, кольцо B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x и Y¹ имеют такие же определения, как описаны выше,

Y² представляет собой гидрокси или атом хлора, и

PG^A представляет собой липорастворимую защитную группу, защищающую амино, присутствующую на кольце A,

где примеры липорастворимой группы могут включать Fmoc.

(1) [Стадия 9-1]

Как на стадии 8-1 со схемы 8, соединение [9-c] может быть получено реакцией соединения [1-c] с соединением [9-a] или соединением [9-b] для сульфонирования или ацилирования свободной амино N-концевой аминокислоты полипептидной группы в соединении [1-c].

(2) [Стадия 9-2]

Липорастворимую защитную группу (PG^A) в соединении [9-c], полученном в (1), подвергают снятию защиты.

(3) [Стадия 9-3]

Соединение [9-e] может быть получено реакцией соединения, полученного в (2), с соединением [9-d] для реакции амидирования (ацилирования) между свободной амино в соединении, полученном в (2), и карбокси в соединении [9-d].

(4) [Стадия 9-4]

Соединение [9-f], одно из соединений настоящего изобретения, может быть получено с применением кислоты на соединении [9-e], полученном в (3), для отщепления связи со смолой. Примеры кислоты, применяемой на настоящей стадии, могут включать ТФК.

В то же время, если защищенная функциональная группа присутствует на боковой цепи аминокислоты, образующей полипептидную группу, защитная группа функциональной группы может быть одновременно лишена защиты.

Соединение [9-f] полученное описанным способом, можно выделить/очистить с помощью известных средств разделения/очистки, таких как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, переосаждение, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

В способе, описанном на схеме 9, соединение [9-a], соединение [9-b] и соединение [9-d] применяемые в качестве исходных соединений, могут быть получены известным способом или путем приобретения коммерчески доступных их продуктов. Соединение [1-c] может быть получено способом, описанным на схеме 1 или аналогичным способом.

Все виды аминокислот могут применяться в качестве аминокислот в способах, показанных на схемах 1-9 для получения соединения [I'] по настоящему изобретению, и примеры аминокислот включают природные протеогенные L-аминокислоты: Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, His, Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys и Arg.

Кроме того, аминокислоты не природного происхождения, включая природные не протеогенные аминокислоты и D-формы природных протеогенных L-аминокислот, описанные выше, могут применяться в настоящих способах получения.

В настоящем документе, примеры аминокислот не природного происхождения, применяемые в настоящих способах получения, включают следующие:

- (d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Thr, (d)-Asp, (d)-Glu, (d)-Arg, (d)-Lys

- β-гомоPro

- β-Ala, GABA, Ape, Acp

- (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu

- группу, представленную формулой [II-1] или формулой [II-2]:

[II-1], [II-2]

где R^AA2 представляет собой гидрокси или амино; и

- аминокислоты, перечисленные в таблице 1 и таблице 2

Примеры жирорастворимых защитных групп могут включать карбонатные защитные группы, амидные защитные группы и алкильные защитные группы, такие как 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензил (Bn), аллил (Аллил), аллилоксикарбонил (Alloc) и ацетил (Ac). Введение жирорастворимой защитной группы в аминокислоту, например, введение Fmoc, может быть достигнуто добавлением 9-флуоренилметил-N-сукцинидилкарбоната и гидрокарбоната натрия для реакции. Рекомендуется проводить реакцию при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре, примерно от 1 до 5 часов.

Могут быть использованы коммерчески доступные аминокислоты, защищенные жирорастворимой защитной группой. Их примеры могут включать Fmoc-Ser-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Tyr-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys-OH, Fmoc-Arg-OH, Fmoc-His-OH, Fmoc-Asp-OH, Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Thr-OH, Fmoc-Cys-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH и Fmoc-Pro-OH.

Примеры аминокислот, защищенных жирорастворимой защитной группой и имеющих защитную группу, введенную в боковую цепь, могут включать Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(tBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH и Fmoc-Tyr(tBu)-OH.

Смола может представлять собой любую смолу, обычно используемую для твердофазного синтеза, и, например, применима 2-хлортритилхлоридную смолу, которая функционализирована атомом хлора, смолу Ванга, смолу HMPA-PEGA и смолу амино-PEGA, которая функционализирована амино.

Твердофазный синтез с использованием смолы для амидного синтеза рекомендуется в качестве способа получения амида, образованного на С-конце пептида. Например, может применяться смола Rink-Amide-AM, смола SAL-PEG, смола SAL-MBHA или смола Rink-Amide-PEGA. Амид, образованный на С-конце пептида, может быть получен путем отщепления пептида от смолы.

Для связывания аминокислоты, амино которой замещена жирорастворимой защитной группой, со смолой, например, в случае, если используют смолу, содержащую гидрокси, или смолу, функционализированную атомом хлора, связывание может проводиться через связывание карбокси аминокислоты со смолой с образованием сложной эфирной связи.

В случае использования смолы, функционализированной амино, связывание может быть достигнуто за счет образования карбоксигруппой аминокислоты амидной связи со смолой.

В случае использования 2-хлортритилхлоридной смолы, эстерификацию можно проводить с использованием таких веществ, как диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин, пиридин и 2,4,6-коллидин.

В случае использования смолы, содержащей гидрокси, известный дегидратирующий/конденсирующий агент, такой как 1-(мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1,2,4,-триазол (MSNT), дициклогексилкарбодиимид (DCK) и диизопропилкарбодиимид (DIC) можно использовать в качестве катализатора эстерификации. Что касается соотношения использования аминокислоты и дегидратирующего/конденсирующего агента, количество последнего обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов и, предпочтительно, от 2 до 5 эквивалентов на эквивалент первого.

Например, обычно проводят реакцию эстерификации таким образом, что смолу помещают в твердофазную колонку, эту смолу промывают растворителем, и затем к ней добавляют раствор аминокислоты. Примеры промывочного растворителя могут включать хлороформ, диметилформамид (ДМФ), 2-пропанол и дихлорметан. Примеры растворителя для растворения аминокислот в настоящем документе включают хлороформ, диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ и дихлорметан. Реакцию эстерификации рекомендуется проводить при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно при комнатной температуре в течение примерно от 10 минут до 30 часов, предпочтительно, в течение примерно от 15 минут до 24 часов.

В то же время также предпочтительно ацетилировать непрореагировавший гидрокси на твердой фазе с использованием уксусного ангидрида или подобного для блокирования.

Удаление жирорастворимой защитной группы можно проводить, например, обработкой основанием. Примеры основания могут включать пиперидин и морфолин. При этом, предпочтительно проводить удаление в присутствии растворителя. Примеры растворителя может включать ДМФ, ДМСО и метанол.

Предпочтительно проводить реакцию амидирования между высвобождающимися амино и карбокси любой аминокислоты, амино которой замещена жирорастворимой защитной группой в присутствии активатора и растворителя.

Примеры активаторов могут включать дициклогексилкарбодиимид (DCK), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSC/HCl), дифенилфосфорилазид (DPPA), карбонилдиимидазол (CDI), диэтилцианофосфонат (DEPC), бензотриазол-1-илокси-триспирролидинофосфоний. (DIPCI), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-триспирролидинофосфония (PyBOP), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), гидроксифталимид (HOPht), пентафторфенол (Pfp-OH), гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметилурония (HBTU), 3-оксид гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-5-хлор-1H-бензотриазола (HCTU), гексафторфосфонат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония (TBTU), 3,4-дигидро-3-гидроди-4-окса-1,2,3-бензотриазин (Dhbt), гексафторфосфат N-[1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино(морфолино)]урония (COMU) и этилциано(гидроксиимино)ацетат (Oxyma).

Необходимо установить количество используемого активатора от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 1 до 10 эквивалентов, более предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов по отношению к любой аминокислоте, аминогруппа которой защищена защитной группой, обладающей жирорастворимостью.

Примеры растворителей могут включать ДМФ, ДМСО и дихлорметан. Рекомендуется проводить реакцию при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение примерно от 10 минут до 30 часов, предпочтительно, примерно от 15 минут до 2 часов.

Отщепление пептидной цепи от смолы можно осуществить обработкой кислотой. Примеры кислот могут включать трифторуксусную кислоту (ТФК) и фтористый водород (HF). Рекомендуется проводить реакцию отделения от смолы при температуре от 0 до 50°C, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение от примерно 10 минут до 10 часов, предпочтительно, в течение от примерно 30 минут до 4 часов.

Настоящее изобретение более подробно описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, эталонные примеры и экспериментальные примеры, однако они не ограничивают настоящее изобретение, и могут быть сделаны любые модификации без отклонения от объема настоящего изобретения.

Сокращения в настоящей спецификации показаны ниже.

ХИАД: химическая ионизация при атмосферном давлении

Arg (Pbf): N^ω-2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофурансульфониларгинин

Bu: бутил

BuOH: бутанол

Dde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-этил

ДМСО-d₆: гексадейтрированный диметилсульфоксид

ИСРД: испарительный светорассеивающий детектор

ИЭР: ионизация электрораспылением

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ivDde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил

ЖХМС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

NMP: 1-метил-2-пирролидон

Trt: тритил

УФ: ультрафиолетовые лучи

В настоящем документе «комнатная температура» относится к температуре от 20 до 30°C, если не указано иное.

«Охлаждение льдом» относится к температуре от 0 до 5°C, если не указано иное.

В настоящем документе Biotage (зарегистрированный товарный знак) SNAP Ultra производства Biotage AB, или REVELERIS (зарегистрированный товарный знак) Silica 40 мкм производства BUCHI Labortechnik AG используют в качестве «картриджа с силикагелем» при очистке с помощью колоночной хроматографии.

При очистке с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (здесь и далее иногда называемой препаративной ЖХМС), подходящие условия выбирают из двух условий, показанных ниже, и проводят очистку.

Аппарат для разделения: используют Agilent 1260 Infinity и Agilent 6130 (метод ионизации: ионизация электронным распылением: ИЭР) или Agilent 385-ELSD, когда используют датчик ИСРД, каждый аппарат от Agilent Technologies.

Растворитель: раствор А; вода с 0,1% муравьиной кислоты, раствор В; ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.

Скорость потока: 50 мл/мин

Применяют одну из следующих колонок.

Waters XBridge Prep C18, 5 мкм, 30×50 мм

Waters XSelect CSH C18, 5 мкм, 30×50 мм

(Условия разделения A)

0,0-0,5 мин (раствор A/раствор B=90/10)

0,5-7,5 мин (раствор A/раствор B=90/10-20/80)

7,5-7,95 мин (раствор A/раствор B=20/80)

7,95-8,0 мин (раствор A/раствор B=20/80-5/95)

8,0-9,0 мин (раствор A/раствор B=5/95)

(Условия разделения B)

0,0-0,5 мин (раствор A/раствор B=95/5)

0,5-7,5 мин (раствор A/раствор B=95/5-50/50)

7,5-7,95 мин (раствор A/раствор B=50/50)

7,95-8,0 мин (раствор A/раствор B=50/50-5/95)

8,0-9,0 мин (раствор A/раствор B=5/95)

Результаты измерений, показанные в настоящем документе, определяют с помощью следующих инструментов.

Микроволновый реактор: Initiator (Biotage AB)

ЯМР спектр: [1H-ЯМР] 600 МГц: JNM-ECA600 (JEOL Ltd.), 400 МГц: AVANCE III HD 400 (Bruker)

Масс спектр высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХМС) и время удержания (ВУ) в настоящей спецификации определяют в условиях, показанных далее.

Аппарат для измерения: LCMS-2010EV, Shimadzu Corporation

Колонка: Shimadzu XR-ODS, 2,2 мкм, 2,0×30 мм

Способ ионизации: ИЭР/ХИАД двойной источник

Растворитель: раствор A; вода с 0,1% муравьиной кислоты, раствор B; ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты.

Скорость потока: 0,6 мл/мин, способ определения: УФ 210 нм, 254 нм

(Условия анализа A)

0,0-1,0 мин (раствор A/раствор B=90/10-60/40)

1,0-2,0 мин (раствор A/раствор B=60/40-1/99)

2,0-2,6 мин (раствор A/раствор B=1/99)

(Условия анализа B)

0,0-0,5 мин (раствор A/раствор B=90/10)

0,5-1,5 мин (раствор A/раствор B=90/10-70/30)

1,5-2,5 мин (раствор A/раствор B=70/30-1/99)

2,5-5,0 мин (раствор A/раствор B=1/99)

Названия соединений в примерах получения, эталонных примерах и примерах даны в соответствии с «ACD/Name 2019,1,2 (ACD Labs 2019,1,2, Advanced Chemistry Development Inc.)».

Эталонный пример 1. 4-(4-Карбамоилбензамид)бензолсульфонил хлорид

К раствору 4-карбамоилбензойной кислоты (150 г) в ДМФ (180 мл), добавляют WSC моногидрохлорид (209 г), HOBt моногидрат (167 г) и DIPEA (380 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут, добавляют анилин (99 мл) и продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и твердый осадок собирают фильтрацией с получением N-фенилтерефталамида (147 г) в виде желтого аморфного вещества.

К полученному N-фенилтерефталамиду добавляют хлорсульфоновую кислоту (407 мл) и продукт перемешивают при 60°C в течение 1 часа при нагревании. Реакционную смесь охлаждают на льду и затем добавляют в ледяную воду. Твердый осадок собирают фильтрацией, промывают водой и затем сушат с получением указанного в заголовке соединения (198 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 7,54 (шс, 1 H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2 H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2 H), 7,96-8,09 (м, 4 H), 8,14 (шс, 1 H), 10,46 (с, 1 H)

Эталонный пример 2. 4-(4-(Трифторметокси)бензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 10,42 (с, 1 H)

Эталонный пример 3. 4-(4-(Метилкарбамоил)бензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде серого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 2,81 (д, J=4,1 Гц, 3 H), 7,57-7,61 (м, 2 H), 7,72-7,78 (м, 2 H), 7,96 (д, J=8,7 Гц, 2 H), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2 H), 8,62 (кв, J=4,1, 1 H), 10,42 (с, 1 H)

Эталонный пример 4. 4-(4-(Диметилкарбамоил)бензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 2,91 (с, 3 H), 3,01 (с, 3 H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 10,41 (с, 1 H)

Эталонный пример 5. 4-(4-(Трифторметил)бензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2 H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 2 H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 2 H), 8,08 (д, J=8,1 Гц, 3 H)

Эталонный пример 6. 4-(4-Цианобензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 2 H), 10,42 (с, 1 H)

Эталонный пример 7. 4-(4-(1,1,2,2-Тетрафторэтокси)бензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 5,95 (тт, J=53,2 Гц, 2,8 Гц, 1 H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2 H), 7,92 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 2 H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 2 H), 8,12 (с, 1 H)

Эталонный пример 8. 4-(2-Фторбензамид)бензолсульфонил хлорид

По методике эталонного примера 1, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 7,20-7,27 (м, 1 H), 7,37 (дд, J=7,6 Гц, 7,6 Гц, 1 H), 7,56-7,63 (м, 1 H), 7,95 (д, J=9,1 Гц, 2 H), 8,06 (д, J=9,1 Гц, 2 H), 8,20 (тд, J=8,0 Гц, 1,8 Гц, 1 H), 8,75 (д, J=16,9 Гц, 1 H)

Эталонный пример 9. 2-Фтор-4-феноксибензойной кислоты

К раствору 2,4-дифторбензальдегида (250 мг) и фенола (199 мг) в ДМФ (10 мл), добавляют карбонат калия (535 мг), и продукт перемешивают при 120°C в течение 4 часов при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-фтор-4-феноксибензальдегида.

В тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл), полученный 2-фтор-4-феноксибензальдегид растворяют, туда добавляют дигидрофосфат натрия (844 мг), 2-метил-2-бутен (1,49 мл) и хлорит натрия (636 мг), и продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Хлороформ добавляют к реакционному раствору, который промывают водой. Органический слой пропускают через разделитель фаз и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (182 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 6,75-6,92 (м, 2 H), 7,17 (д, J=7,5 Гц, 2 H), 7,24-7,33 (м, 1 H), 7,43-7,55 (м, 2 H), 7,83-7,97 (м, 1 H), 13,0 (шс, 1 H)

Эталонный пример 10. 4-(4-Карбамоил-2-фторфенокси)бензойной кислоты

По методике эталонного примера 9, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,40 (т, J=8,3 Гц, 1 H), 7,53 (шс, 1 H), 7,82 (т, J=8,3 Гц, 1 H), 7,90-8,00 (м, 2 H), 8,07 (шс, 1 H), 9,95 (с, 1 H)

Эталонный пример 11. 3-Фтор-4-(2-фторфенокси)бензойной кислоты

По методике эталонного примера 9, указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества из соответствующего исходного материала.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 6,89 (т, J=8,1 Гц, 1 H), 7,10-7,25 (м, 4H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,89 (д, J=11,3 Гц, 1 H)

Эталонный пример 12. 5-((4-(4-Карбамоилфенокси)фенил)сульфонамид)пентановая кислота

(1)

К раствору бензил 5-аминопентаноата тозилата (1,48 г) в хлороформе (20 мл), добавляют триэтиламин (2,3 мл) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (800 мг) при охлаждении на льду, и продукт перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 часа. После завершения реакции, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляют к реакционной смеси, и экстрагирование проводят с хлороформом. Органический слой пропускают через разделитель фаз и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (картридж с силикагелем, гексан:этилацетат=80:20-50:50) с получением бензил 5-((4-фторфенил)сульфонамид)пентаноата (1,24 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ч./млн. 1,46-1,56 (м, 2 H), 1,58-1,68 (м, 2 H), 2,33 (т, J=7,0 Гц, 2 H), 2,96 (кв, J=6,5 Гц, 2 H), 4,40-4,47 (м, 1 H), 5,09 (с, 2 H), 7,18 (т, J=8,2 Гц, 2 H), 7,31-7,39 (м, 5 H), 7,86 (дд, J=7,6 Гц, 5,3 Гц, 2 H)

(2)

К раствору бензил 5-((4-фторфенил)сульфонамид)пентаноата (500 мг), полученному в (1), в ДМФ (13 мл), добавляют 4-гидроксибензонитрил (179 мг), и карбонат калия (567 мг) и продукт перемешивают под облучением микроволнами при 180°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора, этилацетат и воду добавляют к реакционной смеси для жидкостного разделения. После промывания водного слоя этилацетатом, pH доводят до 1 с 1 M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагирование проводят со смешанным растворителем этилацетат/толуол. Органический слой промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-((4-(4-цианофенокси)фенил)сульфонамид)пентановой кислоты (285 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 1,32-1,49 (м, 4 H), 2,10-2,17 (м, 2 H), 2,69-2,78 (м, 2 H), 7,23-7,31 (м, 2 H), 7,43 (т, J=8,7 Гц, 2 H), 7,59-7,66 (м, 1 H), 7,81-7,87 (м, 3 H), 7,91 (д, J=8,3 Гц, 1 H)

(3)

К раствору 5-((4-(4-цианофенокси)фенил)сульфонамид)пентановой кислоты (100 мг), полученному в (2), в ДМСО (2 мл), добавляют карбонат калия (81 мг) и 30% раствор перекиси водорода (0,15 мл), и продукт перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляют водный раствор тиосульфата натрия и 1 M водный раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагирование проводят с этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (89 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ ч./млн. 1,32-1,50 (м, 4 H), 2,10-2,18 (м, 2 H), 2,69-2,78 (м, 2 H), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 1 H), 7,19 (д, J=8,6 Гц, 1 H), 7,34 (шс, 1 H), 7,43 (т, J=8,6 Гц, 2 H), 7,52-7,58 (м, 1 H), 7,59-7,66 (м, 1 H), 7,86- 7,79 (м, 3 H), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1 H), 12,0 (шс, 1 H)

Пример 1. Синтез соединения №1: (N-[4-(4-карбамоилбензамидо)бензол-1-сульфонил]-D-γ-глутамил-(4S)-4-амино-L-пролил-L-лейцил-N-(5-амино-5-оксопентил)-N²-метил-L-α-глутамин)

(1)

Смолу Fmoc-Rink Amide AM (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-Ape-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка Аре. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-OH и Fmoc-(d)-Glu-OtBu последовательно конденсируют, где снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле после каждой конденсации при обработке пиперидин/ДМФ по указанной выше методике, и синтезируют H-γ-(d)-Glu(OtBu)-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-Leu-(N-Me)Glu(OtBu)-Ape-Rink Amide AM смолу.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 4-(4-карбамоилбензамид)бензолсульфонилхлорида (0,30 ммоль), полученного в эталонном примере 1, и DIPEA (0,60 ммоль) в ДМФ (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан (92,5:2,5:5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения B). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (46 мг) в виде белого порошка.

