СТАБИЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ВАКЦИНЫ ИЗ ВИРУСОПОДОБНЫХ ЧАСТИЦ ПАПИЛЛОМАВИРУСА ЧЕЛОВЕКА Российский патент 2024 года по МПК A61K39/12 A61K39/295 A61K39/39 A61P15/00 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По этой заявке испрашиваются преимущества китайской патентной заявки 202110049777.7, поданной 14 января 2021 г., содержание которой целиком включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к области биологических фармацевтических препаратов, в частности к препарату стабильной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин, с примерно 500000 новых пациентов во всем мире каждый год, и уровень заболеваемости является вторым среди опухолей у женщин. Более 95% случаев рака шейки матки связаны с папилломавирусом человека (ПВЧ). Помимо непосредственной причины рака шейки матки, ПВЧ также сильно связан с бронхогенным раком, раком прямой кишки, раком полости рта и раком кожи. Кроме того, ПВЧ также является основным патогенным фактором, вызывающим бородавки на коже и слизистых оболочках.

[0004] В настоящее время обнаружено более 100 типов ПВЧ, и разные типы ПВЧ могут вызывать разные заболевания. По своей тесной связи с раком шейки матки ПВЧ можно разделить на тип высокого риска, тип с подозрением на канцерогенность и тип низкого риска. Тип высокого риска и тип с подозрением на канцерогенность могут вызывать рак, такой как рак шейки матки; к типам высокого риска относятся типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59. К типам с подозрением на канцерогенность относятся типы 26, 53, 66, 68, 73 и 82. Типы низкого риска в основном связаны с генитальными бородавками, остроконечными кондиломами и другими заболеваниями и включают типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и 89. Типы ПВЧ 6, 11 и 16 были подтипами с самой высокой частотой выявления у пациентов с генитальными поражениями.

[0005] Вакцина против ПВЧ представляет собой эффективный способ остановки инфекции папилломавируса. Вакцина на основе вирусоподобных частиц (ВПЧ) является наиболее предпочтительной формой вакцины среди многих форм вакцин. Однако вакцина против ПВЧ на основе ВПЧ является типоспецифичной, т. е. она демонстрирует сильную защиту только против типов ПВЧ, присутствующих в вакцине ВПЧ. Для обеспечения широкой защиты необходима разработка мультивалентных вакцин против ПВЧ.

[0006] Однако перед введением состав вакцины против вируса папилломы человека подвергается процессу хранения и транспортировки, во время которого антиген подвергается физической и химической деградации, и эти нестабильности могут снизить иммуногенность и/или безопасность антигена и, таким образом, существует необходимость в стабильном составе для обеспечения того, чтобы антиген по-прежнему сохранял иммуногенность и безопасность непосредственно перед введением, удовлетворяя при этом профилактическим целям.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает стабильный состав поливалентной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека для профилактики заболеваний или инфекций, связанных с ПВЧ, содержащий множество вирусоподобных частиц папилломавируса, адсорбированных на адъюванте; а также физиологически приемлемые концентрации буфера, регулятора осмотического давления и необязательно поверхностно-активного вещества.

[0008] При этом вирусоподобные частицы папилломавируса человека выбирают из вирусоподобных частиц ПВЧ, собранных белками L1 типов ПВЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58, соответственно; и одну или несколько вирусоподобных частиц ПВЧ, собранных из белков L1 других патогенных типов ПВЧ.

[0009] В одном из вариантов осуществления,

буфер выбирают из одного или нескольких из буфера с лимонной кислотой, буфера с уксусной кислотой или гистидинового буфера;

регулятор осмотического давления выбирают из одного или нескольких из хлорида натрия, фосфата натрия или сульфата натрия;

поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтоксиэфир, предпочтительно полисорбат 80;

адъювант выбирают из одного или нескольких из гидроксифосфата алюминия (AlPO₄), аморфного сульфата гидроксифосфата алюминия (AAHS) или гидроксида алюминия (Al(OH)₃), предпочтительно гидроксифосфата алюминия (AlPO₄).

[0010] В одном из вариантов осуществления,

(a) общая концентрация вирусоподобных частиц папилломавирусов всех типов составляет от 40 мкг/мл до 740 мкг/мл;

(б) концентрация буфера составляет от 10 мМ до 26 мМ, предпочтительно 10 мМ, 18 мМ или 26 мМ;

(в) концентрация регулятора осмотического давления составляет от 150 мМ до 320 мМ, предпочтительно 150 мМ или 320 мМ;

(г) концентрация поверхностно-активного вещества составляет от 0 до 0,02% по весу;

(д) концентрация адъюванта составляет около 1,0 мг/мл;

(е) pH состава составляет 5,9-6,5, предпочтительно 5,9, 6,2 или 6,5.

[0011] В одном из вариантов осуществления, концентрация любого отдельного типа вирусоподобных частиц папилломавируса, входящих в состав поливалентных вирусоподобных частиц папилломавируса, составляет от 40 мкг/мл до 120 мкг/мл.

[0012] В одном из вариантов осуществления, препарат содержит в общей сложности 0,74 мг/мл вирусоподобных частиц папилломавирусов всех типов, 1,0 мг/мл адъюванта фосфата алюминия, 18 мМ гистидинового буфера, 320 мМ хлорида натрия, рН раствора препарата 6,2; необязательно полисорбат 80 в концентрации не более 0,3 мг/мл.

[0013] В одном из вариантов осуществления, один или несколько других патогенных типов ПВЧ выбраны из типов ПВЧ 35, 39, 51, 56 и 59.

[0014] В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере одна из вирусоподобных частиц ВПЧ представляет собой химерную вирусоподобную частицу ВПЧ, содержащую химерный белок L1 ПВЧ; при этом указанный химерный белок L1 ПВЧ содержит от его N-конца до его C-конца:

a. N-концевой фрагмент, полученный из белка L1 папилломавируса первого типа, причём этот N-концевой фрагмент сохраняет иммуногенность белка L1 этого типа, при этом папилломавирус первого типа выбран из ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58, и одного или нескольких других патогенных типов ПВЧ; и

б. С-концевой фрагмент, полученный из белка L1 папилломавируса второго типа, обладающий лучшими характеристиками экспрессии и растворимости по сравнению с белками L1 других типов,

при этом такой химерный белок L1 ПВЧ обладает иммуногенностью белка L1 папилломавируса первого типа.

[0015] В одном из вариантов осуществления, указанный N-концевой фрагмент представляет собой фрагмент, полученный укорочением С-конца природной последовательности указанного белка L1 папилломавируса первого типа в любом положении аминокислоты в пределах его области α5, и фрагмент, имеющий по меньшей мере 98% идентичности с ним; а указанный С-концевой фрагмент представляет собой фрагмент, полученный укорочением N-конца природной последовательности указанного белка L1 папилломавируса второго типа в любом положении аминокислоты в пределах его области α5 и функциональных вариантов, возникающих в результате дальнейших мутаций, делеций и/или дополнения к этому фрагменту.

[0016] В одном из вариантов осуществления, С-концевой фрагмент содержит одну или несколько последовательностей ядерной локализации.

[0017] В одном из вариантов осуществления, при этом белок L1 папилломавируса первого типа выбран из ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 или 58; предпочтительно, его природная последовательность представляет собой аминокислотную последовательность, кодируемую кодирующим геном, приведённую в SEQ ID No: 30, SEQ ID No: 31, SEQ ID No: 32, SEQ ID No: 33, SEQ ID No: 34, SEQ ID No: 35, SEQ ID No: 36, SEQ ID No: 37, SEQ ID No: 38, SEQ ID No: 39, SEQ ID No: 40, или SEQ ID No: 41, соответственно;

белок L1 папилломавируса второго типа выбран из белка L1 ВПЧ типов 16, 28, 33, 59 или 68;

более предпочтительно, белок L1 папилломавируса второго типа выбран из белка L1 ПВЧ типа 33 или ПВР типа 59.

[0018] В одном из вариантов осуществления, указанный С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 1; или его фрагмент, имеющий длину m1 аминокислот, предпочтительно фрагмент, охватывающий аминокислоты 1-m1 SEQ ID No:1; где m1 представляет собой целое число от 8 до 26; или указанный С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 2; или его фрагмент, имеющий длину m2 аминокислот, предпочтительно фрагмент, охватывающий аминокислоты 1-m2 SEQ ID No:2; где m2 представляет собой целое число от 13 до 31.

[0019] В одном из вариантов осуществления, указанный С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 3; или его фрагмент, имеющий длину n аминокислот, предпочтительно фрагмент, охватывающий аминокислоты 1-n SEQ ID No:3; где n представляет собой целое число от 16 до 38.

[0020] В одном из вариантов осуществления, указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 6 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 4, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 11 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:5, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 16 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:6, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 18 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:7, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 31 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:8, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 35 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:9, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 39 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 10, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 45 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:11, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 51 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:12, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 52 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:13, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 56 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:14, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5; и

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 58 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путём укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No:15, в любом положении аминокислоты в пределах его области α5.

[0021] В одном из вариантов осуществления, С-конец N-концевого фрагмента соединён непосредственно с N-концом С-концевого фрагмента или соединен посредством линкера.

[0022] В одном из вариантов осуществления, когда С-конец указанного N-концевого фрагмента соединён с N-концом указанного С-концевого фрагмента, непрерывная аминокислотная последовательность RKFL присутствует в диапазоне плюс-минус 4 аминокислотных положения сайта сплайсинга,

предпочтительно непрерывная аминокислотная последовательность LGRKFL присутствует в диапазоне плюс-минус 6 аминокислотных положений сайта сплайсинга.

[0023] В одном из вариантов осуществления, химерные белки L1 ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58 имеют 98%, 98,5%, 99%, 99,5% или 100% идентичность с SEQ ID No:16, SEQ ID No:17, SEQ ID No:18, SEQ ID No:19, SEQ ID No:20, SEQ ID No:21, SEQ ID No:22, SEQ ID No:23, SEQ ID No:24, SEQ ID No:25, SEQ ID No:26 и SEQ ID No: 27, соответственно; а белок L1 ПВЧ типа 33 и белок L1 ПВЧ типа 59 имеют 98%, 98,5%, 99%, 99,5% или 100% идентичность с SEQ ID No:28 и SEQ ID No:29, соответственно.

[0024] В одном из вариантов осуществления, указанный препарат содержит химерные белки L1 ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58, имеющие последовательности аминокислот, показанные в SEQ ID No:16, SEQ ID No:17, SEQ ID No:18, SEQ ID No:19, SEQ ID No:20, SEQ ID No:21, SEQ ID No:22, SEQ ID No:23, SEQ ID No:24, SEQ ID No:25, SEQ ID No:26 и SEQ ID No: 27, соответственно; и

а белок L1 ПВЧ типа 33 и белок L1 ПВЧ типа 59 имеют последовательности аминокислот, показанные в SEQ ID No:28 и SEQ ID No: 29, соответственно.

[0025] В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способу профилактики заболевания или инфекции, связанной с ПВЧ, включающему введение субъекту стабильного препарата поливалентной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека. Профилактику можно рассматривать как лечение и эти два термина используются взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления субъектом является человек.

[0026] В одном из аспектов, препарат стабилен при температуре от 2 до 8 °C не менее 24 месяцев и при 25 °C не менее 16 недель.

[0027] В одном из аспектов, настоящее изобретение обеспечивает применение препарата вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека для приготовления вакцины для профилактики заболеваний или инфекций, связанных с ПВЧ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0028] На Фиг. 1 показаны результаты теста на степень адсорбции каждого образца препарата в Примере 1.

[0029] На Фиг. 2 показан результат анализа содержания антигена в каждом образце препарата в Примере 1. T0:37 °C, неделя 0; 37 °C_1W: 37 °C, неделя 1; 37 °C_2 W: 37 °C, неделя 2; 37 °C_4 W: 37 °C неделя 4.

[0030] На Фиг. 3 показаны результаты теста на степень адсорбции каждого образца препарата в Примере 2.

[0031] На Фиг. 4 показан результат анализа содержания антигена в каждом образце препарата в Примере 2. T0:37 °C, неделя 0; 37 °C_1W: 37 °C, неделя 1; 37 °C_2 W: 37 °C, неделя 2; 37 °C_4 W: 37 °C неделя 4.

[0032] На Фиг. 5 показаны результаты теста на степень адсорбции каждого образца препарата в Примере 3.

[0033] На Фиг. 6 показан результат анализа содержания антигена в каждом образце препарата в Примере 3. T0:37 °C, неделя 0; 37 °C_1W: 37 °C, неделя 1; 37 °C_2 W: 37 °C, неделя 2; 37 °C_4 W: 37 °C неделя 4.

[0034] На Фиг. 7 показаны результаты теста на степень адсорбции каждого образца препарата в Примере 4.

[0035] На Фиг. 8 показан результат анализа содержания антигена в каждом образце препарата в Примере 4. T0:37 °C, неделя 0; 37 °C_1W: 37 °C, неделя 1; 37 °C_2 W: 37 °C, неделя 2; 37 °C_4 W: 37 °C неделя 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0036] Настоящее изобретение обеспечивает стабильный препарат вакцины против папилломавируса человека, решает проблему стабильности антител в процессах хранения и транспортировки и гарантирует, что предварительно дозированный антиген по-прежнему обладает иммуногенностью и безопасностью, которые удовлетворяют целям профилактики.

[0037] Термин «препарат» относится к композиции, которая поддерживает биологическую активность активного компонента эффективным образом и не содержит других компонентов, неприемлемо токсичных для субъекта. Такие препараты стерильны. Термин «стерильный» относится к отсутствию живых бактерий или отсутствию или отсутствию по существу всех живых микроорганизмов и их спор.

[0038] Используемый в настоящем документе термин «стабильный» в отношении препарата относится к препарату, в котором активный ингредиент по существу сохраняет свою физическую и/или химическую стабильность и/или биологическую активность после хранения. Предпочтительно препарат по существу сохраняет свою физическую и химическую стабильность, а также свою биологическую активность после хранения.

[0039] Термины «пациент» или «субъект» используются взаимозаменяемо и относятся к любому млекопитающему, страдающему от состояния или заболевания в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно, это человек.

[0040] Используемый в настоящем документе термин «физиологически приемлемый» означает концентрацию или ионную силу буфера, эксципиента или соли, делающие препарат биологически совместимым с иммунизированным хозяином-мишенью, например, человеком.

[0041] Стабильный препарат согласно настоящему изобретению содержит вирусоподобные частицы папилломавируса человека, буфер, регулятор осмотического давления и адъювант на основе алюминия.

[0042] Термин «содержащий» означает, что в дополнение к упомянутым компонентам могут быть включены дополнительные компоненты.

[0043] Используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа «указанный» также включают формы во множественном числе, если из контекста явно не следует иное.

[0044] Используемый в настоящем документе термин «буфер» относится к буферному раствору, который противостоит изменению pH под действием его сопряженной пары кислотно-основных веществ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения используют гистидиновый буфер, а рН раствора препарата предпочтительно составляет примерно от 5,9 до 6,5, более предпочтительно 6,2.

[0045] Используемый в настоящем документе термин «сурфактант» относится к поверхностно-активному агенту, и в одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество в данном документе представляет собой полисорбат 80.

[0046] Термин «регулятор осмотического давления» означает фармацевтически приемлемый регулятор осмотического давления. Подходящие регуляторы осмотического давления включают соли, но не ограничиваются ими, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения представляют собой хлорид натрия (NaCl) с концентрацией примерно от 150 мМ до 320 мМ.

[0047] Термин «адъювант» относится к соединению или смеси, которые усиливают иммунный ответ. В частности, вакцина согласно настоящему изобретению может содержать адъювант. Адъюванты, используемые в настоящем изобретении, выбирают из одного или нескольких из гидроксифосфата алюминия (AlPO₄), аморфного сульфата гидроксифосфата алюминия (AAHS) или гидроксида алюминия (Al(OH)₃), предпочтительно гидроксифосфата алюминия (AlPO₄).

[0048] «Стабильность» белка после хранения при выбранной температуре в течение выбранного периода времени можно оценить качественно и/или количественно несколькими различными способами. В варианте осуществления настоящего изобретения твёрдофазный иммуноферментный анализ (ИФА) использовали для измерения содержания активного антигена, связывающегося с рекомбинантным антителом, нейтрализующим вирус папилломы человека, и отношение содержания активного антигена в каждый момент времени к T0 использовали для сравнения стабильности соответствующего препарата; с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) определяли содержание антигена, не адсорбировавшегося на алюмофосфатном адъюванте, после центрифугирования и затем рассчитывали степень абсорбции; определяли EC₅₀ препарата вакцины против папилломавируса человека и положительного контроля к рекомбинантному антителу, нейтрализующему папилломавирус человека, соответственно, рассчитывали отношение EC₅₀ препарата вакцины к положительному контролю, тем самым определяли относительную активность вакцины in vitro.

[0049] Термин «иммуногенность» относится к способности вещества, такого как белок или полипептид, стимулировать иммунный ответ, т.е. стимулировать выработку антител, в частности ответы, которые вызывают гуморальные или стимулированные клеточно-опосредованные ответы.

[0050] Термин «ПВЧ» или «вирус ПВЧ» относится к папилломавирусам семейства Papillomaviridae, который представляет собой непокрытый ДНК-вирус, имеющий двухцепочечный ДНК-геном с замкнутой петлей размером около 8 т.п.н., который обычно можно разделить на три области: ① ранняя область (E), содержащая шесть открытых рамок считывания, кодирующих неструктурные белки, родственные E1, белки репликации, транскрипции и трансформации вирусов Е2, Е4-Е7, а также открытые рамки считывания Е3 и Е8; ② поздняя область (L) содержит рамку считывания, кодирующую основной капсидный белок L1 и минорный капсидный белок L2; ③ длинная регуляторная область (LCR) не кодирует какой-либо белок, но имеет точку начала репликации и множество сайтов связывания факторов транскрипции.

[0051] Термины «белок L1 ПВЧ» и «белок L2 ПВЧ» относятся к белкам, кодируемым поздней областью (L) генома ПВЧ и синтезируемых в среднем и позднем периоде инфекционного цикла ПВЧ. Белок L1 является основным белком капсида и имеет молекулярную массу 55-60 кДа. Белок L2 является минорным капсидным белком. Семьдесят два пентамера L1 образуют оболочку икосаэдрических частиц вируса ПВЧ, обертывая замкнутую двухцепочечную ДНК-микрохромосому. Белок L2 локализован на внутренней оболочке белка L1.

[0052] Термин «вирусоподобные частицы» представляет собой полую частицу, содержащую один или несколько структурных белков вируса без вирусной нуклеиновой кислоты.

[0053] Термин «концентрация вирусоподобных частиц папилломавируса любого отдельного типа» относится к содержанию вирусоподобных частиц папилломавируса любого отдельного типа в препарате, а термин «общая концентрация вирусоподобных частиц папилломавируса всех типов» представляет собой сумму концентраций вирусоподобных частиц папилломавируса каждого отдельного типа, включённых в препарат.

[0054] В одном варианте осуществления настоящего изобретения используют поливалентную иммуногенную композицию папилломавируса человека, описанную в патентной заявке PCT/CN2020/102601, поданной 17 июля 2020 г., при этом заявка PCT/CN2020/102601 целиком включена посредством ссылки в настоящее описание и формулу изобретения.

[0055] В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения препарат содержит 0,74 мг/мл вирусоподобных частиц папилломавируса, 1,0 мг/мл адъюванта фосфата алюминия, 18 мМ гистидинового буфера, 320 мМ хлорида натрия и рН 6,2. При этом вакцина содержит полисорбат 80 в концентрации не более 0,3 мг/мл за счёт остатков, образованных при приготовлении. Препарат обладает хорошей стабильностью и может стабильно храниться при температуре от 2 до 8 °C не менее 24 месяцев и при 25 °C не менее 16 недель.

[0056] Препараты согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены в жидкой форме или могут быть предоставлены в лиофилизированной форме. Лиофилизированный препарат может быть восстановлен перед введением.

ПРИМЕРЫ

[0057] Настоящее изобретение будет более полно понято со ссылкой на следующие примеры. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объём настоящего изобретения. Все процитированные документы, патенты и патентные заявки целиком включены в настоящий документ посредством ссылки.

[0058] В приведенных ниже примерах приготовление, характеристика и идентификация эффективности различных типов используемых вирусоподобных частиц папилломавируса описаны в патентной заявке PCT/CN2020/102601, поданной 17 июля 2020 г.

[0059] В следующих примерах использовали следующий метод детектирования:

[0060] 1) Анализ содержания антигена (иммуноферментный анализ (ИФА)

[0061] Положительный контроль (вирусоподобная частица папилломавируса человека, стандарт, источник: SinoCellTech Ltd., химерные ПВЧ типов 6, 16, 18, 31, 35, 30, 45, 51, 52 и 56, химерный белок L1 ПВЧ и белок L1 ПВЧ типа 33 и белок L1 ПВЧ типа 59, соответствующие последовательностям аминокислот SEQ ID NO:16-29, соответственно, такие же, как и ниже), и анализируемый образец полностью растворяли с использованием буфера для десорбции, служащего в качестве положительного контроля, и анализируемого образца.

[0062] Рекомбинантное антитело, нейтрализующее папилломавирус человека (источник: Sino Biological, Inc., как указано ниже), объединяли с твёрдофазным носителем с образованием твёрдофазного антитела. Разводили положительный контроль и детектируемый образец разбавителем образца, а затем объединяли с твёрдофазным антителом с образованием твёрдофазного комплекса антиген-антитело; затем добавляли антитело, меченное ферментом, и субстрат для проявления, и окрашивание продукта считывали при длине волны 450 нм. Строили линейную регрессию для концентрации ряда положительных контролей и соответствующего поглощения, подставляли значения поглощения анализируемого образца в уравнение линейной регрессии и получали содержание антигена в детектируемом образце (M. Shank-Retzlaff, F. Wang, T. Morley и др. Correlation between Mouse Potency and In Vitro Relative Potency for Human Papillomavirus Type 16 Virus-Like Particles and Gardasil Vaccine Samples. Human Vaccines, 1:5, 191-197).

[0063] 2) Анализ степени адсорбции (иммуноферментный анализ (ИФА)

[0064] Рекомбинантное антитело, нейтрализующее папилломавирус человека, объединяли с твёрдофазным носителем с образованием твёрдофазного антитела. Центрифугировали образец для обнаружения и брали супернатант в качестве анализируемого образца. Разбавляли положительный контроль и анализируемый образец соответственно разбавителем образца, а затем объединяли с твёрдофазным антителом с образованием твёрдофазного комплекса антиген-антитело; затем добавляли антитело, меченное ферментом, и субстрат для проявления, и окрашивание продукта считывали при длине волны 450 нм. Строили линейную регрессию для концентрации ряда положительных контролей и соответствующего поглощения, подставляли значения поглощения, измеренного с анализируемым образцом, в уравнение линейной регрессии для получения концентрации антигена в супернатанте и рассчитывали степени адсорбции образца для обнаружения в соответствии со следующим уравнением (Michael J. Caulfield, Li Shi, Su Wang и др. Effect of Alternative Aluminum Adjuvants on the Absorption and Immunogenicity of HPV16 L1 VLPs in Mice. Human Vaccines 3:4, 139-146).

[0065] Степень адсорбции (%) = (1 - концентрация антигена в супернатанте / концентрация антигена в анализируемом образце) %.

[0066] 3) Определение относительной активности in vitro, IVRP (IVRP)

[0067] Положительный контроль (14-валентная вакцина против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) контрольный продукт, полученный от SinoCellTech Ltd., с последовательностью, такой же, как последовательность белка в тестируемом образце), и анализируемый образец полностью растворяли с использованием буфера для десорбции и использовали в качестве положительного контроля и анализируемого образца. Рекомбинантное антитело, нейтрализующее вирус папилломы человека, разбавляли до конечной концентрации 2 мкг/мл, добавляли в 96-луночные планшеты по 100 мкл/лунку, планшеты постукивали для смешивания образцов, и образцы покрывали в течение ночи при 4 °C; планшеты однократно промывали промывочным раствором в дозе 200 мкл/лунку и сушили ИФА-планшет. Затем планшет для ИФА блокировали раствором для блокирования в количестве 300 мкл на лунку в течение одного часа при комнатной температуре. Образцы дважды промывали промывочным раствором из расчёта 300 мкл на лунку, и в каждую лунку добавляли по 100 мкл обработанного контроля (буферного раствора, соответствующего анализируемому образцу), положительного контроля и анализируемого образца и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После того, как планшеты трижды промывали промывочным раствором в количестве 200 мкл на лунку, добавляли разбавленное рекомбинантное антитело, нейтрализующее папилломавирус человека, меченное ферментом, в количестве 100 мкл на лунку. После инкубации при комнатной температуре в течение 1 ч планшеты промывали промывочным раствором по 200 мкл на лунку три раза, добавляли проявляющий раствор по 200 мкл на лунку и помещали при комнатной температуре на 20±5 мин. Реакцию останавливали добавлением стоп-раствора в количестве 50 мкл/лунку; поглощение при 450 нм определяли устройством для считывания микропланшетов. Данные обрабатывали с использованием компьютерной программы Origin или метода подгонки с четырьмя параметрами, принимая концентрацию положительного контроля или анализируемого образца за ось абсцисс и среднее поглощение за ординату для получения EC₅₀ анализируемого образца и положительного контроля, и делили EC₅₀ анализируемого образца на EC₅₀ положительного контроля для получения относительной активности анализируемого образца in vitro (M. Shank-Retzlaff, F. Wang, T. Morley и др. Correlation between Mouse Potency and In Vitro Relative Potency for Human Papillomavirus Type 16 Virus-Like Particles and Gardasil Vaccine Samples. Human Vaccines, 1:5, 191-197).