Пример 2. Синтез соединения №106: (N²-[4-(4-феноксибензамидо)бутаноил]-L-аспарагинил-N-[(2S)-4-амино-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-ил}амино)-1-оксобутан-2-ил]-L-α-аспарагин)

(1)

Смолу Fmoc-NH-SAL-PEG (0,12 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,9 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,9 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл), раствор COMU (0,48 ммоль) и Oxyma (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) и раствор DIPEA (0,96 ммоль) в NMP (0,48 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-GABA-OH и 4-феноксибензойную кислоту последовательно конденсируют, и синтезируют смолу Ph-O-Ph-CO-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-гомоPro-NH-SAL-PEG. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформ (3 мл х три раза).

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде белого порошка.

Пример 3. Синтез соединения №177: (N²-(4-{4-[4-(метилкарбамоил)фенокси]бензамидо}бутаноил)-L-аспарагинил-L-α-аспартил-L-аланил-L-лейцил-L-метионил-L-пролинамид)

(1)

Смолу Fmoc-NH-SAL-PEG (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-Pro-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка Pro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH и Fmoc-GABA-OH последовательно конденсируют, где снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике, и синтезируют смолу H-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-Met-Pro-NH-SAL-PEG.

(2)

К смоле, полученной в (1), раствор добавляют 4,4'-оксибисбензойной кислоты (0,75 ммоль), HATU (0,15 ммоль) и DIPEA (2,0 ммоль) в ДМФ (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют раствор HATU (0,30 ммоль), DIPEA (0,60 ммоль) и раствор метиламина в метаноле (концентрация: 9,8 моль/л, 0,30 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(4)

К смоле, полученной в (3), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде белого порошка.

Пример 4. Синтез соединения №587: (N-{5-[(4-метилфенил)этинил]тиофен-2-сульфонил}-β-аланил-L-аспарагинил-L-α-аспартил-L-аланил-L-лейцил-N-метил-L-метионил-L-пролинамид)

(1)

Смолу Fmoc-NH-SAL-PEG (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут, и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-Pro-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) раствор, раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка Pro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Met-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH и Fmoc-β-Ala-OH последовательно конденсируют, где снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле, после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике и синтезируют смолу H-β-Ala-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH-SAL-PEG.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорид (0,20 ммоль) и DIPEA (0,40 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения B). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением 5-Br-тиофен-2-SO₂-β-Ala-Asn-Asp-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH₂ (27 мг) в виде белого порошка.

(4)

Соединение, полученное в (3), растворяют в ДМФ (0,5 мл), туда добавляют 4-этинилтолуол (0,30 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,01 ммоль), триэтиламин (0,18 ммоль) и йодид меди (0,01 ммоль), и смесь перемешивают в атмосфере азота при 50°C в течение 5 часов при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляют ДМСО, фильтруют и очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (4 мг) в виде белого порошка.

Пример 5. Синтез соединения №608: (N-[(2S)-4-амино-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-ил}амино)-1-оксобутан-2-ил]-N²-[4-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бензол-1-сульфонил]-D-глутамин)

(1)

Смолу Fmoc-Rink Amide AM (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH и Fmoc-(d)-Glu-OtBu последовательно конденсируют, где снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике и синтезируют смолу H-γ-(d)-Glu(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-гомоPro-Rink Amide AM.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 4-бромбензолсульфонил хлорид (0,30 ммоль) и DIPEA (0,60 ммоль) в ДМФ (2 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют раствор триметилсилилацетилен (0,30 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,03 ммоль) и йодид меди (0,03 ммоль) в ДМФ (2 мл), и смесь перемешивают под облучением микроволнами при 80°C в течение 30 минут при нагревании. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза) и хлороформом (2 мл х три раза).

К полученной смоле, добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (концентрация: 0,33 моль/л, 0,50 ммоль), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза) и хлороформ (2 мл х три раза).

(4)

К смоле, полученной в (3), добавляют раствор азидобензола (0,20 ммоль), пентагидрат сульфата меди(II) (0,40 ммоль) и аскорбиновой кислоты (0,40 ммоль) в воде (2 мл) и tBuOH (1 мл) и смесь перемешивают под облучением микроволнами при 60°C в течение 1 часа при нагревании. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза) и хлороформом (2 мл х три раза).

(5)

К смоле, полученной в (4), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан (92,5:2,5:5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (12 мг) в виде белого порошка.

Пример 6. Синтез соединения №634: (N²-(4'-ацетил[1,1'-бифенил]-4-сульфонил)-N-[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-ил}амино)-1-оксопропан-2-ил]-D-аспарагин)

(1)

Смолу Fmoc-NH-SAL-PEG (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH и Fmoc-(d)-Asp-OtBu последовательно конденсируют, снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле, после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике и синтезируют смолой H-β-(d)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-гомоPro-NH-SAL-PEG.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 4-йодбензолсульфонилхлорида (0,30 ммоль) и DIPEA (0,60 ммоль) в ДМФ (2 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза) и хлороформом (2 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют раствор 4-ацетилфенилбороновой кислоты (0,40 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,03 ммоль) и фосфат калия (0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (1,5 мл), и смесь перемешивают под облучением микроволнами при 100°C в течение 30 минут при нагревании. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (2 мл х три раза) и хлороформом (2 мл х три раза).

(4)

К смоле, полученной в (3), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан (92,5:2,5:5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (8 мг) в виде белого порошка.

Пример 7. Синтез соединения №692: (N-[(2S)-3-амино-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-ил}амино)-1-оксопропан-2-ил]-N²-[4-(4-метоксибензамидо)бензол-1-сульфонил]-D-аспарагин)

(1)

Смолу Fmoc-Rink Amide AM (0,10 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,6 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,6 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), раствор COMU (0,40 ммоль) и Oxyma (0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) и раствор DIPEA (0,80 ммоль) в NMP (0,4 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dap(Boc)-OH и Fmoc-(d)-Asp-OtBu последовательно конденсируют, снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле после каждой конденсации, при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике, и синтезируют смолу H-γ-(d)-Asp(OtBu)-Dap(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-гомоPro-Rink Amide AM.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор (9H-флуорен-9-ил)метил (4-(хлорсульфонил)фенил)карбамат (0,30 ммоль) и DIPEA (0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза). Затем, добавляют раствор пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 3 мл) и Oxyma (0,01 ммоль), и продукт встряхивают при комнатной температуре в течение 10 минут.

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют раствор 4-метоксибензоилхлорида (0,30 ммоль) и DIPEA (0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают хлороформом (3 мл х три раза).

(4)

К смоле, полученной в (3), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (12 мг) в виде белого порошка.

Пример 8. Синтез соединения №892: ([(2S,5S,8S,20S)-8-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)карбамоил]-5-метил-3,6,14,17,21-пентаоксо-20-{4-[(4-феноксибензол-1-сульфонил)амино]бутанамидо}-1,4,7,13,16-пентаазациклогенкозан-2-ил]уксусная кислота)

(1)

Смолу Fmoc-NH-SAL-PEG (0,12 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,9 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,9 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл), раствор COMU (0,48 ммоль) и Oxyma (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) и раствор DIPEA (0,96 ммоль) в NMP (0,48 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Glu(OAllyl)-OH и Fmoc-GABA-OH последовательно конденсируют, снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле, после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике, и синтезируют смолу H-GABA-Glu(OAllyl)-Asp(OtBu)-Ala-Lys(Dde)-(N-Me)Ile-β-гомоPro-SAL-PEG.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 4-феноксибензолсульфонилхлорида (0,36 ммоль) и DIPEA (0,72 ммоль) в ДМФ (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют раствор моногидрата гидразина в ДМФ (концентрация: 5%, 3 мл) и аллиловый спирт (3,1 ммоль) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 минут для снятия защиты Dde с Lys боковой цепи. Затем, добавляют раствор Fmoc-Gly-OH (0,48 ммоль), COMU (0,48 ммоль), Oxyma (0,48 ммоль) и DIPEA (0,96 ммоль) в ДМФ (3 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 минут для введения остатка Gly. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(4)

К смоле, полученной в (3), добавляют раствор тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,12 ммоль) и фенилсилана (0,60 ммоль) в хлороформе (4 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов для снятия защиты Аллил с Glu боковой цепи. Затем, добавляют раствор пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 минут для снятия защиты Fmoc. После завершения реакции, полученный остаток промывают ДМФ (3 мл х пять раз).

(5)

К смоле, полученной в (4), добавляют раствор PyBOP (0,36 ммоль) и DIPEA (0,12 ммоль) в ДМФ (4 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученный остаток промывают ДМФ (3 мл х три раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(6)

К смоле, полученной в (5), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого порошка.

Пример 9. Синтез соединения №903: ((2S,5S,32R)-2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-амино-2-оксоэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксопентан-2-ил}(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-ил}амино)-1-оксопропан-2-ил]карбамоил}-4,11,20,29,34-пентаоксо-5-{4-[(4-феноксибензол-1-сульфонил)амино]бутанамидо}-13,16,22,25-тетраокса-3,10,19,28,33-пентаазаоктатетраконтан-1,32,48-трикарбоновая кислота)

(1)

Смолу Fmoc-Rink Amide AM (0,12 ммоль) обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 40%, 1,9 мл) в течение 3 минут и затем обрабатывают раствором пиперидина в ДМФ (концентрация: 20%, 1,9 мл) в течение 12 минут для снятия защиты Fmoc на смоле. Затем, добавляют раствор Fmoc-β-гомоPro-OH (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл), раствор COMU (0,48 ммоль) и Oxyma (0,48 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) и раствор DIPEA (0,96 ммоль) в NMP (0,48 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 40 минут для введения остатка β-гомоPro. По той же методике, повторяют снятие защиты Fmoc и конденсацию: более конкретно, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH и Fmoc-GABA-OH последовательно конденсируют, где снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc, образованной в смоле, после каждой конденсации при обработке пиперидином/ДМФ по указанной выше методике и синтезируют смолу H-GABA-Lys(Dde)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-гомоPro-Rink Amide AM.

(2)

К смоле, полученной в (1), добавляют раствор 4-феноксибензолсульфонилхлорида (0,36 ммоль) и DIPEA (0,72 ммоль) в ДМФ (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х три раза).

(3)

К смоле, полученной в (2), добавляют ДМФ раствор моногидрата гидразина (концентрация: 5%, 3 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 минут.Эту операцию повторяют четыре раза для снятия защиты Dde с Lys боковой цепи. Для полученной смолы, конденсацию и деFmoc проводят повторно: более конкретно, Fmoc-Adox-OH, Fmoc-Adox-OH и Fmoc-Glu-OtBu последовательно конденсируют для продления Lys боковой цепи с пептидом. Снятие защиты проводят для N-концевой Fmoc с Lys боковой цепи при обработке пиперидином/ДМФ.

(4)

К смоле, полученной в (3), раствор добавляют гексадекандикислоту (0,96 ммоль), COMU (0,18 ммоль), Oxyma (0,18 ммоль) и DIPEA (0,96 ммоль) в ДМФ (3 мл), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, полученную смолу промывают ДМФ (3 мл х четыре раза) и хлороформом (3 мл х три раза).

(5)

К смоле, полученной в (4), добавляют ТФК:воду:триизопропилсилан:дитиотреитол (90:2,5:5:2,5, 4 мл), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 часов и смолу удаляют фильтрацией. Операцию, в которой охлажденный диэтиловый эфир добавляют к фильтрату, полученный белый порошок осаждают центрифугированием и диэтиловый эфир удаляют декантированием, повторяют три раза с получением неочищенного продукта пептида. Полученный неочищенный продукт очищают препаративной ЖХМС (условия разделения A). Элюат фракционируют с применением тестовых пробирок, и элюированные фракции, содержащие целевой продукт, собирают и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (29 мг) в виде белого порошка.

Структуры соединений, представленных формулой [I'-1], которые синтезируют в примере 1 или по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-1]

[Таблица 5]

Структура соединения, представленного формулой [I'-2], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-2]

[Таблица 6]

Структура соединения, представленного формулой [I'-3], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-3]

[Таблица 7]

Структура соединения, представленного формулой [I'-4], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-4]

[Таблица 8]

Структура соединения, представленного формулой [I'-5], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-5]

[Таблица 9]

Структура соединения, представленного формулой [I'-6], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-6]

[Таблица 10]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-7], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-7]

[Таблица 11]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-8], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-8]

[Таблица 12]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-9], которые синтезируют в примере 2 или по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-9]

[Таблица 13]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-10], которые синтезируют по способу, как в примере 9, показаны в следующей таблице.

[I'-10]

[Таблица 14]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-9], которые синтезируют в примере 2 или по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-9]

[Таблица 15]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-9], которые синтезируют в примере 3 или по способу, как в примере 3, показаны в следующей таблице.

[I'-9]

[Таблица 16]

Структура соединения, представленного формулой [I'-11], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-11]

[Таблица 17]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-12], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-12]

[Таблица 18]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-13], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-13]

[Таблица 19]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-14], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-14]

[Таблица 20]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-15], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-15]

[Таблица 21]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-14], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-14]

[Таблица 22]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-16], которые синтезируют в примере 4 или по способу, как в примере 4, показаны в следующей таблице.

[I'-16]

[Таблица 23]

Структура соединения, представленного формулой [I'-17], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-17]

[Таблица 24]

Структура соединения, представленного формулой [I'-18], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-18]

[Таблица 25]

Структура соединения, представленного формулой [I'-19], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-19]

[Таблица 26]

Структура соединения, представленного формулой [I'-20], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-20]

[Таблица 27]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-21], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-21]

[Таблица 28]

Структура соединения, представленного формулой [I'-22], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-22]

[Таблица 29]

Структура соединения, представленного формулой [I'-23], синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-23]

[Таблица 30]

Структура соединения, представленного формулой [I'-24], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-24]

[Таблица 31]

Структура соединения, представленного формулой [I'-25], которое синтезируют по способу, как в примере 2, показана в следующей таблице.

[I'-25]

[Таблица 32]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-26], которые синтезируют по способу, как в примере 2, показаны в следующей таблице.

[I'-26]

[Таблица 33]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-27], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-27]

[Таблица 34]

Структура соединения, представленного формулой [I'-28], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-28]

[Таблица 35]

Структура соединения, представленного формулой [I'-29], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[I'-29]

[Таблица 36]

Структура соединения, представленного формулой [I'-30], которое синтезируют по способу, как в примере 5, показана в следующей таблице.

[I'-30]

[Таблица 37]

Структура соединения, представленного формулой [I'-31], которое синтезируют по способу, как в примере 5, показана в следующей таблице.

[I'-31]

[Таблица 38]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-32], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[Таблица 39]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-32], которые синтезируют в примере 6 или по способу, как в примере 6, показаны в следующей таблице.

[I'-32]

[Таблица 40]

Структура соединения, представленного формулой [I'-33], которое синтезируют по способу, как в примере 1, показана в следующей таблице.

[Таблица 41]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-34], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[Таблица 42]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-34], которые синтезируют в примере 7 или по способу, как в примере 7, показаны в следующей таблице.

[Таблица 43]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-35], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-35]

[Таблица 44]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-36], которые синтезируют по способу, как в примере 1, показаны в следующей таблице.

[I'-36]

[Таблица 45]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-37], которые синтезируют в примере 8 или по способу, как в примере 8, показаны в следующей таблице.

[I'-37]

[Таблица 46]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-38], которые синтезируют в примере 9 или по способу, как в примере 9, показаны в следующей таблице.

[I'-38]

[Таблица 47]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-39], которые синтезируют по способу, как в примере 9, показаны в следующей таблице.

[I'-39]

[Таблица 48]

Структуры соединений, представленных формулой [I'-40], которые синтезируют по способу, как в примере 9, показаны в следующей таблице:

[I'-40]

где

структура, представленная формулой [VII-2]:

-AA^WC1-AA^WC2-AA^WC3-AA^WC4-AA^WC5- [VII-2]

соответствует W^C, который является «линкером, состоящем из одно-трех аминокислот» в соединении, представленном формулой [I'],

где

AA^WC1, AA^WC2, AA^WC4 и AA^WC5 являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из группы, состоящей из одинарной связи и (d)-Lys,

AA^WC3 представляет собой Lys или (d)-Lys, и

AA^WCS представляет собой одинарную связь или (d)-Lys.

[Таблица 49]

Масс спектры высокоэффективной жидкостной хроматографией (ЖХМС), время удержания (RT) и условия анализа для соединений по настоящему изобретению показаны в следующей таблице.

[Таблица 50]