[0068] Пример 1: Скрининговое исследование концентрации сурфактанта

[0069] Состав препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса согласно настоящему Примеру указан в следующей таблице:

Таблица 1. Препараты различных концентраций сурфактанта Номер состава Вирусоподобная частица папилломавируса Адъювант фосфата алюминия Гистидиновый буфер NaCl Полисорбат 80 pH F1 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мM 320 мМ 0,00 вес.% 6,5 F2 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мM 320 мМ 0,02 вес.% 6,5

[0070] Способ приготовления препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса:

[0071] Брали определённое количество вирусоподобных частиц ПВЧ типа 18, соответствующих препарату, а затем смешивали его с адъювантом на основе фосфата алюминия и адсорбировали в течение ночи при 4 °C, так чтобы pH, соответствующие концентрации вирусоподобных частиц папилломавируса, адъювант фосфата алюминия, гистидина, хлорида натрия и полисорбата 80 в составе препарата вакцины с вирусоподобными частицами папилломавируса, соответственно, соответствовали требованиям Таблицы 1, и дозировали его в аликвотах. Маркировали его соответствующими номерами, помещали образцы в инкубатор при 37 °С и доставали для анализа степени адсорбции и содержания антигена на 0-й неделе, а также для анализа содержания антигена на 1-й, 2-й и 4-й неделях.

[0072] Аналитический метод исследования:

[0073] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте на основе фосфата алюминия, отделяют центрифугированием, а их содержание анализируют для расчёта степени адсорбции.

[0074] Анализ содержания антигена: принцип обнаружения заключается в том, что содержание активного антигена, способного связываться с рекомбинантным антителом, нейтрализующим папилломавирус человека, измеряют с помощью ИФА, и сравнивают стабильность каждого препарата путём сравнения соотношения содержания активного антигена в каждый момент времени с моментом T0. Чем выше соотношение, тем выше содержание активного антигена в препарате и тем лучше сохраняется его активность.

[0075] Результаты испытаний приведены в Таблицах 2-3 и на Фиг. 1-2.

Таблица 2. Степень адсорбции препарата вирусоподобных частиц ПВЧ18 Номер %ВПЧ ПВЧ18, связавшихся с адъювантом на основе алюминия F1 99,8 F2 99,9

Таблица 3. Содержание антигена в препарате вирусоподобной частицы ПВЧ18 Момент времени Содержание ВПЧ ПВЧ18, в процентах к T0, % F1 F2 T₀ 100 100 37 °C_1W 87,9 88,2 37 °C_2W 84,8 85,3 37 °C_4W 54,5 55,9

[0076] Результаты испытаний показали, что степень адсорбции обоих вакцинных препаратов вирусоподобных частиц папилломавируса была выше 99%, и не было существенной разницы в изменениях содержания антигена между F1 и F2, то есть стабильности F1 и F2 были сопоставимыми.

[0077] Пример 2: Скрининговое исследование рН

[0078] Состав препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса согласно настоящему примеру приведен в следующей Таблице:

Таблица 4. Препараты с различными pH Номер композиции Вирусоподобная частица папилломавируса Адъювант фосфата алюминия Гистидиновый буфер NaCl Полисорбат 80 pH F1 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мМ 320 мМ 0,00 вес.% 5,9 F2 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мМ 320 мМ 0,00 вес.% 6,2 F3 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мМ 320 мМ 0,00 вес.% 6,5

[0079] Способ приготовления препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса:

[0080] Брали определённое количество вирусоподобных частиц ПВЧ 18, соответствующих препарату, а затем смешивали его с адъювантом фосфата алюминия и адсорбировали в течение ночи при 4 °С, так чтобы рН, соответствующие концентрации вирусоподобных частиц папилломавируса, адъювант фосфата алюминия, гистидина, хлорида натрия и полисорбата 80 в препарате вакцины с вирусоподобными частицами против папилломавируса соответствовали требованиям Таблицы 4, дозировали его в аликвотах. Маркировали его соответствующими номерами, помещали образцы в инкубатор при 37 °С и доставали для анализа степени адсорбции и содержания антигена на 0-й неделе, а также для анализа содержания антигена на 1-й, 2-й и 4-й неделях.

[0081] Аналитический метод исследования:

[0082] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте фосфата алюминия, получают центрифугированием и анализируют их содержание для расчёта степени адсорбции.

[0083] Анализ содержания антигена: принцип обнаружения заключается в том, что содержание активного антигена, способного связываться с рекомбинантным антителом, нейтрализующим папилломавирус человека, измеряют с помощью ИФА, и сравнивают стабильность каждого препарата путём сравнения соотношения содержания активного антигена в каждом момент времени с моментом T0. Чем выше соотношение, тем выше содержание активного антигена в препарате и тем лучше сохраняется активность.

[0084] Результаты испытаний приведены в Таблицах 5-6 и на Фиг. 3-4.

Таблица 5. Степень адсорбции препарата вирусоподобных частиц ПВЧ18 Номер %ВПЧ ПВЧ18, связавшихся с адъювантом на основе алюминия F1 99,4 F2 99,4 F3 99,8

Таблица 6. Содержание антигена в препарате вирусоподобных частиц ПВЧ18 Момент времени Содержание ВПЧ ПВЧ18, в процентах к T0, % F1 F2 F3 T₀ 100 100 100 37 °C_1W 93,5 100 87,9 37 °C_2W 87,1 96,6 84,8 37 °C_4W 90,3 82,8 54,5

[0085] Результаты испытаний показали, что степень адсорбции трёх вакцинных препаратов вирусоподобных частиц папилломавируса была выше 99%, а тенденции изменения содержания антигена вакцин вирусоподобных частиц папилломавируса в F1 и F2 были лучше, чем у препарата F3, что то есть стабильность F1 и F2 была лучше, чем у F3.

[0086] Пример 3: Скрининговое исследование концентрации регулятора осмотического давления

[0087] Состав вакцинного препарата вирусоподобных частиц папилломавируса согласно настоящему примеру приведен в следующей Таблице:

Таблица 7. Препараты с различными концентрациям регуляторов осмотического давления Номер состава Вирусоподобная частица папилломавируса Адъювант фосфата алюминия Гистидиновый буфер NaCl Полисорбат 80 pH F1 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мM 320 мM 0,00 вес.% 6,2 F2 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мM 150 мM 0,00 вес.% 6,2

[0088] Способ приготовления препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса:

[0089] Брали определённое количество вирусоподобных частиц ПВЧ 18, соответствующих препарату, а затем смешивали его с адъювантом фосфата алюминия и адсорбировали в течение ночи при 4 °C, так чтобы рН, соответствующие концентрации вирусоподобных частиц папилломавируса, адъювант фосфата алюминия, гистидина, хлорида натрия и полисорбата 80 в препарате вакцины с вирусоподобными частицами против папилломавируса, соответствовали требованиям Таблицы 7, дозировали его в аликвотах. Маркировали его соответствующими номерами, помещали образцы в инкубатор при 37 °С и доставали для анализа степени адсорбции и содержания антигена на 0-й неделе, а также для анализа содержания антигена на 1-й, 2-й и 4-й неделях.

[0090] Аналитический метод исследования:

[0091] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте фосфата алюминия, отделяют центрифугированием и анализируют их содержание для расчёта степени адсорбции.

[0092] Анализ содержания антигена: принцип обнаружения заключается в том, что содержание активного антигена, способного связываться с рекомбинантным антителом, нейтрализующим папилломавирус человека, измеряют с помощью ИФА, и стабильность каждого препарата сравнивают путём сравнения соотношения содержания активного антигена в каждый момент времени с моментом T0. Чем выше соотношение, тем выше содержание активного антигена в препарате и тем лучше сохраняется активность.

[0093] Результаты испытаний приведены в Таблицах 8-9 и на Фиг. 5-6.

Таблица 8. Степень адсорбции препарата вирусоподобных частиц ПВЧ18 Номер %ВПЧ ПВЧ18, связавшихся с адъювантом на основе алюминия F1 99,4 F2 99,6

Таблица 9. Содержание антигена в препарате вирусоподобных частиц ПВЧ18 Момент времени Содержание ВПЧ ПВЧ18, в процентах к T0, % F1 F2 T₀ 100 100 37 °C_1W 87,9 88,2 37 °C_2W 84,8 85,3 37 °C_4W 54,5 55,9

[0094] Результаты испытаний показали, что степень адсорбции двух препаратов вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса превышала 99%. Не было существенной разницы в изменении содержания активного антигена в препаратах F1 и F2 через 4 недели при 37 °C, то есть стабильность F1 и F2 была сопоставима.

[0095] Пример 4: скрининговое исследование концентрации буфера

[0096] Состав препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса согласно настоящему примеру приведён в следующей Таблице.:

Таблица 10. Препараты с различными концентрациями буфера Номер состава Вирусоподобная частица папилломавируса Адъювант фосфата алюминия Гистидиновый буфер NaCl Полисорбат 80 pH F1 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 10 мM 320 мM 0,00 вес.% 6,2 F2 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 18 мM 320 мM 0.00 вес.% 6,2 F3 0,74 мг/мл 1,0 мг/мл 26 мM 320 мM 0.00 вес.% 6,2

[0097] Способ приготовления препарата вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса:

[0098] Брали определённое количество вирусоподобных частиц ПВЧ 18, соответствующих препарату, а затем смешивали его с адъювантом фосфата алюминия и адсорбировали в течение ночи при 4 °C, так чтобы рН, соответствующие концентрации вирусоподобных частиц папилломавируса, адъюванта фосфата алюминия, гистидина, хлорида натрия и полисорбата 80 в препарат вакцины вирусоподобных частиц против папилломавируса соответствовали требованиям Таблицы 10, дозировали его в аликвотах. Маркировали его соответствующими номерами, помещали образцы в инкубатор при 37 °С и доставали для анализа степени адсорбции и содержания антигена на 0-й неделе, а также для анализа содержания антигена на 1-й, 2-й и 4-й неделях.

[0099] Аналитический метод исследования:

[00100] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте фосфата алюминия, отделяют центрифугированием, и их содержание анализируют для расчёта степени адсорбции.

[00101] Анализ содержания антигена: принцип обнаружения заключается в том, что содержание активного антигена, способного связываться с рекомбинантным антителом, нейтрализующим папилломавирус человека, измеряют с помощью ИФА, и сравнивают стабильность каждого препарата путём сравнения соотношения содержания активного антигена в каждый момент времени с моментом T0. Чем выше соотношение, тем выше содержание активного антигена в препарате и тем лучше сохраняется активность.

[00102] Результаты испытаний приведены в Таблицах 11-12 и на Фиг. 7-8.

Таблица 11. Степень адсорбции препарата вирусоподобных частиц ПВЧ18 Номер %ВПЧ ПВЧ18, связавшихся с адъювантом на основе алюминия F1 99,6 F2 99,4 F3 99,6

Таблица 12 Содержание антигена в препарате вирусоподобных частиц ПВЧ18 Момент времени Содержание ВПЧ ПВЧ18, в процентах к T0, % F1 F2 F3 T₀ 100 100 100 37°C_1W 96,6 100 76,5 37 °C_2W 96,6 96,6 70,6 37 °C_4W 89,7 82,8 70,6

[00103] Результаты испытаний показали, что степень адсорбции трёх вакцинных препаратов вирусоподобных частиц папилломавируса была выше 99%, а тенденции изменения содержания антигена в вакцинах вирусоподобных частиц папилломавируса в F1 и F2 были лучше, чем у препарата F3, что то есть стабильность F1 и F2 была лучше, чем у F3.

[00104] Пример 5: Исследование для подтверждения состава каждого отдельного типа (тип 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) вирусоподобных частиц вакцины против папилломавируса

[00105] Каждый отдельный тип (тип 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) вакцинных препаратов вирусоподобных частиц папилломавируса (препарат: 0,74 мг/мл вирусоподобных частиц папилломавируса +1,0 мг/мл адъюванта фосфата алюминия +18 мМ гистидиновый буфер +320 мМ хлорид натрия при рН 6,2) подвергали мониторингу стабильности при 2-8 °С, соответственно. При этом вакцина содержала полисорбат 80 в концентрации не более 0,3мг/мл за счёт остатков, образовавшихся в процессе получения препарата. Точки времени мониторинга составляли 3 м (3 месяца), 6 м (6 месяцев), 9 м (9 месяцев) и 12 м (12 месяцев), при этом контролировали степень адсорбции и относительную активность in vitro.

[00106] Аналитический метод исследования:

[00107] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте фосфата алюминия, отделяют центрифугированием, и их содержание анализируют для расчёта степени адсорбции.

[00108] Относительная активность in vitro: принцип обнаружения этого метода заключается в определении ЕС₅₀ анализируемого образца и положительного контроля с помощью рекомбинантного антитела, нейтрализующего папилломавирус человека, соответственно, а затем в расчёте его процентного отношения ЕС₅₀. Чем выше значение, тем выше относительная эффективность in vitro и выше качество тестируемого образца.

[00109] Результаты экспериментов показаны в Таблица 13.

[00110] Экспериментальные результаты демонстрируют, что каждый отдельный тип препаратов вакцины вирусоподобных частиц папилломавируса, раскрытых в настоящем изобретении, обладает хорошей стабильностью и может стабильно храниться в течение по меньшей мере 12 месяцев при температуре 2-8 °C.

Таблица 13. Данные стабильности всех 14 отдельных типов (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) вирусоподобных частиц папилломавируса в жидкой композиции с адсорбцией на адъюванте.

Тип вирусоподобной частицы папилломавируса Степень адсорбции, % Относительная активность
in vitro, % T0 4℃-3 м 4℃-6 м 4℃-9 м 4℃-12 м T0 4℃-3 м 4℃-6 м 4℃-9 м 4℃-12 м 6 98 99 99 100 >99 101 117 99 116 113 11 99 100 100 >99 >99 96 113 108 143 113 16 >99 >99 >99 >99 >99 92 116 100 130 97 18 >99 >99 >99 >99 >99 86 110 106 97 109 31 >99 >99 >99 >99 >99 109 108 98 113 92 33 >99 >99 >99 >99 >99 96 113 107 108 103 35 >99 >99 >99 >99 >99 85 86 91 88 97 39 >99 >99 >99 >99 >99 101 110 109 105 102 45 99 >99 >99 >99 >99 88 119 115 107 120 51 >99 >99 >99 >99 >99 94 118 98 110 117 52 >99 >99 >99 >99 >99 90 120 104 103 106 56 >99 >99 >99 >99 >99 90 108 99 92 101 58 >99 >99 >99 >99 >99 97 98 106 113 108 59 >99 >99 >99 >99 >99 96 104 106 114 115

[00111] Пример 6. Получение и подтверждение состава 14-валентной вакцины против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)

[00112] Способ получения 14-валентной вакцины против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59):

[00113] Каждый отдельный тип (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) препарата вакцины вирусоподобной частицы папилломавируса (состав: 0,74 мг/мл вирусоподобной частицы папилломавируса + 1,0 мг/мл адъюванта фосфата алюминия + 18мМ гистидиновый буфер + 320мМ хлорид натрия, значение рН: 6,2), соответственно, брали и смешивали в определённом объёмном соотношении (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 = 1,5:2:3:2:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1) для получения полуфабриката 14-валентной вакцины против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) с соответствующими концентрациями 0,06 мг/мл, 0,08 мг/мл, 0,12 мг/мл, 0,08 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,04 мг/мл каждого типа вирусоподобных частиц, соответственно; затем разливали во флаконы с пенициллином, которые затем закупоривали, закрывали крышкой и маркировали для приготовления рекомбинантной 14-валентной вакцины против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59), при этом вакцина содержала полисорбат 80 в концентрации не более 0,3 мг/мл за счет, полученных в процессе получения препарата. Затем проводили мониторинг стабильности при 2-8 °C (моменты времени 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца) и 25±2 °C (моменты времени 2 недели, 4 недели, 8 недель и 16 недель), и контролировали относительную эффективность и степень адсорбции in vitro.

[00114] Аналитический метод исследования:

[00115] Анализ степени адсорбции: принцип обнаружения заключается в том, что антигены, не адсорбированные на адъюванте фосфата алюминия, отделяют центрифугированием, и их содержание анализируют для расчёта степени адсорбции.

[00116] Анализ содержания антигена: принцип обнаружения заключается в том, что содержание активного антигена, способного связываться с рекомбинантным антителом, нейтрализующим папилломавирус человека, измеряют с помощью ИФА, и сравнивают стабильность каждого препарата путём сравнения соотношения содержания активного антигена в каждый момент времени с моментом T0. Чем выше соотношение, тем выше содержание активного антигена в препарате и тем лучше сохраняется активность.

[00117] Результаты эксперимента приведены в Таблицах 14-17.

[00118]

[00119] Результаты эксперимента показывают, что 14-валентная вакцина против папилломавируса человека (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59), раскрытая в настоящем изобретении, обладает хорошей стабильностью и может стабильно храниться не менее 24 месяцев при температуре 2 - 8 °С и не менее 16 недель при температуре 25 °С.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