Соедине ние № Анализ ЖХМС МС
(найдено) МС
(рассчитано) Время удержания ВУ (мин) Условия анализа 1 916,7 [M+H]⁺ 916,4 [M+H]⁺ 0,97 A 2 902,5 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 0,98 A 3 902,5 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 0,99 A 4 916,4 [M+H]⁺ 916,4 [M+H]⁺ 0,94 A 5 902,4 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 0,81 A 6 916,4 [M+H]⁺ 916,4 [M+H]⁺ 0,90 A 7 950,4 [M+H]⁺ 950,4 [M+H]⁺ 0,99 A 8 989,4 [M+H]⁺ 989,4 [M+H]⁺ 1,01 A 9 900,6 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,08 A 10 886,4 [M+H]⁺ 886,4 [M+H]⁺ 1,02 A 11 900,5 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,10 A 12 858,4 [M+H]⁺ 858,4 [M+H]⁺ 0,98 A 13 934,4 [M+H]⁺ 934,4 [M+H]⁺ 1,20 A 14 950,5 [M+H]⁺ 950,4 [M+H]⁺ 1,02 A 15 874,4 [M+H]⁺ 874,4 [M+H]⁺ 0,88 A 16 870,4 [M+H]⁺ 870,4 [M+H]⁺ 0,96 A 17 914,5 [M+H]⁺ 914,4 [M+H]⁺ 0,99 A 18 900,4 [M+H]⁺ 900,3 [M+H]⁺ 0,95 A 19 900,3 [M+H]⁺ 900,3 [M+H]⁺ 0,92 A 20 928,6 [M+H]⁺ 928,4 [M+H]⁺ 1,01 A 21 914,4 [M+H]⁺ 914,4 [M+H]⁺ 0,94 A 22 888,3 [M+H]⁺ 888,3 [M+H]⁺ 0,87 A 23 902,4 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 0,89 A 24 930,4 [M+H]⁺ 930,4 [M+H]⁺ 0,99 A 25 914,4 [M+H]⁺ 914,4 [M+H]⁺ 0,91 A 26 945,5 [M+H]⁺ 945,4 [M+H]⁺ 0,69 A 27 945,4 [M+H]⁺ 945,4 [M+H]⁺ 0,69 A 28 973,4 [M+H]⁺ 973,4 [M+H]⁺ 0,70 A 29 973,4 [M+H]⁺ 973,4 [M+H]⁺ 0,71 A 30 817,3 [M+H]⁺ 817,3 [M+H]⁺ 0,89 A 31 674,1 [M+H]⁺ 674,3 [M+H]⁺ 0,85 A 32 1013,5 [M+H]⁺ 1013,4 [M+H]⁺ 1,00 A 33 1042,7 [M-H]^- 1042,5 [M-H]^- 0,74 A 34 1042,6 [M-H]^- 1042,5 [M-H]^- 0,74 A 35 1070,7 [M-H]^- 1070,5 [M-H]^- 0,75 A 36 1070,5 [M-H]^- 1070,5 [M-H]^- 0,76 A 37 587,0 [M+2H]²⁺ 586,8 [M+2H]²⁺ 0,64 A 38 898,7 [M+H]⁺ 898,4 [M+H]⁺ 1,07 A 39 912,6 [M+H]⁺ 912,4 [M+H]⁺ 1,06 A 40 830,3 [M+H]⁺ 830,4 [M+H]⁺ 1,28 A 41 860,4 [M+H]⁺ 860,4 [M+H]⁺ 1,27 A 42 864,4 [M+H]⁺ 864,3 [M+H]⁺ 1,38 A 43 848,4 [M+H]⁺ 848,4 [M+H]⁺ 1,30 A 44 846,4 [M+H]⁺ 846,4 [M+H]⁺ 1,28 A 45 877,5 [M+H]⁺ 877,4 [M+H]⁺ 1,46 A 46 877,5 [M+H]⁺ 877,4 [M+H]⁺ 1,47 A 47 875,5 [M-H]^- 875,4 [M-H]^- 1,48 A 48 888,5 [M-H]^- 888,3 [M-H]^- 1,74 A 49 876,5 [M-H]^- 876,3 [M-H]^- 1,71 A 50 905,6 [M+H]⁺ 905,3 [M+H]⁺ 1,36 A 51 889,5 [M+H]⁺ 889,4 [M+H]⁺ 1,44 A 52 893,5 [M+H]⁺ 893,3 [M+H]⁺ 1,32 A 53 907,5 [M+H]⁺ 907,3 [M+H]⁺ 1,29 A 54 903,6 [M+H]⁺ 903,4 [M+H]⁺ 1,40 A 55 903,6 [M+H]⁺ 903,4 [M+H]⁺ 1,40 A 56 976,4 [M+H]⁺ 976,4 [M+H]⁺ 1,66 A 57 956,6 [M-H]^- 956,4 [M-H]^- 1,63 A 58 970,7 [M-H]^- 970,4 [M-H]^- 1,65 A 59 970,6 [M-H]^- 970,4 [M-H]^- 1,64 A 60 985,0 [M-H]^- 984,5 [M-H]^- 1,72 A 61 1001,6 [M+H]⁺ 1001,5 [M+H]⁺ 1,37 A 62 1015,6 [M+H]⁺ 1015,5 [M+H]⁺ 1,35 A 63 1029,6 [M+H]⁺ 1029,5 [M+H]⁺ 1,35 A 64 988,6 [M+H]⁺ 988,4 [M+H]⁺ 1,59 A 65 984,6 [M-H]^- 984,5 [M-H]^- 1,66 A 66 1000,6 [M-H]^- 1000,4 [M-H]^- 1,58 A 67 1001,6 [M+H]⁺ 1001,5 [M+H]⁺ 1,33 A 68 1031,6 [M+H]⁺ 1031,4 [M+H]⁺ 1,29 A 69 1017,5 [M+H]⁺ 1017,4 [M+H]⁺ 1,29 A 70 1027,7 [M-H]^- 1027,5 [M-H]^- 1,40 A 71 1015,6 [M+H]⁺ 1015,5 [M+H]⁺ 1,37 A 72 1045,6 [M+H]⁺ 1045,5 [M+H]⁺ 1,31 A 73 1031,5 [M+H]⁺ 1031,4 [M+H]⁺ 1,30 A 74 973,6 [M+H]⁺ 973,4 [M+H]⁺ 1,31 A 75 1002,6 [M+H]⁺ 1002,4 [M+H]⁺ 1,60 A 76 1032,7 [M+H]⁺ 1032,4 [M+H]⁺ 1,35 A 77 1078,7 [M+H]⁺ 1078,4 [M+H]⁺ 1,39 A 78 1047,7 [M+H]⁺ 1047,5 [M+H]⁺ 1,44 A 79 1063,6 [M+H]⁺ 1063,4 [M+H]⁺ 1,37 A 80 1088,8 [M+H]⁺ 1088,5 [M+H]⁺ 1,06 A 81 1102,7 [M+H]⁺ 1102,5 [M+H]⁺ 1,06 A 82 1025,6 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,03 A 83 1037,7 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 1,02 A 84 1032,8 [M+H]⁺ 1032,5 [M+H]⁺ 1,37 A 85 1016,7 [M+H]⁺ 1016,5 [M+H]⁺ 1,45 A 86 1050,7 [M+H]⁺ 1050,5 [M+H]⁺ 1,42 A 87 1034,7 [M+H]⁺ 1034,5 [M+H]⁺ 1,48 A 88 1103,8 [M-H]^- 1103,5 [M-H]^- 1,20 A 89 1089,8 [M+H]⁺ 1089,5 [M+H]⁺ 1,25 A 90 1188,1 [M-H]^- 1187,6 [M-H]^- 1,16 A 91 1216,0 [M-H]^- 1215,6 [M-H]^- 1,19 A 92 905,7 [M-H]^- 905,5 [M-H]^- 1,72 A 93 923,6 [M-H]^- 923,5 [M-H]^- 1,73 A 94 948,7 [M-H]^- 948,5 [M-H]^- 1,62 A 95 966,6 [M-H]^- 966,5 [M-H]^- 1,65 A 96 893,7 [M-H]^- 893,5 [M-H]^- 1,80 A 97 911,7 [M-H]^- 911,5 [M-H]^- 1,82 A 98 938,7 [M+H]⁺ 938,5 [M+H]⁺ 1,71 A 99 956,7 [M+H]⁺ 956,5 [M+H]⁺ 1,74 A 100 919,7 [M-H]^- 919,5 [M-H]^- 1,73 A 101 937,7 [M-H]^- 937,5 [M-H]^- 1,75 A 102 933,7 [M-H]^- 933,5 [M-H]^- 1,81 A 103 962,6 [M-H]^- 962,5 [M-H]^- 1,63 A 104 980,7 [M-H]^- 980,5 [M-H]^- 1,66 A 105 976,7 [M-H]^- 976,5 [M-H]^- 1,71 A 106 979,7 [M+H]⁺ 979,5 [M+H]⁺ 1,33 A 107 965,7 [M+H]⁺ 965,5 [M+H]⁺ 1,28 A 108 995,6 [M+H]⁺ 995,5 [M+H]⁺ 1,25 A 109 981,6 [M+H]⁺ 981,5 [M+H]⁺ 1,23 A 110 993,7 [M+H]⁺ 993,5 [M+H]⁺ 1,34 A 111 979,6 [M+H]⁺ 979,5 [M+H]⁺ 1,31 A 112 1009,6 [M+H]⁺ 1009,5 [M+H]⁺ 1,26 A 113 995,6 [M+H]⁺ 995,5 [M+H]⁺ 1,25 A 114 934,7 [M-H]^- 934,5 [M-H]^- 1,60 A 115 891,6 [M-H]^- 891,5 [M-H]^- 1,66 A 116 903,6 [M-H]^- 903,5 [M-H]^- 1,68 A 117 917,6 [M-H]^- 917,5 [M-H]^- 1,74 A 118 931,7 [M-H]^- 931,5 [M-H]^- 1,76 A 119 933,7 [M-H]^- 933,5 [M-H]^- 1,80 A 120 947,7 [M-H]^- 947,5 [M-H]^- 1,85 A 121 947,7 [M-H]^- 947,5 [M-H]^- 1,85 A 122 965,6 [M-H]^- 965,5 [M-H]^- 1,79 A 123 948,7 [M-H]^- 948,5 [M-H]^- 1,33 A 124 981,7 [M-H]^- 981,5 [M-H]^- 1,87 A 125 949,6 [M-H]^- 949,5 [M-H]^- 1,65 A 126 963,7 [M-H]^- 963,5 [M-H]^- 1,67 A 127 962,6 [M-H]^- 962,5 [M-H]^- 1,35 A 128 948,7 [M-H]^- 948,5 [M-H]^- 1,60 A 129 997,7 [M-H]^- 997,5 [M-H]^- 1,74 A 130 1020,6 [M-H]^- 1020,5 [M-H]^- 1,85 A 131 935,7 [M-H]^- 935,5 [M-H]^- 1,41 A 132 932,8 [M-H]^- 932,5 [M-H]^- 1,40 A 133 946,7 [M-H]^- 946,5 [M-H]^- 1,39 A 134 996,6 [M+H]⁺ 996,5 [M+H]⁺ 1,50 A 135 962,7 [M-H]^- 962,5 [M-H]^- 1,49 A 136 978,7 [M+H]⁺ 978,6 [M+H]⁺ 1,54 A 137 997,7 [M+H]⁺ 997,5 [M+H]⁺ 1,32 A 138 1011,8 [M+H]⁺ 1011,5 [M+H]⁺ 1,35 A 139 1013,6 [M+H]⁺ 1013,5 [M+H]⁺ 1,29 A 140 1027,7 [M+H]⁺ 1027,5 [M+H]⁺ 1,28 A 141 999,6 [M+H]⁺ 999,5 [M+H]⁺ 1,28 A 142 1013,6 [M+H]⁺ 1013,5 [M+H]⁺ 1,28 A 143 980,8 [M+H]⁺ 980,5 [M+H]⁺ 1,38 A 144 1010,7 [M+H]⁺ 1010,5 [M+H]⁺ 1,27 A 145 995,7 [M+H]⁺ 995,5 [M+H]⁺ 1,07 A 146 964,7 [M+H]⁺ 964,5 [M+H]⁺ 1,46 A 147 994,7 [M+H]⁺ 994,5 [M+H]⁺ 1,34 A 148 977,9 [M-H]^- 977,6 [M-H]^- 1,10 A 149 1013,7 [M+H]⁺ 1013,5 [M+H]⁺ 1,26 A 150 998,7 [M+H]⁺ 998,5 [M+H]⁺ 1,42 A 151 1028,6 [M+H]⁺ 1028,5 [M+H]⁺ 1,30 A 152 1013,6 [M+H]⁺ 1013,5 [M+H]⁺ 1,09 A 153 997,7 [M+H]⁺ 997,5 [M+H]⁺ 1,35 A 154 993,7 [M+H]⁺ 993,5 [M+H]⁺ 1,37 A 155 996,7 [M+H]⁺ 996,5 [M+H]⁺ 1,30 A 156 980,7 [M+H]⁺ 980,5 [M+H]⁺ 1,39 A 157 854,4 [M-2H]^2- 854,5 [M-2H]^2- 1,44 A 158 870,7 [M+2H]²⁺ 870,5 [M+2H]²⁺ 1,56 A 159 1675,3 [M-H]^- 1675,0 [M-H]^- 1,01 A 160 853,4 [M+2H]²⁺ 853,0 [M+2H]²⁺ 1,10 A 161 1012,6 [M-H]^- 1012,5 [M-H]^- 1,36 A 162 1025,7 [M-H]^- 1025,5 [M-H]^- 1,28 A 163 1026,0 [M-H]^- 1025,5 [M-H]^- 1,31 A 164 1041,8 [M+H]⁺ 1041,5 [M+H]⁺ 1,28 A 165 1025,8 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,35 A 166 1039,7 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,33 A 167 1055,7 [M+H]⁺ 1055,5 [M+H]⁺ 1,25 A 168 1087,7 [M+H]⁺ 1087,5 [M+H]⁺ 1,10 A 169 1060,6 [M+H]⁺ 1060,5 [M+H]⁺ 1,10 A 170 1059,6 [M-H]^- 1059,5 [M-H]^- 1,94 B 171 1062,6 [M+H]⁺ 1062,5 [M+H]⁺ 1,98 B 172 1020,6 [M+H]⁺ 1020,5 [M+H]⁺ 1,97 B 173 996,8 [M+H]⁺ 996,5 [M+H]⁺ 1,30 A 174 980,8 [M+H]⁺ 980,5 [M+H]⁺ 1,38 A 175 1152,0 [M-H]^- 1151,6 [M-H]^- 1,11 A 176 1180,0 [M-H]^- 1179,6 [M-H]^- 1,14 A 177 995,7 [M-H]^- 995,4 [M-H]^- 1,30 A 178 1055,4 [M+H]⁺ 1055,4 [M+H]⁺ 1,29 A 179 548,7 [M+2H]²⁺ 548,3 [M+2H]²⁺ 0,82 A 180 555,7 [M+2H]²⁺ 555,3 [M+2H]²⁺ 0,84 A 181 1121,8 [M-H]^- 1121,6 [M-H]^- 0,86 A 182 1110,7 [M+H]⁺ 1110,5 [M+H]⁺ 1,03 A 183 1124,7 [M+H]⁺ 1124,5 [M+H]⁺ 1,04 A 184 1079,0 [M-H]^- 1078,6 [M-H]^- 0,91 A 185 1063,4 [M-H]^- 1062,6 [M-H]^- 1,00 A 186 1093,0 [M-H]^- 1092,6 [M-H]^- 0,97 A 187 1077,0 [M-H]^- 1076,6 [M-H]^- 1,01 A 188 1106,9 [M-H]^- 1106,6 [M-H]^- 0,94 A 189 1090,9 [M-H]^- 1090,6 [M-H]^- 1,00 A 190 1121,1 [M-H]^- 1120,6 [M-H]^- 0,97 A 191 1105,0 [M-H]^- 1104,6 [M-H]^- 1,02 A 192 1093,1 [M-H]^- 1092,6 [M-H]^- 0,99 A 193 1077,0 [M-H]^- 1076,6 [M-H]^- 1,03 A 194 1106,9 [M-H]^- 1106,6 [M-H]^- 1,01 A 195 1091,0 [M-H]^- 1090,6 [M-H]^- 1,05 A 196 1121,0 [M-H]^- 1120,6 [M-H]^- 1,00 A 197 1105,0 [M-H]^- 1104,6 [M-H]^- 1,04 A 198 1118,9 [M-H]^- 1118,6 [M-H]^- 1,06 A 199 1164,8 [M-H]^- 1164,6 [M-H]^- 1,05 A 200 1151,7 [M+H]⁺ 1151,6 [M+H]⁺ 1,17 A 201 1150,7 [M+H]⁺ 1150,6 [M+H]⁺ 1,12 A 202 958,5 [M+H]⁺ 958,4 [M+H]⁺ 1,62 A 203 1059,7 [M+H]⁺ 1059,5 [M+H]⁺ 1,36 A 204 1073,7 [M+H]⁺ 1073,5 [M+H]⁺ 1,34 A 205 1016,7 [M+H]⁺ 1016,5 [M+H]⁺ 1,40 A 206 1084,7 [M+H]⁺ 1084,5 [M+H]⁺ 1,07 A 207 1098,7 [M+H]⁺ 1098,5 [M+H]⁺ 1,07 A 208 1041,7 [M+H]⁺ 1041,5 [M+H]⁺ 1,12 A 209 1070,6 [M+H]⁺ 1070,5 [M+H]⁺ 1,04 A 210 1038,7 [M+H]⁺ 1038,5 [M+H]⁺ 1,49 B 211 1023,7 [M+H]⁺ 1023,5 [M+H]⁺ 1,62 B 212 1053,7 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,52 B 213 1038,7 [M+H]⁺ 1038,5 [M+H]⁺ 1,33 B 214 1022,7 [M+H]⁺ 1022,5 [M+H]⁺ 1,57 B 215 1007,7 [M+H]⁺ 1007,6 [M+H]⁺ 1,70 B 216 1037,6 [M+H]⁺ 1037,5 [M+H]⁺ 1,59 B 217 1020,6 [M-H]^- 1020,6 [M-H]^- 1,44 B 218 1036,7 [M+H]⁺ 1036,5 [M+H]⁺ 1,08 A 219 1052,7 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,03 A 220 1066,6 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,03 A 221 1024,7 [M+H]⁺ 1024,5 [M+H]⁺ 0,98 A 222 1052,7 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,02 A 223 1067,7 [M+H]⁺ 1067,5 [M+H]⁺ 1,04 A 224 1010,6 [M+H]⁺ 1010,5 [M+H]⁺ 1,00 A 225 1024,5 [M+H]⁺ 1024,5 [M+H]⁺ 1,01 A 226 1038,6 [M+H]⁺ 1038,5 [M+H]⁺ 1,03 A 227 1039,6 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,03 A 228 1053,6 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 229 1008,7 [M+H]⁺ 1008,5 [M+H]⁺ 1,05 A 230 1036,7 [M+H]⁺ 1036,5 [M+H]⁺ 1,09 A 231 1023,7 [M+H]⁺ 1023,5 [M+H]⁺ 1,07 A 232 1051,7 [M+H]⁺ 1051,5 [M+H]⁺ 1,10 A 233 1066,6 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,02 A 234 1050,6 [M+H]⁺ 1050,6 [M+H]⁺ 1,07 A 235 1039,7 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,04 A 236 1023,7 [M+H]⁺ 1023,5 [M+H]⁺ 1,12 A 237 1053,7 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 238 1039,7 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,04 A 239 1023,7 [M+H]⁺ 1023,5 [M+H]⁺ 1,11 A 240 1025,6 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,04 A 241 1024,6 [M+H]⁺ 1024,5 [M+H]⁺ 1,02 A 242 1053,6 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 243 1052,6 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,00 A 244 1036,7 [M-H]⁺ 1036,5 [M-H]⁺ 1,05 A 245 1065,8 [M+H]⁺ 1065,6 [M+H]⁺ 0,95 A 246 1079,8 [M+H]⁺ 1079,6 [M+H]⁺ 0,95 A 247 533,6 [M+2H]²⁺ 533,3 [M+2H]²⁺ 0,90 A 248 1050,7 [M+H]⁺ 1050,6 [M+H]⁺ 1,06 A 249 1064,7 [M+H]⁺ 1064,6 [M+H]⁺ 1,07 A 250 1038,7 [M+H]⁺ 1038,5 [M+H]⁺ 0,99 A 251 1022,7 [M+H]⁺ 1022,5 [M+H]⁺ 1,05 A 252 1024,7 [M+H]⁺ 1024,5 [M+H]⁺ 1,00 A 253 1052,6 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,00 A 254 1064,8 [M+H]⁺ 1064,6 [M+H]⁺ 1,16 A 255 1104,8 [M+H]⁺ 1104,6 [M+H]⁺ 1,31 A 256 1066,7 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,04 A 257 1080,7 [M+H]⁺ 1080,5 [M+H]⁺ 1,04 A 258 1081,7 [M+H]⁺ 1081,5 [M+H]⁺ 1,07 A 259 1053,6 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,07 A 260 1067,7 [M+H]⁺ 1067,5 [M+H]⁺ 1,06 A 261 1051,6 [M+H]⁺ 1051,5 [M+H]⁺ 1,13 A 262 1082,7 [M+H]⁺ 1082,5 [M+H]⁺ 1,09 A 263 1098,6 [M+H]⁺ 1098,5 [M+H]⁺ 1,03 A 264 1097,7 [M+H]⁺ 1097,5 [M+H]⁺ 1,11 A 265 1113,6 [M+H]⁺ 1113,5 [M+H]⁺ 1,05 A 266 1096,6 [M+H]⁺ 1096,6 [M+H]⁺ 1,07 A 267 1112,7 [M+H]⁺ 1112,5 [M+H]⁺ 1,03 A 268 1066,7 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,03 A 269 1092,7 [M+H]⁺ 1092,5 [M+H]⁺ 1,06 A 270 1106,7 [M+H]⁺ 1106,6 [M+H]⁺ 1,11 A 271 1136,7 [M+H]⁺ 1136,6 [M+H]⁺ 1,03 A 272 1096,6 [M+H]⁺ 1096,5 [M+H]⁺ 1,01 A 273 1076,7 [M+H]⁺ 1076,6 [M+H]⁺ 1,16 A 274 1092,6 [M+H]⁺ 1092,6 [M+H]⁺ 1,07 A 275 1090,7 [M+H]⁺ 1090,6 [M+H]⁺ 1,22 A 276 1120,7 [M+H]⁺ 1120,6 [M+H]⁺ 1,10 A 277 1080,6 [M+H]⁺ 1080,6 [M+H]⁺ 1,07 A 278 1103,7 [M+H]⁺ 1103,5 [M+H]⁺ 1,09 A 279 1036,8 [M+H]⁺ 1036,5 [M+H]⁺ 1,06 A 280 1052,7 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,02 A 281 1050,7 [M+H]⁺ 1050,6 [M+H]⁺ 1,08 A 282 1066,7 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,03 A 283 1036,8 [M+H]⁺ 1036,5 [M+H]⁺ 1,06 A 284 1052,6 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,00 A 285 1025,7 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,02 A 286 1007,7 [M-H]^- 1007,5 [M-H]^- 1,04 A 287 1085,7 [M+H]⁺ 1085,5 [M+H]⁺ 1,22 A 288 1085,7 [M+H]⁺ 1085,5 [M+H]⁺ 1,21 A 289 1101,7 [M+H]⁺ 1101,5 [M+H]⁺ 1,11 A 290 1101,5 [M+H]⁺ 1101,5 [M+H]⁺ 1,11 A 291 527,6 [M+2H]²⁺ 527,3 [M+2H]²⁺ 0,83 A 292 534,5 [M+2H]²⁺ 534,3 [M+2H]²⁺ 0,80 A 293 505,9 [M+2H]²⁺ 505,8 [M+2H]²⁺ 0,86 A 294 506,0 [M+2H]²⁺ 505,8 [M+2H]²⁺ 0,86 A 295 993,5 [M-H]^- 993,5 [M-H]^- 1,03 A 296 520,0 [M+2H]²⁺ 519,8 [M+2H]²⁺ 0,85 A 297 513,1 [M+2H]²⁺ 512,8 [M+2H]²⁺ 0,87 A 298 1036,8 [M-H]^- 1036,5 [M-H]^- 0,86 A 299 1051,8 [M-H]^- 1051,5 [M-H]^- 0,76 A 300 991,7 [M+H]⁺ 991,5 [M+H]⁺ 1,11 A 301 1007,6 [M+H]⁺ 1007,5 [M+H]⁺ 1,04 A 302 1005,6 [M+H]⁺ 1005,5 [M+H]⁺ 1,12 A 303 1021,6 [M+H]⁺ 1021,5 [M+H]⁺ 1,06 A 304 1051,7 [M+H]⁺ 1051,5 [M+H]⁺ 1,11 A 305 534,5 [M+2H]²⁺ 534,2 [M+2H]²⁺ 1,05 A 306 1037,7 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,78 A 307 1037,7 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,75 A 308 1081,8 [M+H]⁺ 1081,5 [M+H]⁺ 1,07 A 309 1035,8 [M+H]⁺ 1035,6 [M+H]⁺ 1,31 A 310 1048,9 [M-H]^- 1048,6 [M-H]^- 0,98 A 311 1066,8 [M+H]⁺ 1066,6 [M+H]⁺ 0,88 A 312 1062,8 [M-H]^- 1062,6 [M-H]^- 1,00 A 313 1078,9 [M-H]^- 1078,6 [M-H]^- 0,91 A 314 1038,7 [M+H]⁺ 1038,5 [M+H]⁺ 1,06 A 315 1011,7 [M+H]⁺ 1011,5 [M+H]⁺ 1,07 A 316 1071,7 [M+H]⁺ 1071,5 [M+H]⁺ 1,18 A 317 1044,7 [M+H]⁺ 1044,5 [M+H]⁺ 1,18 A 318 1065,7 [M+H]⁺ 1065,6 [M+H]⁺ 1,11 A 319 1039,8 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,04 A 320 1039,7 [M+H]⁺ 1039,5 [M+H]⁺ 1,03 A 321 1035,7 [M+H]⁺ 1035,5 [M+H]⁺ 1,09 A 322 1124,7 [M+H]⁺ 1124,5 [M+H]⁺ 1,22 A 323 1049,8 [M+H]⁺ 1049,6 [M+H]⁺ 1,32 A 324 1064,8 [M+H]⁺ 1065,6 [M+H]⁺ 1,24 A 325 1067,8 [M+H]⁺ 1067,6 [M+H]⁺ 1,26 A 326 1082,7 [M+H]⁺ 1083,5 [M+H]⁺ 1,17 A 327 1124,7 [M+H]⁺ 1124,5 [M+H]⁺ 1,21 A 328 538,6 [M+2H]²⁺ 538,3 [M+2H]²⁺ 0,85 A 329 1073,8 [M-H]^- 1073,5 [M-H]^- 0,85 A 330 1041,7 [M+H]⁺ 1041,5 [M+H]⁺ 1,08 A 331 1041,7 [M+H]⁺ 1041,5 [M+H]⁺ 1,07 A 332 1092,7 [M-H]^- 1092,6 [M-H]^- 0,86 A 333 1092,9 [M-H]^- 1092,6 [M-H]^- 0,86 A 334 534,6 [M+2H]²⁺ 534,3 [M+2H]²⁺ 1,03 A 335 1027,7 [M+H]⁺ 1027,5 [M+H]⁺ 1,00 A 336 1092,8 [M+H]⁺ 1092,6 [M+H]⁺ 1,09 A 337 1108,7 [M+H]⁺ 1108,6 [M+H]⁺ 1,05 A 338 1079,8 [M+H]⁺ 1079,6 [M+H]⁺ 1,06 A 339 1079,8 [M+H]⁺ 1079,6 [M+H]⁺ 1,05 A 340 1095,7 [M+H]⁺ 1095,5 [M+H]⁺ 1,01 A 341 1095,7 [M+H]⁺ 1095,5 [M+H]⁺ 1,01 A 342 1053,7 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 343 1053,6 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 344 1048,9 [M-H]^- 1048,6 [M-H]^- 0,92 A 345 1053,7 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,20 A 346 1069,7 [M+H]⁺ 1069,5 [M+H]⁺ 1,14 A 347 1009,8 [M+H]⁺ 1009,5 [M+H]⁺ 1,06 A 348 1023,8 [M+H]⁺ 1023,5 [M+H]⁺ 1,08 A 349 984,6 [M+H]⁺ 984,5 [M+H]⁺ 1,04 A 350 1422,4 [M-H]^- 1421,8 [M-H]^- 0,60 A 351 470,1 [M+3H]³⁺ 469,9 [M+3H]³⁺ 0,67 A 352 1025,7 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,02 A 353 1009,7 [M+H]⁺ 1009,5 [M+H]⁺ 1,07 A 354 1053,7 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,06 A 355 1037,7 [M+H]⁺ 1037,6 [M+H]⁺ 1,13 A 356 1076,8 [M-H]^- 1076,6 [M-H]^- 0,99 A 357 1064,7 [M+H]⁺ 1064,6 [M+H]⁺ 1,09 A 358 1080,7 [M+H]⁺ 1080,5 [M+H]⁺ 1,04 A 359 1070,6 [M+H]⁺ 1070,5 [M+H]⁺ 1,07 A 360 1086,6 [M+H]⁺ 1086,5 [M+H]⁺ 1,04 A 361 1038,9 [M-H]^- 1038,5 [M-H]^- 0,80 A 362 1052,7 [M-H]^- 1052,5 [M-H]^- 0,83 A 363 1079,8 [M-H]^- 1079,6 [M-H]^- 0,71 A 364 513,1 [M+2H]²⁺ 512,8 [M+2H]²⁺ 0,91 A 365 520,1 [M+2H]²⁺ 519,8 [M+2H]²⁺ 0,98 A 366 1064,0 [M-H]^- 1063,6 [M-H]^- 0,78 A 367 1107,0 [M-H]^- 1106,6 [M-H]^- 0,94 A 368 1091,1 [M-H]^- 1090,6 [M-H]^- 1,00 A 369 1064,9 [M-H]^- 1064,5 [M-H]^- 0,86 A 370 1049,1 [M-H]^- 1048,6 [M-H]^- 0,99 A 371 1009,9 [M+H]⁺ 1009,5 [M+H]⁺ 0,66 A 372 1021,8 [M-H]^- 1021,5 [M-H]^- 0,66 A 373 1035,9 [M-H]^- 1035,6 [M-H]^- 0,62 A 374 1092,0 [M-H]^- 1091,6 [M-H]^- 0,73 A 375 1035,9 [M-H]^- 1035,5 [M-H]^- 0,68 A 376 1049,9 [M-H]^- 1049,6 [M-H]^- 0,68 A 377 1065,8 [M+H]⁺ 1065,6 [M+H]⁺ 0,67 A 378 1093,8 [M+H]⁺ 1093,6 [M+H]⁺ 0,73 A 379 925,5 [M+H]⁺ 925,5 [M+H]⁺ 1,13 A 380 955,5 [M+H]⁺ 955,5 [M+H]⁺ 1,00 A 381 939,6 [M+H]⁺ 939,5 [M+H]⁺ 1,13 A 382 812,5 [M+H]⁺ 812,4 [M+H]⁺ 0,97 A 383 1032,7 [M+H]⁺ 1032,6 [M+H]⁺ 1,09 A 384 1192,9 [M-H]^- 1192,6 [M-H]^- 0,86 A 385 1176,9 [M-H]^- 1176,6 [M-H]^- 0,89 A 386 1221,0 [M-H]^- 1220,6 [M-H]^- 0,85 A 387 1204,9 [M-H]^- 1204,6 [M-H]^- 0,93 A 388 1220,9 [M-H]^- 1220,6 [M-H]^- 0,72 A 389 1205,0 [M-H]^- 1204,7 [M-H]^- 0,80 A 390 1249,0 [M-H]^- 1248,6 [M-H]^- 0,74 A 391 1232,9 [M-H]^- 1232,7 [M-H]^- 0,81 A 392 1036,7 [M+H]⁺ 1036,5 [M+H]⁺ 1,05 A 393 1052,7 [M+H]⁺ 1052,5 [M+H]⁺ 1,01 A 394 1037,7 [M+H]⁺ 1037,5 [M+H]⁺ 1,07 A 395 1053,6 [M+H]⁺ 1053,5 [M+H]⁺ 1,04 A 396 1062,9 [M-H]^- 1062,6 [M-H]^- 0,93 A 397 1078,9 [M-H]^- 1078,5 [M-H]^- 0,85 A 398 1009,7 [M+H]⁺ 1009,5 [M+H]⁺ 1,06 A 399 1025,7 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 1,02 A 400 1206,8 [M-H]^- 1206,6 [M-H]^- 0,83 A 401 1191,0 [M-H]^- 1190,6 [M-H]^- 0,90 A 402 1178,9 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 0,82 A 403 1163,0 [M-H]^- 1162,6 [M-H]^- 0,86 A 404 1179,0 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 0,83 A 405 1163,1 [M-H]^- 1162,6 [M-H]^- 0,86 A 406 1206,9 [M-H]^- 1206,6 [M-H]^- 0,84 A 407 1191,0 [M-H]^- 1190,6 [M-H]^- 0,88 A 408 1110,0 [M-H]^- 1109,5 [M-H]^- 0,79 A 409 1093,9 [M-H]^- 1093,6 [M-H]^- 0,99 A 410 1081,9 [M-H]^- 1081,5 [M-H]^- 0,78 A 411 1065,7 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 0,98 A 412 1026,7 [M+H]⁺ 1026,5 [M+H]⁺ 0,97 A 413 1010,7 [M+H]⁺ 1010,5 [M+H]⁺ 1,09 A 414 1040,7 [M+H]⁺ 1040,5 [M+H]⁺ 0,99 A 415 1024,8 [M+H]⁺ 1024,5 [M+H]⁺ 1,10 A 416 1054,7 [M+H]⁺ 1054,5 [M+H]⁺ 1,01 A 417 1092,7 [M+H]⁺ 1092,5 [M+H]⁺ 0,81 A 418 1093,9 [M-H]^- 1093,6 [M-H]^- 0,97 A 419 1109,9 [M-H]^- 1109,5 [M-H]^- 0,81 A 420 1065,8 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 0,95 A 421 1081,8 [M-H]^- 1081,5 [M-H]^- 0,78 A 422 1039,8 [M-H]^- 1039,5 [M-H]^- 0,79 A 423 1053,7 [M-H]^- 1053,5 [M-H]^- 0,78 A 424 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,97 A 425 1067,8 [M-H]^- 1067,5 [M-H]^- 0,77 A 426 1066,7 [M+H]⁺ 1066,5 [M+H]⁺ 1,07 A 427 1038,8 [M+H]⁺ 1038,6 [M+H]⁺ 1,11 A 428 1049,8 [M-H]^- 1049,5 [M-H]^- 0,85 A 429 1377,2 [M-H]^- 1376,7 [M-H]^- 0,75 A 430 1361,0 [M-H]^- 1360,7 [M-H]^- 0,80 A 431 680,9 [M-2H]^2- 680,8 [M-2H]^2- 0,72 A 432 1347,1 [M-H]^- 1346,7 [M-H]^- 0,75 A 433 1376,8 [M-H]^- 1376,7 [M-H]^- 0,74 A 434 1361,2 [M-H]^- 1360,7 [M-H]^- 0,80 A 435 1363,0 [M-H]^- 1362,7 [M-H]^- 0,73 A 436 1347,1 [M-H]^- 1346,7 [M-H]^- 0,77 A 437 1025,8 [M+H]⁺ 1025,5 [M+H]⁺ 0,96 A 438 1023,8 [M-H]^- 1023,5 [M-H]^- 0,96 A 439 1038,1 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,95 A 440 1321,1 [M-H]^- 1320,7 [M-H]^- 0,72 A 441 1305,1 [M-H]^- 1304,7 [M-H]^- 0,76 A 442 1307,1 [M-H]^- 1306,7 [M-H]^- 0,71 A 443 1291,1 [M-H]^- 1290,7 [M-H]^- 0,73 A 444 1321,1 [M-H]^- 1320,7 [M-H]^- 0,70 A 445 1305,1 [M-H]^- 1304,7 [M-H]^- 0,75 A 446 1307,0 [M-H]^- 1306,7 [M-H]^- 0,70 A 447 1291,2 [M-H]^- 1290,7 [M-H]^- 0,73 A 448 1037,9 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,97 A 449 1053,8 [M+H]⁺ 1053,6 [M+H]⁺ 0,97 A 450 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,98 A 451 1065,8 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 0,99 A 452 1065,9 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 0,97 A 453 1050,8 [M+H]⁺ 1050,6 [M+H]⁺ 1,08 A 454 1020,8 [M-H]^- 1020,5 [M-H]^- 1,04 A 455 1020,9 [M-H]^- 1020,5 [M-H]^- 1,08 A 456 1022,9 [M-H]^- 1022,5 [M-H]^- 1,05 A 457 1179,0 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 1,00 A 458 1179,0 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 0,98 A 459 1150,9 [M-H]^- 1150,6 [M-H]^- 0,98 A 460 1151,0 [M-H]^- 1150,6 [M-H]^- 0,98 A 461 1335,1 [M-H]^- 1334,7 [M-H]^- 0,85 A 462 669,1 [M+2H]²⁺ 668,9 [M+2H]²⁺ 0,86 A 463 1279,3 [M-H]^- 1278,7 [M-H]^- 0,82 A 464 1194,9 [M-H]^- 1194,6 [M-H]^- 0,82 A 465 1195,0 [M-H]^- 1194,6 [M-H]^- 0,83 A 466 1167,1 [M-H]^- 1166,6 [M-H]^- 0,80 A 467 1166,9 [M-H]^- 1166,6 [M-H]^- 0,79 A 468 1351,2 [M-H]^- 1350,7 [M-H]^- 0,71 A 469 1351,1 [M-H]^- 1350,7 [M-H]^- 0,70 A 470 1295,1 [M-H]^- 1294,7 [M-H]^- 0,69 A 471 1295,0 [M-H]^- 1294,7 [M-H]^- 0,68 A 472 1193,0 [M-H]^- 1192,7 [M-H]^- 0,99 A 473 1193,0 [M-H]^- 1192,7 [M-H]^- 0,99 A 474 1165,1 [M-H]^- 1164,6 [M-H]^- 0,99 A 475 1165,0 [M-H]^- 1164,6 [M-H]^- 0,99 A 476 1349,2 [M-H]^- 1348,8 [M-H]^- 0,87 A 477 1349,5 [M-H]^- 1348,8 [M-H]^- 0,86 A 478 1293,1 [M-H]^- 1292,7 [M-H]^- 0,84 A 479 648,0 [M+2H]²⁺ 647,9 [M+2H]²⁺ 0,83 A 480 1052,9 [M+H]⁺ 1052,6 [M+H]⁺ 1,13 A 481 1052,9 [M-H]^- 1052,5 [M-H]^- 1,01 A 482 1037,0 [M-H]^- 1036,6 [M-H]^- 1,07 A 483 1205,2 [M-H]^- 1204,7 [M-H]^- 0,94 A 484 1177,2 [M-H]^- 1176,6 [M-H]^- 0,91 A 485 1022,9 [M-H]^- 1022,5 [M-H]^- 1,08 A 486 1037,0 [M-H]^- 1036,6 [M-H]^- 1,15 A 487 1164,9 [M-H]^- 1164,7 [M-H]^- 0,91 A 488 1193,0 [M-H]^- 1192,7 [M-H]^- 0,96 A 489 1178,9 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 0,97 A 490 1165,1 [M-H]^- 1164,6 [M-H]^- 1,01 A 491 1193,1 [M-H]^- 1192,7 [M-H]^- 1,01 A 492 980,9 [M-H]^- 980,5 [M-H]^- 1,00 A 493 1080,1 [M-H]^- 1079,6 [M-H]^- 0,99 A 494 1008,9 [M-H]^- 1008,6 [M-H]^- 0,98 A 495 1023,0 [M-H]^- 1022,6 [M-H]^- 0,99 A 496 1063,9 [M-H]^- 1063,6 [M-H]^- 0,92 A 497 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,98 A 498 1006,9 [M-H]^- 1006,5 [M-H]^- 0,94 A 499 994,8 [M-H]^- 994,5 [M-H]^- 0,99 A 500 1105,7 [M-H]^- 1105,6 [M-H]^- 0,96 A 501 1093,8 [M-H]^- 1093,6 [M-H]^- 1,00 A 502 1021,9 [M-H]^- 1021,6 [M-H]^- 0,77 A 503 1009,9 [M-H]^- 1009,6 [M-H]^- 0,81 A 504 992,9 [M-H]^- 992,5 [M-H]^- 0,91 A 505 980,8 [M-H]^- 980,5 [M-H]^- 0,98 A 506 1050,0 [M-H]^- 1049,5 [M-H]^- 0,86 A 507 1037,9 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,87 A 508 993,9 [M-H]^- 994,5 [M-H]^- 1,04 A 509 1191,0 [M-H]^- 1190,6 [M-H]^- 0,88 A 510 1163,0 [M-H]^- 1162,6 [M-H]^- 0,87 A 511 994,8 [M-H]^- 994,5 [M-H]^- 1,04 A 512 1008,8 [M-H]^- 1008,5 [M-H]^- 1,05 A 513 1052,0 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,92 A 514 1179,0 [M-H]^- 1178,6 [M-H]^- 0,94 A 515 1150,9 [M-H]^- 1150,6 [M-H]^- 0,92 A 516 1007,7 [M-H]^- 1007,5 [M-H]^- 0,76 A 517 995,7 [M-H]^- 995,5 [M-H]^- 0,77 A 518 1221,9 [M-H]^- 1221,7 [M-H]^- 0,84 A 519 1193,9 [M-H]^- 1193,7 [M-H]^- 0,83 A 520 1109,0 [M-H]^- 1108,6 [M-H]^- 0,93 A 521 1123,0 [M-H]^- 1122,6 [M-H]^- 0,93 A 522 937,8 [M-H]^- 937,5 [M-H]^- 1,00 A 523 937,8 [M-H]^- 937,5 [M-H]^- 1,01 A 524 1067,1 [M-H]^- 1066,6 [M-H]^- 0,72 A 525 1067,0 [M-H]^- 1066,6 [M-H]^- 0,72 A 526 1080,8 [M-H]^- 1080,6 [M-H]^- 0,77 A 527 1080,5 [M-H]^- 1080,6 [M-H]^- 0,77 A 528 1108,9 [M-H]^- 1108,6 [M-H]^- 0,68 A 529 1009,9 [M-H]^- 1009,5 [M-H]^- 0,88 A 530 1009,9 [M-H]^- 1009,5 [M-H]^- 0,89 A 531 1023,8 [M-H]^- 1023,5 [M-H]^- 0,88 A 532 1023,9 [M-H]^- 1023,5 [M-H]^- 0,88 A 533 1037,9 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,89 A 534 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,89 A 535 514,3 [M+2H]²⁺ 513,8 [M+2H]²⁺ 0,73 A 536 514,2 [M+2H]²⁺ 513,8 [M+2H]²⁺ 0,69 A 537 521,2 [M+2H]²⁺ 520,8 [M+2H]²⁺ 0,69 A 538 1053,0 [M-H]^- 1052,6 [M-H]^- 0,72 A 539 1052,9 [M-H]^- 1052,6 [M-H]^- 0,70 A 540 1095,0 [M-H]^- 1094,6 [M-H]^- 0,88 A 541 1108,9 [M-H]^- 1108,6 [M-H]^- 0,88 A 542 1038,0 [M-H]^- 1037,5 [M-H]^- 0,87 A 543 1094,0 [M-H]^- 1093,6 [M-H]^- 0,82 A 544 1094,0 [M-H]^- 1093,6 [M-H]^- 0,82 A 545 1080,0 [M-H]^- 1079,6 [M-H]^- 0,76 A 546 1079,8 [M-H]^- 1079,6 [M-H]^- 0,78 A 547 1038,8 [M-H]^- 1038,6 [M-H]^- 0,99 A 548 1038,9 [M-H]^- 1038,6 [M-H]^- 1,00 A 549 1024,9 [M-H]^- 1024,6 [M-H]^- 0,93 A 550 1024,9 [M-H]^- 1024,6 [M-H]^- 0,98 A 551 1109,0 [M-H]^- 1108,6 [M-H]^- 0,71 A 552 1095,0 [M-H]^- 1094,6 [M-H]^- 0,64 A 553 1095,0 [M-H]^- 1094,6 [M-H]^- 0,66 A 554 1053,7 [M-H]^- 1053,6 [M-H]^- 0,80 A 555 1053,8 [M-H]^- 1053,6 [M-H]^- 0,80 A 556 1039,8 [M-H]^- 1039,6 [M-H]^- 0,74 A 557 1039,8 [M-H]^- 1039,6 [M-H]^- 0,74 A 558 1094,9 [M-H]^- 1094,6 [M-H]^- 0,99 A 559 1109,9 [M-H]^- 1109,6 [M-H]^- 0,78 A 560 1095,8 [M-H]^- 1095,6 [M-H]^- 0,72 A 561 1039,0 [M-H]^- 1038,5 [M-H]^- 0,77 A 562 1038,8 [M-H]^- 1038,5 [M-H]^- 0,76 A 563 1053,0 [M-H]^- 1052,6 [M-H]^- 0,76 A 564 1052,9 [M-H]^- 1052,6 [M-H]^- 0,75 A 565 1066,9 [M-H]^- 1066,6 [M-H]^- 0,75 A 566 1067,0 [M-H]^- 1066,6 [M-H]^- 0,75 A 567 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,99 A 568 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,99 A 569 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,99 A 570 1051,9 [M-H]^- 1051,6 [M-H]^- 0,99 A 571 1081,9 [M-H]^- 1081,5 [M-H]^- 0,82 A 572 1081,9 [M-H]^- 1081,5 [M-H]^- 0,80 A 573 1023,9 [M-H]^- 1023,5 [M-H]^- 0,82 A 574 1023,9 [M-H]^- 1023,5 [M-H]^- 0,82 A 575 1065,9 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 1,02 A 576 1065,8 [M-H]^- 1065,6 [M-H]^- 0,99 A 577 1066,9 [M-H]^- 1066,6 [M-H]^- 1,05 A 578 1021,8 [M-H]^- 1021,5 [M-H]^- 1,10 A 579 1031,9 [M-H]^- 1031,5 [M-H]^- 1,30 A 580 1019,8 [M-H]^- 1019,6 [M-H]^- 1,14 A 581 1031,8 [M-H]^- 1031,6 [M-H]^- 1,12 A 582 1047,8 [M-H]^- 1047,6 [M-H]^- 1,17 A 583 1059,8 [M-H]^- 1059,6 [M-H]^- 1,14 A 584 990,8 [M-H]^- 990,5 [M-H]^- 1,32 A 585 992,7 [M-H]^- 992,5 [M-H]^- 1,38 A 586 1004,7 [M-H]^- 1004,5 [M-H]^- 1,35 A 587 1002,7 [M-H]^- 1002,4 [M-H]^- 1,81 A 588 1016,7 [M-H]^- 1016,4 [M-H]^- 1,83 A 589 970,7 [M-H]^- 970,4 [M-H]^- 1,79 A 590 939,5 [M-H]^- 939,4 [M-H]^- 1,08 A 591 941,6 [M+H]⁺ 941,4 [M+H]⁺ 0,89 A 592 939,4 [M-H]^- 939,4 [M-H]^- 1,49 A 593 801,3 [M+H]⁺ 801,2 [M+H]⁺ 1,89 B 594 774,5 [M-H]^- 774,4 [M-H]^- 1,53 A 595 835,3 [M+H]⁺ 835,4 [M+H]⁺ 1,04 A 596 989,6 [M+H]⁺ 989,5 [M+H]⁺ 1,34 A 597 974,5 [M-H]^- 974,4 [M-H]^- 1,65 A 598 974,5 [M-H]^- 974,4 [M-H]^- 1,63 A 599 958,6 [M+H]⁺ 958,4 [M+H]⁺ 1,64 A 600 991,7 [M+H]⁺ 991,5 [M+H]⁺ 1,22 A 601 1007,7 [M+H]⁺ 1007,5 [M+H]⁺ 1,15 A 602 844,6 [M-H]^- 844,3 [M-H]^- 0,98 A 603 858,5 [M-H]^- 858,4 [M-H]^- 0,97 A 604 828,4 [M-H]^- 828,4 [M-H]^- 1,06 A 605 842,5 [M-H]^- 842,5 [M-H]^- 1,04 A 606 872,7 [M-H]^- 872,4 [M-H]^- 1,07 A 607 872,5 [M-H]^- 872,4 [M-H]^- 0,87 A 608 881,6 [M+H]⁺ 881,4 [M+H]⁺ 1,38 A 609 928,6 [M+H]⁺ 928,4 [M+H]⁺ 1,07 A 610 826,4 [M+H]⁺ 826,3 [M+H]⁺ 1,39 A 611 830,8 [M-H]^- 830,3 [M-H]^- 1,37 A 612 846,5 [M+H]⁺ 846,4 [M+H]⁺ 1,34 A 613 816,5 [M+H]⁺ 816,4 [M+H]⁺ 1,45 A 614 830,5 [M+H]⁺ 830,4 [M+H]⁺ 1,42 A 615 870,4 [M+H]⁺ 870,4 [M+H]⁺ 1,63 A 616 884,4 [M+H]⁺ 884,4 [M+H]⁺ 1,61 A 617 846,4 [M+H]⁺ 846,4 [M+H]⁺ 1,48 A 618 860,4 [M+H]⁺ 860,4 [M+H]⁺ 1,45 A 619 858,5 [M+H]⁺ 858,4 [M+H]⁺ 1,51 A 620 826,5 [M-H]^- 826,4 [M-H]^- 1,35 A 621 810,5 [M-H]^- 810,4 [M-H]^- 1,44 A 622 856,5 [M-H]^- 856,4 [M-H]^- 1,36 A 623 840,6 [M-H]^- 840,4 [M-H]^- 1,43 A 624 844,5 [M-H]^- 844,3 [M-H]^- 1,40 A 625 828,5 [M-H]^- 828,4 [M-H]^- 1,47 A 626 860,5 [M-H]^- 860,3 [M-H]^- 1,49 A 627 844,6 [M-H]^- 844,3 [M-H]^- 1,55 A 628 868,6 [M-H]^- 868,4 [M-H]^- 1,28 A 629 852,6 [M-H]^- 852,4 [M-H]^- 1,36 A 630 870,5 [M-H]^- 870,4 [M-H]^- 1,33 A 631 854,6 [M-H]^- 854,4 [M-H]^- 1,40 A 632 858,5 [M-H]^- 858,4 [M-H]^- 1,29 