SEQ ID NO Описание последова-тельности Последовательность аминокислот или нуклеиновых кислот SEQ ID No: 1 Последова-тельность аминокислот 474-499 белка L1 ПВЧ типа 33 KAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 2 Последова-тельность аминокислот 469-499 белка L1 ПВЧ типа 33 LQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 3 Последова-тельность аминокислот 471-508 белка L1 ПВЧ типа 59 LQLGARPKPTIGPRKRAAPAPTSTPSPKRVKRRKSSRK SEQ ID No: 4 Последова-тельность аминокислот 1-469 белка L1 ПВЧ типа 6 MWRPSDSTVYVPPPNPVSKVVATDAYVTRTNIFYHASSSRLLAVGHPYFSIKRANKTVVPKVSGYQYRVFKVVLPDPNKFALPDSSLFDPTTQRLVWACTGLEVGRGQPLGVGVSGHPFLNKYDDVENSGSGGNPGQDNRVNVGMDYKQTQLCMVGCAPPLGEHWGKGKQCTNTPVQAGDCPPLELITSVIQDGDMVDTGFGAMNFADLQTNKSDVPIDICGTTCKYPDYLQMAADPYGDRLFFFLRKEQMFARHFFNRAGEVGEPVPDTLIIKGSGNRTSVGSSIYVNTPSGSLVSSEAQLFNKPYWLQKAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCASVTTSSTYTNSDYKEYMRHVEEYDLQFIFQLCSITLSAEVMAYIHTMNPSVLEDWNFGLSPPPNGTLEDTYRYVQSQAITCQKPTPEKEKPDPYKNLSFWEVNLKEKFSSELDQYPLGRKFLLQSGY SEQ ID No: 5 Последова-тельность аминокислот 1-470 белка L1 ПВЧ типа 11 MWRPSDSTVYVPPPNPVSKVVATDAYVKRTNIFYHASSSRLLAVGHPYYSIKKVNKTVVPKVSGYQYRVFKVVLPDPNKFALPDSSLFDPTTQRLVWACTGLEVGRGQPLGVGVSGHPLLNKYDDVENSGGYGGNPGQDNRVNVGMDYKQTQLCMVGCAPPLGEHWGKGTQCSNTSVQNGDCPPLELITSVIQDGDMVDTGFGAMNFADLQTNKSDVPLDICGTVCKYPDYLQMAADPYGDRLFFYLRKEQMFARHFFNRAGTVGEPVPDDLLVKGGNNRSSVASSIYVHTPSGSLVSSEAQLFNKPYWLQKAQGHNNGICWGNHLFVTVVDTTRSTNMTLCASVSKSATYTNSDYKEYMRHVEEFDLQFIFQLCSITLSAEVMAYIHTMNPSVLEDWNFGLSPPPNGTLEDTYRYVQSQAITCQKPTPEKEKQDPYKDMSFWEVNLKEKFSSELDQFPLGRKFLLQSGY SEQ ID No: 6 Последова-тельность аминокислот 1-474 белка L1 ПВЧ типа 16 MSLWLPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVARTNIYYHAGTSRLLAVGHPYFPIKKPNNNKILVPKVSGLQYRVFRIHLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGHPLLNKLDDTENASAYAANAGVDNRECISMDYKQTQLCLIGCKPPIGEHWGKGSPCTNVAVNPGDCPPLELINTVIQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSEVPLDICTSICKYPDYIKMVSEPYGDSLFFYLRREQMFVRHLFNRAGAVGENVPDDLYIKGSGSTANLASSNYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSLCAAISTSETTYKNTNFKEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNSTILEDWNFGLQPPPGGTLEDTYRFVTSQAIACQKHTPPAPKEDPLKKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGL SEQ ID No: 7 Последова-тельность аминокислот 1-470 белка L1 ПВЧ типа 18 MALWRPSDNTVYLPPPSVARVVNTDDYVTRTSIFYHAGSSRLLTVGNPYFRVPAGGGNKQDIPKVSAYQYRVFRVQLPDPNKFGLPDTSIYNPETQRLVWACAGVEIGRGQPLGVGLSGHPFYNKLDDTESSHAATSNVSEDVRDNVSVDYKQTQLCILGCAPAIGEHWAKGTACKSRPLSQGDCPPLELKNTVLEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSADPYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGTMGDTVPQSLYIKGTGMRASPGSCVYSPSPSGSIVTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGVCWHNQLFVTVVDTTRSTNLTICASTQSPVPGQYDATKFKQYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTADVMSYIHSMNSSILEDWNFGVPPPPTTSLVDTYRFVQSVAITCQKDAAPAENKDPYDKLKFWNVDLKEKFSLDLDQYPLGRKFL SEQ ID No: 8 Последова-тельность аминокислот 1-475 белка L1 ПВЧ типа 31 MSLWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVTRTNIYYHAGSARLLTVGHPYYSIPKSDNPKKIVVPKVSGLQYRVFRVRLPDPNKFGFPDTSFYNPETQRLVWACVGLEVGRGQPLGVGISGHPLLNKFDDTENSNRYAGGPGTDNRECISMDYKQTQLCLLGCKPPIGEHWGKGSPCSNNAITPGDCPPLELKNSVIQDGDMVDTGFGAMDFTALQDTKSNVPLDICNSICKYPDYLKMVAEPYGDTLFFYLRREQMFVRHFFNRSGTVGESVPTDLYIKGSGSTATLANSTYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWMQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSVCAAIANSDTTFKSSNFKEYLRHGEEFDLQFIFQLCKITLSADIMTYIHSMNPAILEDWNFGLTTPPSGSLEDTYRFVTSQAITCQKSAPQKPKEDPFKDYVFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGY SEQ ID No: 9 Последова-тельность аминокислот 1-472 белка L1 ПВЧ типа 35 MSLWRSNEATVYLPPVSVSKVVSTDEYVTRTNIYYHAGSSRLLAVGHPYYAIKKQDSNKIAVPKVSGLQYRVFRVKLPDPNKFGFPDTSFYDPASQRLVWACTGVEVGRGQPLGVGISGHPLLNKLDDTENSNKYVGNSGTDNRECISMDYKQTQLCLIGCRPPIGEHWGKGTPCNANQVKAGECPPLELLNTVLQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSDVPLDICSSICKYPDYLKMVSEPYGDMLFFYLRREQMFVRHLFNRAGTVGETVPADLYIKGTTGTLPSTSYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWSNQLFVTVVDTTRSTNMSVCSAVSSSDSTYKNDNFKEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNPSILEDWNFGLTPPPSGTLEDTYRYVTSQAVTCQKPSAPKPKDDPLKNYTFWEVDLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGL SEQ ID No: 10 Последова-тельность аминокислот 1-469 белка L1 ПВЧ типа 39 MAMWRSSDSMVYLPPPSVAKVVNTDDYVTRTGIYYYAGSSRLLTVGHPYFKVGMNGGRKQDIPKVSAYQYRVFRVTLPDPNKFSIPDASLYNPETQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGHPLYNRQDDTENSPFSSTTNKDSRDNVSVDYKQTQLCIIGCVPAIGEHWGKGKACKPNNVSTGDCPPLELVNTPIEDGDMIDTGYGAMDFGALQETKSEVPLDICQSICKYPDYLQMSADVYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRGGMVGDAIPAQLYIKGTDIRANPGSSVYCPSPSGSMVTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGICWHNQLFLTVVDTTRSTNFTLSTSIESSIPSTYDPSKFKEYTRHVEEYDLQFIFQLCTVTLTTDVMSYIHTMNSSILDNWNFAVAPPPSASLVDTYRYLQSAAITCQKDAPAPEKKDPYDGLKFWNVDLREKFSLELDQFPLGRKFL SEQ ID No: 11 Последова-тельность аминокислот 1-478 белка L1 ПВЧ типа 45 MALWRPSDSTVYLPPPSVARVVNTDDYVSRTSIFYHAGSSRLLTVGNPYFRVVPSGAGNKQAVPKVSAYQYRVFRVALPDPNKFGLPDSTIYNPETQRLVWACVGMEIGRGQPLGIGLSGHPFYNKLDDTESAHAATAVITQDVRDNVSVDYKQTQLCILGCVPAIGEHWAKGTLCKPAQLQPGDCPPLELKNTIIEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSADPYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGVMGDTVPTDLYIKGTSANMRETPGSCVYSPSPSGSITTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGICWHNQLFVTVVDTTRSTNLTLCASTQNPVPNTYDPTKFKHYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTAEVMSYIHSMNSSILENWNFGVPPPPTTSLVDTYRFVQSVAVTCQKDTTPPEKQDPYDKLKFWTVDLKEKFSSDLDQYPLGRKFLVQAGL SEQ ID No: 12 Последова-тельность аминокислот 1-474 белка L1 ПВЧ типа 51 MALWRTNDSKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPIPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLVGVGEDIPNDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGV SEQ ID No: 13 Последова-тельность аминокислот 1-478 белка L1 ПВЧ типа 52 MSVWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVSRTSIYYYAGSSRLLTVGHPYFSIKNTSSGNGKKVLVPKVSGLQYRVFRIKLPDPNKFGFPDTSFYNPETQRLVWACTGLEIGRGQPLGVGISGHPLLNKFDDTETSNKYAGKPGIDNRECLSMDYKQTQLCILGCKPPIGEHWGKGTPCNNNSGNPGDCPPLQLINSVIQDGDMVDTGFGCMDFNTLQASKSDVPIDICSSVCKYPDYLQMASEPYGDSLFFFLRREQMFVRHFFNRAGTLGDPVPGDLYIQGSNSGNTATVQSSAFFPTPSGSMVTSESQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCAEVKKESTYKNENFKEYLRHGEEFDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHKMDATILEDWQFGLTPPPSASLEDTYRFVTSTAITCQKNTPPKGKEDPLKDYMFWEVDLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGL SEQ ID No: 14 Последова-тельность аминокислот 1-467 белка L1 ПВЧ типа 56 MATWRPSENKVYLPPTPVSKVVATDSYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVTKDNTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDTNIYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTESSNLANNNVIEDSRDNISVDGKQTQLCIVGCTPAMGEHWTKGAVCKSTQVTTGDCPPLALINTPIEDGDMIDTGFGAMDFKVLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGKVGETIPAELYLKGSNGREPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTISTATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLSAEVMAYLHNMNANLLEDWNIGLSPPVATSLEDKYRYVRSTAITCQREQPPTEKQDPLAKYKFWDVNLQDSFSTDLDQFPLGRKFL SEQ ID No: 15 Последова-тельность аминокислот 1-473 белка L1 ПВЧ типа 58 MSVWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVSRTSIYYYAGSSRLLAVGNPYFSIKSPNNNKKVLVPKVSGLQYRVFRVRLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGLEIGRGQPLGVGVSGHPYLNKFDDTETSNRYPAQPGSDNRECLSMDYKQTQLCLIGCKPPTGEHWGKGVACNNNAAATDCPPLELFNSIIEDGDMVDTGFGCMDFGTLQANKSDVPIDICNSTCKYPDYLKMASEPYGDSLFFFLRREQMFVRHFFNRAGKLGEAVPDDLYIKGSGNTAVIQSSAFFPTPSGSIVTSESQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCTEVTKEGTYKNDNFKEYVRHVEEYDLQFVFQLCKITLTAEIMTYIHTMDSNILEDWQFGLTPPPSASLQDTYRFVTSQAITCQKTAPPKEKEDPLNKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQSGL SEQ ID No: 16 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 6 MWRPSDSTVYVPPPNPVSKVVATDAYVTRTNIFYHASSSRLLAVGHPYFSIKRANKTVVPKVSGYQYRVFKVVLPDPNKFALPDSSLFDPTTQRLVWACTGLEVGRGQPLGVGVSGHPFLNKYDDVENSGSGGNPGQDNRVNVGMDYKQTQLCMVGCAPPLGEHWGKGKQCTNTPVQAGDCPPLELITSVIQDGDMVDTGFGAMNFADLQTNKSDVPIDICGTTCKYPDYLQMAADPYGDRLFFFLRKEQMFARHFFNRAGEVGEPVPDTLIIKGSGNRTSVGSSIYVNTPSGSLVSSEAQLFNKPYWLQKAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCASVTTSSTYTNSDYKEYMRHVEEYDLQFIFQLCSITLSAEVMAYIHTMNPSVLEDWNFGLSPPPNGTLEDTYRYVQSQAITCQKPTPEKEKPDPYKNLSFWEVNLKEKFSSELDQYPLGRKFLLQSGYKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 17 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 11 MWRPSDSTVYVPPPNPVSKVVATDAYVKRTNIFYHASSSRLLAVGHPYYSIKKVNKTVVPKVSGYQYRVFKVVLPDPNKFALPDSSLFDPTTQRLVWACTGLEVGRGQPLGVGVSGHPLLNKYDDVENSGGYGGNPGQDNRVNVGMDYKQTQLCMVGCAPPLGEHWGKGTQCSNTSVQNGDCPPLELITSVIQDGDMVDTGFGAMNFADLQTNKSDVPLDICGTVCKYPDYLQMAADPYGDRLFFYLRKEQMFARHFFNRAGTVGEPVPDDLLVKGGNNRSSVASSIYVHTPSGSLVSSEAQLFNKPYWLQKAQGHNNGICWGNHLFVTVVDTTRSTNMTLCASVSKSATYTNSDYKEYMRHVEEFDLQFIFQLCSITLSAEVMAYIHTMNPSVLEDWNFGLSPPPNGTLEDTYRYVQSQAITCQKPTPEKEKQDPYKDMSFWEVNLKEKFSSELDQFPLGRKFLLQSGYKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 18 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 16 MSLWLPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVARTNIYYHAGTSRLLAVGHPYFPIKKPNNNKILVPKVSGLQYRVFRIHLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGHPLLNKLDDTENASAYAANAGVDNRECISMDYKQTQLCLIGCKPPIGEHWGKGSPCTNVAVNPGDCPPLELINTVIQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSEVPLDICTSICKYPDYIKMVSEPYGDSLFFYLRREQMFVRHLFNRAGAVGENVPDDLYIKGSGSTANLASSNYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSLCAAISTSETTYKNTNFKEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNSTILEDWNFGLQPPPGGTLEDTYRFVTSQAIACQKHTPPAPKEDPLKKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 19 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 18 MALWRPSDNTVYLPPPSVARVVNTDDYVTRTSIFYHAGSSRLLTVGNPYFRVPAGGGNKQDIPKVSAYQYRVFRVQLPDPNKFGLPDTSIYNPETQRLVWACAGVEIGRGQPLGVGLSGHPFYNKLDDTESSHAATSNVSEDVRDNVSVDYKQTQLCILGCAPAIGEHWAKGTACKSRPLSQGDCPPLELKNTVLEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSADPYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGTMGDTVPQSLYIKGTGMRASPGSCVYSPSPSGSIVTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGVCWHNQLFVTVVDTTRSTNLTICASTQSPVPGQYDATKFKQYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTADVMSYIHSMNSSILEDWNFGVPPPPTTSLVDTYRFVQSVAITCQKDAAPAENKDPYDKLKFWNVDLKEKFSLDLDQYPLGRKFLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 20 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 31 MSLWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVTRTNIYYHAGSARLLTVGHPYYSIPKSDNPKKIVVPKVSGLQYRVFRVRLPDPNKFGFPDTSFYNPETQRLVWACVGLEVGRGQPLGVGISGHPLLNKFDDTENSNRYAGGPGTDNRECISMDYKQTQLCLLGCKPPIGEHWGKGSPCSNNAITPGDCPPLELKNSVIQDGDMVDTGFGAMDFTALQDTKSNVPLDICNSICKYPDYLKMVAEPYGDTLFFYLRREQMFVRHFFNRSGTVGESVPTDLYIKGSGSTATLANSTYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWMQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSVCAAIANSDTTFKSSNFKEYLRHGEEFDLQFIFQLCKITLSADIMTYIHSMNPAILEDWNFGLTTPPSGSLEDTYRFVTSQAITCQKSAPQKPKEDPFKDYVFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGYKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 21 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 35 MSLWRSNEATVYLPPVSVSKVVSTDEYVTRTNIYYHAGSSRLLAVGHPYYAIKKQDSNKIAVPKVSGLQYRVFRVKLPDPNKFGFPDTSFYDPASQRLVWACTGVEVGRGQPLGVGISGHPLLNKLDDTENSNKYVGNSGTDNRECISMDYKQTQLCLIGCRPPIGEHWGKGTPCNANQVKAGECPPLELLNTVLQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSDVPLDICSSICKYPDYLKMVSEPYGDMLFFYLRREQMFVRHLFNRAGTVGETVPADLYIKGTTGTLPSTSYFPTPSGSMVTSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWSNQLFVTVVDTTRSTNMSVCSAVSSSDSTYKNDNFKEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNPSILEDWNFGLTPPPSGTLEDTYRYVTSQAVTCQKPSAPKPKDDPLKNYTFWEVDLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 22 Последова- тельность аминокислот химерного ПВЧ типа 39 Белка L1 MAMWRSSDSMVYLPPPSVAKVVNTDDYVTRTGIYYYAGSSRLLTVGHPYFKVGMNGGRKQDIPKVSAYQYRVFRVTLPDPNKFSIPDASLYNPETQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGHPLYNRQDDTENSPFSSTTNKDSRDNVSVDYKQTQLCIIGCVPAIGEHWGKGKACKPNNVSTGDCPPLELVNTPIEDGDMIDTGYGAMDFGALQETKSEVPLDICQSICKYPDYLQMSADVYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRGGMVGDAIPAQLYIKGTDIRANPGSSVYCPSPSGSMVTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGICWHNQLFLTVVDTTRSTNFTLSTSIESSIPSTYDPSKFKEYTRHVEEYDLQFIFQLCTVTLTTDVMSYIHTMNSSILDNWNFAVAPPPSASLVDTYRYLQSAAITCQKDAPAPEKKDPYDGLKFWNVDLREKFSLELDQFPLGRKFLLQLGARPKPTIGPRKRAAPAPTSTPSPKRVKRRKSSRK SEQ ID No: 23 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 45 MALWRPSDSTVYLPPPSVARVVNTDDYVSRTSIFYHAGSSRLLTVGNPYFRVVPSGAGNKQAVPKVSAYQYRVFRVALPDPNKFGLPDSTIYNPETQRLVWACVGMEIGRGQPLGIGLSGHPFYNKLDDTESAHAATAVITQDVRDNVSVDYKQTQLCILGCVPAIGEHWAKGTLCKPAQLQPGDCPPLELKNTIIEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSADPYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGVMGDTVPTDLYIKGTSANMRETPGSCVYSPSPSGSITTSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGICWHNQLFVTVVDTTRSTNLTLCASTQNPVPNTYDPTKFKHYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTAEVMSYIHSMNSSILENWNFGVPPPPTTSLVDTYRFVQSVAVTCQKDTTPPEKQDPYDKLKFWTVDLKEKFSSDLDQYPLGRKFLVQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 24 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 51 MALWRTNDSKVYLPPAPVSRIVNTEEYITRTGIYYYAGSSRLITLGHPYFPIPKTSTRAAIPKVSAFQYRVFRVQLPDPNKFGLPDPNLYNPDTDRLVWGCVGVEVGRGQPLGVGLSGHPLFNKYDDTENSRIANGNAQQDVRDNTSVDNKQTQLCIIGCAPPIGEHWGIGTTCKNTPVPPGDCPPLELVSSVIQDGDMIDTGFGAMDFAALQATKSDVPLDISQSVCKYPDYLKMSADTYGNSMFFHLRREQIFARHYYNKLVGVGEDIPNDYYIKGSGNGRDPIESYIYSATPSGSMITSDSQIFNKPYWLHRAQGHNNGICWNNQLFITCVDTTRSTNLTISTATAAVSPTFTPSNFKQYIRHGEEYELQFIFQLCKITLTTEVMAYLHTMDPTILEQWNFGLTLPPSASLEDAYRFVRNAATSCQKDTPPQAKPDPLAKYKFWDVDLKERFSLDLDQFALGRKFLLQVGVKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No:25 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 52 MSVWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVSRTSIYYYAGSSRLLTVGHPYFSIKNTSSGNGKKVLVPKVSGLQYRVFRIKLPDPNKFGFPDTSFYNPETQRLVWACTGLEIGRGQPLGVGISGHPLLNKFDDTETSNKYAGKPGIDNRECLSMDYKQTQLCILGCKPPIGEHWGKGTPCNNNSGNPGDCPPLQLINSVIQDGDMVDTGFGCMDFNTLQASKSDVPIDICSSVCKYPDYLQMASEPYGDSLFFFLRREQMFVRHFFNRAGTLGDPVPGDLYIQGSNSGNTATVQSSAFFPTPSGSMVTSESQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCAEVKKESTYKNENFKEYLRHGEEFDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHKMDATILEDWQFGLTPPPSASLEDTYRFVTSTAITCQKNTPPKGKEDPLKDYMFWEVDLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 26 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 56 MATWRPSENKVYLPPTPVSKVVATDSYVKRTSIFYHAGSSRLLAVGHPYYSVTKDNTKTNIPKVSAYQYRVFRVRLPDPNKFGLPDTNIYNPDQERLVWACVGLEVGRGQPLGAGLSGHPLFNRLDDTESSNLANNNVIEDSRDNISVDGKQTQLCIVGCTPAMGEHWTKGAVCKSTQVTTGDCPPLALINTPIEDGDMIDTGFGAMDFKVLQESKAEVPLDIVQSTCKYPDYLKMSADAYGDSMWFYLRREQLFARHYFNRAGKVGETIPAELYLKGSNGREPPPSSVYVATPSGSMITSEAQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTISTATEQLSKYDARKINQYLRHVEEYELQFVFQLCKITLSAEVMAYLHNMNANLLEDWNIGLSPPVATSLEDKYRYVRSTAITCQREQPPTEKQDPLAKYKFWDVNLQDSFSTDLDQFPLGRKFLLQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 27 Последова- тельность аминокислот химерного белка L1 ПВЧ типа 58 MSVWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVSRTSIYYYAGSSRLLAVGNPYFSIKSPNNNKKVLVPKVSGLQYRVFRVRLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGLEIGRGQPLGVGVSGHPYLNKFDDTETSNRYPAQPGSDNRECLSMDYKQTQLCLIGCKPPTGEHWGKGVACNNNAAATDCPPLELFNSIIEDGDMVDTGFGCMDFGTLQANKSDVPIDICNSTCKYPDYLKMASEPYGDSLFFFLRREQMFVRHFFNRAGKLGEAVPDDLYIKGSGNTAVIQSSAFFPTPSGSIVTSESQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMTLCTEVTKEGTYKNDNFKEYVRHVEEYDLQFVFQLCKITLTAEIMTYIHTMDSNILEDWQFGLTPPPSASLQDTYRFVTSQAITCQKTAPPKEKEDPLNKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQSGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 28 Последова- тельность аминокислот белка L1 ПВЧ типа 33 MSVWRPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVSRTSIYYYAGSSRLLAVGHPYFSIKNPTNAKKLLVPKVSGLQYRVFRVRLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGLEIGRGQPLGVGISGHPLLNKFDDTETGNKYPGQPGADNRECLSMDYKQTQLCLLGCKPPTGEHWGKGVACTNAAPANDCPPLELINTIIEDGDMVDTGFGCMDFKTLQANKSDVPIDICGSTCKYPDYLKMTSEPYGDSLFFFLRREQMFVRHFFNRAGTLGEAVPDDLYIKGSGTTASIQSSAFFPTPSGSMVTSESQLFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQVFVTVVDTTRSTNMTLCTQVTSDSTYKNENFKEYIRHVEEYDLQFVFQLCKVTLTAEVMTYIHAMNPDILEDWQFGLTPPPSASLQDTYRFVTSQAITCQKTVPPKEKEDPLGKYTFWEVDLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQAGLKAKPKLKRAAPTSTRTSSAKRKKVKK SEQ ID No: 29 Последова- тельность аминокислот белка L1 ПВЧ типа 59 MALWRSSDNKVYLPPPSVAKVVSTDEYVTRTSIFYHAGSSRLLTVGHPYFKVPKGGNGRQDVPKVSAYQYRVFRVKLPDPNKFGLPDNTVYDPNSQRLVWACVGVEIGRGQPLGVGLSGHPLYNKLDDTENSHVASAVDTKDTRDNVSVDYKQTQLCIIGCVPAIGEHWTKGTACKPTTVVQGDCPPLELINTPIEDGDMVDTGYGAMDFKLLQDNKSEVPLDICQSICKYPDYLQMSADAYGDSMFFCLRREQVFARHFWNRSGTMGDQLPESLYIKGTDIRANPGSYLYSPSPSGSVVTSDSQLFNKPYWLHKAQGLNNGICWHNQLFLTVVDTTRSTNLSVCASTTSSIPNVYTPTSFKEYARHVEEFDLQFIFQLCKITLTTEVMSYIHNMNTTILEDWNFGVTPPPTASLVDTYRFVQSAAVTCQKDTAPPVKQDPYDKLKFWPVDLKERFSADLDQFPLGRKFLLQLGARPKPTIGPRKRAAPAPTSTPSPKRVKRRKSSRK SEQ ID No: 30 Синтети-ческий ген ПВЧ6 L1 ctgggtaccATGTGGAGACCATCTGACAGCACAGTCTATGTGCCTCCTCCAAACCCTGTGAGCAAGGTGGTGGCTACAGATGCCTATGTGACCAGGACCAACATCTTCTACCATGCCTCCTCCAGCAGACTGCTGGCTGTGGGACACCCATACTTCAGCATCAAGAGGGCTAACAAGACAGTGGTGCCAAAGGTGTCTGGCTACCAATACAGGGTGTTCAAGGTGGTGCTGCCTGACCCAAACAAGTTTGCCCTGCCTGACTCCTCCCTGTTTGACCCAACCACCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTACTGGATTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGAGTGTCTGGACACCCATTCCTGAACAAATATGATGATGTGGAGAACTCTGGCTCTGGAGGCAACCCTGGACAAGACAACAGGGTGAATGTGGGGATGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTATGGTGGGCTGTGCCCCTCCACTGGGAGAACACTGGGGCAAGGGCAAGCAGTGTACCAACACACCTGTCCAGGCTGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGATTACCTCTGTGATTCAGGATGGAGATATGGTGGACACAGGCTTTGGAGCTATGAACTTTGCTGACCTCCAAACCAACAAGTCTGATGTGCCAATTGACATCTGTGGCACCACTTGTAAATACCCTGACTACCTCCAAATGGCTGCTGACCCATATGGAGACAGACTGTTCTTCTTCCTGAGGAAGGAACAGATGTTTGCCAGACACTTCTTCAACAGGGCTGGAGAGGTGGGAGAACCTGTGCCTGACACCCTGATTATCAAGGGCTCTGGCAACAGGACCTCTGTGGGCTCCAGCATCTATGTGAACACACCATCTGGCTCCCTGGTGTCCTCTGAGGCTCAACTTTTCAACAAGCCATACTGGCTCCAAAAGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGGGCAACCAACTTTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAATATGACCCTGTGTGCCTCTGTGACCACCTCCAGCACCTACACCAACTCTGACTACAAGGAATATATGAGGCATGTGGAGGAATATGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTAGCATCACCCTGTCTGCTGAGGTGATGGCTTACATCCACACAATGAACCCATCTGTGTTGGAGGACTGGAACTTTGGACTGAGCCCTCCTCCAAATGGCACCTTGGAGGACACCTACAGATATGTCCAGAGCCAGGCTATCACTTGTCAGAAGCCAACACCTGAGAAGGAGAAGCCTGACCCATACAAGAACCTGTCCTTCTGGGAGGTGAACCTGAAAGAGAAGTTCTCCTCTGAACTGGACCAATACCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAATCTGGCTACAGGGGCAGGTCCAGCATCAGGACAGGAGTGAAGAGACCTGCTGTGAGCAAGGCATCTGCTGCCCCAAAGAGGAAGAGGGCTAAGACCAAGAGGTAAActcgagctc SEQ ID No: 31 Синтети-ческий ген ПВЧ11 L1 