A 633 759,3 [M-H]^- 759,3 [M-H]^- 1,28 A 634 811,6 [M-H]^- 811,4 [M-H]^- 1,67 A 635 812,6 [M-H]^- 812,4 [M-H]^- 1,38 A 636 826,5 [M-H]^- 826,4 [M-H]^- 1,50 A 637 832,6 [M+H]⁺ 832,3 [M+H]⁺ 1,14 A 638 862,5 [M+H]⁺ 862,4 [M+H]⁺ 1,16 A 639 846,6 [M+H]⁺ 846,4 [M+H]⁺ 1,12 A 640 876,6 [M+H]⁺ 876,4 [M+H]⁺ 1,15 A 641 816,5 [M+H]⁺ 816,4 [M+H]⁺ 1,22 A 642 830,5 [M+H]⁺ 830,4 [M+H]⁺ 1,20 A 643 889,6 [M-H]^- 889,4 [M-H]^- 1,10 A 644 845,5 [M+H]⁺ 845,3 [M+H]⁺ 1,22 A 645 827,6 [M-H]^- 827,4 [M-H]^- 1,32 A 646 859,5 [M+H]⁺ 859,4 [M+H]⁺ 1,21 A 647 843,5 [M+H]⁺ 843,4 [M+H]⁺ 1,29 A 648 845,5 [M+H]⁺ 845,3 [M+H]⁺ 1,71 B 649 843,5 [M+H]⁺ 843,4 [M+H]⁺ 1,79 B 650 859,5 [M+H]⁺ 859,4 [M+H]⁺ 1,70 B 651 843,5 [M+H]⁺ 843,4 [M+H]⁺ 1,80 B 652 873,6 [M+H]⁺ 873,4 [M+H]⁺ 1,71 B 653 857,6 [M+H]⁺ 857,4 [M+H]⁺ 1,79 B 654 863,5 [M+H]⁺ 863,3 [M+H]⁺ 1,27 A 655 847,6 [M+H]⁺ 847,4 [M+H]⁺ 1,35 A 656 877,6 [M+H]⁺ 877,3 [M+H]⁺ 1,25 A 657 861,6 [M+H]⁺ 861,4 [M+H]⁺ 1,33 A 658 859,5 [M+H]⁺ 859,4 [M+H]⁺ 1,32 A 659 843,6 [M+H]⁺ 843,4 [M+H]⁺ 1,44 A 660 873,6 [M+H]⁺ 873,4 [M+H]⁺ 1,30 A 661 857,6 [M+H]⁺ 857,4 [M+H]⁺ 1,39 A 662 913,5 [M+H]⁺ 913,3 [M+H]⁺ 1,48 A 663 897,5 [M+H]⁺ 897,4 [M+H]⁺ 1,54 A 664 927,6 [M+H]⁺ 927,3 [M+H]⁺ 1,45 A 665 911,6 [M+H]⁺ 911,4 [M+H]⁺ 1,51 A 666 921,5 [M-H]^- 921,4 [M-H]^- 1,42 A 667 937,3 [M+H]⁺ 937,3 [M+H]⁺ 1,36 A 668 870,5 [M+H]⁺ 870,3 [M+H]⁺ 1,23 A 669 884,6 [M+H]⁺ 884,4 [M+H]⁺ 1,21 A 670 1071,7 [M+H]⁺ 1071,5 [M+H]⁺ 1,28 A 671 907,3 [M+H]+ 907,3 [M+H]+ 1,48 A 672 852,5 [M-H]^- 852,4 [M-H]^- 1,32 A 673 921,3 [M+H]⁺ 921,3 [M+H]⁺ 1,44 A 674 886,5 [M+H]⁺ 886,4 [M+H]⁺ 1,13 A 675 900,6 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,18 A 676 900,6 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,12 A 677 912,6 [M-H]^- 912,4 [M-H]^- 1,17 A 678 902,5 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 1,06 A 679 916,5 [M+H]⁺ 916,4 [M+H]⁺ 1,11 A 680 914,6 [M-H]^- 914,4 [M-H]^- 1,05 A 681 930,5 [M+H]⁺ 930,4 [M+H]⁺ 1,10 A 682 848,4 [M+H]⁺ 848,4 [M+H]⁺ 1,44 A 683 834,4 [M+H]⁺ 834,4 [M+H]⁺ 1,39 A 684 871,6 [M-H]^- 871,4 [M-H]^- 1,10 A 685 889,6 [M-H]^- 889,4 [M-H]^- 1,15 A 686 885,6 [M-H]^- 885,4 [M-H]^- 1,19 A 687 955,6 [M-H]^- 955,4 [M-H]^- 1,36 A 688 939,7 [M-H]^- 939,4 [M-H]^- 1,34 A 689 987,6 [M-H]^- 987,4 [M-H]^- 1,38 A 690 898,4 [M+H]⁺ 898,4 [M+H]⁺ 1,10 A 691 875,4 [M+H]⁺ 875,4 [M+H]⁺ 1,26 A 692 859,5 [M+H]⁺ 859,4 [M+H]⁺ 1,35 A 693 889,4 [M+H]⁺ 889,4 [M+H]⁺ 1,24 A 694 873,4 [M+H]⁺ 873,4 [M+H]⁺ 1,33 A 695 887,6 [M+H]⁺ 887,4 [M+H]⁺ 1,31 A 696 915,6 [M+H]⁺ 915,5 [M+H]⁺ 1,51 A 697 903,5 [M+H]⁺ 903,4 [M+H]⁺ 1,23 A 698 901,6 [M+H]⁺ 901,4 [M+H]⁺ 1,37 A 699 915,6 [M+H]⁺ 915,5 [M+H]⁺ 1,46 A 700 913,6 [M+H]⁺ 913,4 [M+H]⁺ 1,43 A 701 941,5 [M+H]⁺ 941,4 [M+H]⁺ 1,51 A 702 917,6 [M+H]⁺ 917,4 [M+H]⁺ 1,31 A 703 929,6 [M+H]⁺ 929,4 [M+H]⁺ 1,36 A 704 957,5 [M+H]⁺ 957,4 [M+H]⁺ 1,45 A 705 879,5 [M+H]⁺ 879,3 [M+H]⁺ 1,39 A 706 863,5 [M+H]⁺ 863,3 [M+H]⁺ 1,47 A 707 893,5 [M+H]⁺ 893,3 [M+H]⁺ 1,37 A 708 877,5 [M+H]⁺ 877,4 [M+H]⁺ 1,45 A 709 768,4 [M+H]⁺ 768,2 [M+H]⁺ 1,37 A 710 752,4 [M+H]⁺ 752,3 [M+H]⁺ 1,53 A 711 782,4 [M+H]⁺ 782,3 [M+H]⁺ 1,35 A 712 766,4 [M+H]⁺ 766,3 [M+H]⁺ 1,52 A 713 751,2 [M-H]^- 751,2 [M-H]^- 1,64 A 714 864,5 [M+H]⁺ 864,3 [M+H]⁺ 1,65 A 715 846,3 [M-H]^- 846,3 [M-H]^- 1,75 A 716 893,5 [M+H]⁺ 893,3 [M+H]⁺ 1,34 A 717 877,5 [M+H]⁺ 877,4 [M+H]⁺ 1,43 A 718 891,5 [M+H]⁺ 891,4 [M+H]⁺ 1,43 A 719 907,5 [M+H]⁺ 907,3 [M+H]⁺ 1,34 A 720 1003,8 [M-H]^- 1003,5 [M-H]^- 1,15 A 721 1031,7 [M-H]^- 1031,5 [M-H]^- 1,17 A 722 918,7 [M-H]^- 918,4 [M-H]^- 1,16 A 723 1017,8 [M-H]^- 1017,5 [M-H]^- 1,15 A 724 1045,8 [M-H]^- 1045,5 [M-H]^- 1,17 A 725 932,7 [M-H]^- 932,4 [M-H]^- 1,15 A 726 891,6 [M+H]⁺ 891,4 [M+H]⁺ 1,40 A 727 851,5 [M+H]⁺ 851,3 [M+H]⁺ 1,46 A 728 881,5 [M+H]⁺ 881,4 [M+H]⁺ 1,47 A 729 927,5 [M+H]⁺ 927,4 [M+H]⁺ 1,58 A 730 906,6 [M-H]^- 906,4 [M-H]^- 1,21 A 731 851,5 [M+H]⁺ 851,3 [M+H]⁺ 1,45 A 732 865,5 [M+H]⁺ 865,4 [M+H]⁺ 1,47 A 733 879,5 [M+H]⁺ 879,4 [M+H]⁺ 1,47 A 734 893,6 [M+H]⁺ 893,4 [M+H]⁺ 1,48 A 735 1104,7 [M+H]⁺ 1104,5 [M+H]⁺ 1,61 A 736 1132,8 [M+H]⁺ 1132,5 [M+H]⁺ 1,68 A 737 1159,0 [M-H]^- 1158,6 [M-H]^- 1,77 A 738 864,5 [M-H]^- 864,4 [M-H]^- 1,27 A 739 864,5 [M-H]^- 864,4 [M-H]^- 1,23 A 740 878,7 [M-H]^- 878,4 [M-H]^- 1,22 A 741 878,6 [M-H]^- 878,4 [M-H]^- 1,21 A 742 892,6 [M-H]^- 892,4 [M-H]^- 1,20 A 743 906,6 [M-H]^- 906,4 [M-H]^- 1,20 A 744 906,6 [M-H]^- 906,4 [M-H]^- 1,18 A 745 922,6 [M-H]^- 922,4 [M-H]^- 1,10 A 746 849,6 [M-H]^- 849,4 [M-H]^- 1,23 A 747 892,6 [M-H]^- 892,4 [M-H]^- 1,20 A 748 906,6 [M-H]^- 906,4 [M-H]^- 1,22 A 749 920,7 [M-H]^- 920,4 [M-H]^- 1,20 A 750 934,9 [M-H]^- 934,4 [M-H]^- 1,23 A 751 906,6 [M-H]^- 906,4 [M-H]^- 1,22 A 752 920,6 [M-H]^- 920,4 [M-H]^- 1,22 A 753 934,7 [M-H]^- 934,4 [M-H]^- 1,22 A 754 948,6 [M-H]^- 948,4 [M-H]^- 1,24 A 755 920,6 [M-H]^- 920,4 [M-H]^- 1,21 A 756 934,7 [M-H]^- 934,4 [M-H]^- 1,23 A 757 948,7 [M-H]^- 948,6 [M-H]^- 1,23 A 758 962,7 [M-H]^- 962,7 [M-H]^- 1,24 A 759 899,6 [M+H]⁺ 899,4 [M+H]⁺ 1,55 A 760 960,7 [M-H]^- 960,6 [M-H]^- 1,22 A 761 949,5 [M+H]⁺ 949,4 [M+H]⁺ 1,53 A 762 990,8 [M-H]^- 990,5 [M-H]^- 1,23 A 763 975,6 [M+H]⁺ 975,4 [M+H]⁺ 1,54 A 764 972,7 [M-H]^- 972,6 [M-H]^- 1,23 A 765 853,5 [M+H]⁺ 853,3 [M+H]⁺ 1,26 A 766 991,7 [M-H]^- 991,8 [M-H]^- 1,22 A 767 1019,8 [M-H]^- 1019,6 [M-H]^- 1,23 A 768 1147,9 [M-H]^- 1147,9 [M-H]^- 1,09 A 769 1175,9 [M-H]^- 1175,7 [M-H]^- 1,11 A 770 1147,9 [M-H]^- 1147,9 [M-H]^- 1,08 A 771 1119,7 [M-H]^- 1119,7 [M-H]^- 1,09 A 772 1003,7 [M-H]^- 1003,5 [M-H]^- 1,22 A 773 1164,0 [M-H]^- 1163,7 [M-H]^- 1,00 A 774 595,5 [M-2H]^2- 595,3 [M-2H]^2- 1,01 A 775 1163,9 [M-H]^- 1163,7 [M-H]^- 1,00 A 776 1136,0 [M-H]^- 1135,6 [M-H]^- 0,98 A 777 864,5 [M-H]^- 864,6 [M-H]^- 1,25 A 778 878,5 [M-H]^- 878,6 [M-H]^- 1,23 A 779 878,5 [M-H]^- 878,6 [M-H]^- 1,23 A 780 892,7 [M-H]^- 892,5 [M-H]^- 1,23 A 781 892,5 [M-H]^- 892,5 [M-H]^- 1,23 A 782 977,8 [M-H]^- 977,4 [M-H]^- 1,19 A 783 991,8 [M-H]^- 991,4 [M-H]^- 1,27 A 784 1007,8 [M-H]^- 1007,4 [M-H]^- 1,11 A 785 992,8 [M-H]^- 992,4 [M-H]^- 1,28 A 786 905,5 [M+H]⁺ 905,3 [M+H]⁺ 1,30 A 787 893,5 [M+H]⁺ 893,3 [M+H]⁺ 1,26 A 788 921,5 [M+H]⁺ 921,4 [M+H]⁺ 1,32 A 789 905,5 [M+H]⁺ 905,3 [M+H]⁺ 1,31 A 790 891,4 [M+H]⁺ 891,3 [M+H]⁺ 1,31 A 791 864,4 [M+H]⁺ 864,4 [M+H]⁺ 1,51 A 792 888,6 [M+H]⁺ 888,5 [M+H]⁺ 1,03 A 793 902,6 [M+H]⁺ 902,4 [M+H]⁺ 1,02 A 794 870,5 [M-H]^- 870,6 [M-H]^- 1,10 A 795 886,5 [M+H]⁺ 886,6 [M+H]⁺ 1,08 A 796 888,6 [M+H]⁺ 888,4 [M+H]⁺ 1,13 A 797 902,7 [M+H]⁺ 902,7 [M+H]⁺ 1,15 A 798 904,6 [M+H]⁺ 904,7 [M+H]⁺ 1,00 A 799 918,6 [M+H]⁺ 918,5 [M+H]⁺ 1,02 A 800 903,7 [M-H]^- 903,5 [M-H]^- 0,77 A 801 884,6 [M-H]^- 884,6 [M-H]^- 1,05 A 802 927,5 [M-H]^- 927,5 [M-H]^- 1,02 A 803 1000,8 [M-H]^- 1000,5 [M-H]^- 1,00 A 804 1028,7 [M-H]^- 1028,8 [M-H]^- 1,00 A 805 1156,9 [M-H]^- 1156,8 [M-H]^- 0,89 A 806 1184,9 [M-H]^- 1184,6 [M-H]^- 0,91 A 807 1129,0 [M-H]^- 1128,7 [M-H]^- 0,87 A 808 1043,0 [M-H]^- 1042,5 [M-H]^- 1,00 A 809 1171,0 [M-H]^- 1170,7 [M-H]^- 0,85 A 810 1171,0 [M-H]^- 1170,7 [M-H]^- 0,84 A 811 1142,8 [M-H]^- 1142,6 [M-H]^- 0,83 A 812 1014,8 [M-H]^- 1014,7 [M-H]^- 0,99 A 813 1199,0 [M-H]^- 1198,6 [M-H]^- 0,86 A 814 873,5 [M-H]^- 873,4 [M-H]^- 1,01 A 815 901,6 [M-H]^- 901,4 [M-H]^- 1,00 A 816 901,7 [M-H]^- 901,4 [M-H]^- 0,99 A 817 915,8 [M-H]^- 915,7 [M-H]^- 0,99 A 818 915,6 [M-H]^- 915,7 [M-H]^- 0,99 A 819 900,6 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,08 A 820 1026,8 [M-H]^- 1026,7 [M-H]^- 0,90 A 821 1054,7 [M-H]^- 1054,5 [M-H]^- 0,92 A 822 1183,0 [M-H]^- 1182,7 [M-H]^- 0,75 A 823 1211,0 [M-H]^- 1210,6 [M-H]^- 0,76 A 824 1183,1 [M-H]^- 1182,7 [M-H]^- 0,75 A 825 1155,0 [M-H]^- 1154,6 [M-H]^- 0,73 A 826 874,6 [M+H]⁺ 874,6 [M+H]⁺ 1,07 A 827 886,6 [M+H]⁺ 886,6 [M+H]⁺ 1,04 A 828 1072,0 [M-H]^- 1071,8 [M-H]^- 0,99 A 829 1099,9 [M-H]^- 1099,5 [M-H]^- 1,00 A 830 1256,0 [M-H]^- 1255,6 [M-H]^- 0,86 A 831 1228,1 [M-H]^- 1227,6 [M-H]^- 0,82 A 832 1085,8 [M-H]^- 1085,6 [M-H]^- 0,99 A 833 1242,1 [M-H]^- 1241,7 [M-H]^- 0,83 A 834 1270,1 [M-H]^- 1269,8 [M-H]^- 0,85 A 835 1242,1 [M-H]^- 1241,7 [M-H]^- 0,83 A 836 1228,0 [M-H]^- 1227,9 [M-H]^- 0,86 A 837 1199,8 [M-H]^- 1199,6 [M-H]^- 0,85 A 838 884,5 [M-H]^- 884,6 [M-H]^- 1,09 A 839 872,5 [M+H]⁺ 872,6 [M+H]⁺ 1,06 A 840 844,5 [M-H]^- 844,5 [M-H]^- 1,13 A 841 858,5 [M-H]^- 858,6 [M-H]^- 1,13 A 842 872,8 [M-H]^- 872,6 [M-H]^- 1,14 A 843 886,7 [M-H]^- 886,4 [M-H]^- 1,16 A 844 859,6 [M-H]^- 859,6 [M-H]^- 1,00 A 845 870,5 [M-H]^- 870,6 [M-H]^- 1,06 A 846 872,5 [M+H]⁺ 872,6 [M+H]⁺ 1,09 A 847 872,5 [M+H]⁺ 872,6 [M+H]⁺ 1,06 A 848 900,5 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,17 A 849 900,6 [M+H]⁺ 900,4 [M+H]⁺ 1,20 A 850 914,6 [M+H]⁺ 914,7 [M+H]⁺ 1,10 A 851 886,5 [M+H]⁺ 886,4 [M+H]⁺ 1,12 A 852 886,7 [M-H]^- 886,4 [M-H]^- 1,11 A 853 886,7 [M-H]^- 886,4 [M-H]^- 1,13 A 854 887,7 [M-H]^- 887,4 [M-H]^- 1,18 A 855 891,6 [M+H]⁺ 891,4 [M+H]⁺ 1,45 A 856 887,6 [M-H]^- 887,4 [M-H]^- 1,44 A 857 901,4 [M+H]⁺ 901,4 [M+H]⁺ 1,24 A 858 915,5 [M-H]^- 915,4 [M-H]^- 1,02 A 859 816,3 [M-H]^- 816,3 [M-H]^- 0,96 A 860 771,3 [M-H]^- 771,3 [M-H]^- 0,90 A 861 743,2 [M-H]^- 743,3 [M-H]^- 0,82 A 862 757,2 [M-H]^- 757,3 [M-H]^- 0,86 A 863 785,4 [M-H]^- 785,3 [M-H]^- 0,94 A 864 800,4 [M-H]^- 800,3 [M-H]^- 0,64 A 865 803,3 [M+H]⁺ 803,3 [M+H]⁺ 0,93 A 866 817,4 [M+H]⁺ 817,3 [M+H]⁺ 0,91 A 867 817,4 [M+H]⁺ 817,3 [M+H]⁺ 0,86 A 868 775,3 [M+H]⁺ 775,3 [M+H]⁺ 0,84 A 869 851,4 [M+H]⁺ 851,3 [M+H]⁺ 1,01 A 870 835,3 [M+H]⁺ 835,3 [M+H]⁺ 1,22 A 871 759,3 [M+H]⁺ 759,3 [M+H]⁺ 0,96 A 872 799,4 [M-H]^- 799,4 [M-H]^- 1,08 A 873 787,4 [M+H]⁺ 787,3 [M+H]⁺ 1,03 A 874 801,4 [M+H]⁺ 801,4 [M+H]⁺ 1,12 A 875 803,3 [M+H]⁺ 803,3 [M+H]⁺ 0,89 A 876 816,4 [M+H]⁺ 816,4 [M+H]⁺ 0,68 A 877 729,3 [M-H]^- 729,3 [M-H]^- 0,85 A 878 828,3 [M-H]^- 828,3 [M-H]^- 0,64 A 879 769,5 [M-H]^- 769,3 [M-H]^- 1,01 A 880 759,5 [M-H]^- 759,3 [M-H]^- 0,81 A 881 835,3 [M-H]^- 835,3 [M-H]^- 1,00 A 882 819,3 [M-H]^- 819,3 [M-H]^- 1,20 A 883 743,3 [M-H]^- 743,3 [M-H]^- 0,94 A 884 773,3 [M-H]^- 773,3 [M-H]^- 0,89 A 885 844,4 [M+H]⁺ 844,4 [M+H]⁺ 0,72 A 886 803,3 [M+H]⁺ 803,3 [M+H]⁺ 0,78 A 887 867,4 [M+H]⁺ 867,3 [M+H]⁺ 0,77 A 888 914,7 [M-H]^- 914,4 [M-H]^- 0,92 A 889 900,6 [M-H]^- 900,4 [M-H]^- 0,83 A 890 1015,5 [M+H]⁺ 1015,4 [M+H]⁺ 0,96 A 891 1054,7 [M-H]^- 1054,5 [M-H]^- 1,67 A 892 1053,7 [M-H]^- 1053,5 [M-H]^- 1,62 A 893 1105,8 [M+Na]⁺ 1105,5 [M+Na]⁺ 1,60 A 894 1098,6 [M+H]⁺ 1098,5 [M+H]⁺ 1,26 A 895 1100,6 [M+H]⁺ 1100,5 [M+H]⁺ 1,19 A 896 987,6 [M+H]⁺ 987,5 [M+H]⁺ 1,29 A 897 1073,6 [M+Na]⁺ 1073,5 [M+Na]⁺ 1,59 A 898 1080,8 [M+H]⁺ 1080,5 [M+H]⁺ 1,23 A 899 1082,7 [M+H]⁺ 1082,5 [M+H]⁺ 1,17 A 900 1546,2 [M-H]^- 1545,8 [M-H]^- 1,64 A 901 1598,2 [M+Na]⁺ 1597,8 [M+Na]⁺ 1,67 A 902 785,1 [M+2H]²⁺ 785,0 [M+2H]²⁺ 1,17 A 903 1686,5 [M-H]^- 1685,9 [M-H]^- 1,95 A 904 1714,3 [M-H]^- 1713,9 [M-H]^- 2,06 A 905 1651,7 [M-H]^- 1651,0 [M-H]^- 1,40 A 906 1733,4 [M+H]⁺ 1732,9 [M+H]⁺ 1,67 A 907 1696,5 [M-H]^- 1696,0 [M-H]^- 1,21 A 908 841,6 [M+2H]²⁺ 841,5 [M+2H]²⁺ 1,25 A 909 1696,4 [M-H]^- 1696,0 [M-H]^- 1,22 A 910 1733,2 [M+H]⁺ 1732,9 [M+H]⁺ 1,67 A 911 1695,9 [M-H]^- 1696,0 [M-H]^- 1,23 A 912 1662,8 [M-H]^- 1662,1 [M-H]^- 1,23 A 913 1664,4 [M-H]^- 1664,0 [M-H]^- 1,20 A 914 1724,6 [M+H]⁺ 1724,0 [M+H]⁺ 2,05 B 915 1726,5 [M+H]⁺ 1725,9 [M+H]⁺ 1,54 A 916 1687,6 [M-H]^- 1687,1 [M-H]^- 1,10 A 917 1689,6 [M-H]^- 1689,0 [M-H]^- 1,06 A 918 1754,5 [M+H]⁺ 1753,9 [M+H]⁺ 2,05 B 919 1736,6 [M-H]^- 1736,0 [M-H]^- 2,07 B 920 1717,6 [M-H]^- 1717,0 [M-H]^- 1,60 B 921 1701,2 [M-H]^- 1701,1 [M-H]^- 1,63 B 922 1723,9 [M-H]^- 1723,9 [M-H]^- 1,95 B 923 1710,6 [M+H]⁺ 1710,0 [M+H]⁺ 1,97 B 924 1689,5 [M-H]^- 1689,0 [M-H]^- 1,53 B 925 1673,0 [M-H]^- 1673,0 [M-H]^- 1,57 B 926 1445,0 [M-H]^- 1444,9 [M-H]^- 1,94 B 927 1573,7 [M-H]^- 1573,0 [M-H]^- 1,77 B 928 1829,7 [M-H]^- 1829,2 [M-H]^- 1,56 B 929 1957,9 [M-H]^- 1957,3 [M-H]^- 1,52 B 930 1433,4 [M-H]^- 1432,8 [M-H]^- 1,77 B 931 1561,4 [M-H]^- 1560,9 [M-H]^- 1,63 B 932 1817,3 [M-H]^- 1817,1 [M-H]^- 1,49 B 933 1945,8 [M-H]^- 1945,2 [M-H]^- 1,39 B 934 1689,7 [M-H]^- 1689,0 [M-H]^- 1,52 B 935 1773,7 [M-H]^- 1773,0 [M-H]^- 1,55 B 936 886,3 [M-2H]^2- 886,0 [M-2H]^2- 1,60 B 937 1597,3 [M+H]⁺ 1596,9 [M+H]⁺ 1,97 B 938 1452,3 [M+H]⁺ 1451,8 [M+H]⁺ 1,98 B 939 1434,3 [M-H]^- 1433,8 [M-H]^- 1,97 B 940 1726,5 [M+H]⁺ 1725,9 [M+H]⁺ 1,98 B 941 1307,0 [M+H]⁺ 1306,7 [M+H]⁺ 2,01 B 942 1417,5 [M-H]^- 1416,9 [M-H]^- 1,32 A 943 1545,6 [M-H]^- 1545,0 [M-H]^- 1,16 A 944 1461,0 [M-H]^- 1460,9 [M-H]^- 1,39 A 945 1589,7 [M-H]^- 1588,9 [M-H]^- 1,21 A 946 1661,6 [M-H]^- 1661,0 [M-H]^- 0,97 A 947 1645,8 [M-H]^- 1645,0 [M-H]^- 1,00 A 948 1461,3 [M-H]^- 1460,8 [M-H]^- 1,29 A 949 1617,2 [M-H]^- 1616,9 [M-H]^- 1,14 A 950 1675,4 [M-H]^- 1675,0 [M-H]^- 1,03 A 951 1291,0 [M+H]⁺ 1290,8 [M+H]⁺ 1,55 A 952 1335,1 [M+H]⁺ 1334,8 [M+H]⁺ 1,61 A 953 1319,1 [M+H]⁺ 1318,8 [M+H]⁺ 1,64 A 954 1745,5 [M-H]^- 1745,1 [M-H]^- 1,20 A 955 1729,8 [M-H]^- 1729,1 [M-H]^- 1,23 A 956 839,2 [M+2H]²⁺ 838,5 [M+2H]²⁺ 1,18 A 957 1702,8 [M-H]^- 1702,0 [M-H]^- 1,30 A 958 1718,3 [M-H]^- 1718,0 [M-H]^- 1,26 A 959 1674,3 [M-H]^- 1674,0 [M-H]^- 1,16 A 960 1702,4 [M-H]^- 1702,0 [M-H]^- 1,25 A 961 1690,2 [M-H]^- 1690,0 [M-H]^- 1,15 A 962 1719,3 [M-H]^- 1719,0 [M-H]^- 1,28 A 963 1675,2 [M-H]^- 1675,0 [M-H]^- 1,21 A 964 1703,4 [M-H]^- 1703,0 [M-H]^- 1,34 A 965 1691,1 [M-H]^- 1691,0 [M-H]^- 1,20 A 966 1719,4 [M-H]^- 1719,0 [M-H]^- 1,32 A 967 1418,0 [M-H]^- 1417,8 [M-H]^- 1,54 A 968 1448,0 [M+H]⁺ 1447,8 [M+H]⁺ 1,63 A 969 1420,0 [M+H]⁺ 1419,8 [M+H]⁺ 1,53 A 970 1446,1 [M-H]^- 1445,8 [M-H]^- 1,63 A 971 1546,3 [M-H]^- 1545,9 [M-H]^- 1,30 A 972 1573,9 [M-H]^- 1573,9 [M-H]^- 1,41 A

Ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на MMP2 определяют методом, описанным в примерах испытаний 1-1 и 1-2, показанных ниже.

Экспериментальный пример 1-1: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP2 человека (способ 1)

Действие соединений по ингибированию MMP2 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 100 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP2 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 60 минут.ММР2 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 0,7 или 7 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 5 или 16 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 2 часов измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 1-2: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP2 человека (способ 2)

Действие соединений по ингибированию MMP2 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23] перемешивают 12,5 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP2 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути, и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 60 минут.MMP2 человека, активированный в результате реакции, выливают в 384-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 7 или 2,8 нг/мл. Затем, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентраций, добавляют и выстаивают при температуре в течение 10 минут, затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 16 или 5 мкмоль/L и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1-2 часов измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 405 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степени ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Результаты ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на активность фермента MMP2 человека представлены в следующих таблицах.

[Таблица 51-1]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 1 0,22 1-1 29 0,140 1-2 2 2,04 1-2 30 0,107 1-2 3 0,25 1-1 31 0,199 1-2 4 0,128 1-2 32 0,0996 1-2 5 0,608 1-2 33 0,144 1-2 6 0,198 1-2 34 0,130 1-2 7 0,898 1-2 35 0,147 1-2 8 3,15 1-2 36 0,152 1-2 9 0,29 1-1 37 0,178 1-2 10 0,107 1-2 38 0,27 1-1 11 0,109 1-2 39 0,27 1-1 12 0,109 1-2 40 0,451 1-2 13 0,0784 1-2 41 0,0719 1-2 14 0,0897 1-2 42 0,113 1-2 15 0,108 1-2 43 0,594 1-2 16 0,119 1-2 44 4,75 1-2 17 0,199 1-2 45 0,32 1-1 18 0,135 1-2 46 0,31 1-1 19 0,148 1-2 47 4,1 1-1 20 0,20 1-1 48 0,0740 1-2 21 0,101 1-2 49 0,113 1-2 22 0,109 1-2 50 0,089 1-1 23 0,0923 1-2 51 0,21 1-1 24 0,105 1-2 52 0,12 1-1 25 0,178 1-2 53 0,0702 1-2 26 0,151 1-2 54 0,095 1-1 27 0,152 1-2 55 0,13 1-1 28 0,136 1-2

[Таблица 51-2]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 56 0,083 1-1 86 0,40 1-1 57 0,078 1-1 87 0,84 1-1 58 0,097 1-1 88 0,97 1-1 59 0,046 1-1 89 0,58 1-1 60 0,97 1-1 90 1,4 1-1 61 0,13 1-1 91 1,5 1-1 62 0,090 1-1 92 0,31 1-1 63 0,61 1-1 93 0,34 1-1 64 0,060 1-1 94 0,088 1-1 65 0,083 1-1 95 0,13 1-1 66 0,047 1-1 96 0,74 1-1 67 0,11 1-1 97 0,84 1-1 68 0,068 1-1 98 0,27 1-1 69 0,19 1-1 99 0,33 1-1 70 0,34 1-1 100 1,2 1-1 71 0,89 1-1 101 1,2 1-1 72 0,52 1-1 102 0,55 1-1 73 1,9 1-1 103 0,67 1-1 74 8,1 1-1 104 0,51 1-1 75 0,097 1-1 105 0,30 1-1 76 0,055 1-1 106 0,16 1-1 77 0,25 1-1 107 0,32 1-1 78 0,037 1-1 108 0,19 1-1 79 0,091 1-1 109 0,70 1-1 80 0,22 1-1 110 0,37 1-1 81 0,48 1-1 111 0,96 1-1 82 0,83 1-1 112 0,55 1-1 83 0,37 1-1 113 2,2 1-1 84 0,17 1-1 114 0,072 1-1 85 0,49 1-1 115 0,42 1-1

[Таблица 51-3]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 116 0,055 1-1 146 1,7 1-1 117 0,55 1-1 147 0,14 1-1 118 0,40 1-1 148 0,48 1-1 119 0,17 1-1 149 0,11 1-1 120 0,21 1-1 150 3,3 1-1 121 0,19 1-1 151 0,33 1-1 122 0,16 1-1 152 0,85 1-1 123 1,11 1-1 153 0,066 1-1 124 0,31 1-1 154 0,44 1-1 125 0,47 1-1 155 0,19 1-1 126 0,29 1-1 156 0,088 1-1 127 0,24 1-1 157 1,24 1-1 128 0,15 1-1 158 1,38 1-1 129 0,46 1-1 159 0,37 1-1 130 0,36 1-1 160 0,68 1-1 131 0,36 1-1 161 0,33 1-1 132 0,43 1-1 162 0,60 1-1 133 0,88 1-1 163 0,12 1-1 134 2,0 1-1 164 0,37 1-1 135 9,3 1-1 165 0,23 1-1 136 4,7 1-1 166 0,39 1-1 137 0,60 1-1 167 0,58 1-1 138 0,26 1-1 168 1,2 1-1 139 1,1 1-1 169 2,5 1-1 140 0,43 1-1 170 0,072 1-1 141 1,0 1-1 171 0,068 1-1 142 2,1 1-1 172 0,13 1-1 143 2,6 1-1 173 0,19 1-1 144 0,26 1-1 174 0,55 1-1 145 0,72 1-1 175 2,0 1-1