ctgggtaccATGTGGAGACCATCTGACAGCACAGTCTATGTGCCTCCTCCAAACCCTGTGAGCAAGGTGGTGGCTACAGATGCCTATGTGAAGAGGACCAACATCTTCTACCATGCCTCCTCCAGCAGACTGCTGGCTGTGGGACACCCATACTACAGCATCAAGAAGGTGAACAAGACAGTGGTGCCAAAGGTGTCTGGCTACCAATACAGGGTGTTCAAGGTGGTGCTGCCTGACCCAAACAAGTTTGCCCTGCCTGACTCCTCCCTGTTTGACCCAACCACCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTACTGGATTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGAGTGTCTGGACACCCACTGCTGAACAAATATGATGATGTGGAGAACTCTGGAGGCTATGGAGGCAACCCTGGACAAGACAACAGGGTGAATGTGGGGATGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTATGGTGGGCTGTGCCCCTCCACTGGGAGAACACTGGGGCAAGGGCACCCAGTGTAGCAACACCTCTGTCCAGAATGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGATTACCTCTGTGATTCAGGATGGAGATATGGTGGACACAGGCTTTGGAGCTATGAACTTTGCTGACCTCCAAACCAACAAGTCTGATGTGCCACTGGACATCTGTGGCACAGTGTGTAAATACCCTGACTACCTCCAAATGGCTGCTGACCCATATGGAGACAGACTGTTCTTCTACCTGAGGAAGGAACAGATGTTTGCCAGACACTTCTTCAACAGGGCTGGCACAGTGGGAGAACCTGTGCCTGATGACCTGCTGGTGAAGGGAGGCAACAACAGGTCCTCTGTGGCATCCAGCATCTATGTGCATACACCATCTGGCTCCCTGGTGTCCTCTGAGGCTCAACTTTTCAACAAGCCATACTGGCTCCAAAAGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGGGCAACCACCTGTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAATATGACCCTGTGTGCCTCTGTGAGCAAGTCTGCCACCTACACCAACTCTGACTACAAGGAATATATGAGGCATGTGGAGGAGTTTGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTAGCATCACCCTGTCTGCTGAGGTGATGGCTTACATCCACACAATGAACCCATCTGTGTTGGAGGACTGGAACTTTGGACTGAGCCCTCCTCCAAATGGCACCTTGGAGGACACCTACAGATATGTCCAGAGCCAGGCTATCACTTGTCAGAAGCCAACACCTGAGAAGGAGAAGCAGGACCCATACAAGGATATGAGTTTCTGGGAGGTGAACCTGAAAGAGAAGTTCTCCTCTGAACTGGACCAGTTTCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAATCTGGCTACAGGGGCAGGACCTCTGCCAGGACAGGCATCAAGAGACCTGCTGTGAGCAAGCCAAGCACAGCCCCAAAGAGGAAGAGGACCAAGACCAAGAAGTAAActcgagctc SEQ ID No: 32 Синтети-ческий ген HPV16 L1 ctgggtaccATGAGTCTGTGGCTGCCATCTGAGGCTACAGTCTACCTGCCTCCTGTGCCTGTGAGCAAGGTGGTGAGCACAGATGAATATGTGGCAAGGACCAACATCTACTACCATGCTGGCACCAGCAGACTGCTGGCTGTGGGACACCCATACTTTCCAATCAAGAAGCCAAACAACAACAAGATTCTGGTGCCAAAGGTGTCTGGACTCCAATACAGGGTGTTCAGGATTCACCTGCCTGACCCAAACAAGTTTGGCTTTCCTGACACCTCCTTCTACAACCCTGACACCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTGTGGGAGTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGCATCTCTGGACACCCACTGCTGAACAAACTGGATGACACAGAGAATGCCTCTGCCTATGCTGCCAATGCTGGAGTGGACAACAGGGAGTGTATCAGTATGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTCTGATTGGCTGTAAGCCTCCAATTGGAGAACACTGGGGCAAGGGCAGCCCATGTACCAATGTGGCTGTGAACCCTGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGATAAACACAGTGATTCAGGATGGAGATATGGTGGACACAGGCTTTGGAGCTATGGACTTCACCACCCTCCAAGCCAACAAGTCTGAGGTGCCACTGGACATCTGTACCAGCATCTGTAAATACCCTGACTACATCAAGATGGTGTCTGAACCATATGGAGACTCCCTGTTCTTCTACCTGAGGAGGGAACAGATGTTTGTGAGACACCTGTTCAACAGGGCTGGAGCAGTGGGAGAGAATGTGCCTGATGACCTCTACATCAAGGGCTCTGGCAGCACAGCCAACCTGGCATCCAGCAACTACTTTCCAACACCATCTGGCAGTATGGTGACCTCTGATGCCCAGATTTTCAACAAGCCATACTGGCTCCAAAGGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGGGCAACCAACTTTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAATATGAGTCTGTGTGCTGCCATCAGCACCTCTGAGACCACCTACAAGAACACCAACTTCAAGGAATACCTGAGACATGGAGAGGAATATGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTAAGATTACCCTGACAGCAGATGTGATGACCTACATCCACAGTATGAACAGCACCATCTTGGAGGACTGGAACTTTGGACTCCAACCTCCTCCTGGAGGCACCTTGGAGGACACCTACAGGTTTGTGACCAGCCAGGCTATTGCCTGTCAGAAACACACACCTCCTGCCCCAAAGGAGGACCCACTGAAAAAATACACCTTCTGGGAGGTGAACCTGAAAGAGAAGTTCTCTGCTGACCTGGACCAGTTTCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAAGCAGGACTGAAAGCCAAGCCAAAGTTCACCCTGGGCAAGAGGAAGGCTACACCAACCACCTCCAGCACCAGCACCACAGCCAAGAGGAAGAAGAGGAAACTGTAAActcgagctc SEQ ID No: 33 Синтети-ческий ген ПВЧ18 L1 ctgggtaccATGGCCCTCTGGAGACCATCCGATAACACAGTGTACTTGCCCCCACCCAGCGTCGCCCGGGTGGTGAACACAGACGACTACGTCACCAGAACCTCAATCTTCTACCACGCCGGGTCCAGCCGGCTGCTGACCGTGGGCAACCCCTACTTCCGCGTGCCCGCCGGCGGCGGAAACAAACAAGACATCCCCAAAGTCAGCGCCTATCAGTACCGGGTGTTCCGCGTCCAACTGCCCGATCCCAACAAGTTCGGCCTGCCCGACACCTCCATCTACAACCCCGAGACCCAGAGGCTGGTCTGGGCTTGCGCCGGCGTCGAGATCGGGAGGGGCCAACCCCTGGGCGTGGGGTTGTCCGGCCACCCCTTCTACAACAAGCTGGACGATACCGAGTCCAGCCACGCAGCAACCAGCAACGTCTCCGAAGATGTGCGCGATAACGTCAGCGTGGACTACAAACAAACCCAACTGTGCATCCTGGGATGCGCACCCGCCATCGGCGAGCATTGGGCCAAGGGGACCGCCTGCAAGAGCAGGCCCCTGAGCCAAGGGGACTGTCCACCCCTGGAGTTGAAGAATACCGTGCTCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTACGGCGCTATGGATTTCTCCACCCTCCAGGACACCAAGTGCGAAGTGCCCCTCGACATCTGCCAAAGCATCTGCAAGTACCCCGACTACCTCCAGATGAGCGCCGACCCCTACGGCGACAGCATGTTCTTCTGTCTCAGAAGGGAACAATTGTTCGCCCGCCACTTCTGGAACCGGGCCGGCACAATGGGAGATACAGTCCCCCAGAGCCTGTACATCAAGGGGACCGGAATGAGGGCCAGCCCCGGGTCCTGCGTCTACAGCCCAAGCCCCTCCGGGAGCATCGTCACAAGCGATAGCCAACTCTTCAACAAGCCCTACTGGCTCCACAAAGCCCAAGGCCACAATAACGGGGTGTGTTGGCACAACCAGCTGTTCGTGACCGTCGTGGACACAACCAGGTCCACAAACCTGACCATCTGCGCCAGCACCCAAAGCCCCGTGCCCGGCCAGTACGACGCCACAAAGTTCAAACAATACTCTCGGCACGTGGAAGAGTACGACCTCCAATTCATCTTCCAACTCTGCACCATCACCCTCACCGCCGACGTGATGAGCTACATCCACTCCATGAACTCCTCCATCCTGGAAGACTGGAATTTCGGCGTGCCACCACCCCCTACCACCTCCCTCGTCGACACCTACAGATTCGTGCAGAGCGTGGCCATCACATGCCAGAAAGACGCCGCCCCCGCCGAGAACAAAGACCCATACGACAAACTGAAATTCTGGAACGTCGACCTGAAAGAGAAATTCAGCCTGGATCTGGACCAGTACCCATTGGGCAGGAAGTTCCTCGTGCAAGCCGGCCTCAGGAGAAAACCAACAATCGGGCCCAGGAAGAGGAGCGCCCCCAGCGCAACCACCAGCAGCAAGCCCGCAAAAAGGGTCAGAGTGAGGGCACGCAAATAAActcgagctc SEQ ID No: 34 Синтети-ческий ген ПВЧ31 L1 ctgggtaccATGAGCCTGTGGAGGCCCAGCGAGGCCACCGTGTACCTGCCCCCCGTGCCCGTGAGCAAGGTGGTGAGCACCGACGAGTACGTGACCAGGACCAACATCTACTACCACGCCGGCAGCGCCAGGCTGCTGACCGTGGGCCACCCCTACTACAGCATCCCCAAGAGCGACAACCCCAAGAAGATCGTGGTGCCCAAGGTGAGCGGCCTGCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTGCCCGACCCCAACAAGTTCGGCTTCCCCGACACCAGCTTCTACAACCCCGAGACCCAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGGTGGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCATCAGCGGCCACCCCCTGCTGAACAAGTTCGACGACACCGAGAACAGCAACAGGTACGCCGGCGGCCCCGGCACCGACAACAGGGAGTGCATCAGCATGGACTACAAGCAGACCCAGCTGTGCCTGCTGGGCTGCAAGCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCAAGGGCAGCCCCTGCAGCAACAACGCCATCACCCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGAAGAACAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCGCCATGGACTTCACCGCCCTGCAGGACACCAAGAGCAACGTGCCCCTGGACATCTGCAACAGCATCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGGTGGCCGAGCCCTACGGCGACACCCTGTTCTTCTACCTGAGGAGGGAGCAGATGTTCGTGAGGCACTTCTTCAACAGGAGCGGCACCGTGGGCGAGAGCGTGCCCACCGACCTGTACATCAAGGGCAGCGGCAGCACCGCCACCCTGGCCAACAGCACCTACTTCCCCACCCCCAGCGGCAGCATGGTGACCAGCGACGCCCAGATCTTCAACAAGCCCTACTGGATGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGCTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGAGCGTGTGCGCCGCCATCGCCAACAGCGACACCACCTTCAAGAGCAGCAACTTCAAGGAGTACCTGAGGCACGGCGAGGAGTTCGACCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGAGCGCCGACATCATGACCTACATCCACAGCATGAACCCCGCCATCCTGGAGGACTGGAACTTCGGCCTGACCACCCCCCCCAGCGGCAGCCTGGAGGACACCTACAGGTTCGTGACCAGCCAGGCCATCACCTGCCAGAAGTCCGCCCCCCAGAAGCCCAAGGAGGACCCCTTCAAGGACTACGTGTTCTGGGAGGTGAACCTGAAGGAGAAGTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGCCGGCTACAGGGCCAGGCCCAAGTTCAAGGCCGGCAAGAGGAGCGCCCCCAGCGCCAGCACCACCACCCCCGCCAAGAGGAAGAAGACCAAGAAGTAAActcgagctc SEQ ID No: 35 Синтети-ческий ген ПВЧ35 L1 ctgggtaccATGAGTCTGTGGAGGAGCAATGAGGCTACAGTCTACCTGCCTCCTGTGTCTGTGAGCAAGGTGGTGAGCACAGATGAATATGTGACCAGGACCAACATCTACTACCATGCTGGCTCCAGCAGACTGCTGGCTGTGGGACACCCATACTATGCCATCAAGAAGCAGGACAGCAACAAGATTGCTGTGCCAAAGGTGTCTGGACTCCAATACAGGGTGTTCAGGGTGAAACTGCCTGACCCAAACAAGTTTGGCTTTCCTGACACCTCCTTCTATGACCCTGCCAGCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTACTGGAGTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGCATCTCTGGACACCCACTGCTGAACAAACTGGATGACACAGAGAACAGCAACAAATATGTGGGCAACTCTGGCACAGACAACAGGGAGTGTATCAGTATGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTCTGATTGGCTGTAGACCTCCAATTGGAGAACACTGGGGCAAGGGCACACCATGTAATGCCAACCAGGTGAAGGCTGGAGAGTGTCCTCCATTGGAACTGCTGAACACAGTGCTCCAAGATGGAGATATGGTGGACACAGGCTTTGGAGCTATGGACTTCACCACCCTCCAAGCCAACAAGTCTGATGTGCCACTGGACATCTGTTCCAGCATCTGTAAATACCCTGACTACCTGAAAATGGTGTCTGAACCATATGGAGATATGCTGTTCTTCTACCTGAGGAGGGAACAGATGTTTGTGAGACACCTGTTCAACAGGGCTGGCACAGTGGGAGAGACAGTGCCTGCTGACCTCTACATCAAGGGCACCACAGGCACCCTGCCAAGCACCTCCTACTTTCCAACACCATCTGGCAGTATGGTGACCTCTGATGCCCAGATTTTCAACAAGCCATACTGGCTCCAAAGGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGAGCAACCAACTTTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAATATGAGTGTGTGTTCTGCTGTGTCCTCCTCTGACAGCACCTACAAGAATGACAACTTCAAGGAATACCTGAGACATGGAGAGGAATATGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTAAGATTACCCTGACAGCAGATGTGATGACCTACATCCACAGTATGAACCCAAGCATCTTGGAGGACTGGAACTTTGGACTGACACCTCCTCCATCTGGCACCTTGGAGGACACCTACAGATATGTGACCAGCCAGGCTGTGACTTGTCAGAAGCCATCTGCCCCAAAGCCAAAGGATGACCCACTGAAAAACTACACCTTCTGGGAGGTGGACCTGAAAGAGAAGTTCTCTGCTGACCTGGACCAGTTTCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAAGCAGGACTGAAAGCCAGACCAAACTTCAGACTGGGCAAGAGGGCTGCCCCTGCCAGCACCAGCAAGAAGTCCAGCACCAAGAGGAGGAAGGTGAAGAGCTAAActcgagctc SEQ ID No: 36 Синтети-ческий ген ПВЧ39 L1 ctgggtaccATGGCTATGTGGAGGTCCTCTGACAGTATGGTCTACCTGCCTCCTCCATCTGTGGCTAAGGTGGTGAACACAGATGACTATGTGACCAGGACAGGCATCTACTACTATGCTGGCTCCAGCAGACTGCTGACAGTGGGACACCCATACTTCAAGGTGGGGATGAATGGAGGCAGGAAGCAGGACATCCCAAAGGTGTCTGCCTACCAATACAGGGTGTTCAGGGTGACCCTGCCTGACCCAAACAAGTTCAGCATCCCTGATGCCTCCCTCTACAACCCTGAGACCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTGTGGGAGTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGCATCTCTGGACACCCACTCTACAACAGACAGGATGACACAGAGAACAGCCCATTCTCCAGCACCACCAACAAGGACAGCAGGGACAATGTGTCTGTGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTATCATTGGCTGTGTGCCTGCCATTGGAGAACACTGGGGCAAGGGCAAGGCTTGTAAGCCAAACAATGTGAGCACAGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGGTGAACACACCAATTGAGGATGGAGATATGATTGACACAGGCTATGGAGCTATGGACTTTGGAGCCCTCCAAGAGACCAAGTCTGAGGTGCCACTGGACATCTGTCAGAGCATCTGTAAATACCCTGACTACCTCCAAATGAGTGCTGATGTCTATGGAGACAGTATGTTCTTCTGTCTGAGGAGGGAACAACTTTTTGCCAGACACTTCTGGAACAGGGGAGGGATGGTGGGAGATGCCATCCCTGCCCAACTCTACATCAAGGGCACAGACATCAGGGCTAACCCTGGCTCCTCTGTCTACTGTCCAAGCCCATCTGGCAGTATGGTGACCTCTGACAGCCAACTTTTCAACAAGCCATACTGGCTGCACAAGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGCACAACCAACTTTTCCTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACTTCACCCTGAGCACCAGCATTGAGTCCAGCATCCCAAGCACCTATGACCCAAGCAAGTTCAAGGAATACACCAGGCATGTGGAGGAATATGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTACTGTGACCCTGACCACAGATGTGATGAGTTACATCCACACAATGAACTCCAGCATCCTGGACAACTGGAACTTTGCTGTGGCTCCTCCTCCATCTGCCTCCCTGGTGGACACCTACAGATACCTCCAATCTGCTGCCATCACTTGTCAGAAGGATGCCCCTGCCCCTGAGAAGAAGGACCCATATGATGGACTGAAGTTCTGGAATGTGGACCTGAGGGAGAAGTTCTCCTTGGAACTGGACCAGTTTCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAAGCCAGGGTGAGGAGGAGACCAACCATTGGACCAAGGAAGAGACCTGCTGCCAGCACCTCCTCCTCCTCTGCCACCAAACACAAGAGGAAGAGGGTGAGCAAGTAAActcgagctc SEQ ID No: 37 Синтети-ческий ген ПВЧ45 L1 ctgggtaccATGGCTCTGTGGAGACCATCTGACAGCACAGTCTACCTGCCTCCTCCATCTGTGGCAAGGGTGGTGAACACAGATGACTATGTGAGCAGGACCAGCATCTTCTACCATGCTGGCTCCAGCAGACTGCTGACAGTGGGCAACCCATACTTCAGGGTGGTGCCAAGTGGAGCAGGCAACAAGCAGGCTGTGCCAAAGGTGTCTGCCTACCAATACAGGGTGTTCAGGGTGGCTCTGCCTGACCCAAACAAGTTTGGACTGCCTGACAGCACCATCTACAACCCTGAGACCCAGAGACTGGTGTGGGCTTGTGTGGGGATGGAGATTGGCAGGGGACAACCACTGGGCATTGGACTGTCTGGACACCCATTCTACAACAAACTGGATGACACAGAGTCTGCCCATGCTGCCACAGCAGTGATTACCCAGGATGTGAGGGACAATGTGTCTGTGGACTACAAGCAGACCCAACTTTGTATCCTGGGCTGTGTGCCTGCCATTGGAGAACACTGGGCTAAGGGCACCCTGTGTAAGCCTGCCCAACTCCAACCTGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGAAAAACACCATCATTGAGGATGGAGATATGGTGGACACAGGCTATGGAGCTATGGACTTCAGCACCCTCCAAGACACCAAGTGTGAGGTGCCACTGGACATCTGTCAGAGCATCTGTAAATACCCTGACTACCTCCAAATGAGTGCTGACCCATATGGAGACAGTATGTTCTTCTGTCTGAGGAGGGAACAACTTTTTGCCAGACACTTCTGGAACAGGGCTGGAGTGATGGGAGACACAGTGCCAACAGACCTCTACATCAAGGGCACCTCTGCCAATATGAGGGAGACACCTGGCTCCTGTGTCTACAGCCCAAGCCCATCTGGCAGCATCACCACCTCTGACAGCCAACTTTTCAACAAGCCATACTGGCTGCACAAGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGCACAACCAACTTTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCCTGTGTGCCAGCACCCAGAACCCTGTGCCAAACACCTATGACCCAACCAAGTTCAAGCACTACAGCAGGCATGTGGAGGAATATGACCTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTACCATCACCCTGACAGCAGAGGTGATGAGTTACATCCACAGTATGAACTCCAGCATCTTGGAGAACTGGAACTTTGGAGTGCCTCCTCCTCCAACCACCTCCCTGGTGGACACCTACAGGTTTGTCCAGTCTGTGGCTGTGACTTGTCAGAAGGACACCACACCTCCTGAGAAGCAGGACCCATATGACAAACTGAAGTTCTGGACAGTGGACCTGAAAGAGAAGTTCTCCTCTGACCTGGACCAATACCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGGTCCAGGCTGGACTGAGGAGGAGACCAACCATTGGACCAAGGAAGAGACCTGCTGCCAGCACCAGCACAGCCAGCAGACCTGCCAAGAGGGTGAGGATTAGGAGCAAGAAGTAAA ctcgagctc SEQ ID No: 38 Синтети-ческий ген ПВЧ51 L1 ctgggtaccATGGCTCTGTGGAGGACCAATGACAGCAAGGTCTACCTGCCTCCTGCCCCTGTGAGCAGGATTGTGAACACAGAGGAATACATCACCAGGACAGGCATCTACTACTATGCTGGCTCCAGCAGACTGATTACCCTGGGACACCCATACTTTCCAATCCCAAAGACCAGCACCAGGGCTGCCATCCCAAAGGTGTCTGCCTTCCAATACAGGGTGTTCAGGGTCCAACTTCCTGACCCAAACAAGTTTGGACTGCCTGACCCAAACCTCTACAACCCTGACACAGACAGACTGGTGTGGGGCTGTGTGGGAGTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGTGGGACTGTCTGGACACCCACTGTTCAACAAATATGATGACACAGAGAACAGCAGGATTGCCAATGGCAATGCCCAACAGGATGTGAGGGACAACACCTCTGTGGACAACAAGCAGACCCAACTTTGTATCATTGGCTGTGCCCCTCCAATTGGAGAACACTGGGGCATTGGCACCACTTGTAAGAACACACCTGTGCCTCCTGGAGACTGTCCTCCATTGGAACTGGTGTCCTCTGTGATTCAGGATGGAGATATGATTGACACAGGCTTTGGAGCTATGGACTTTGCTGCCCTCCAAGCCACCAAGTCTGATGTGCCACTGGACATCAGCCAGTCTGTGTGTAAATACCCTGACTACCTGAAAATGAGTGCTGACACCTATGGCAACAGTATGTTCTTCCACCTGAGGAGGGAACAGATTTTTGCCAGACACTACTACAACAAACTGGTGGGAGTGGGAGAGGACATCCCAAATGACTACTACATCAAGGGCTCTGGCAATGGCAGGGACCCAATTGAGTCCTACATCTACTCTGCCACACCATCTGGCAGTATGATTACCTCTGACAGCCAGATTTTCAACAAGCCATACTGGCTGCACAGGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGAACAACCAACTTTTCATCACTTGTGTGGACACCACCAGGAGCACCAACCTGACCATCAGCACAGCCACAGCAGCAGTGAGCCCAACCTTCACACCAAGCAACTTCAAGCAATACATCAGACATGGAGAGGAATATGAACTCCAATTCATCTTCCAACTTTGTAAGATTACCCTGACCACAGAGGTGATGGCTTACCTGCACACAATGGACCCAACCATCTTGGAACAGTGGAACTTTGGACTGACCCTGCCTCCATCTGCCTCCTTGGAGGATGCCTACAGGTTTGTGAGGAATGCTGCCACCTCCTGTCAGAAGGACACACCTCCACAGGCTAAGCCTGACCCACTGGCTAAATACAAGTTCTGGGATGTGGACCTGAAAGAGAGGTTCTCCCTGGACCTGGACCAGTTTGCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTCCAAGTGGGAGTCCAGAGGAAGCCAAGACCTGGACTGAAAAGACCTGCCTCCTCTGCCTCCTCCTCCTCCTCCTCCTCTGCCAAGAGGAAGAGGGTGAAGAAGTAAActcgagctc SEQ ID No: 39 Синтети-ческий ген ПВЧ52 L1 ctgggtaccATGAGCGTGTGGAGGCCCAGCGAGGCCACCGTGTACCTGCCCCCCGTGCCCGTGAGCAAGGTGGTGAGCACCGACGAGTACGTGAGCAGGACCAGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGACCGTGGGCCACCCCTACTTCAGCATCAAGAACACCAGCAGCGGCAACGGCAAGAAGGTGCTGGTGCCCAAGGTGAGCGGCCTGCAGTACAGGGTGTTCAGGATCAAGCTGCCCGACCCCAACAAGTTCGGCTTCCCCGACACCAGCTTCTACAACCCCGAGACCCAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCACCGGCCTGGAGATCGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCATCAGCGGCCACCCCCTGCTGAACAAGTTCGACGACACCGAGACCAGCAACAAGTACGCCGGCAAGCCCGGCATCGACAACAGGGAGTGCCTGAGCATGGACTACAAGCAGACCCAGCTGTGCATCCTGGGCTGCAAGCCCCCCATCGGCGAGCACTGGGGCAAGGGCACCCCCTGCAACAACAACAGCGGCAACCCCGGCGACTGCCCCCCCCTGCAGCTGATCAACAGCGTGATCCAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCTGCATGGACTTCAACACCCTGCAGGCCAGCAAGAGCGACGTGCCCATCGACATCTGCAGCAGCGTGTGCAAGTACCCCGACTACCTGCAGATGGCCAGCGAGCCCTACGGCGACAGCCTGTTCTTCTTCCTGAGGAGGGAGCAGATGTTCGTGAGGCACTTCTTCAACAGGGCCGGCACCCTGGGCGACCCCGTGCCCGGCGACCTGTACATCCAGGGCAGCAACAGCGGCAACACCGCCACCGTGCAGAGCAGCGCCTTCTTCCCCACCCCCAGCGGCAGCATGGTGACCAGCGAGAGCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGCTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCCTGTGCGCCGAGGTGAAGAAGGAGAGCACCTACAAGAACGAGAACTTCAAGGAGTACCTGAGGCACGGCGAGGAGTTCGACCTGCAGTTCATCTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGACGTGATGACCTACATCCACAAGATGGACGCCACCATCCTGGAGGACTGGCAGTTCGGCCTGACCCCCCCCCCCAGCGCCAGCCTGGAGGACACCTACAGGTTCGTGACCAGCACCGCCATCACCTGCCAGAAGAACACCCCCCCCAAGGGCAAGGAGGACCCCCTGAAGGACTACATGTTCTGGGAGGTGGACCTGAAGGAGAAGTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGGCCGGCCTGCAGGCCAGGCCCAAGCTGAAGAGGCCCGCCAGCAGCGCCCCCAGGACCAGCACCAAGAAGAAGAAGGTGAAGAGGTAAActcgagctc SEQ ID No: 40 Синтети-ческий ген ПВЧ56 L1 ctgggtaccATGGCTACCTGGAGACCATCTGAGAACAAGGTCTACCTGCCTCCAACACCTGTGAGCAAGGTGGTGGCTACAGACTCCTATGTGAAGAGGACCAGCATCTTCTACCATGCTGGCTCCAGCAGACTGCTGGCTGTGGGACACCCATACTACTCTGTGACCAAGGACAACACCAAGACCAACATCCCAAAGGTGTCTGCCTACCAATACAGGGTGTTCAGGGTGAGACTGCCTGACCCAAACAAGTTTGGACTGCCTGACACCAACATCTACAACCCTGACCAGGAGAGACTGGTGTGGGCTTGTGTGGGATTGGAGGTGGGCAGGGGACAACCACTGGGAGCAGGACTGTCTGGACACCCACTGTTCAACAGACTGGATGACACAGAGTCCAGCAACCTGGCTAACAACAATGTGATTGAGGACAGCAGGGACAACATCTCTGTGGATGGCAAGCAGACCCAACTTTGTATTGTGGGCTGTACTCCTGCTATGGGAGAACACTGGACCAAGGGAGCAGTGTGTAAGAGCACCCAGGTGACCACAGGAGACTGTCCTCCACTGGCTCTGATAAACACACCAATTGAGGATGGAGATATGATTGACACAGGCTTTGGAGCTATGGACTTCAAGGTGCTCCAAGAGAGCAAGGCTGAGGTGCCACTGGACATTGTCCAGAGCACTTGTAAATACCCTGACTACCTGAAAATGAGTGCTGATGCCTATGGAGACAGTATGTGGTTCTACCTGAGGAGGGAACAACTTTTTGCCAGACACTACTTCAACAGGGCTGGCAAGGTGGGAGAGACCATCCCTGCTGAACTCTACCTGAAAGGCAGCAATGGCAGGGAACCTCCTCCATCCTCTGTCTATGTGGCTACACCATCTGGCAGTATGATTACCTCTGAGGCTCAACTTTTCAACAAGCCATACTGGCTCCAAAGGGCTCAAGGACACAACAATGGCATCTGTTGGGGCAACCAACTTTTTGTGACAGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAATATGACCATCAGCACAGCCACAGAACAACTTAGCAAATATGATGCCAGGAAGATAAACCAATACCTGAGGCATGTGGAGGAATATGAACTCCAATTTGTGTTCCAACTTTGTAAGATTACCCTGTCTGCTGAGGTGATGGCTTACCTGCACAATATGAATGCCAACCTGTTGGAGGACTGGAACATTGGACTGAGCCCTCCTGTGGCTACCTCCTTGGAGGACAAATACAGATATGTGAGGAGCACAGCCATCACTTGTCAGAGGGAACAACCTCCAACAGAGAAGCAGGACCCACTGGCTAAATACAAGTTCTGGGATGTGAACCTCCAAGACTCCTTCAGCACAGACCTGGACCAGTTTCCACTGGGCAGGAAGTTCCTGATGCAACTTGGCACCAGGAGCAAGCCTGCTGTGGCTACCAGCAAGAAGAGGTCTGCCCCAACCAGCACCAGCACACCTGCCAAGAGGAAGAGGAGGTAAActcgagctc SEQ ID No: 41 Синтети-ческий ген ПВЧ58 L1 ctgggtaccATGAGCGTGTGGAGGCCCAGCGAGGCCACCGTGTACCTGCCCCCCGTGCCCGTGAGCAAGGTGGTGAGCACCGACGAGTACGTGAGCAGGACCAGCATCTACTACTACGCCGGCAGCAGCAGGCTGCTGGCCGTGGGCAACCCCTACTTCAGCATCAAGAGCCCCAACAACAACAAGAAGGTGCTGGTGCCCAAGGTGAGCGGCCTGCAGTACAGGGTGTTCAGGGTGAGGCTGCCCGACCCCAACAAGTTCGGCTTCCCCGACACCAGCTTCTACAACCCCGACACCCAGAGGCTGGTGTGGGCCTGCGTGGGCCTGGAGATCGGCAGGGGCCAGCCCCTGGGCGTGGGCGTGAGCGGCCACCCCTACCTGAACAAGTTCGACGACACCGAGACCAGCAACAGGTACCCCGCCCAGCCCGGCAGCGACAACAGGGAGTGCCTGAGCATGGACTACAAGCAGACCCAGCTGTGCCTGATCGGCTGCAAGCCCCCCACCGGCGAGCACTGGGGCAAGGGCGTGGCCTGCAACAACAACGCCGCCGCCACCGACTGCCCCCCCCTGGAGCTGTTCAACAGCATCATCGAGGACGGCGACATGGTGGACACCGGCTTCGGCTGCATGGACTTCGGCACCCTGCAGGCCAACAAGAGCGACGTGCCCATCGACATCTGCAACAGCACCTGCAAGTACCCCGACTACCTGAAGATGGCCAGCGAGCCCTACGGCGACAGCCTGTTCTTCTTCCTGAGGAGGGAGCAGATGTTCGTGAGGCACTTCTTCAACAGGGCCGGCAAGCTGGGCGAGGCCGTGCCCGACGACCTGTACATCAAGGGCAGCGGCAACACCGCCGTGATCCAGAGCAGCGCCTTCTTCCCCACCCCCAGCGGCAGCATCGTGACCAGCGAGAGCCAGCTGTTCAACAAGCCCTACTGGCTGCAGAGGGCCCAGGGCCACAACAACGGCATCTGCTGGGGCAACCAGCTGTTCGTGACCGTGGTGGACACCACCAGGAGCACCAACATGACCCTGTGCACCGAGGTGACCAAGGAGGGCACCTACAAGAACGACAACTTCAAGGAGTACGTGAGGCACGTGGAGGAGTACGACCTGCAGTTCGTGTTCCAGCTGTGCAAGATCACCCTGACCGCCGAGATCATGACCTACATCCACACCATGGACAGCAACATCCTGGAGGACTGGCAGTTCGGCCTGACCCCCCCCCCCAGCGCCAGCCTGCAGGACACCTACAGGTTCGTGACCAGCCAGGCCATCACCTGCCAGAAGACCGCCCCCCCCAAGGAGAAGGAGGACCCCCTGAACAAGTACACCTTCTGGGAGGTGAACCTGAAGGAGAAGTTCAGCGCCGACCTGGACCAGTTCCCCCTGGGCAGGAAGTTCCTGCTGCAGAGCGGCCTGAAGGCCAAGCCCAGGCTGAAGAGGAGCGCCCCCACCACCAGGGCCCCCAGCACCAAGAGGAAGAAGGTGAAGAAGTAAA ctcgagctc