[Таблица 51-4]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 176 1,9 1-1 206 0,101 1-1 177 0,21 1-1 207 0,49 1-1 178 3,6 1-1 208 0,61 1-1 179 3,5 1-1 209 0,094 1-1 180 2,6 1-1 210 0,17 1-1 181 3,1 1-1 211 2,9 1-1 182 0,49 1-1 212 0,62 1-1 183 7,0 1-1 213 1,9 1-1 184 0,61 1-1 214 0,096 1-1 185 1,0 1-1 215 2,6 1-1 186 2,0 1-1 216 0,21 1-1 187 2,8 1-1 217 0,72 1-1 188 0,81 1-1 218 0,32 1-1 189 0,86 1-1 219 0,47 1-1 190 1,8 1-1 220 0,12 1-1 191 2,7 1-1 221 0,53 1-1 192 1,9 1-1 222 0,051 1-1 193 1,7 1-1 223 0,20 1-1 194 3,7 1-1 224 1,1 1-1 195 2,7 1-1 225 0,33 1-1 196 1,7 1-1 226 0,12 1-1 197 2,6 1-1 227 0,49 1-1 198 5,1 1-1 228 0,19 1-1 199 1,4 1-1 229 0,39 1-1 200 7,4 1-1 230 0,103 1-1 201 1,4 1-1 231 1,1 1-1 202 0,097 1-1 232 0,18 1-1 203 0,13 1-1 233 0,17 1-1 204 0,42 1-1 234 0,14 1-1 205 0,80 1-1 235 0,22 1-1

[Таблица 51-5]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 236 0,10 1-1 266 1,5 1-1 237 0,53 1-1 267 1,6 1-1 238 0,11 1-1 268 0,16 1-1 239 0,108 1-1 269 0,15 1-1 240 0,44 1-1 270 0,12 1-1 241 0,32 1-1 271 0,084 1-1 242 6,3 1-1 272 0,13 1-1 243 0,33 1-1 273 0,071 1-1 244 0,27 1-1 274 0,12 1-1 245 0,16 1-1 275 0,096 1-1 246 0,64 1-1 276 0,103 1-1 247 1,9 1-1 277 0,12 1-1 248 6,0 1-1 278 0,71 1-1 249 8,9 1-1 279 0,084 1-1 250 0,093 1-1 280 0,15 1-1 251 0,18 1-1 281 0,047 1-1 252 0,31 1-1 282 0,059 1-1 253 3,5 1-1 283 0,046 1-1 254 0,18 1-1 284 0,064 1-1 255 0,072 1-1 285 0,091 1-1 256 0,13 1-1 286 1,15 1-1 257 0,68 1-1 287 0,35 1-1 258 0,94 1-1 288 1,9 1-1 259 0,083 1-1 289 0,29 1-1 260 0,15 1-1 290 1,3 1-1 261 0,13 1-1 291 0,11 1-1 262 0,14 1-1 292 0,14 1-1 263 0,17 1-1 293 2,8 1-1 264 0,97 1-1 294 2,1 1-1 265 2,0 1-1 295 2,8 1-1

[Таблица 51-6]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 296 0,96 1-1 326 1,9 1-1 297 0,35 1-1 327 0,92 1-1 298 3,4 1-1 328 0,43 1-1 299 0,62 1-1 329 2,5 1-1 300 0,86 1-1 330 0,22 1-1 301 2,0 1-1 331 0,22 1-1 302 0,29 1-1 332 0,14 1-1 303 0,21 1-1 333 0,84 1-1 304 1,05 1-1 334 0,63 1-1 305 1,9 1-1 335 0,56 1-1 306 2,2 1-1 336 0,13 1-1 307 3,7 1-1 337 0,17 1-1 308 0,48 1-1 338 0,13 1-1 309 1,4 1-1 339 0,62 1-1 310 3,2 1-1 340 0,16 1-1 311 4,5 1-1 341 0,77 1-1 312 0,29 1-1 342 3,9 1-1 313 0,57 1-1 343 7,0 1-1 314 0,11 1-1 344 0,13 1-1 315 0,54 1-1 345 0,10 1-1 316 1,06 1-1 346 0,11 1-1 317 2,3 1-1 347 0,059 1-1 318 0,15 1-1 348 0,083 1-1 319 0,75 1-1 349 1,4 1-1 320 0,061 1-1 350 0,21 1-1 321 5,8 1-1 351 0,34 1-1 322 0,27 1-1 352 0,26 1-1 323 0,17 1-1 353 0,28 1-1 324 7,8 1-1 354 0,076 1-1 325 0,17 1-1 355 0,12 1-1

[Таблица 51-7]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 356 0,19 1-1 386 0,12 1-1 357 0,10 1-1 387 0,12 1-1 358 0,14 1-1 388 0,20 1-1 359 5,1 1-1 389 0,39 1-1 360 2,5 1-1 390 0,36 1-1 361 0,20 1-1 391 0,37 1-1 362 0,27 1-1 392 0,15 1-1 363 0,24 1-1 393 0,28 1-1 364 0,25 1-1 394 0,17 1-1 365 0,49 1-1 395 0,48 1-1 366 0,33 1-1 396 0,40 1-1 367 0,17 1-1 397 0,61 1-1 368 0,28 1-1 398 0,12 1-1 369 0,76 1-1 399 0,13 1-1 370 1,2 1-1 400 0,43 1-1 371 2,1 1-1 401 0,43 1-1 372 6,5 1-1 402 0,31 1-1 373 4,7 1-1 403 0,20 1-1 374 1,9 1-1 404 0,42 1-1 375 2,4 1-1 405 0,15 1-1 376 3,4 1-1 406 0,45 1-1 377 2,8 1-1 407 0,15 1-1 378 2,6 1-1 408 2,0 1-1 379 0,20 1-1 409 1,8 1-1 380 0,75 1-1 410 1,1 1-1 381 0,23 1-1 411 0,59 1-1 382 5,3 1-1 412 0,30 1-1 383 6,3 1-1 413 0,13 1-1 384 0,13 1-1 414 0,27 1-1 385 0,17 1-1 415 0,082 1-1

[Таблица 51-8]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 416 0,29 1-1 446 0,46 1-1 417 1,5 1-1 447 0,50 1-1 418 2,1 1-1 448 0,19 1-1 419 1,8 1-1 449 0,17 1-1 420 1,5 1-1 450 0,24 1-1 421 2,6 1-1 451 0,16 1-1 422 1,8 1-1 452 0,14 1-1 423 1,9 1-1 453 30 1-1 424 0,44 1-1 454 0,19 1-1 425 0,62 1-1 455 0,46 1-1 426 0,27 1-1 456 0,61 1-1 427 0,073 1-1 457 0,24 1-1 428 1,0 1-1 458 0,27 1-1 429 0,15 1-1 459 0,25 1-1 430 0,071 1-1 460 0,29 1-1 431 0,69 1-1 461 0,29 1-1 432 0,38 1-1 462 0,33 1-1 433 0,19 1-1 463 0,76 1-1 434 0,23 1-1 464 0,79 1-1 435 0,45 1-1 465 0,82 1-1 436 0,30 1-1 466 1,1 1-1 437 0,21 1-1 467 0,85 1-1 438 0,26 1-1 468 0,52 1-1 439 0,16 1-1 469 0,85 1-1 440 0,28 1-1 470 0,81 1-1 441 0,29 1-1 471 1,6 1-1 442 0,67 1-1 472 0,21 1-1 443 0,32 1-1 473 0,18 1-1 444 0,17 1-1 474 0,30 1-1 445 0,24 1-1 475 0,19 1-1

[Таблица 51-9]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 476 0,20 1-1 506 0,15 1-1 477 0,46 1-1 507 0,16 1-1 478 0,53 1-1 508 0,30 1-1 479 0,66 1-1 509 0,28 1-1 480 0,45 1-1 510 0,40 1-1 481 2,4 1-1 511 0,20 1-1 482 0,90 1-1 512 0,15 1-1 483 0,22 1-1 513 0,18 1-1 484 0,26 1-1 514 0,22 1-1 485 0,096 1-1 515 0,29 1-1 486 0,39 1-1 516 1,3 1-1 487 1,4 1-1 517 1,3 1-1 488 1,8 1-1 518 1,4 1-1 489 0,27 1-1 519 1,6 1-1 490 0,86 1-1 520 0,32 1-1 491 0,81 1-1 521 0,41 1-1 492 0,68 1-1 522 3,1 1-1 493 0,55 1-1 523 1,9 1-1 494 0,37 1-1 524 0,12 1-1 495 0,44 1-1 525 0,15 1-1 496 0,23 1-1 526 0,21 1-1 497 0,24 1-1 527 0,32 1-1 498 0,32 1-1 528 0,23 1-1 499 0,31 1-1 529 0,49 1-1 500 0,25 1-1 530 0,42 1-1 501 0,32 1-1 531 0,35 1-1 502 0,30 1-1 532 0,31 1-1 503 0,45 1-1 533 0,34 1-1 504 0,34 1-1 534 0,29 1-1 505 0,38 1-1 535 0,31 1-1

[Таблица 51-10]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 536 0,35 1-1 566 0,59 1-1 537 0,28 1-1 567 0,54 1-1 538 0,22 1-1 568 0,92 1-1 539 0,23 1-1 569 0,93 1-1 540 0,29 1-1 570 1,0 1-1 541 0,35 1-1 571 1,7 1-1 542 0,45 1-1 572 1,8 1-1 543 1,3 1-1 573 4,3 1-1 544 1,3 1-1 574 4,8 1-1 545 1,0 1-1 575 2,0 1-1 546 0,98 1-1 576 2,8 1-1 547 0,59 1-1 577 0,34 1-1 548 0,67 1-1 578 0,36 1-1 549 0,52 1-1 579 0,249 1-2 550 0,52 1-1 580 0,436 1-2 551 0,92 1-1 581 0,412 1-2 552 0,62 1-1 582 0,254 1-2 553 1,1 1-1 583 0,217 1-2 554 0,89 1-1 584 1,82 1-2 555 0,87 1-1 585 1,20 1-2 556 0,55 1-1 586 1,03 1-2 557 0,44 1-1 587 0,19 1-1 558 0,66 1-1 588 0,12 1-1 559 0,42 1-1 589 0,12 1-1 560 0,42 1-1 590 3,2 1-1 561 0,74 1-1 591 0,98 1-1 562 0,58 1-1 592 0,38 1-1 563 0,49 1-1 593 2,6 1-1 564 0,44 1-1 594 1,8 1-1 565 0,42 1-1 595 3,83 1-2

[Таблица 51-11]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 596 1,3 1-1 626 0,18 1-1 597 0,27 1-1 627 <0,05 1-2 598 4,1 1-1 628 0,0914 1-2 599 0,39 1-1 629 0,0655 1-2 600 0,98 1-1 630 0,11 1-1 601 1,03 1-1 631 <0,05 1-2 602 0,59 1-1 632 0,0682 1-2 603 1,6 1-1 633 0,135 1-2 604 0,94 1-1 634 0,13 1-1 605 0,80 1-1 635 0,83 1-1 606 0,355 1-2 636 0,94 1-1 607 2,68 1-2 637 0,48 1-1 608 0,34 1-1 638 0,14 1-1 609 0,24 1-1 639 1,0 1-1 610 0,70 1-1 640 0,38 1-1 611 0,15 1-1 641 0,57 1-1 612 0,31 1-1 642 1,6 1-1 613 0,12 1-1 643 0,320 1-2 614 0,35 1-1 644 0,26 1-1 615 0,18 1-1 645 0,41 1-1 616 0,36 1-1 646 0,29 1-1 617 0,087 1-1 647 0,35 1-1 618 0,17 1-1 648 5,9 1-1 619 0,30 1-1 649 0,70 1-1 620 0,132 1-2 650 1,6 1-1 621 0,0867 1-2 651 2,0 1-1 622 <0,05 1-2 652 1,1 1-1 623 <0,05 1-2 653 0,74 1-1 624 0,159 1-2 654 0,21 1-1 625 0,103 1-2 655 0,27 1-1

[Таблица 51-12]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 656 0,72 1-1 686 0,0488 1-2 657 0,56 1-1 687 0,0577 1-2 658 0,055 1-1 688 0,0513 1-2 659 0,065 1-1 689 0,0319 1-2 660 0,12 1-1 690 0,0974 1-2 661 0,11 1-1 691 0,065 1-1 662 0,093 1-1 692 0,068 1-1 663 0,13 1-1 693 0,079 1-1 664 0,19 1-1 694 0,094 1-1 665 0,17 1-1 695 0,53 1-1 666 0,035 1-1 696 0,22 1-1 667 0,079 1-1 697 0,28 1-1 668 0,25 1-1 698 0,31 1-1 669 0,37 1-1 699 0,27 1-1 670 5,3 1-1 700 0,41 1-1 671 0,069 1-1 701 0,27 1-1 672 0,23 1-1 702 0,25 1-1 673 0,061 1-1 703 0,33 1-1 674 0,22 1-1 704 0,42 1-1 675 3,7 1-1 705 0,066 1-1 676 0,49 1-1 706 0,080 1-1 677 6,3 1-1 707 0,14 1-1 678 0,20 1-1 708 0,16 1-1 679 1,5 1-1 709 0,41 1-1 680 0,33 1-1 710 0,29 1-1 681 4,1 1-1 711 1,0 1-1 682 1,68 1-2 712 0,27 1-1 683 1,86 1-2 713 0,11 1-1 684 0,126 1-2 714 0,065 1-1 685 0,134 1-2 715 0,069 1-1

[Таблица 51-13]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 716 0,48 1-1 746 1,0 1-1 717 0,80 1-1 747 0,88 1-1 718 0,43 1-1 748 0,96 1-1 719 0,55 1-1 749 1,1 1-1 720 0,72 1-1 750 0,78 1-1 721 0,43 1-1 751 1,4 1-1 722 0,66 1-1 752 1,6 1-1 723 0,41 1-1 753 1,7 1-1 724 0,45 1-1 754 2,3 1-1 725 0,51 1-1 755 1,9 1-1 726 2,4 1-1 756 1,3 1-1 727 0,39 1-1 757 1,4 1-1 728 1,9 1-1 758 0,86 1-1 729 1,4 1-1 759 2,1 1-1 730 2,9 1-1 760 1,4 1-1 731 0,20 1-1 761 1,5 1-1 732 0,16 1-1 762 1,1 1-1 733 0,11 1-1 763 0,78 1-1 734 0,10 1-1 764 1,7 1-1 735 0,65 1-1 765 1,7 1-1 736 1,2 1-1 766 0,27 1-1 737 4,5 1-1 767 0,29 1-1 738 1,2 1-1 768 0,35 1-1 739 1,0 1-1 769 0,34 1-1 740 1,4 1-1 770 0,31 1-1 741 0,61 1-1 771 0,44 1-1 742 0,57 1-1 772 0,81 1-1 743 0,78 1-1 773 5,4 1-1 744 1,0 1-1 774 5,1 1-1 745 1,7 1-1 775 4,4 1-1

[Таблица 51-14]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 776 5,2 1-1 806 0,28 1-1 777 1,0 1-1 807 1,0 1-1 778 1,1 1-1 808 0,55 1-1 779 1,3 1-1 809 1,9 1-1 780 0,97 1-1 810 0,99 1-1 781 1,8 1-1 811 0,82 1-1 782 0,41 1-1 812 1,3 1-1 783 2,1 1-1 813 1,6 1-1 784 2,1 1-1 814 1,5 1-1 785 0,51 1-1 815 0,98 1-1 786 0,0830 1-2 816 1,3 1-1 787 0,0670 1-2 817 0,93 1-1 788 0,0645 1-2 818 1,1 1-1 789 0,0553 1-2 819 0,42 1-1 790 0,0605 1-2 820 0,70 1-1 791 0,584 1-2 821 1,2 1-1 792 0,11 1-1 822 1,1 1-1 793 0,23 1-1 823 0,95 1-1 794 0,15 1-1 824 1,0 1-1 795 0,19 1-1 825 1,1 1-1 796 0,22 1-1 826 0,32 1-1 797 0,30 1-1 827 0,58 1-1 798 0,59 1-1 828 1,4 1-1 799 0,72 1-1 829 1,5 1-1 800 1,6 1-1 830 1,7 1-1 801 1,3 1-1 831 1,1 1-1 802 1,4 1-1 832 1,1 1-1 803 0,46 1-1 833 1,4 1-1 804 0,32 1-1 834 1,2 1-1 805 0,46 1-1 835 1,2 1-1

[Таблица 51-15]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 836 1,2 1-1 866 0,137 1-2 837 1,0 1-1 867 0,213 1-2 838 0,61 1-1 868 0,143 1-2 839 0,62 1-1 869 0,106 1-2 840 0,80 1-1 870 0,124 1-2 841 0,74 1-1 871 0,140 1-2 842 0,82 1-1 872 0,123 1-2 843 1,1 1-1 873 0,135 1-2 844 1,4 1-1 874 0,133 1-2 845 1,3 1-1 875 0,191 1-2 846 2,3 1-1 876 0,158 1-2 847 2,1 1-1 877 0,136 1-2 848 1,1 1-1 878 0,124 1-2 849 1,3 1-1 879 0,133 1-2 850 0,92 1-1 880 0,146 1-2 851 0,66 1-1 881 0,106 1-2 852 0,64 1-1 882 0,0996 1-2 853 0,57 1-1 883 0,143 1-2 854 0,89 1-1 884 0,153 1-2 855 0,67 1-1 885 0,128 1-2 856 0,19 1-1 886 1,09 1-2 857 0,307 1-2 887 1,34 1-2 858 0,17 1-1 888 0,153 1-2 859 0,25 1-1 889 0,170 1-2 860 0,108 1-2 890 0,158 1-2 861 0,124 1-2 891 1,6 1-1 862 0,114 1-2 892 1,7 1-1 863 0,118 1-2 893 1,15 1-1 864 0,107 1-2 894 1,1 1-1 865 0,150 1-2 895 1,3 1-1

[Таблица 51-16]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 896 1,2 1-1 926 0,090 1-1 897 0,87 1-1 927 0,090 1-1 898 6,4 1-1 928 0,081 1-1 899 4,2 1-1 929 0,12 1-1 900 0,055 1-1 930 0,074 1-1 901 0,054 1-1 931 0,081 1-1 902 0,049 1-1 932 0,077 1-1 903 0,127 1-1 933 0,084 1-1 904 0,20 1-1 934 0,086 1-1 905 0,092 1-1 935 0,079 1-1 906 0,19 1-1 936 0,11 1-1 907 0,080 1-1 937 0,13 1-1 908 0,049 1-1 938 0,21 1-1 909 0,13 1-1 939 0,20 1-1 910 2,5 1-1 940 0,26 1-1 911 3,1 1-1 941 0,22 1-1 912 0,111 1-1 942 0,080 1-1 913 0,38 1-1 943 0,081 1-1 914 0,23 1-1 944 0,15 1-1 915 1,19 1-1 945 0,11 1-1 916 0,19 1-1 946 0,093 1-1 917 0,61 1-1 947 0,082 1-1 918 0,31 1-1 948 0,12 1-1 919 0,18 1-1 949 0,12 1-1 920 0,18 1-1 950 0,19 1-1 921 0,085 1-1 951 0,088 1-1 922 0,27 1-1 952 0,29 1-1 923 0,13 1-1 953 0,21 1-1 924 0,096 1-1 954 0,11 1-1 925 0,16 1-1 955 0,17 1-1

[Таблица 51-17]

Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № Соединение № MMP2 человека, IC₅₀ (нмоль/л) Экспериментальный пример № 956 0,18 1-1 965 0,50 1-1 957 0,12 1-1 966 0,37 1-1 958 0,35 1-1 967 0,18 1-1 959 0,23 1-1 968 0,23 1-1 960 0,28 1-1 969 0,14 1-1 961 0,28 1-1 970 0,25 1-1 962 0,38 1-1 971 0,16 1-1 963 0,26 1-1 972 0,36 1-1 964 0,27 1-1

Ингибирующее действие соединений по изобретению на разные типы MMP может быть определено способами, описанными в экспериментальных примерах 2-9.