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SINOCELLTECH

<120> СТАБИЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ВАКЦИНЫ ИЗ ВИРУСОПОДОБНЫХ ЧАСТИЦ ПАПИЛЛОМАВИРУСА

ЧЕЛОВЕКА

<130> PCT74213SXB

<160> 41

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 26

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 1

Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr

1 5 10 15

Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

20 25

<210> 2

<211> 31

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 2

Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala Pro

1 5 10 15

Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

20 25 30

<210> 3

<211> 38

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 3

Leu Gln Leu Gly Ala Arg Pro Lys Pro Thr Ile Gly Pro Arg Lys Arg

1 5 10 15

Ala Ala Pro Ala Pro Thr Ser Thr Pro Ser Pro Lys Arg Val Lys Arg

20 25 30

Arg Lys Ser Ser Arg Lys

35

<210> 4

<211> 469

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 4

Met Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Val Pro Pro Pro Asn Pro

1 5 10 15

Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ala Tyr Val Thr Arg Thr Asn Ile

20 25 30

Phe Tyr His Ala Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro Tyr

35 40 45

Phe Ser Ile Lys Arg Ala Asn Lys Thr Val Val Pro Lys Val Ser Gly

50 55 60

Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Lys Val Val Leu Pro Asp Pro Asn Lys Phe

65 70 75 80

Ala Leu Pro Asp Ser Ser Leu Phe Asp Pro Thr Thr Gln Arg Leu Val

85 90 95

Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu Gly Val

100 105 110

Gly Val Ser Gly His Pro Phe Leu Asn Lys Tyr Asp Asp Val Glu Asn

115 120 125

Ser Gly Ser Gly Gly Asn Pro Gly Gln Asp Asn Arg Val Asn Val Gly

130 135 140

Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Met Val Gly Cys Ala Pro Pro

145 150 155 160

Leu Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Lys Gln Cys Thr Asn Thr Pro Val

165 170 175

Gln Ala Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Thr Ser Val Ile Gln

180 185 190

Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asn Phe Ala Asp

195 200 205

Leu Gln Thr Asn Lys Ser Asp Val Pro Ile Asp Ile Cys Gly Thr Thr

210 215 220

Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ala Ala Asp Pro Tyr Gly Asp

225 230 235 240

Arg Leu Phe Phe Phe Leu Arg Lys Glu Gln Met Phe Ala Arg His Phe

245 250 255

Phe Asn Arg Ala Gly Glu Val Gly Glu Pro Val Pro Asp Thr Leu Ile

260 265 270

Ile Lys Gly Ser Gly Asn Arg Thr Ser Val Gly Ser Ser Ile Tyr Val

275 280 285

Asn Thr Pro Ser Gly Ser Leu Val Ser Ser Glu Ala Gln Leu Phe Asn

290 295 300

Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Lys Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile Cys

305 310 315 320

Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr

325 330 335

Asn Met Thr Leu Cys Ala Ser Val Thr Thr Ser Ser Thr Tyr Thr Asn

340 345 350

Ser Asp Tyr Lys Glu Tyr Met Arg His Val Glu Glu Tyr Asp Leu Gln

355 360 365

Phe Ile Phe Gln Leu Cys Ser Ile Thr Leu Ser Ala Glu Val Met Ala

370 375 380

Tyr Ile His Thr Met Asn Pro Ser Val Leu Glu Asp Trp Asn Phe Gly

385 390 395 400

Leu Ser Pro Pro Pro Asn Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Tyr Val

405 410 415

Gln Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Pro Thr Pro Glu Lys Glu Lys

420 425 430

Pro Asp Pro Tyr Lys Asn Leu Ser Phe Trp Glu Val Asn Leu Lys Glu

435 440 445

Lys Phe Ser Ser Glu Leu Asp Gln Tyr Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu

450 455 460

Leu Gln Ser Gly Tyr

465

<210> 5

<211> 470

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 5

Met Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Val Pro Pro Pro Asn Pro

1 5 10 15

Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ala Tyr Val Lys Arg Thr Asn Ile

20 25 30

Phe Tyr His Ala Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro Tyr

35 40 45

Tyr Ser Ile Lys Lys Val Asn Lys Thr Val Val Pro Lys Val Ser Gly

50 55 60

Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Lys Val Val Leu Pro Asp Pro Asn Lys Phe

65 70 75 80

Ala Leu Pro Asp Ser Ser Leu Phe Asp Pro Thr Thr Gln Arg Leu Val

85 90 95

Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu Gly Val

100 105 110

Gly Val Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Asp Val Glu Asn

115 120 125

Ser Gly Gly Tyr Gly Gly Asn Pro Gly Gln Asp Asn Arg Val Asn Val

130 135 140

Gly Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Met Val Gly Cys Ala Pro

145 150 155 160

Pro Leu Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr Gln Cys Ser Asn Thr Ser

165 170 175

Val Gln Asn Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Thr Ser Val Ile

180 185 190

Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asn Phe Ala

195 200 205

Asp Leu Gln Thr Asn Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile Cys Gly Thr

210 215 220

Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ala Ala Asp Pro Tyr Gly

225 230 235 240

Asp Arg Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Lys Glu Gln Met Phe Ala Arg His

245 250 255

Phe Phe Asn Arg Ala Gly Thr Val Gly Glu Pro Val Pro Asp Asp Leu

260 265 270

Leu Val Lys Gly Gly Asn Asn Arg Ser Ser Val Ala Ser Ser Ile Tyr

275 280 285

Val His Thr Pro Ser Gly Ser Leu Val Ser Ser Glu Ala Gln Leu Phe

290 295 300

Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Lys Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile

305 310 315 320

Cys Trp Gly Asn His Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser

325 330 335

Thr Asn Met Thr Leu Cys Ala Ser Val Ser Lys Ser Ala Thr Tyr Thr

340 345 350

Asn Ser Asp Tyr Lys Glu Tyr Met Arg His Val Glu Glu Phe Asp Leu

355 360 365

Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Ser Ile Thr Leu Ser Ala Glu Val Met

370 375 380

Ala Tyr Ile His Thr Met Asn Pro Ser Val Leu Glu Asp Trp Asn Phe

385 390 395 400

Gly Leu Ser Pro Pro Pro Asn Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Tyr

405 410 415

Val Gln Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Pro Thr Pro Glu Lys Glu

420 425 430

Lys Gln Asp Pro Tyr Lys Asp Met Ser Phe Trp Glu Val Asn Leu Lys

435 440 445

Glu Lys Phe Ser Ser Glu Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg Lys Phe

450 455 460

Leu Leu Gln Ser Gly Tyr

465 470

<210> 6

<211> 474

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 6

Met Ser Leu Trp Leu Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ala Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Thr Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Pro Ile Lys Lys Pro Asn Asn Asn Lys Ile Leu Val Pro Lys

50 55 60

Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Ile His Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ala Ser Ala Tyr Ala Ala Asn Ala Gly Val Asp Asn Arg

130 135 140

Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile Gly

145 150 155 160

Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Ser Pro Cys Thr

165 170 175

Asn Val Ala Val Asn Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Asn

180 185 190

Thr Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Thr Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Thr Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Ile Lys Met Val Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Ala Val Gly Glu Asn Val Pro

260 265 270

Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Ser Thr Ala Asn Leu Ala Ser

275 280 285

Ser Asn Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ala

290 295 300

Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Met Ser Leu Cys Ala Ala Ile Ser Thr Ser Glu

340 345 350

Thr Thr Tyr Lys Asn Thr Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly Glu

355 360 365

Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr

370 375 380

Ala Asp Val Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Thr Ile Leu Glu

385 390 395 400

Asp Trp Asn Phe Gly Leu Gln Pro Pro Pro Gly Gly Thr Leu Glu Asp

405 410 415

Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Ala Cys Gln Lys His Thr

420 425 430

Pro Pro Ala Pro Lys Glu Asp Pro Leu Lys Lys Tyr Thr Phe Trp Glu

435 440 445

Val Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu

465 470

<210> 7

<211> 470

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 7

Met Ala Leu Trp Arg Pro Ser Asp Asn Thr Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Arg Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Thr Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Arg Val Pro Ala Gly Gly Gly Asn Lys Gln Asp Ile Pro Lys

50 55 60

Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Gln Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Thr Ser Ile Tyr Asn Pro Glu Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Ala Gly Val Glu Ile Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Phe Tyr Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Ser Ser His Ala Ala Thr Ser Asn Val Ser Glu Asp Val Arg

130 135 140

Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Leu Gly

145 150 155 160

Cys Ala Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Ala Lys Gly Thr Ala Cys Lys

165 170 175

Ser Arg Pro Leu Ser Gln Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys Asn

180 185 190

Thr Val Leu Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Ser Thr Leu Gln Asp Thr Lys Cys Glu Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe

245 250 255

Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ala Gly Thr Met Gly Asp Thr Val Pro

260 265 270

Gln Ser Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Gly Met Arg Ala Ser Pro Gly Ser

275 280 285

Cys Val Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Ile Val Thr Ser Asp Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Val Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Ile Cys Ala Ser Thr Gln Ser Pro Val

340 345 350

Pro Gly Gln Tyr Asp Ala Thr Lys Phe Lys Gln Tyr Ser Arg His Val

355 360 365

Glu Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr Ile Thr Leu

370 375 380

Thr Ala Asp Val Met Ser Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Ser Ile Leu

385 390 395 400

Glu Asp Trp Asn Phe Gly Val Pro Pro Pro Pro Thr Thr Ser Leu Val

405 410 415

Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Val Ala Ile Thr Cys Gln Lys Asp

420 425 430

Ala Ala Pro Ala Glu Asn Lys Asp Pro Tyr Asp Lys Leu Lys Phe Trp

435 440 445

Asn Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Leu Asp Leu Asp Gln Tyr Pro

450 455 460

Leu Gly Arg Lys Phe Leu

465 470

<210> 8

<211> 475

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 8

Met Ser Leu Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Thr Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Ser Ala Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ser Ile Pro Lys Ser Asp Asn Pro Lys Lys Ile Val Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Glu Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Phe Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Asn Ser Asn Arg Tyr Ala Gly Gly Pro Gly Thr Asp Asn

130 135 140

Arg Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Leu

145 150 155 160

Gly Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Ser Pro Cys

165 170 175

Ser Asn Asn Ala Ile Thr Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys

180 185 190

Asn Ser Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala

195 200 205

Met Asp Phe Thr Ala Leu Gln Asp Thr Lys Ser Asn Val Pro Leu Asp

210 215 220

Ile Cys Asn Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Val Ala

225 230 235 240

Glu Pro Tyr Gly Asp Thr Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met

245 250 255

Phe Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ser Gly Thr Val Gly Glu Ser Val

260 265 270

Pro Thr Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Ala

275 280 285

Asn Ser Thr Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp

290 295 300

Ala Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Met Gln Arg Ala Gln Gly His

305 310 315 320

Asn Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp

325 330 335

Thr Thr Arg Ser Thr Asn Met Ser Val Cys Ala Ala Ile Ala Asn Ser

340 345 350

Asp Thr Thr Phe Lys Ser Ser Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly

355 360 365

Glu Glu Phe Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu

370 375 380

Ser Ala Asp Ile Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Pro Ala Ile Leu

385 390 395 400

Glu Asp Trp Asn Phe Gly Leu Thr Thr Pro Pro Ser Gly Ser Leu Glu

405 410 415

Asp Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Ser

420 425 430

Ala Pro Gln Lys Pro Lys Glu Asp Pro Phe Lys Asp Tyr Val Phe Trp

435 440 445

Glu Val Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro

450 455 460

Leu Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Tyr

465 470 475

<210> 9

<211> 472

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 9

Met Ser Leu Trp Arg Ser Asn Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Ser Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Thr Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ala Ile Lys Lys Gln Asp Ser Asn Lys Ile Ala Val Pro Lys

50 55 60

Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Lys Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asp Pro Ala Ser Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Thr Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ser Asn Lys Tyr Val Gly Asn Ser Gly Thr Asp Asn Arg

130 135 140

Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile Gly

145 150 155 160

Cys Arg Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr Pro Cys Asn

165 170 175

Ala Asn Gln Val Lys Ala Gly Glu Cys Pro Pro Leu Glu Leu Leu Asn

180 185 190

Thr Val Leu Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Thr Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Ser Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Val Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Met Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Thr Val Gly Glu Thr Val Pro

260 265 270

Ala Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Thr Gly Thr Leu Pro Ser Thr Ser

275 280 285

Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ala Gln Ile

290 295 300

Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn Asn Gly

305 310 315 320

Ile Cys Trp Ser Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg

325 330 335

Ser Thr Asn Met Ser Val Cys Ser Ala Val Ser Ser Ser Asp Ser Thr

340 345 350

Tyr Lys Asn Asp Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly Glu Glu Tyr

355 360 365

Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr Ala Asp

370 375 380

Val Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Pro Ser Ile Leu Glu Asp Trp

385 390 395 400

Asn Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr

405 410 415

Arg Tyr Val Thr Ser Gln Ala Val Thr Cys Gln Lys Pro Ser Ala Pro

420 425 430

Lys Pro Lys Asp Asp Pro Leu Lys Asn Tyr Thr Phe Trp Glu Val Asp

435 440 445

Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg

450 455 460

Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu

465 470

<210> 10

<211> 469

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 10

Met Ala Met Trp Arg Ser Ser Asp Ser Met Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Lys Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Thr Arg Thr Gly

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Lys Val Gly Met Asn Gly Gly Arg Lys Gln Asp Ile Pro Lys

50 55 60

Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Thr Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Ser Ile Pro Asp Ala Ser Leu Tyr Asn Pro Glu Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Tyr Asn Arg Gln Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ser Pro Phe Ser Ser Thr Thr Asn Lys Asp Ser Arg Asp

130 135 140

Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Ile Gly Cys

145 150 155 160

Val Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Lys Ala Cys Lys Pro

165 170 175

Asn Asn Val Ser Thr Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Val Asn Thr

180 185 190

Pro Ile Glu Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Gly Ala Leu Gln Glu Thr Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile Cys

210 215 220

Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp Val

225 230 235 240

Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe Ala

245 250 255

Arg His Phe Trp Asn Arg Gly Gly Met Val Gly Asp Ala Ile Pro Ala

260 265 270

Gln Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Asp Ile Arg Ala Asn Pro Gly Ser Ser

275 280 285

Val Tyr Cys Pro Ser Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ser Gln

290 295 300

Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly His Asn Asn

305 310 315 320

Gly Ile Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Leu Thr Val Val Asp Thr Thr

325 330 335

Arg Ser Thr Asn Phe Thr Leu Ser Thr Ser Ile Glu Ser Ser Ile Pro

340 345 350

Ser Thr Tyr Asp Pro Ser Lys Phe Lys Glu Tyr Thr Arg His Val Glu

355 360 365

Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr Val Thr Leu Thr

370 375 380

Thr Asp Val Met Ser Tyr Ile His Thr Met Asn Ser Ser Ile Leu Asp

385 390 395 400

Asn Trp Asn Phe Ala Val Ala Pro Pro Pro Ser Ala Ser Leu Val Asp

405 410 415

Thr Tyr Arg Tyr Leu Gln Ser Ala Ala Ile Thr Cys Gln Lys Asp Ala

420 425 430

Pro Ala Pro Glu Lys Lys Asp Pro Tyr Asp Gly Leu Lys Phe Trp Asn

435 440 445

Val Asp Leu Arg Glu Lys Phe Ser Leu Glu Leu Asp Gln Phe Pro Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu

465

<210> 11

<211> 478

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 11

Met Ala Leu Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Arg Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Arg Val Val Pro Ser Gly Ala Gly Asn Lys Gln Ala Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Ala Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Ser Thr Ile Tyr Asn Pro Glu Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Met Glu Ile Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Ile Gly Leu Ser Gly His Pro Phe Tyr Asn Lys Leu Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Ser Ala His Ala Ala Thr Ala Val Ile Thr Gln Asp Val

130 135 140

Arg Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Leu

145 150 155 160

Gly Cys Val Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Ala Lys Gly Thr Leu Cys

165 170 175

Lys Pro Ala Gln Leu Gln Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys

180 185 190

Asn Thr Ile Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala

195 200 205

Met Asp Phe Ser Thr Leu Gln Asp Thr Lys Cys Glu Val Pro Leu Asp

210 215 220

Ile Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala

225 230 235 240

Asp Pro Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu

245 250 255

Phe Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ala Gly Val Met Gly Asp Thr Val

260 265 270

Pro Thr Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Ser Ala Asn Met Arg Glu Thr

275 280 285

Pro Gly Ser Cys Val Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Ile Thr Thr

290 295 300

Ser Asp Ser Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln

305 310 315 320

Gly His Asn Asn Gly Ile Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Val Thr Val

325 330 335

Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Leu Cys Ala Ser Thr Gln

340 345 350

Asn Pro Val Pro Asn Thr Tyr Asp Pro Thr Lys Phe Lys His Tyr Ser

355 360 365

Arg His Val Glu Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr

370 375 380

Ile Thr Leu Thr Ala Glu Val Met Ser Tyr Ile His Ser Met Asn Ser

385 390 395 400

Ser Ile Leu Glu Asn Trp Asn Phe Gly Val Pro Pro Pro Pro Thr Thr

405 410 415

Ser Leu Val Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Val Ala Val Thr Cys

420 425 430

Gln Lys Asp Thr Thr Pro Pro Glu Lys Gln Asp Pro Tyr Asp Lys Leu

435 440 445

Lys Phe Trp Thr Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ser Asp Leu Asp

450 455 460

Gln Tyr Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu Val Gln Ala Gly Leu

465 470 475

<210> 12

<211> 474

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 12

Met Ala Leu Trp Arg Thr Asn Asp Ser Lys Val Tyr Leu Pro Pro Ala

1 5 10 15

Pro Val Ser Arg Ile Val Asn Thr Glu Glu Tyr Ile Thr Arg Thr Gly

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Ile Thr Leu Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Pro Ile Pro Lys Thr Ser Thr Arg Ala Ala Ile Pro Lys Val

50 55 60

Ser Ala Phe Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Gln Leu Pro Asp Pro Asn

65 70 75 80

Lys Phe Gly Leu Pro Asp Pro Asn Leu Tyr Asn Pro Asp Thr Asp Arg

85 90 95

Leu Val Trp Gly Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu

100 105 110

Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Leu Phe Asn Lys Tyr Asp Asp Thr

115 120 125

Glu Asn Ser Arg Ile Ala Asn Gly Asn Ala Gln Gln Asp Val Arg Asp

130 135 140

Asn Thr Ser Val Asp Asn Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Ile Gly Cys

145 150 155 160

Ala Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Ile Gly Thr Thr Cys Lys Asn

165 170 175

Thr Pro Val Pro Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Val Ser Ser

180 185 190

Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Ala Ala Leu Gln Ala Thr Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile Ser

210 215 220

Gln Ser Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ser Ala Asp Thr

225 230 235 240

Tyr Gly Asn Ser Met Phe Phe His Leu Arg Arg Glu Gln Ile Phe Ala

245 250 255

Arg His Tyr Tyr Asn Lys Leu Val Gly Val Gly Glu Asp Ile Pro Asn

260 265 270

Asp Tyr Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Asn Gly Arg Asp Pro Ile Glu Ser

275 280 285

Tyr Ile Tyr Ser Ala Thr Pro Ser Gly Ser Met Ile Thr Ser Asp Ser

290 295 300

Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Asn Asn Gln Leu Phe Ile Thr Cys Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Ile Ser Thr Ala Thr Ala Ala Val Ser

340 345 350

Pro Thr Phe Thr Pro Ser Asn Phe Lys Gln Tyr Ile Arg His Gly Glu

355 360 365

Glu Tyr Glu Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr

370 375 380

Thr Glu Val Met Ala Tyr Leu His Thr Met Asp Pro Thr Ile Leu Glu

385 390 395 400

Gln Trp Asn Phe Gly Leu Thr Leu Pro Pro Ser Ala Ser Leu Glu Asp

405 410 415

Ala Tyr Arg Phe Val Arg Asn Ala Ala Thr Ser Cys Gln Lys Asp Thr

420 425 430

Pro Pro Gln Ala Lys Pro Asp Pro Leu Ala Lys Tyr Lys Phe Trp Asp

435 440 445

Val Asp Leu Lys Glu Arg Phe Ser Leu Asp Leu Asp Gln Phe Ala Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Val Gly Val

465 470

<210> 13

<211> 478

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 13

Met Ser Val Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Ser Ile Lys Asn Thr Ser Ser Gly Asn Gly Lys Lys Val Leu

50 55 60

Val Pro Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Ile Lys Leu

65 70 75 80

Pro Asp Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro

85 90 95

Glu Thr Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Ile Gly Arg

100 105 110

Gly Gln Pro Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys

115 120 125

Phe Asp Asp Thr Glu Thr Ser Asn Lys Tyr Ala Gly Lys Pro Gly Ile

130 135 140

Asp Asn Arg Glu Cys Leu Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys

145 150 155 160

Ile Leu Gly Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr

165 170 175

Pro Cys Asn Asn Asn Ser Gly Asn Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Gln

180 185 190

Leu Ile Asn Ser Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe

195 200 205

Gly Cys Met Asp Phe Asn Thr Leu Gln Ala Ser Lys Ser Asp Val Pro

210 215 220

Ile Asp Ile Cys Ser Ser Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met

225 230 235 240

Ala Ser Glu Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Phe Leu Arg Arg Glu

245 250 255

Gln Met Phe Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ala Gly Thr Leu Gly Asp

260 265 270

Pro Val Pro Gly Asp Leu Tyr Ile Gln Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr

275 280 285

Ala Thr Val Gln Ser Ser Ala Phe Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met

290 295 300

Val Thr Ser Glu Ser Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg

305 310 315 320

Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val

325 330 335

Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr Asn Met Thr Leu Cys Ala Glu

340 345 350

Val Lys Lys Glu Ser Thr Tyr Lys Asn Glu Asn Phe Lys Glu Tyr Leu

355 360 365

Arg His Gly Glu Glu Phe Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys

370 375 380

Ile Thr Leu Thr Ala Asp Val Met Thr Tyr Ile His Lys Met Asp Ala

385 390 395 400

Thr Ile Leu Glu Asp Trp Gln Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Ala