Экспериментальный пример 2: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP1 человека

Действие соединений по ингибированию MMP1 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 50 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP1 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 120 минут.ММР1 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 8 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 11 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 3: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP3 человека

Действие соединений по ингибированию MMP3 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 3 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP3 человека и 5 мг/мл химотрипсина. После взаимодействия при 37°C в течение 30 минут добавляют 2 ммоль/л PMSF, тем самым останавливая реакцию. ММР3 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 52 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂ до достижения конечной концентрации 26 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 4: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP7 человека

Действие соединений по ингибированию MMP7 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 50 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP7 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 60 минут.ММР7 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 18 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 22 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 5: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP8 человека

Действие соединений по ингибированию MMP8 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 100 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP8 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 60 минут.ММР8 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 149 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 25 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 6: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP9 человека

Действие соединений по ингибированию MMP9 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 50 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP9 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 24 часов. ММР9 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 58 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 3 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Экспериментальный пример 7: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP12 человека

Действие соединений по ингибированию MMP12 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 50 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP12 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 4 или 24 часов. ММР12 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 17 или 5,2 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 5 или 14 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Результаты ингибирующего действия соединение по изобретению на ферментную активность MMP12 человека показаны в следующей таблице.

[Таблица 52]

Соединение № MMP12 человека, IC₅₀ (нмоль/л) 1 253 3 502 9 160 20 254 52 190 149 4478 223 1367 230 1270 320 1897 347 2769 666 80 691 101 701 169 766 756 796 411

Экспериментальный пример 8: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP13 человека

Действие соединений по ингибированию MMP13 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 150 ммоль/л NaCl, 10 ммоль/л CaCl₂, 0,05% Brij L23], смешивают 50 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP13 человека и 1 ммоль/л ацетата 4-аминофенилртути и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 2 часов. ММР13 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 5 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем добавляют MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 6 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения

Результаты ингибирующего действия соединение по изобретению на ферментную активность MMP13 человека показаны в следующей таблице.

[Таблица 53]

Соединение № MMP13 человека, IC₅₀ (нмоль/л) 1 240 3 732 9 250 20 224 52 679 149 1293 223 174 230 114 320 94 347 162 666 81 691 142 701 116 766 699 796 685

Экспериментальный пример 9: Оценочный тест ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на MMP14 человека

Действие соединений по ингибированию MMP14 человека определяют с помощью ферментативного анализа с использованием MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ в качестве субстрата. В реакционном растворе [50 ммоль/л Tris-HCl (pH 7,5), 200 ммоль/л NaCl, 5 ммоль/л CaCl₂, 20 мкмоль/л ZnSO₄, 0,05% Brij L23], смешивают 100 мкг/мл рекомбинантного фермента MMP14 человека и 5 мг/мл трипсина. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 25 минут добавляют ингибитор трипсина для достижения 25 мкг/мл, тем самым останавливая реакцию. ММР14 человека, активированную в ходе реакции, выливают в 96-луночный микропланшет для достижения конечной концентрации 6 нг/мл. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, которые были разведены до различных концентрации, добавляют и выстаивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂ до достижения конечной концентрации 5 мкмоль/л и инициируют ферментативную реакцию. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 1 часа измеряют интенсивность флуоресценции (Ex 320 нм/Em 400 нм) с помощью микропланшетного ридера. Степень ингибирования фермента (%) рассчитывают с помощью измеренных значений флуоресценции в соответствии со следующей формулой, и рассчитывают 50% ингибирующие концентрации (значения IC₅₀) соединений по изобретению.

Степень ингибирования фермента (%)=[1-(A-B)/(C-B)] * 100

A: Значение флуоресценции с добавлением соединения

B: Значение флуоресценции без добавления соединения и фермента.

C: Значение флуоресценции без добавления соединения/

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по настоящему изобретению обладают превосходным эффектом ингибирования MMP2, и настоящее изобретение может обеспечить фармацевтический продукт, эффективный для профилактики или лечения ракового заболевания и фиброза органов и симптомов, связанных с раковым заболеванием и фиброзом органов, и, как ожидается, уменьшит нагрузку на пациентов, тем самым способствуя к развитию фармацевтической промышленности.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

<120> ПОЛИПЕПТИД, ИМЕЮЩИЙ ММР-2 ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

<130> FA0061-20155

<150> JP 2019-203338

<151> 2019-11-08

<160> 47

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-1]: Соединение № 1-39

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu, бета-Asp, бета-(d)-Asp или гамма-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu, Val, Ile, Phe или Trp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr,

(N-Me)Ser, Pro, (N-Me)Asp или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape, бета-гомоPro, Pro, (d)-Pro, бета-Ala, GABA, Acp, Lys,

(d)-Lys, Arg, (d)-Arg или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь, Pro, Lys, (d)-Lys, Arg, (d)-Arg (d)-Lys-(d)-Lys

<400> 1

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 2

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-2]: Соединение № 40

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 2

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 3

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-3]: Соединение № 41

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 3

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 4

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-4]: Соединение № 42

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 4

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 5

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-5]: Соединение № 43

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 5

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 6

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-6]: Соединение № 44

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 6

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 7

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-7]: Соединение № 45-55

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> бета-(d)-Asp, гамма-(d)-Glu или гамма-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro, (S)-пиперазин, (2S,4R)-(4-амино)Pro,

(2S,4S)-(4-гидрокси)Pro или (2S,4R)-(4-гидрокси)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ape или бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> одинарная связь

<400> 7

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-8]: Соединение № 56-91

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA, (N-Me)GABA или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, (N-Me)Asn, Glu, Gln, (d)-Ser, гомоSer, (d)-Thr или Arg

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala, Dap, Dab или Orn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met, (N-Me)Val, (N-Me)Ile, Glu, (N-Me)Glu или гомоGlu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro или Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь, (d)-Lys или (d)-Arg

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2 или -OH

<400> 8

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-9]: Соединение № 92-156

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA или (N-Me)GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (N-Me)Ala, (N-Me)Asn, Asn, (d)-Asn, (N-Me)Gly, Aze(2), Pro,

гомоPro, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Met, (d)-Lys,

(N-Me)Phe, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (N-Me)Lys, Gln, (N-Me)Tyr,

(N-Me)Trp, (N-Me)Thr, Val, Glu или Orn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala, Dab, Dap или Dap(Me)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile, (N-Me)Glu или (N-Me)Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Aib, Pro или бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 9

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 10

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-10]: Соединение № 157-160

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-Glu или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Adox или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Adox или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (11)..(11)

<223> бета-гомоPro

<400> 10

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 11

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-9]: Соединение № 161-176

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA, Ape или Adox

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, Gln, (d)-Ser, Glu или (d)-Thr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu или (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь, (d)-Lys или (d)-Arg

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2 или -OH (только соединение № 161)

<400> 11

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-9]: Соединение № 177-201

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA, Ape или Acp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, Lys, Arg или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met, (N-Me)Glu или (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro или бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 12

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 13

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-11]: Соединение № 202

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 13

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 14

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-12]: Соединение № 203-205

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Acp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, Gln или Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 14

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 15

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-13]: Соединение № 206-209

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Acp или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, Gln или Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 15

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 16

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-14]: Соединение № 210-315

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA, бета-Ala, Ape, эпсилон-Lys, эпсилон-(d)-Lys, Acp, Adox,

гамма-Dab, дельта-(d)-Orn, гамма-(d)-Dab, бета-Dap, бета-(d)-Dap

или -NH-(CH2)2-O-CH2-CO-

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn, Val, Glu, Orn, (N-Me)Asn, Gln, (d)-Asn, (d)-Gln, (d)-Ser,

(d)-Ala, Phe, (d)-Phe, Tyr, (d)-Tyr, бета-Dap, бета-(d)-Dap,

бета-Ala, Dab, Dap, (d)-Dab, Aze(2), (N-Me)Glu, (N-Me)Ile или

(N-Me)Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab, Dap, Dap(Me), Dab(Me) или Dab(Me)2

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> NH2, OH, NHEt, пиперидин-1-ил, NHMe, азетидин-1-ил,

пирролидин-1-ил, (4-OH)пиперидин-1-ил, NH-(CH2)2-OH или

(3-OH)азетидин-1-ил

<400> 16

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 17

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-15]: Соединение № 316-317

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn или (d)-Ser

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 17

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 18

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-14]: Соединение № 318-586

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Ape, -NH-(CH2)2-O-CH2-CO-, Adox, GABA, Acp, дельта-Orn,

эпсилон-(d)-Lys или эпсилон-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (N-Me)Glu, Thr, (d)-Thr, (d)-Pro, Trp, (N-Me)Leu, (N-Me)Met,

(d)-Trp, His, (d)-His, Cys, (d)-Cys, Arg, (d)-Arg, (d)-Glu,

(d)-Ser, Lys(Ac), Cit, (d)-Cit, бета-Asp, бета-(d)-Asp, Lys, Met,

одинарная связь, (N-Me)Gln, Asn, (N-Me)Arg, (d)-Lys, Gln, Glu, Ala,

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Dap, Dab или Gly

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp, аспартимид или бета-Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab, Dap или Aze(2)

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu, Phe или Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile, (N-Me)Glu, Dap, Dab, Orn, (N-Me)Arg, (N-Me)Lys,

одинарная связь, (N-Me)Val, (N-Me)Ala или (N-Me)Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro, одинарная связь, Pro, Arg, Lys, бета-Ala, GABA, Ape,

His, (d)-Arg, (d)-Lys, Dap, Dab, Orn, гомоPro,

(2S,4R)-(4-амино)Pro, бета-Dap, бета-(d)-Dap, гамма-Dab,

дельта-Orn, дельта-(d)-Orn, эпсилон-Lys, эпсилон-(d)-Lys, Aze(2),

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> (d)-Aze(2), (N-Me)бета-Ala, Acp или гамма-(d)-Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys, (d)-Arg, Lys, Arg,

Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, бета-Ala или

GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2, -OH, -NH-(CH2)2-NH2, -NH-(CH2)4-NH2 или -NH-(CH2)5-NH2

<400> 18

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 19

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-16]: Соединение № 587-589

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> бета-Ala или GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Met или (N-Me)Val

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 19

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 20

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-17]: Соединение № 590

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 20

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 21

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-18]: Соединение № 591

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 21

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 22

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-19]: Соединение № 592

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 22

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 23

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-20]: Соединение № 593

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 23

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 24

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-21]: Соединение № 594-595

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp или гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala или (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 24

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 25

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-22]: Соединение № 596

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 25

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 26

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-23]: Соединение № 597

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 26

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 27

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-24]: Соединение № 598

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 27

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 28

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-25]: Соединение № 599

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 28

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 29

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-26]: Соединение № 600-601

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Asn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 29

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 30

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-27]: Соединение № 602-605

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dap или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu или (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 30

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 31

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-28]: Соединение № 606

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -OH

<400> 31

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 32

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-29]: Соединение № 607

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -OH

<400> 32

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 33

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-30]: Соединение № 608

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 33

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 34

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-31]: Соединение № 609

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 34

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 35

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-32]: Соединение № 610-633

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp или гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala, Dap, Dab, Orn или (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Ala(2-Pyr) или Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Met, (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Pro, бета-гомоPro, Ape или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 35

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 36

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-32]: Соединение № 634-642

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala, Dap или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu или (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 36

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 37

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-33]: Соединение № 643

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -OH

<400> 37

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 38

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-34]: Соединение № 644-690

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp, бета-Asp, гамма-Glu, гамма-(d)-Glu или Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dap, Dab или (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile или (N-Me)Val

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2 или -OH

<400> 38

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 39

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-34]: Соединение № 691-704

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp или гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dap или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu или (N-Me)Ile

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> -NH2

<400> 39

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 40

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-35]: Соединение № 705-791

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp, гамма-(d)-Glu или гамма-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dap, Dab, Ala, (S)-пиперазин или (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu или Nle

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, Lys(CO-(CH2)10-CO2H), Lys(CO-(CH2)12-CO2H),

Lys(CO-(CH2)14-CO2H), гомоSer, (N-Me)Val, (N-Me)Leu или (N-Me)Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro, одинарная связь, Ala, Thr, Phe, Lys, бета-Ala, GABA,

Ape, Acp, бета-Dap, бета-(d)-Dap, гамма-Dab, гамма-(d)-Dab,

дельта-Orn, эпсилон-Lys, эпсилон-(d)-Lys, (4)Abz, Pro или

дельта-(d)-Orn

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь, (d)-Lys, (d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

(d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Lys-(d)-Arg или (d)-Lys-(d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> NH2, NH-(CH2)2-NH2, NH-(CH2)3-NH2, NH-(CH2)4-NH2, NH-(CH2)5-NH2,

(4-Me)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, [VI-8], [VI-16], [VI-18] или

OH

<400> 40

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 41

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-36]: Соединение № 792-890

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> бета-(d)-Asp, гамма-(d)-Glu или гамма-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dap, Dab, (S)-пиперазин, Pro или (2S,4S)-(4-амино)Pro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Leu, Ala(cПропил), Ala(4-Thz), Ile, Val или Tyr

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, одинарная связь,

(N-Me)Ser, (N-Me)Tyr, (N-Me)Phe, (N-Me)Ala, (N-Me)Asp, (N-Me)Lys,

Gly, (d)-Arg, (d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Tyr, (d)-Phe, (d)-Ala,

(d)-Thr, (N-Me)Arg, (d)-(N-Me)Glu или Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro, Ape, Acp, гамма-Dab, бета-(d)-Dap, дельта-Orn,

дельта-(d)-Orn, эпсилон-Lys, эпсилон-(d)-Lys, Pro, бета-Ala, GABA,

бета-Dap, Aze(2), (d)-Aze(2), Aze(3), cis-NH(3)cPen,

одинарная связь или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> одинарная связь, (d)-Lys, (d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

(d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Lys,

Gly-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Arg, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg,

бета-Ala-(d)-Lys, бета-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys,

бета-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg,

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> бета-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,

Gly-(d)-Lys-(d)-Lys или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> NH2, [VI-14] или OH

<400> 41

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 42

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-37]: Соединение № 891-899

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> перекрестно сшитый с Lys в положении 5 через Gly, GABA или

бета-Ala

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Ala или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> -OH или -NH2

<400> 42

Xaa Glu Asp Xaa Lys Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 43

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-38]: Соединение № 900-911

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> гамма-Glu, Lys или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> Adox, Lys или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> Adox, Lys или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Lys или (d)-Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (4)..(4)

<223> GABA

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> Ala или Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> бета-гомоPro

<400> 43

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5

<210> 44

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-39]: Соединение № 912-955

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> (d)-Lys, гамма-Glu, Lys, Arg, (d)-Arg, Adox или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> (d)-Lys, Adox, одинарная связь, Lys, Arg или (d)-Arg

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> (d)-Lys, Adox, одинарная связь, Lys, Arg, (d)-Arg или гамма-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Одинарная связь или (d)-Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> Одинарная связь или (d)-Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> GABA или Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> Asp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Leu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> (N-Me)Ile, (N-Me)Asp или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (11)..(11)

<223> бета-гомоPro

<400> 44

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 45

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'-40]: Соединение № 956-972

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> Dab

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> (N-Me)Ile или (N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> бета-гомоPro

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> (d)-Lys или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> (d)-Lys или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Lys или (d)-Lys

<220>

<221> MOD_RES

<222> (10)..(10)

<223> (d)-Lys или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (11)..(11)

<223> (d)-Lys или одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (12)..(12)

<223> (d)-Lys или одинарная связь

<400> 45

Xaa Glu Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 46

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I'] указанная в п.1

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> L(N1):-C(=O)- или -S(=O)2-

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> W(1):L1 или L1'-L1''; L1 представляет собой одинарную связь, и

L1' представляет собой одинарную связь, бета-Ala, GABA,

(N-Me)GABA, Ape, Acp, [III-6], [III-7], [III-8], [III-9],

[III-10], [III-11], [III-12], [III-13], [IV-23] или [IV-24]

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> W(1):L1 или L1'-L1''; L1'' представляет собой одинарную связь,

Gly, (N-Me)Gly, Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val,

(N-Me)Leu, (N-Me)Ile, [IV-27], Pro, (d)-Pro, гомоPro, Phe,

(N-Me)Phe, (d)-Phe, His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp, Tyr,

(N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> W(1):L1 или L1'-L1''; L1'' представляет собой Thr, (N-Me)Thr,

(d)-Thr, Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu,

(d)-Glu, Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln, Arg,

(N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit, [IV-7], [IV-9], [IV-10],

[IV-13], Lys,

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> W(1):L1 или L1'-L1''; L1'' представляет собой (N-Me)Lys, (d)-Lys,

[IV-14], бета-Ala、бета-Asp、бета-(d)-Asp, [III-6], [III-7],

(d)-Ser или гомоSer

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> AA1: Asp, бета-Asp, бета-(d)-Asp, гамма-Glu или гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> L2: одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> AA2: Ala, [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12], [IV-13],

[IV-27], Pro, [II-1] или [II-2]

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> AA3: Val, Leu, Ile, [IV-2], Phe, Trp, Tyr, Lys, [IV-3], [IV-4],

[IV-5] или [IV-9]

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> AA4: Одинарная связь, Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val,

(N-Me)Leu, (N-Me)Ile, Pro, (d)-Pro, (N-Me)Phe, (d)-Phe, (N-Me)Tyr,

(d)-Tyr, (N-Me)Ser, (d)-Ser, гомоSer, (d)-Thr, Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, гомоGlu, (N-Me)Asn,

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> AA4: ... (N-Me)Arg, (d)-Arg, [IV-7], [IV-9], [IV-13], Lys или

(N-Me)Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> AA5: Одинарная связь, Ala, [IV-1], [IV-27], [IV-28], [IV-29], Pro,

(d)-Pro, бета-гомоPro, гомоPro, [II-1'], Phe, His, Thr, Arg,

(d)-Arg, [IV-7], [IV-9], [IV-13], Lys, (d)-Lys, бета-Ala,

(N-Me)-бета-Ala, GABA, Ape, Acp, [III-6], [III-7], [III-8],

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> AA5: ...[III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13], [IV-25]

или[IV-26]

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Wc: одинарная связь или линкер, состоящий из 1 - 3 аминокислот,

где 1 - 3 аминокислолты могут быть одинаковыми или разными, и

выбраны из группы, состоящей из Gly, Pro,

Arg, (d) -Arg, Lys, (d) -Lys, бета-Ala, GABA и Ape

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Rc: -OH, -NH2, C1-6 алкиламино или 4-7-членный насыщенный

гетероциклил, содержащий один азот и, необязательно, один

гетероатом.

<400> 46

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 47

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пептидная цепь [I] указанная в п. 8

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (1)..(1)

<223> L(N1):-C(=O)- или -S(=O)2-

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (2)..(2)

<223> L1: одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (3)..(3)

<223> AA1: бета-Asp, гамма-Glu или гамма-(d)-Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (4)..(4)

<223> L2: одинарная связь

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (5)..(5)

<223> AA2: [II-1] или [II-2]

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (6)..(6)

<223> AA3: Val, Leu, Ile, Phe или Trp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (7)..(7)

<223> AA4: Одинарная связь, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu,

(N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp или

(N-Me)Glu

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (8)..(8)

<223> AA5: Одинарная связь, Pro, (d)-Pro, бета-гомоPro, Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys, бета-Ala, GABA, Ape или Acp

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (9)..(9)

<223> Lc: одинарная связь, Pro, Arg, (d) -Arg, Lys, (d) -Lys или (d)

-Lys-(d) -Lys

<220>

<221> ПРОЧИЙ_ПРИЗНАК

<222> (10)..(10)

<223> Rc: -OH или -NH2

<400> 47

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<---