405 410 415

Ser Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Thr Ala Ile Thr Cys

420 425 430

Gln Lys Asn Thr Pro Pro Lys Gly Lys Glu Asp Pro Leu Lys Asp Tyr

435 440 445

Met Phe Trp Glu Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp

450 455 460

Gln Phe Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu

465 470 475

<210> 14

<211> 467

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 14

Met Ala Thr Trp Arg Pro Ser Glu Asn Lys Val Tyr Leu Pro Pro Thr

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ser Tyr Val Lys Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ser Val Thr Lys Asp Asn Thr Lys Thr Asn Ile Pro Lys Val

50 55 60

Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp Pro Asn

65 70 75 80

Lys Phe Gly Leu Pro Asp Thr Asn Ile Tyr Asn Pro Asp Gln Glu Arg

85 90 95

Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu

100 105 110

Gly Ala Gly Leu Ser Gly His Pro Leu Phe Asn Arg Leu Asp Asp Thr

115 120 125

Glu Ser Ser Asn Leu Ala Asn Asn Asn Val Ile Glu Asp Ser Arg Asp

130 135 140

Asn Ile Ser Val Asp Gly Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Val Gly Cys

145 150 155 160

Thr Pro Ala Met Gly Glu His Trp Thr Lys Gly Ala Val Cys Lys Ser

165 170 175

Thr Gln Val Thr Thr Gly Asp Cys Pro Pro Leu Ala Leu Ile Asn Thr

180 185 190

Pro Ile Glu Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Lys Val Leu Gln Glu Ser Lys Ala Glu Val Pro Leu Asp Ile Val

210 215 220

Gln Ser Thr Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ser Ala Asp Ala

225 230 235 240

Tyr Gly Asp Ser Met Trp Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe Ala

245 250 255

Arg His Tyr Phe Asn Arg Ala Gly Lys Val Gly Glu Thr Ile Pro Ala

260 265 270

Glu Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Asn Gly Arg Glu Pro Pro Pro Ser Ser

275 280 285

Val Tyr Val Ala Thr Pro Ser Gly Ser Met Ile Thr Ser Glu Ala Gln

290 295 300

Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn Asn

305 310 315 320

Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr

325 330 335

Arg Ser Thr Asn Met Thr Ile Ser Thr Ala Thr Glu Gln Leu Ser Lys

340 345 350

Tyr Asp Ala Arg Lys Ile Asn Gln Tyr Leu Arg His Val Glu Glu Tyr

355 360 365

Glu Leu Gln Phe Val Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Ser Ala Glu

370 375 380

Val Met Ala Tyr Leu His Asn Met Asn Ala Asn Leu Leu Glu Asp Trp

385 390 395 400

Asn Ile Gly Leu Ser Pro Pro Val Ala Thr Ser Leu Glu Asp Lys Tyr

405 410 415

Arg Tyr Val Arg Ser Thr Ala Ile Thr Cys Gln Arg Glu Gln Pro Pro

420 425 430

Thr Glu Lys Gln Asp Pro Leu Ala Lys Tyr Lys Phe Trp Asp Val Asn

435 440 445

Leu Gln Asp Ser Phe Ser Thr Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg

450 455 460

Lys Phe Leu

465

<210> 15

<211> 473

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 15

Met Ser Val Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Ser Ile Lys Ser Pro Asn Asn Asn Lys Lys Val Leu Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Ile Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Val Gly Val Ser Gly His Pro Tyr Leu Asn Lys Phe Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Thr Ser Asn Arg Tyr Pro Ala Gln Pro Gly Ser Asp Asn

130 135 140

Arg Glu Cys Leu Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile

145 150 155 160

Gly Cys Lys Pro Pro Thr Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Val Ala Cys

165 170 175

Asn Asn Asn Ala Ala Ala Thr Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Phe Asn

180 185 190

Ser Ile Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Cys Met

195 200 205

Asp Phe Gly Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Asp Val Pro Ile Asp Ile

210 215 220

Cys Asn Ser Thr Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ala Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Phe Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ala Gly Lys Leu Gly Glu Ala Val Pro

260 265 270

Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Asn Thr Ala Val Ile Gln Ser

275 280 285

Ser Ala Phe Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Ile Val Thr Ser Glu Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Met Thr Leu Cys Thr Glu Val Thr Lys Glu Gly

340 345 350

Thr Tyr Lys Asn Asp Asn Phe Lys Glu Tyr Val Arg His Val Glu Glu

355 360 365

Tyr Asp Leu Gln Phe Val Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr Ala

370 375 380

Glu Ile Met Thr Tyr Ile His Thr Met Asp Ser Asn Ile Leu Glu Asp

385 390 395 400

Trp Gln Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Ala Ser Leu Gln Asp Thr

405 410 415

Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Thr Ala Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Lys Glu Asp Pro Leu Asn Lys Tyr Thr Phe Trp Glu Val

435 440 445

Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly

450 455 460

Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ser Gly Leu

465 470

<210> 16

<211> 495

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 16

Met Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Val Pro Pro Pro Asn Pro

1 5 10 15

Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ala Tyr Val Thr Arg Thr Asn Ile

20 25 30

Phe Tyr His Ala Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro Tyr

35 40 45

Phe Ser Ile Lys Arg Ala Asn Lys Thr Val Val Pro Lys Val Ser Gly

50 55 60

Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Lys Val Val Leu Pro Asp Pro Asn Lys Phe

65 70 75 80

Ala Leu Pro Asp Ser Ser Leu Phe Asp Pro Thr Thr Gln Arg Leu Val

85 90 95

Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu Gly Val

100 105 110

Gly Val Ser Gly His Pro Phe Leu Asn Lys Tyr Asp Asp Val Glu Asn

115 120 125

Ser Gly Ser Gly Gly Asn Pro Gly Gln Asp Asn Arg Val Asn Val Gly

130 135 140

Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Met Val Gly Cys Ala Pro Pro

145 150 155 160

Leu Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Lys Gln Cys Thr Asn Thr Pro Val

165 170 175

Gln Ala Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Thr Ser Val Ile Gln

180 185 190

Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asn Phe Ala Asp

195 200 205

Leu Gln Thr Asn Lys Ser Asp Val Pro Ile Asp Ile Cys Gly Thr Thr

210 215 220

Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ala Ala Asp Pro Tyr Gly Asp

225 230 235 240

Arg Leu Phe Phe Phe Leu Arg Lys Glu Gln Met Phe Ala Arg His Phe

245 250 255

Phe Asn Arg Ala Gly Glu Val Gly Glu Pro Val Pro Asp Thr Leu Ile

260 265 270

Ile Lys Gly Ser Gly Asn Arg Thr Ser Val Gly Ser Ser Ile Tyr Val

275 280 285

Asn Thr Pro Ser Gly Ser Leu Val Ser Ser Glu Ala Gln Leu Phe Asn

290 295 300

Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Lys Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile Cys

305 310 315 320

Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr

325 330 335

Asn Met Thr Leu Cys Ala Ser Val Thr Thr Ser Ser Thr Tyr Thr Asn

340 345 350

Ser Asp Tyr Lys Glu Tyr Met Arg His Val Glu Glu Tyr Asp Leu Gln

355 360 365

Phe Ile Phe Gln Leu Cys Ser Ile Thr Leu Ser Ala Glu Val Met Ala

370 375 380

Tyr Ile His Thr Met Asn Pro Ser Val Leu Glu Asp Trp Asn Phe Gly

385 390 395 400

Leu Ser Pro Pro Pro Asn Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Tyr Val

405 410 415

Gln Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Pro Thr Pro Glu Lys Glu Lys

420 425 430

Pro Asp Pro Tyr Lys Asn Leu Ser Phe Trp Glu Val Asn Leu Lys Glu

435 440 445

Lys Phe Ser Ser Glu Leu Asp Gln Tyr Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu

450 455 460

Leu Gln Ser Gly Tyr Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala Pro

465 470 475 480

Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

485 490 495

<210> 17

<211> 496

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 17

Met Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Val Pro Pro Pro Asn Pro

1 5 10 15

Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ala Tyr Val Lys Arg Thr Asn Ile

20 25 30

Phe Tyr His Ala Ser Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro Tyr

35 40 45

Tyr Ser Ile Lys Lys Val Asn Lys Thr Val Val Pro Lys Val Ser Gly

50 55 60

Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Lys Val Val Leu Pro Asp Pro Asn Lys Phe

65 70 75 80

Ala Leu Pro Asp Ser Ser Leu Phe Asp Pro Thr Thr Gln Arg Leu Val

85 90 95

Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu Gly Val

100 105 110

Gly Val Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Tyr Asp Asp Val Glu Asn

115 120 125

Ser Gly Gly Tyr Gly Gly Asn Pro Gly Gln Asp Asn Arg Val Asn Val

130 135 140

Gly Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Met Val Gly Cys Ala Pro

145 150 155 160

Pro Leu Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr Gln Cys Ser Asn Thr Ser

165 170 175

Val Gln Asn Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Thr Ser Val Ile

180 185 190

Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asn Phe Ala

195 200 205

Asp Leu Gln Thr Asn Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile Cys Gly Thr

210 215 220

Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ala Ala Asp Pro Tyr Gly

225 230 235 240

Asp Arg Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Lys Glu Gln Met Phe Ala Arg His

245 250 255

Phe Phe Asn Arg Ala Gly Thr Val Gly Glu Pro Val Pro Asp Asp Leu

260 265 270

Leu Val Lys Gly Gly Asn Asn Arg Ser Ser Val Ala Ser Ser Ile Tyr

275 280 285

Val His Thr Pro Ser Gly Ser Leu Val Ser Ser Glu Ala Gln Leu Phe

290 295 300

Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Lys Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile

305 310 315 320

Cys Trp Gly Asn His Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser

325 330 335

Thr Asn Met Thr Leu Cys Ala Ser Val Ser Lys Ser Ala Thr Tyr Thr

340 345 350

Asn Ser Asp Tyr Lys Glu Tyr Met Arg His Val Glu Glu Phe Asp Leu

355 360 365

Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Ser Ile Thr Leu Ser Ala Glu Val Met

370 375 380

Ala Tyr Ile His Thr Met Asn Pro Ser Val Leu Glu Asp Trp Asn Phe

385 390 395 400

Gly Leu Ser Pro Pro Pro Asn Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Tyr

405 410 415

Val Gln Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Pro Thr Pro Glu Lys Glu

420 425 430

Lys Gln Asp Pro Tyr Lys Asp Met Ser Phe Trp Glu Val Asn Leu Lys

435 440 445

Glu Lys Phe Ser Ser Glu Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg Lys Phe

450 455 460

Leu Leu Gln Ser Gly Tyr Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala

465 470 475 480

Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

485 490 495

<210> 18

<211> 500

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 18

Met Ser Leu Trp Leu Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ala Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Thr Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Pro Ile Lys Lys Pro Asn Asn Asn Lys Ile Leu Val Pro Lys

50 55 60

Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Ile His Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ala Ser Ala Tyr Ala Ala Asn Ala Gly Val Asp Asn Arg

130 135 140

Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile Gly

145 150 155 160

Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Ser Pro Cys Thr

165 170 175

Asn Val Ala Val Asn Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Asn

180 185 190

Thr Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Thr Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Thr Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Ile Lys Met Val Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Ala Val Gly Glu Asn Val Pro

260 265 270

Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Ser Thr Ala Asn Leu Ala Ser

275 280 285

Ser Asn Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ala

290 295 300

Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Met Ser Leu Cys Ala Ala Ile Ser Thr Ser Glu

340 345 350

Thr Thr Tyr Lys Asn Thr Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly Glu

355 360 365

Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr

370 375 380

Ala Asp Val Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Thr Ile Leu Glu

385 390 395 400

Asp Trp Asn Phe Gly Leu Gln Pro Pro Pro Gly Gly Thr Leu Glu Asp

405 410 415

Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Ala Cys Gln Lys His Thr

420 425 430

Pro Pro Ala Pro Lys Glu Asp Pro Leu Lys Lys Tyr Thr Phe Trp Glu

435 440 445

Val Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu

465 470 475 480

Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys

485 490 495

Lys Val Lys Lys

500

<210> 19

<211> 496

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 19

Met Ala Leu Trp Arg Pro Ser Asp Asn Thr Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Arg Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Thr Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Arg Val Pro Ala Gly Gly Gly Asn Lys Gln Asp Ile Pro Lys

50 55 60

Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Gln Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Thr Ser Ile Tyr Asn Pro Glu Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Ala Gly Val Glu Ile Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Phe Tyr Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Ser Ser His Ala Ala Thr Ser Asn Val Ser Glu Asp Val Arg

130 135 140

Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Leu Gly

145 150 155 160

Cys Ala Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Ala Lys Gly Thr Ala Cys Lys

165 170 175

Ser Arg Pro Leu Ser Gln Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys Asn

180 185 190

Thr Val Leu Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Ser Thr Leu Gln Asp Thr Lys Cys Glu Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe

245 250 255

Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ala Gly Thr Met Gly Asp Thr Val Pro

260 265 270

Gln Ser Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Gly Met Arg Ala Ser Pro Gly Ser

275 280 285

Cys Val Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Ile Val Thr Ser Asp Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Val Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Ile Cys Ala Ser Thr Gln Ser Pro Val

340 345 350

Pro Gly Gln Tyr Asp Ala Thr Lys Phe Lys Gln Tyr Ser Arg His Val

355 360 365

Glu Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr Ile Thr Leu

370 375 380

Thr Ala Asp Val Met Ser Tyr Ile His Ser Met Asn Ser Ser Ile Leu

385 390 395 400

Glu Asp Trp Asn Phe Gly Val Pro Pro Pro Pro Thr Thr Ser Leu Val

405 410 415

Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Val Ala Ile Thr Cys Gln Lys Asp

420 425 430

Ala Ala Pro Ala Glu Asn Lys Asp Pro Tyr Asp Lys Leu Lys Phe Trp

435 440 445

Asn Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Leu Asp Leu Asp Gln Tyr Pro

450 455 460

Leu Gly Arg Lys Phe Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala

465 470 475 480

Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

485 490 495

<210> 20

<211> 501

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 20

Met Ser Leu Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Thr Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Ser Ala Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ser Ile Pro Lys Ser Asp Asn Pro Lys Lys Ile Val Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Glu Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Phe Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Asn Ser Asn Arg Tyr Ala Gly Gly Pro Gly Thr Asp Asn

130 135 140

Arg Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Leu

145 150 155 160

Gly Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Ser Pro Cys

165 170 175

Ser Asn Asn Ala Ile Thr Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys

180 185 190

Asn Ser Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala

195 200 205

Met Asp Phe Thr Ala Leu Gln Asp Thr Lys Ser Asn Val Pro Leu Asp

210 215 220

Ile Cys Asn Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Val Ala

225 230 235 240

Glu Pro Tyr Gly Asp Thr Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met

245 250 255

Phe Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ser Gly Thr Val Gly Glu Ser Val

260 265 270

Pro Thr Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Ala

275 280 285

Asn Ser Thr Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp

290 295 300

Ala Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Met Gln Arg Ala Gln Gly His

305 310 315 320

Asn Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp

325 330 335

Thr Thr Arg Ser Thr Asn Met Ser Val Cys Ala Ala Ile Ala Asn Ser

340 345 350

Asp Thr Thr Phe Lys Ser Ser Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly

355 360 365

Glu Glu Phe Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu

370 375 380

Ser Ala Asp Ile Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Pro Ala Ile Leu

385 390 395 400

Glu Asp Trp Asn Phe Gly Leu Thr Thr Pro Pro Ser Gly Ser Leu Glu

405 410 415

Asp Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Ser

420 425 430

Ala Pro Gln Lys Pro Lys Glu Asp Pro Phe Lys Asp Tyr Val Phe Trp

435 440 445

Glu Val Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro

450 455 460

Leu Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Tyr Lys Ala Lys Pro Lys

465 470 475 480

Leu Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg

485 490 495

Lys Lys Val Lys Lys

500

<210> 21

<211> 498

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 21

Met Ser Leu Trp Arg Ser Asn Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Ser Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Thr Arg Thr Asn

20 25 30

Ile Tyr Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ala Ile Lys Lys Gln Asp Ser Asn Lys Ile Ala Val Pro Lys

50 55 60

Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Lys Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asp Pro Ala Ser Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Thr Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ser Asn Lys Tyr Val Gly Asn Ser Gly Thr Asp Asn Arg

130 135 140

Glu Cys Ile Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile Gly

145 150 155 160

Cys Arg Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr Pro Cys Asn

165 170 175

Ala Asn Gln Val Lys Ala Gly Glu Cys Pro Pro Leu Glu Leu Leu Asn

180 185 190

Thr Val Leu Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Thr Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Ser Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Val Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Met Leu Phe Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Leu Phe Asn Arg Ala Gly Thr Val Gly Glu Thr Val Pro

260 265 270

Ala Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Thr Gly Thr Leu Pro Ser Thr Ser

275 280 285

Tyr Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ala Gln Ile

290 295 300

Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn Asn Gly

305 310 315 320

Ile Cys Trp Ser Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr Arg

325 330 335

Ser Thr Asn Met Ser Val Cys Ser Ala Val Ser Ser Ser Asp Ser Thr

340 345 350

Tyr Lys Asn Asp Asn Phe Lys Glu Tyr Leu Arg His Gly Glu Glu Tyr

355 360 365

Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr Ala Asp

370 375 380

Val Met Thr Tyr Ile His Ser Met Asn Pro Ser Ile Leu Glu Asp Trp

385 390 395 400

Asn Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Gly Thr Leu Glu Asp Thr Tyr

405 410 415

Arg Tyr Val Thr Ser Gln Ala Val Thr Cys Gln Lys Pro Ser Ala Pro

420 425 430

Lys Pro Lys Asp Asp Pro Leu Lys Asn Tyr Thr Phe Trp Glu Val Asp

435 440 445

Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg

450 455 460

Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg

465 470 475 480

Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val

485 490 495

Lys Lys

<210> 22

<211> 507

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 22

Met Ala Met Trp Arg Ser Ser Asp Ser Met Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Lys Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Thr Arg Thr Gly

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Lys Val Gly Met Asn Gly Gly Arg Lys Gln Asp Ile Pro Lys

50 55 60

Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Thr Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Ser Ile Pro Asp Ala Ser Leu Tyr Asn Pro Glu Thr Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Tyr Asn Arg Gln Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ser Pro Phe Ser Ser Thr Thr Asn Lys Asp Ser Arg Asp

130 135 140

Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Ile Gly Cys

145 150 155 160

Val Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Lys Ala Cys Lys Pro

165 170 175

Asn Asn Val Ser Thr Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Val Asn Thr

180 185 190

Pro Ile Glu Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Gly Ala Leu Gln Glu Thr Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile Cys

210 215 220

Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp Val

225 230 235 240

Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe Ala

245 250 255

Arg His Phe Trp Asn Arg Gly Gly Met Val Gly Asp Ala Ile Pro Ala

260 265 270

Gln Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Asp Ile Arg Ala Asn Pro Gly Ser Ser

275 280 285

Val Tyr Cys Pro Ser Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Asp Ser Gln

290 295 300

Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly His Asn Asn

305 310 315 320

Gly Ile Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Leu Thr Val Val Asp Thr Thr

325 330 335

Arg Ser Thr Asn Phe Thr Leu Ser Thr Ser Ile Glu Ser Ser Ile Pro

340 345 350

Ser Thr Tyr Asp Pro Ser Lys Phe Lys Glu Tyr Thr Arg His Val Glu

355 360 365

Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr Val Thr Leu Thr

370 375 380

Thr Asp Val Met Ser Tyr Ile His Thr Met Asn Ser Ser Ile Leu Asp

385 390 395 400

Asn Trp Asn Phe Ala Val Ala Pro Pro Pro Ser Ala Ser Leu Val Asp

405 410 415

Thr Tyr Arg Tyr Leu Gln Ser Ala Ala Ile Thr Cys Gln Lys Asp Ala

420 425 430

Pro Ala Pro Glu Lys Lys Asp Pro Tyr Asp Gly Leu Lys Phe Trp Asn

435 440 445

Val Asp Leu Arg Glu Lys Phe Ser Leu Glu Leu Asp Gln Phe Pro Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Leu Gly Ala Arg Pro Lys Pro Thr Ile

465 470 475 480

Gly Pro Arg Lys Arg Ala Ala Pro Ala Pro Thr Ser Thr Pro Ser Pro

485 490 495

Lys Arg Val Lys Arg Arg Lys Ser Ser Arg Lys

500 505

<210> 23

<211> 504

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 23

Met Ala Leu Trp Arg Pro Ser Asp Ser Thr Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Arg Val Val Asn Thr Asp Asp Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Arg Val Val Pro Ser Gly Ala Gly Asn Lys Gln Ala Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Ala Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Ser Thr Ile Tyr Asn Pro Glu Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Met Glu Ile Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Ile Gly Leu Ser Gly His Pro Phe Tyr Asn Lys Leu Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Ser Ala His Ala Ala Thr Ala Val Ile Thr Gln Asp Val

130 135 140

Arg Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Leu

145 150 155 160

Gly Cys Val Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Ala Lys Gly Thr Leu Cys

165 170 175

Lys Pro Ala Gln Leu Gln Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Lys

180 185 190

Asn Thr Ile Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala

195 200 205

Met Asp Phe Ser Thr Leu Gln Asp Thr Lys Cys Glu Val Pro Leu Asp

210 215 220

Ile Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala

225 230 235 240

Asp Pro Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Leu

245 250 255

Phe Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ala Gly Val Met Gly Asp Thr Val

260 265 270

Pro Thr Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Ser Ala Asn Met Arg Glu Thr

275 280 285

Pro Gly Ser Cys Val Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Ile Thr Thr

290 295 300

Ser Asp Ser Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln

305 310 315 320

Gly His Asn Asn Gly Ile Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Val Thr Val

325 330 335

Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Leu Cys Ala Ser Thr Gln

340 345 350

Asn Pro Val Pro Asn Thr Tyr Asp Pro Thr Lys Phe Lys His Tyr Ser

355 360 365

Arg His Val Glu Glu Tyr Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Thr

370 375 380

Ile Thr Leu Thr Ala Glu Val Met Ser Tyr Ile His Ser Met Asn Ser

385 390 395 400

Ser Ile Leu Glu Asn Trp Asn Phe Gly Val Pro Pro Pro Pro Thr Thr

405 410 415

Ser Leu Val Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Val Ala Val Thr Cys

420 425 430

Gln Lys Asp Thr Thr Pro Pro Glu Lys Gln Asp Pro Tyr Asp Lys Leu

435 440 445

Lys Phe Trp Thr Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ser Asp Leu Asp

450 455 460

Gln Tyr Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu Val Gln Ala Gly Leu Lys Ala

465 470 475 480

Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser

485 490 495

Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

500

<210> 24

<211> 500

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 24

Met Ala Leu Trp Arg Thr Asn Asp Ser Lys Val Tyr Leu Pro Pro Ala

1 5 10 15

Pro Val Ser Arg Ile Val Asn Thr Glu Glu Tyr Ile Thr Arg Thr Gly

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Ile Thr Leu Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Pro Ile Pro Lys Thr Ser Thr Arg Ala Ala Ile Pro Lys Val

50 55 60

Ser Ala Phe Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Gln Leu Pro Asp Pro Asn

65 70 75 80

Lys Phe Gly Leu Pro Asp Pro Asn Leu Tyr Asn Pro Asp Thr Asp Arg

85 90 95

Leu Val Trp Gly Cys Val Gly Val Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu

100 105 110

Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Leu Phe Asn Lys Tyr Asp Asp Thr

115 120 125

Glu Asn Ser Arg Ile Ala Asn Gly Asn Ala Gln Gln Asp Val Arg Asp

130 135 140

Asn Thr Ser Val Asp Asn Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Ile Gly Cys

145 150 155 160

Ala Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Ile Gly Thr Thr Cys Lys Asn

165 170 175

Thr Pro Val Pro Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Val Ser Ser

180 185 190

Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Ala Ala Leu Gln Ala Thr Lys Ser Asp Val Pro Leu Asp Ile Ser

210 215 220

Gln Ser Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ser Ala Asp Thr

225 230 235 240

Tyr Gly Asn Ser Met Phe Phe His Leu Arg Arg Glu Gln Ile Phe Ala

245 250 255

Arg His Tyr Tyr Asn Lys Leu Val Gly Val Gly Glu Asp Ile Pro Asn

260 265 270

Asp Tyr Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Asn Gly Arg Asp Pro Ile Glu Ser

275 280 285

Tyr Ile Tyr Ser Ala Thr Pro Ser Gly Ser Met Ile Thr Ser Asp Ser

290 295 300

Gln Ile Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Asn Asn Gln Leu Phe Ile Thr Cys Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Leu Thr Ile Ser Thr Ala Thr Ala Ala Val Ser

340 345 350

Pro Thr Phe Thr Pro Ser Asn Phe Lys Gln Tyr Ile Arg His Gly Glu

355 360 365

Glu Tyr Glu Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr

370 375 380

Thr Glu Val Met Ala Tyr Leu His Thr Met Asp Pro Thr Ile Leu Glu

385 390 395 400

Gln Trp Asn Phe Gly Leu Thr Leu Pro Pro Ser Ala Ser Leu Glu Asp

405 410 415

Ala Tyr Arg Phe Val Arg Asn Ala Ala Thr Ser Cys Gln Lys Asp Thr

420 425 430

Pro Pro Gln Ala Lys Pro Asp Pro Leu Ala Lys Tyr Lys Phe Trp Asp

435 440 445

Val Asp Leu Lys Glu Arg Phe Ser Leu Asp Leu Asp Gln Phe Ala Leu

450 455 460

Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Val Gly Val Lys Ala Lys Pro Lys Leu

465 470 475 480

Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys

485 490 495

Lys Val Lys Lys

500

<210> 25

<211> 504

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 25

Met Ser Val Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Ser Ile Lys Asn Thr Ser Ser Gly Asn Gly Lys Lys Val Leu

50 55 60

Val Pro Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Ile Lys Leu

65 70 75 80

Pro Asp Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro

85 90 95

Glu Thr Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Thr Gly Leu Glu Ile Gly Arg

100 105 110

Gly Gln Pro Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys

115 120 125

Phe Asp Asp Thr Glu Thr Ser Asn Lys Tyr Ala Gly Lys Pro Gly Ile

130 135 140

Asp Asn Arg Glu Cys Leu Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys

145 150 155 160

Ile Leu Gly Cys Lys Pro Pro Ile Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Thr

165 170 175

Pro Cys Asn Asn Asn Ser Gly Asn Pro Gly Asp Cys Pro Pro Leu Gln

180 185 190

Leu Ile Asn Ser Val Ile Gln Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe

195 200 205

Gly Cys Met Asp Phe Asn Thr Leu Gln Ala Ser Lys Ser Asp Val Pro

210 215 220

Ile Asp Ile Cys Ser Ser Val Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met

225 230 235 240

Ala Ser Glu Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Phe Leu Arg Arg Glu

245 250 255

Gln Met Phe Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ala Gly Thr Leu Gly Asp

260 265 270

Pro Val Pro Gly Asp Leu Tyr Ile Gln Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr

275 280 285

Ala Thr Val Gln Ser Ser Ala Phe Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met

290 295 300

Val Thr Ser Glu Ser Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg

305 310 315 320

Ala Gln Gly His Asn Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val

325 330 335

Thr Val Val Asp Thr Thr Arg Ser Thr Asn Met Thr Leu Cys Ala Glu

340 345 350

Val Lys Lys Glu Ser Thr Tyr Lys Asn Glu Asn Phe Lys Glu Tyr Leu

355 360 365

Arg His Gly Glu Glu Phe Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys

370 375 380

Ile Thr Leu Thr Ala Asp Val Met Thr Tyr Ile His Lys Met Asp Ala

385 390 395 400

Thr Ile Leu Glu Asp Trp Gln Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Ala

405 410 415

Ser Leu Glu Asp Thr Tyr Arg Phe Val Thr Ser Thr Ala Ile Thr Cys

420 425 430

Gln Lys Asn Thr Pro Pro Lys Gly Lys Glu Asp Pro Leu Lys Asp Tyr

435 440 445

Met Phe Trp Glu Val Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp

450 455 460

Gln Phe Pro Leu Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala

465 470 475 480

Lys Pro Lys Leu Lys Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser

485 490 495

Ala Lys Arg Lys Lys Val Lys Lys

500

<210> 26

<211> 498

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 26

Met Ala Thr Trp Arg Pro Ser Glu Asn Lys Val Tyr Leu Pro Pro Thr

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ala Thr Asp Ser Tyr Val Lys Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Tyr Ser Val Thr Lys Asp Asn Thr Lys Thr Asn Ile Pro Lys Val

50 55 60

Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp Pro Asn

65 70 75 80

Lys Phe Gly Leu Pro Asp Thr Asn Ile Tyr Asn Pro Asp Gln Glu Arg

85 90 95

Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Val Gly Arg Gly Gln Pro Leu

100 105 110

Gly Ala Gly Leu Ser Gly His Pro Leu Phe Asn Arg Leu Asp Asp Thr

115 120 125

Glu Ser Ser Asn Leu Ala Asn Asn Asn Val Ile Glu Asp Ser Arg Asp

130 135 140

Asn Ile Ser Val Asp Gly Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Val Gly Cys

145 150 155 160

Thr Pro Ala Met Gly Glu His Trp Thr Lys Gly Ala Val Cys Lys Ser

165 170 175

Thr Gln Val Thr Thr Gly Asp Cys Pro Pro Leu Ala Leu Ile Asn Thr

180 185 190

Pro Ile Glu Asp Gly Asp Met Ile Asp Thr Gly Phe Gly Ala Met Asp

195 200 205

Phe Lys Val Leu Gln Glu Ser Lys Ala Glu Val Pro Leu Asp Ile Val

210 215 220

Gln Ser Thr Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ser Ala Asp Ala

225 230 235 240

Tyr Gly Asp Ser Met Trp Phe Tyr Leu Arg Arg Glu Gln Leu Phe Ala

245 250 255

Arg His Tyr Phe Asn Arg Ala Gly Lys Val Gly Glu Thr Ile Pro Ala

260 265 270

Glu Leu Tyr Leu Lys Gly Ser Asn Gly Arg Glu Pro Pro Pro Ser Ser

275 280 285

Val Tyr Val Ala Thr Pro Ser Gly Ser Met Ile Thr Ser Glu Ala Gln

290 295 300

Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn Asn

305 310 315 320

Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr Thr

325 330 335

Arg Ser Thr Asn Met Thr Ile Ser Thr Ala Thr Glu Gln Leu Ser Lys

340 345 350

Tyr Asp Ala Arg Lys Ile Asn Gln Tyr Leu Arg His Val Glu Glu Tyr

355 360 365

Glu Leu Gln Phe Val Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Ser Ala Glu

370 375 380

Val Met Ala Tyr Leu His Asn Met Asn Ala Asn Leu Leu Glu Asp Trp

385 390 395 400

Asn Ile Gly Leu Ser Pro Pro Val Ala Thr Ser Leu Glu Asp Lys Tyr

405 410 415

Arg Tyr Val Arg Ser Thr Ala Ile Thr Cys Gln Arg Glu Gln Pro Pro

420 425 430

Thr Glu Lys Gln Asp Pro Leu Ala Lys Tyr Lys Phe Trp Asp Val Asn

435 440 445

Leu Gln Asp Ser Phe Ser Thr Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly Arg

450 455 460

Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys Arg

465 470 475 480

Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys Val

485 490 495

Lys Lys

<210> 27

<211> 499

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 27

Met Ser Val Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly Asn Pro

35 40 45

Tyr Phe Ser Ile Lys Ser Pro Asn Asn Asn Lys Lys Val Leu Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Ile Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Val Gly Val Ser Gly His Pro Tyr Leu Asn Lys Phe Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Thr Ser Asn Arg Tyr Pro Ala Gln Pro Gly Ser Asp Asn

130 135 140

Arg Glu Cys Leu Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Ile

145 150 155 160

Gly Cys Lys Pro Pro Thr Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Val Ala Cys

165 170 175

Asn Asn Asn Ala Ala Ala Thr Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Phe Asn

180 185 190

Ser Ile Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Cys Met

195 200 205

Asp Phe Gly Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Asp Val Pro Ile Asp Ile

210 215 220

Cys Asn Ser Thr Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Ala Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Phe Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ala Gly Lys Leu Gly Glu Ala Val Pro

260 265 270

Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Asn Thr Ala Val Ile Gln Ser

275 280 285

Ser Ala Phe Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Ile Val Thr Ser Glu Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Leu Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Met Thr Leu Cys Thr Glu Val Thr Lys Glu Gly

340 345 350

Thr Tyr Lys Asn Asp Asn Phe Lys Glu Tyr Val Arg His Val Glu Glu

355 360 365

Tyr Asp Leu Gln Phe Val Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu Thr Ala

370 375 380

Glu Ile Met Thr Tyr Ile His Thr Met Asp Ser Asn Ile Leu Glu Asp

385 390 395 400

Trp Gln Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Ala Ser Leu Gln Asp Thr

405 410 415

Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Thr Ala Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Lys Glu Asp Pro Leu Asn Lys Tyr Thr Phe Trp Glu Val

435 440 445

Asn Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly

450 455 460

Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ser Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys

465 470 475 480

Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys

485 490 495

Val Lys Lys

<210> 28

<211> 499

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 28

Met Ser Val Trp Arg Pro Ser Glu Ala Thr Val Tyr Leu Pro Pro Val

1 5 10 15

Pro Val Ser Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Ser Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Tyr Tyr Tyr Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Ala Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Ser Ile Lys Asn Pro Thr Asn Ala Lys Lys Leu Leu Val Pro

50 55 60

Lys Val Ser Gly Leu Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Arg Leu Pro Asp

65 70 75 80

Pro Asn Lys Phe Gly Phe Pro Asp Thr Ser Phe Tyr Asn Pro Asp Thr

85 90 95

Gln Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Leu Glu Ile Gly Arg Gly Gln

100 105 110

Pro Leu Gly Val Gly Ile Ser Gly His Pro Leu Leu Asn Lys Phe Asp

115 120 125

Asp Thr Glu Thr Gly Asn Lys Tyr Pro Gly Gln Pro Gly Ala Asp Asn

130 135 140

Arg Glu Cys Leu Ser Met Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Leu Leu

145 150 155 160

Gly Cys Lys Pro Pro Thr Gly Glu His Trp Gly Lys Gly Val Ala Cys

165 170 175

Thr Asn Ala Ala Pro Ala Asn Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Asn

180 185 190

Thr Ile Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Phe Gly Cys Met

195 200 205

Asp Phe Lys Thr Leu Gln Ala Asn Lys Ser Asp Val Pro Ile Asp Ile

210 215 220

Cys Gly Ser Thr Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Lys Met Thr Ser Glu

225 230 235 240

Pro Tyr Gly Asp Ser Leu Phe Phe Phe Leu Arg Arg Glu Gln Met Phe

245 250 255

Val Arg His Phe Phe Asn Arg Ala Gly Thr Leu Gly Glu Ala Val Pro

260 265 270

Asp Asp Leu Tyr Ile Lys Gly Ser Gly Thr Thr Ala Ser Ile Gln Ser

275 280 285

Ser Ala Phe Phe Pro Thr Pro Ser Gly Ser Met Val Thr Ser Glu Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu Gln Arg Ala Gln Gly His Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp Gly Asn Gln Val Phe Val Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Met Thr Leu Cys Thr Gln Val Thr Ser Asp Ser

340 345 350

Thr Tyr Lys Asn Glu Asn Phe Lys Glu Tyr Ile Arg His Val Glu Glu

355 360 365

Tyr Asp Leu Gln Phe Val Phe Gln Leu Cys Lys Val Thr Leu Thr Ala

370 375 380

Glu Val Met Thr Tyr Ile His Ala Met Asn Pro Asp Ile Leu Glu Asp

385 390 395 400

Trp Gln Phe Gly Leu Thr Pro Pro Pro Ser Ala Ser Leu Gln Asp Thr

405 410 415

Tyr Arg Phe Val Thr Ser Gln Ala Ile Thr Cys Gln Lys Thr Val Pro

420 425 430

Pro Lys Glu Lys Glu Asp Pro Leu Gly Lys Tyr Thr Phe Trp Glu Val

435 440 445

Asp Leu Lys Glu Lys Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro Leu Gly

450 455 460

Arg Lys Phe Leu Leu Gln Ala Gly Leu Lys Ala Lys Pro Lys Leu Lys

465 470 475 480

Arg Ala Ala Pro Thr Ser Thr Arg Thr Ser Ser Ala Lys Arg Lys Lys

485 490 495

Val Lys Lys

<210> 29

<211> 508

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 29

Met Ala Leu Trp Arg Ser Ser Asp Asn Lys Val Tyr Leu Pro Pro Pro

1 5 10 15

Ser Val Ala Lys Val Val Ser Thr Asp Glu Tyr Val Thr Arg Thr Ser

20 25 30

Ile Phe Tyr His Ala Gly Ser Ser Arg Leu Leu Thr Val Gly His Pro

35 40 45

Tyr Phe Lys Val Pro Lys Gly Gly Asn Gly Arg Gln Asp Val Pro Lys

50 55 60

Val Ser Ala Tyr Gln Tyr Arg Val Phe Arg Val Lys Leu Pro Asp Pro

65 70 75 80

Asn Lys Phe Gly Leu Pro Asp Asn Thr Val Tyr Asp Pro Asn Ser Gln

85 90 95

Arg Leu Val Trp Ala Cys Val Gly Val Glu Ile Gly Arg Gly Gln Pro

100 105 110

Leu Gly Val Gly Leu Ser Gly His Pro Leu Tyr Asn Lys Leu Asp Asp

115 120 125

Thr Glu Asn Ser His Val Ala Ser Ala Val Asp Thr Lys Asp Thr Arg

130 135 140

Asp Asn Val Ser Val Asp Tyr Lys Gln Thr Gln Leu Cys Ile Ile Gly

145 150 155 160

Cys Val Pro Ala Ile Gly Glu His Trp Thr Lys Gly Thr Ala Cys Lys

165 170 175

Pro Thr Thr Val Val Gln Gly Asp Cys Pro Pro Leu Glu Leu Ile Asn

180 185 190

Thr Pro Ile Glu Asp Gly Asp Met Val Asp Thr Gly Tyr Gly Ala Met

195 200 205

Asp Phe Lys Leu Leu Gln Asp Asn Lys Ser Glu Val Pro Leu Asp Ile

210 215 220

Cys Gln Ser Ile Cys Lys Tyr Pro Asp Tyr Leu Gln Met Ser Ala Asp

225 230 235 240

Ala Tyr Gly Asp Ser Met Phe Phe Cys Leu Arg Arg Glu Gln Val Phe

245 250 255

Ala Arg His Phe Trp Asn Arg Ser Gly Thr Met Gly Asp Gln Leu Pro

260 265 270

Glu Ser Leu Tyr Ile Lys Gly Thr Asp Ile Arg Ala Asn Pro Gly Ser

275 280 285

Tyr Leu Tyr Ser Pro Ser Pro Ser Gly Ser Val Val Thr Ser Asp Ser

290 295 300

Gln Leu Phe Asn Lys Pro Tyr Trp Leu His Lys Ala Gln Gly Leu Asn

305 310 315 320

Asn Gly Ile Cys Trp His Asn Gln Leu Phe Leu Thr Val Val Asp Thr

325 330 335

Thr Arg Ser Thr Asn Leu Ser Val Cys Ala Ser Thr Thr Ser Ser Ile

340 345 350

Pro Asn Val Tyr Thr Pro Thr Ser Phe Lys Glu Tyr Ala Arg His Val

355 360 365

Glu Glu Phe Asp Leu Gln Phe Ile Phe Gln Leu Cys Lys Ile Thr Leu

370 375 380

Thr Thr Glu Val Met Ser Tyr Ile His Asn Met Asn Thr Thr Ile Leu

385 390 395 400

Glu Asp Trp Asn Phe Gly Val Thr Pro Pro Pro Thr Ala Ser Leu Val

405 410 415

Asp Thr Tyr Arg Phe Val Gln Ser Ala Ala Val Thr Cys Gln Lys Asp

420 425 430

Thr Ala Pro Pro Val Lys Gln Asp Pro Tyr Asp Lys Leu Lys Phe Trp

435 440 445

Pro Val Asp Leu Lys Glu Arg Phe Ser Ala Asp Leu Asp Gln Phe Pro

450 455 460

Leu Gly Arg Lys Phe Leu Leu Gln Leu Gly Ala Arg Pro Lys Pro Thr

465 470 475 480

Ile Gly Pro Arg Lys Arg Ala Ala Pro Ala Pro Thr Ser Thr Pro Ser

485 490 495

Pro Lys Arg Val Lys Arg Arg Lys Ser Ser Arg Lys

500 505

<210> 30

<211> 1522

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 30

ctgggtacca tgtggagacc atctgacagc acagtctatg tgcctcctcc aaaccctgtg 60

agcaaggtgg tggctacaga tgcctatgtg accaggacca acatcttcta ccatgcctcc 120

tccagcagac tgctggctgt gggacaccca tacttcagca tcaagagggc taacaagaca 180

gtggtgccaa aggtgtctgg ctaccaatac agggtgttca aggtggtgct gcctgaccca 240

aacaagtttg ccctgcctga ctcctccctg tttgacccaa ccacccagag actggtgtgg 300

gcttgtactg gattggaggt gggcagggga caaccactgg gagtgggagt gtctggacac 360

ccattcctga acaaatatga tgatgtggag aactctggct ctggaggcaa ccctggacaa 420

gacaacaggg tgaatgtggg gatggactac aagcagaccc aactttgtat ggtgggctgt 480

gcccctccac tgggagaaca ctggggcaag ggcaagcagt gtaccaacac acctgtccag 540

gctggagact gtcctccatt ggaactgatt acctctgtga ttcaggatgg agatatggtg 600

gacacaggct ttggagctat gaactttgct gacctccaaa ccaacaagtc tgatgtgcca 660

attgacatct gtggcaccac ttgtaaatac cctgactacc tccaaatggc tgctgaccca 720

tatggagaca gactgttctt cttcctgagg aaggaacaga tgtttgccag acacttcttc 780

aacagggctg gagaggtggg agaacctgtg cctgacaccc tgattatcaa gggctctggc 840

aacaggacct ctgtgggctc cagcatctat gtgaacacac catctggctc cctggtgtcc 900

tctgaggctc aacttttcaa caagccatac tggctccaaa aggctcaagg acacaacaat 960

ggcatctgtt ggggcaacca actttttgtg acagtggtgg acaccaccag gagcaccaat 1020

atgaccctgt gtgcctctgt gaccacctcc agcacctaca ccaactctga ctacaaggaa 1080

tatatgaggc atgtggagga atatgacctc caattcatct tccaactttg tagcatcacc 1140

ctgtctgctg aggtgatggc ttacatccac acaatgaacc catctgtgtt ggaggactgg 1200

aactttggac tgagccctcc tccaaatggc accttggagg acacctacag atatgtccag 1260

agccaggcta tcacttgtca gaagccaaca cctgagaagg agaagcctga cccatacaag 1320

aacctgtcct tctgggaggt gaacctgaaa gagaagttct cctctgaact ggaccaatac 1380

ccactgggca ggaagttcct gctccaatct ggctacaggg gcaggtccag catcaggaca 1440

ggagtgaaga gacctgctgt gagcaaggca tctgctgccc caaagaggaa gagggctaag 1500

accaagaggt aaactcgagc tc 1522

<210> 31

<211> 1525

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 31

ctgggtacca tgtggagacc atctgacagc acagtctatg tgcctcctcc aaaccctgtg 60

agcaaggtgg tggctacaga tgcctatgtg aagaggacca acatcttcta ccatgcctcc 120

tccagcagac tgctggctgt gggacaccca tactacagca tcaagaaggt gaacaagaca 180

gtggtgccaa aggtgtctgg ctaccaatac agggtgttca aggtggtgct gcctgaccca 240

aacaagtttg ccctgcctga ctcctccctg tttgacccaa ccacccagag actggtgtgg 300

gcttgtactg gattggaggt gggcagggga caaccactgg gagtgggagt gtctggacac 360

ccactgctga acaaatatga tgatgtggag aactctggag gctatggagg caaccctgga 420

caagacaaca gggtgaatgt ggggatggac tacaagcaga cccaactttg tatggtgggc 480

tgtgcccctc cactgggaga acactggggc aagggcaccc agtgtagcaa cacctctgtc 540

cagaatggag actgtcctcc attggaactg attacctctg tgattcagga tggagatatg 600

gtggacacag gctttggagc tatgaacttt gctgacctcc aaaccaacaa gtctgatgtg 660

ccactggaca tctgtggcac agtgtgtaaa taccctgact acctccaaat ggctgctgac 720

ccatatggag acagactgtt cttctacctg aggaaggaac agatgtttgc cagacacttc 780

ttcaacaggg ctggcacagt gggagaacct gtgcctgatg acctgctggt gaagggaggc 840

aacaacaggt cctctgtggc atccagcatc tatgtgcata caccatctgg ctccctggtg 900

tcctctgagg ctcaactttt caacaagcca tactggctcc aaaaggctca aggacacaac 960

aatggcatct gttggggcaa ccacctgttt gtgacagtgg tggacaccac caggagcacc 1020

aatatgaccc tgtgtgcctc tgtgagcaag tctgccacct acaccaactc tgactacaag 1080

gaatatatga ggcatgtgga ggagtttgac ctccaattca tcttccaact ttgtagcatc 1140

accctgtctg ctgaggtgat ggcttacatc cacacaatga acccatctgt gttggaggac 1200

tggaactttg gactgagccc tcctccaaat ggcaccttgg aggacaccta cagatatgtc 1260

cagagccagg ctatcacttg tcagaagcca acacctgaga aggagaagca ggacccatac 1320

aaggatatga gtttctggga ggtgaacctg aaagagaagt tctcctctga actggaccag 1380

tttccactgg gcaggaagtt cctgctccaa tctggctaca ggggcaggac ctctgccagg 1440

acaggcatca agagacctgc tgtgagcaag ccaagcacag ccccaaagag gaagaggacc 1500

aagaccaaga agtaaactcg agctc 1525

<210> 32

<211> 1537

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 32

ctgggtacca tgagtctgtg gctgccatct gaggctacag tctacctgcc tcctgtgcct 60

gtgagcaagg tggtgagcac agatgaatat gtggcaagga ccaacatcta ctaccatgct 120

ggcaccagca gactgctggc tgtgggacac ccatactttc caatcaagaa gccaaacaac 180

aacaagattc tggtgccaaa ggtgtctgga ctccaataca gggtgttcag gattcacctg 240

cctgacccaa acaagtttgg ctttcctgac acctccttct acaaccctga cacccagaga 300

ctggtgtggg cttgtgtggg agtggaggtg ggcaggggac aaccactggg agtgggcatc 360

tctggacacc cactgctgaa caaactggat gacacagaga atgcctctgc ctatgctgcc 420

aatgctggag tggacaacag ggagtgtatc agtatggact acaagcagac ccaactttgt 480

ctgattggct gtaagcctcc aattggagaa cactggggca agggcagccc atgtaccaat 540

gtggctgtga accctggaga ctgtcctcca ttggaactga taaacacagt gattcaggat 600

ggagatatgg tggacacagg ctttggagct atggacttca ccaccctcca agccaacaag 660

tctgaggtgc cactggacat ctgtaccagc atctgtaaat accctgacta catcaagatg 720

gtgtctgaac catatggaga ctccctgttc ttctacctga ggagggaaca gatgtttgtg 780

agacacctgt tcaacagggc tggagcagtg ggagagaatg tgcctgatga cctctacatc 840

aagggctctg gcagcacagc caacctggca tccagcaact actttccaac accatctggc 900

agtatggtga cctctgatgc ccagattttc aacaagccat actggctcca aagggctcaa 960

ggacacaaca atggcatctg ttggggcaac caactttttg tgacagtggt ggacaccacc 1020

aggagcacca atatgagtct gtgtgctgcc atcagcacct ctgagaccac ctacaagaac 1080

accaacttca aggaatacct gagacatgga gaggaatatg acctccaatt catcttccaa 1140

ctttgtaaga ttaccctgac agcagatgtg atgacctaca tccacagtat gaacagcacc 1200

atcttggagg actggaactt tggactccaa cctcctcctg gaggcacctt ggaggacacc 1260

tacaggtttg tgaccagcca ggctattgcc tgtcagaaac acacacctcc tgccccaaag 1320

gaggacccac tgaaaaaata caccttctgg gaggtgaacc tgaaagagaa gttctctgct 1380

gacctggacc agtttccact gggcaggaag ttcctgctcc aagcaggact gaaagccaag 1440

ccaaagttca ccctgggcaa gaggaaggct acaccaacca cctccagcac cagcaccaca 1500

gccaagagga agaagaggaa actgtaaact cgagctc 1537

<210> 33

<211> 1543

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 33

ctgggtacca tggccctctg gagaccatcc gataacacag tgtacttgcc cccacccagc 60

gtcgcccggg tggtgaacac agacgactac gtcaccagaa cctcaatctt ctaccacgcc 120

gggtccagcc ggctgctgac cgtgggcaac ccctacttcc gcgtgcccgc cggcggcgga 180

aacaaacaag acatccccaa agtcagcgcc tatcagtacc gggtgttccg cgtccaactg 240

cccgatccca acaagttcgg cctgcccgac acctccatct acaaccccga gacccagagg 300

ctggtctggg cttgcgccgg cgtcgagatc gggaggggcc aacccctggg cgtggggttg 360

tccggccacc ccttctacaa caagctggac gataccgagt ccagccacgc agcaaccagc 420

aacgtctccg aagatgtgcg cgataacgtc agcgtggact acaaacaaac ccaactgtgc 480

atcctgggat gcgcacccgc catcggcgag cattgggcca aggggaccgc ctgcaagagc 540

aggcccctga gccaagggga ctgtccaccc ctggagttga agaataccgt gctcgaggac 600

ggcgacatgg tggacaccgg ctacggcgct atggatttct ccaccctcca ggacaccaag 660

tgcgaagtgc ccctcgacat ctgccaaagc atctgcaagt accccgacta cctccagatg 720

agcgccgacc cctacggcga cagcatgttc ttctgtctca gaagggaaca attgttcgcc 780

cgccacttct ggaaccgggc cggcacaatg ggagatacag tcccccagag cctgtacatc 840

aaggggaccg gaatgagggc cagccccggg tcctgcgtct acagcccaag cccctccggg 900

agcatcgtca caagcgatag ccaactcttc aacaagccct actggctcca caaagcccaa 960

ggccacaata acggggtgtg ttggcacaac cagctgttcg tgaccgtcgt ggacacaacc 1020

aggtccacaa acctgaccat ctgcgccagc acccaaagcc ccgtgcccgg ccagtacgac 1080

gccacaaagt tcaaacaata ctctcggcac gtggaagagt acgacctcca attcatcttc 1140

caactctgca ccatcaccct caccgccgac gtgatgagct acatccactc catgaactcc 1200

tccatcctgg aagactggaa tttcggcgtg ccaccacccc ctaccacctc cctcgtcgac 1260

acctacagat tcgtgcagag cgtggccatc acatgccaga aagacgccgc ccccgccgag 1320

aacaaagacc catacgacaa actgaaattc tggaacgtcg acctgaaaga gaaattcagc 1380

ctggatctgg accagtaccc attgggcagg aagttcctcg tgcaagccgg cctcaggaga 1440

aaaccaacaa tcgggcccag gaagaggagc gcccccagcg caaccaccag cagcaagccc 1500

gcaaaaaggg tcagagtgag ggcacgcaaa taaactcgag ctc 1543

<210> 34

<211> 1534

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 34

ctgggtacca tgagcctgtg gaggcccagc gaggccaccg tgtacctgcc ccccgtgccc 60

gtgagcaagg tggtgagcac cgacgagtac gtgaccagga ccaacatcta ctaccacgcc 120

ggcagcgcca ggctgctgac cgtgggccac ccctactaca gcatccccaa gagcgacaac 180

cccaagaaga tcgtggtgcc caaggtgagc ggcctgcagt acagggtgtt cagggtgagg 240

ctgcccgacc ccaacaagtt cggcttcccc gacaccagct tctacaaccc cgagacccag 300

aggctggtgt gggcctgcgt gggcctggag gtgggcaggg gccagcccct gggcgtgggc 360

atcagcggcc accccctgct gaacaagttc gacgacaccg agaacagcaa caggtacgcc 420

ggcggccccg gcaccgacaa cagggagtgc atcagcatgg actacaagca gacccagctg 480

tgcctgctgg gctgcaagcc ccccatcggc gagcactggg gcaagggcag cccctgcagc 540

aacaacgcca tcacccccgg cgactgcccc cccctggagc tgaagaacag cgtgatccag 600

gacggcgaca tggtggacac cggcttcggc gccatggact tcaccgccct gcaggacacc 660

aagagcaacg tgcccctgga catctgcaac agcatctgca agtaccccga ctacctgaag 720

atggtggccg agccctacgg cgacaccctg ttcttctacc tgaggaggga gcagatgttc 780

gtgaggcact tcttcaacag gagcggcacc gtgggcgaga gcgtgcccac cgacctgtac 840

atcaagggca gcggcagcac cgccaccctg gccaacagca cctacttccc cacccccagc 900

ggcagcatgg tgaccagcga cgcccagatc ttcaacaagc cctactggat gcagagggcc 960

cagggccaca acaacggcat ctgctggggc aaccagctgt tcgtgaccgt ggtggacacc 1020

accaggagca ccaacatgag cgtgtgcgcc gccatcgcca acagcgacac caccttcaag 1080

agcagcaact tcaaggagta cctgaggcac ggcgaggagt tcgacctgca gttcatcttc 1140

cagctgtgca agatcaccct gagcgccgac atcatgacct acatccacag catgaacccc 1200

gccatcctgg aggactggaa cttcggcctg accacccccc ccagcggcag cctggaggac 1260

acctacaggt tcgtgaccag ccaggccatc acctgccaga agtccgcccc ccagaagccc 1320

aaggaggacc ccttcaagga ctacgtgttc tgggaggtga acctgaagga gaagttcagc 1380

gccgacctgg accagttccc cctgggcagg aagttcctgc tgcaggccgg ctacagggcc 1440

aggcccaagt tcaaggccgg caagaggagc gcccccagcg ccagcaccac cacccccgcc 1500

aagaggaaga agaccaagaa gtaaactcga gctc 1534

<210> 35

<211> 1528

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 35

ctgggtacca tgagtctgtg gaggagcaat gaggctacag tctacctgcc tcctgtgtct 60

gtgagcaagg tggtgagcac agatgaatat gtgaccagga ccaacatcta ctaccatgct 120

ggctccagca gactgctggc tgtgggacac ccatactatg ccatcaagaa gcaggacagc 180

aacaagattg ctgtgccaaa ggtgtctgga ctccaataca gggtgttcag ggtgaaactg 240

cctgacccaa acaagtttgg ctttcctgac acctccttct atgaccctgc cagccagaga 300

ctggtgtggg cttgtactgg agtggaggtg ggcaggggac aaccactggg agtgggcatc 360

tctggacacc cactgctgaa caaactggat gacacagaga acagcaacaa atatgtgggc 420

aactctggca cagacaacag ggagtgtatc agtatggact acaagcagac ccaactttgt 480

ctgattggct gtagacctcc aattggagaa cactggggca agggcacacc atgtaatgcc 540

aaccaggtga aggctggaga gtgtcctcca ttggaactgc tgaacacagt gctccaagat 600

ggagatatgg tggacacagg ctttggagct atggacttca ccaccctcca agccaacaag 660

tctgatgtgc cactggacat ctgttccagc atctgtaaat accctgacta cctgaaaatg 720

gtgtctgaac catatggaga tatgctgttc ttctacctga ggagggaaca gatgtttgtg 780

agacacctgt tcaacagggc tggcacagtg ggagagacag tgcctgctga cctctacatc 840

aagggcacca caggcaccct gccaagcacc tcctactttc caacaccatc tggcagtatg 900

gtgacctctg atgcccagat tttcaacaag ccatactggc tccaaagggc tcaaggacac 960

aacaatggca tctgttggag caaccaactt tttgtgacag tggtggacac caccaggagc 1020

accaatatga gtgtgtgttc tgctgtgtcc tcctctgaca gcacctacaa gaatgacaac 1080

ttcaaggaat acctgagaca tggagaggaa tatgacctcc aattcatctt ccaactttgt 1140

aagattaccc tgacagcaga tgtgatgacc tacatccaca gtatgaaccc aagcatcttg 1200

gaggactgga actttggact gacacctcct ccatctggca ccttggagga cacctacaga 1260

tatgtgacca gccaggctgt gacttgtcag aagccatctg ccccaaagcc aaaggatgac 1320

ccactgaaaa actacacctt ctgggaggtg gacctgaaag agaagttctc tgctgacctg 1380

gaccagtttc cactgggcag gaagttcctg ctccaagcag gactgaaagc cagaccaaac 1440

ttcagactgg gcaagagggc tgcccctgcc agcaccagca agaagtccag caccaagagg 1500

aggaaggtga agagctaaac tcgagctc 1528

<210> 36

<211> 1537

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 36

ctgggtacca tggctatgtg gaggtcctct gacagtatgg tctacctgcc tcctccatct 60

gtggctaagg tggtgaacac agatgactat gtgaccagga caggcatcta ctactatgct 120

ggctccagca gactgctgac agtgggacac ccatacttca aggtggggat gaatggaggc 180

aggaagcagg acatcccaaa ggtgtctgcc taccaataca gggtgttcag ggtgaccctg 240

cctgacccaa acaagttcag catccctgat gcctccctct acaaccctga gacccagaga 300

ctggtgtggg cttgtgtggg agtggaggtg ggcaggggac aaccactggg agtgggcatc 360

tctggacacc cactctacaa cagacaggat gacacagaga acagcccatt ctccagcacc 420

accaacaagg acagcaggga caatgtgtct gtggactaca agcagaccca actttgtatc 480

attggctgtg tgcctgccat tggagaacac tggggcaagg gcaaggcttg taagccaaac 540

aatgtgagca caggagactg tcctccattg gaactggtga acacaccaat tgaggatgga 600

gatatgattg acacaggcta tggagctatg gactttggag ccctccaaga gaccaagtct 660

gaggtgccac tggacatctg tcagagcatc tgtaaatacc ctgactacct ccaaatgagt 720

gctgatgtct atggagacag tatgttcttc tgtctgagga gggaacaact ttttgccaga 780

cacttctgga acaggggagg gatggtggga gatgccatcc ctgcccaact ctacatcaag 840

ggcacagaca tcagggctaa ccctggctcc tctgtctact gtccaagccc atctggcagt 900

atggtgacct ctgacagcca acttttcaac aagccatact ggctgcacaa ggctcaagga 960

cacaacaatg gcatctgttg gcacaaccaa cttttcctga cagtggtgga caccaccagg 1020

agcaccaact tcaccctgag caccagcatt gagtccagca tcccaagcac ctatgaccca 1080

agcaagttca aggaatacac caggcatgtg gaggaatatg acctccaatt catcttccaa 1140

ctttgtactg tgaccctgac cacagatgtg atgagttaca tccacacaat gaactccagc 1200

atcctggaca actggaactt tgctgtggct cctcctccat ctgcctccct ggtggacacc 1260

tacagatacc tccaatctgc tgccatcact tgtcagaagg atgcccctgc ccctgagaag 1320

aaggacccat atgatggact gaagttctgg aatgtggacc tgagggagaa gttctccttg 1380

gaactggacc agtttccact gggcaggaag ttcctgctcc aagccagggt gaggaggaga 1440

ccaaccattg gaccaaggaa gagacctgct gccagcacct cctcctcctc tgccaccaaa 1500

cacaagagga agagggtgag caagtaaact cgagctc 1537

<210> 37

<211> 1543

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 37

ctgggtacca tggctctgtg gagaccatct gacagcacag tctacctgcc tcctccatct 60

gtggcaaggg tggtgaacac agatgactat gtgagcagga ccagcatctt ctaccatgct 120

ggctccagca gactgctgac agtgggcaac ccatacttca gggtggtgcc aagtggagca 180

ggcaacaagc aggctgtgcc aaaggtgtct gcctaccaat acagggtgtt cagggtggct 240

ctgcctgacc caaacaagtt tggactgcct gacagcacca tctacaaccc tgagacccag 300

agactggtgt gggcttgtgt ggggatggag attggcaggg gacaaccact gggcattgga 360

ctgtctggac acccattcta caacaaactg gatgacacag agtctgccca tgctgccaca 420

gcagtgatta cccaggatgt gagggacaat gtgtctgtgg actacaagca gacccaactt 480

tgtatcctgg gctgtgtgcc tgccattgga gaacactggg ctaagggcac cctgtgtaag 540

cctgcccaac tccaacctgg agactgtcct ccattggaac tgaaaaacac catcattgag 600

gatggagata tggtggacac aggctatgga gctatggact tcagcaccct ccaagacacc 660

aagtgtgagg tgccactgga catctgtcag agcatctgta aataccctga ctacctccaa 720

atgagtgctg acccatatgg agacagtatg ttcttctgtc tgaggaggga acaacttttt 780

gccagacact tctggaacag ggctggagtg atgggagaca cagtgccaac agacctctac 840

atcaagggca cctctgccaa tatgagggag acacctggct cctgtgtcta cagcccaagc 900

ccatctggca gcatcaccac ctctgacagc caacttttca acaagccata ctggctgcac 960

aaggctcaag gacacaacaa tggcatctgt tggcacaacc aactttttgt gacagtggtg 1020

gacaccacca ggagcaccaa cctgaccctg tgtgccagca cccagaaccc tgtgccaaac 1080

acctatgacc caaccaagtt caagcactac agcaggcatg tggaggaata tgacctccaa 1140

ttcatcttcc aactttgtac catcaccctg acagcagagg tgatgagtta catccacagt 1200

atgaactcca gcatcttgga gaactggaac tttggagtgc ctcctcctcc aaccacctcc 1260

ctggtggaca cctacaggtt tgtccagtct gtggctgtga cttgtcagaa ggacaccaca 1320

cctcctgaga agcaggaccc atatgacaaa ctgaagttct ggacagtgga cctgaaagag 1380

aagttctcct ctgacctgga ccaataccca ctgggcagga agttcctggt ccaggctgga 1440

ctgaggagga gaccaaccat tggaccaagg aagagacctg ctgccagcac cagcacagcc 1500

agcagacctg ccaagagggt gaggattagg agcaagaagt aaa 1543

<210> 38

<211> 1534

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 38

ctgggtacca tggctctgtg gaggaccaat gacagcaagg tctacctgcc tcctgcccct 60

gtgagcagga ttgtgaacac agaggaatac atcaccagga caggcatcta ctactatgct 120

ggctccagca gactgattac cctgggacac ccatactttc caatcccaaa gaccagcacc 180

agggctgcca tcccaaaggt gtctgccttc caatacaggg tgttcagggt ccaacttcct 240

gacccaaaca agtttggact gcctgaccca aacctctaca accctgacac agacagactg 300

gtgtggggct gtgtgggagt ggaggtgggc aggggacaac cactgggagt gggactgtct 360

ggacacccac tgttcaacaa atatgatgac acagagaaca gcaggattgc caatggcaat 420

gcccaacagg atgtgaggga caacacctct gtggacaaca agcagaccca actttgtatc 480

attggctgtg cccctccaat tggagaacac tggggcattg gcaccacttg taagaacaca 540

cctgtgcctc ctggagactg tcctccattg gaactggtgt cctctgtgat tcaggatgga 600

gatatgattg acacaggctt tggagctatg gactttgctg ccctccaagc caccaagtct 660

gatgtgccac tggacatcag ccagtctgtg tgtaaatacc ctgactacct gaaaatgagt 720

gctgacacct atggcaacag tatgttcttc cacctgagga gggaacagat ttttgccaga 780

cactactaca acaaactggt gggagtggga gaggacatcc caaatgacta ctacatcaag 840

ggctctggca atggcaggga cccaattgag tcctacatct actctgccac accatctggc 900

agtatgatta cctctgacag ccagattttc aacaagccat actggctgca cagggctcaa 960

ggacacaaca atggcatctg ttggaacaac caacttttca tcacttgtgt ggacaccacc 1020

aggagcacca acctgaccat cagcacagcc acagcagcag tgagcccaac cttcacacca 1080

agcaacttca agcaatacat cagacatgga gaggaatatg aactccaatt catcttccaa 1140

ctttgtaaga ttaccctgac cacagaggtg atggcttacc tgcacacaat ggacccaacc 1200

atcttggaac agtggaactt tggactgacc ctgcctccat ctgcctcctt ggaggatgcc 1260

tacaggtttg tgaggaatgc tgccacctcc tgtcagaagg acacacctcc acaggctaag 1320

cctgacccac tggctaaata caagttctgg gatgtggacc tgaaagagag gttctccctg 1380

gacctggacc agtttgccct gggcaggaag ttcctgctcc aagtgggagt ccagaggaag 1440

ccaagacctg gactgaaaag acctgcctcc tctgcctcct cctcctcctc ctcctctgcc 1500

aagaggaaga gggtgaagaa gtaaactcga gctc 1534

<210> 39

<211> 1531

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 39

ctgggtacca tgagcgtgtg gaggcccagc gaggccaccg tgtacctgcc ccccgtgccc 60

gtgagcaagg tggtgagcac cgacgagtac gtgagcagga ccagcatcta ctactacgcc 120

ggcagcagca ggctgctgac cgtgggccac ccctacttca gcatcaagaa caccagcagc 180

ggcaacggca agaaggtgct ggtgcccaag gtgagcggcc tgcagtacag ggtgttcagg 240

atcaagctgc ccgaccccaa caagttcggc ttccccgaca ccagcttcta caaccccgag 300

acccagaggc tggtgtgggc ctgcaccggc ctggagatcg gcaggggcca gcccctgggc 360

gtgggcatca gcggccaccc cctgctgaac aagttcgacg acaccgagac cagcaacaag 420

tacgccggca agcccggcat cgacaacagg gagtgcctga gcatggacta caagcagacc 480

cagctgtgca tcctgggctg caagcccccc atcggcgagc actggggcaa gggcaccccc 540

tgcaacaaca acagcggcaa ccccggcgac tgcccccccc tgcagctgat caacagcgtg 600

atccaggacg gcgacatggt ggacaccggc ttcggctgca tggacttcaa caccctgcag 660

gccagcaaga gcgacgtgcc catcgacatc tgcagcagcg tgtgcaagta ccccgactac 720

ctgcagatgg ccagcgagcc ctacggcgac agcctgttct tcttcctgag gagggagcag 780

atgttcgtga ggcacttctt caacagggcc ggcaccctgg gcgaccccgt gcccggcgac 840

ctgtacatcc agggcagcaa cagcggcaac accgccaccg tgcagagcag cgccttcttc 900

cccaccccca gcggcagcat ggtgaccagc gagagccagc tgttcaacaa gccctactgg 960

ctgcagaggg cccagggcca caacaacggc atctgctggg gcaaccagct gttcgtgacc 1020

gtggtggaca ccaccaggag caccaacatg accctgtgcg ccgaggtgaa gaaggagagc 1080

acctacaaga acgagaactt caaggagtac ctgaggcacg gcgaggagtt cgacctgcag 1140

ttcatcttcc agctgtgcaa gatcaccctg accgccgacg tgatgaccta catccacaag 1200

atggacgcca ccatcctgga ggactggcag ttcggcctga cccccccccc cagcgccagc 1260

ctggaggaca cctacaggtt cgtgaccagc accgccatca cctgccagaa gaacaccccc 1320

cccaagggca aggaggaccc cctgaaggac tacatgttct gggaggtgga cctgaaggag 1380

aagttcagcg ccgacctgga ccagttcccc ctgggcagga agttcctgct gcaggccggc 1440

ctgcaggcca ggcccaagct gaagaggccc gccagcagcg cccccaggac cagcaccaag 1500

aagaagaagg tgaagaggta aactcgagct c 1531

<210> 40

<211> 1519

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 40

ctgggtacca tggctacctg gagaccatct gagaacaagg tctacctgcc tccaacacct 60

gtgagcaagg tggtggctac agactcctat gtgaagagga ccagcatctt ctaccatgct 120

ggctccagca gactgctggc tgtgggacac ccatactact ctgtgaccaa ggacaacacc 180

aagaccaaca tcccaaaggt gtctgcctac caatacaggg tgttcagggt gagactgcct 240

gacccaaaca agtttggact gcctgacacc aacatctaca accctgacca ggagagactg 300

gtgtgggctt gtgtgggatt ggaggtgggc aggggacaac cactgggagc aggactgtct 360

ggacacccac tgttcaacag actggatgac acagagtcca gcaacctggc taacaacaat 420

gtgattgagg acagcaggga caacatctct gtggatggca agcagaccca actttgtatt 480

gtgggctgta ctcctgctat gggagaacac tggaccaagg gagcagtgtg taagagcacc 540

caggtgacca caggagactg tcctccactg gctctgataa acacaccaat tgaggatgga 600

gatatgattg acacaggctt tggagctatg gacttcaagg tgctccaaga gagcaaggct 660

gaggtgccac tggacattgt ccagagcact tgtaaatacc ctgactacct gaaaatgagt 720

gctgatgcct atggagacag tatgtggttc tacctgagga gggaacaact ttttgccaga 780

cactacttca acagggctgg caaggtggga gagaccatcc ctgctgaact ctacctgaaa 840

ggcagcaatg gcagggaacc tcctccatcc tctgtctatg tggctacacc atctggcagt 900

atgattacct ctgaggctca acttttcaac aagccatact ggctccaaag ggctcaagga 960

cacaacaatg gcatctgttg gggcaaccaa ctttttgtga cagtggtgga caccaccagg 1020

agcaccaata tgaccatcag cacagccaca gaacaactta gcaaatatga tgccaggaag 1080

ataaaccaat acctgaggca tgtggaggaa tatgaactcc aatttgtgtt ccaactttgt 1140

aagattaccc tgtctgctga ggtgatggct tacctgcaca atatgaatgc caacctgttg 1200

gaggactgga acattggact gagccctcct gtggctacct ccttggagga caaatacaga 1260

tatgtgagga gcacagccat cacttgtcag agggaacaac ctccaacaga gaagcaggac 1320

ccactggcta aatacaagtt ctgggatgtg aacctccaag actccttcag cacagacctg 1380

gaccagtttc cactgggcag gaagttcctg atgcaacttg gcaccaggag caagcctgct 1440

gtggctacca gcaagaagag gtctgcccca accagcacca gcacacctgc caagaggaag 1500

aggaggtaaa ctcgagctc 1519

<210> 41

<211> 1507

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность является искусственно синтезированной

<400> 41

ctgggtacca tgagcgtgtg gaggcccagc gaggccaccg tgtacctgcc ccccgtgccc 60

gtgagcaagg tggtgagcac cgacgagtac gtgagcagga ccagcatcta ctactacgcc 120

ggcagcagca ggctgctggc cgtgggcaac ccctacttca gcatcaagag ccccaacaac 180

aacaagaagg tgctggtgcc caaggtgagc ggcctgcagt acagggtgtt cagggtgagg 240

ctgcccgacc ccaacaagtt cggcttcccc gacaccagct tctacaaccc cgacacccag 300

aggctggtgt gggcctgcgt gggcctggag atcggcaggg gccagcccct gggcgtgggc 360

gtgagcggcc acccctacct gaacaagttc gacgacaccg agaccagcaa caggtacccc 420

gcccagcccg gcagcgacaa cagggagtgc ctgagcatgg actacaagca gacccagctg 480

tgcctgatcg gctgcaagcc ccccaccggc gagcactggg gcaagggcgt ggcctgcaac 540

aacaacgccg ccgccaccga ctgccccccc ctggagctgt tcaacagcat catcgaggac 600

ggcgacatgg tggacaccgg cttcggctgc atggacttcg gcaccctgca ggccaacaag 660

agcgacgtgc ccatcgacat ctgcaacagc acctgcaagt accccgacta cctgaagatg 720

gccagcgagc cctacggcga cagcctgttc ttcttcctga ggagggagca gatgttcgtg 780

aggcacttct tcaacagggc cggcaagctg ggcgaggccg tgcccgacga cctgtacatc 840

aagggcagcg gcaacaccgc cgtgatccag agcagcgcct tcttccccac ccccagcggc 900

agcatcgtga ccagcgagag ccagctgttc aacaagccct actggctgca gagggcccag 960

ggccacaaca acggcatctg ctggggcaac cagctgttcg tgaccgtggt ggacaccacc 1020

aggagcacca acatgaccct gtgcaccgag gtgaccaagg agggcaccta caagaacgac 1080

aacttcaagg agtacgtgag gcacgtggag gagtacgacc tgcagttcgt gttccagctg 1140

tgcaagatca ccctgaccgc cgagatcatg acctacatcc acaccatgga cagcaacatc 1200

ctggaggact ggcagttcgg cctgaccccc ccccccagcg ccagcctgca ggacacctac 1260

aggttcgtga ccagccaggc catcacctgc cagaagaccg ccccccccaa ggagaaggag 1320

gaccccctga acaagtacac cttctgggag gtgaacctga aggagaagtt cagcgccgac 1380

ctggaccagt tccccctggg caggaagttc ctgctgcaga gcggcctgaa ggccaagccc 1440

aggctgaaga ggagcgcccc caccaccagg gcccccagca ccaagaggaa gaaggtgaag 1500

aagtaaa 1507

<---

Изобретение относится к медицинской биотехнологии. Предложен стабильный препарат поливалентной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека для профилактики заболеваний или инфекций, связанных с ПВЧ. Стабильный препарат содержит: (а) множество вирусоподобных частиц папилломавируса человека, где концентрация вирусоподобных частиц папилломавируса любого отдельного типа, входящих в состав поливалентных вирусоподобных частиц папилломавируса, составляет от 40 до 120 мкг/мл; (б) адъювант, представляющий собой фосфат алюминия; (в) гистидиновый буфер концентрации от 10 до 26 мМ; (г) регулятор осмотического давления, представляющий собой хлорид натрия концентрации от 150 до 320 мМ; и, необязательно, (д) сурфактант, представляющий собой полисорбат 80 концентрации не более 0,3 мг/мл, при этом указанные вирусоподобные частицы папилломавируса человека выбраны из вирусоподобных частиц ПВЧ, образованных белками L1 ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58; и одних или более вирусоподобных частиц ПВЧ, образованных белками L1 других патогенных типов ПВЧ, выбранных из типов ПВЧ 35, 39, 51, 56 и 59, при этом указанные вирусоподобные частицы папилломавируса человека адсорбированы на адъюванте. Предложен способ профилактики связанного с ПВЧ заболевания или инфекции, включающий введение субъекту указанного препарата поливалентной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека, а также применение указанного препарата для получения вакцины для профилактики связанного с ПВЧ заболевания или инфекции. Препарат способен повышать стабильность вакцины и продлевать срок действия вакцины в водном препарате. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 17 табл., 8 ил., 6 пр.

1. Стабильный препарат поливалентной вакцины из вирусоподобных частиц папилломавируса человека (ПВЧ) для профилактики заболеваний или инфекций, связанных с ПВЧ, содержащий:

(а) множество вирусоподобных частиц папилломавируса человека, где концентрация вирусоподобных частиц папилломавируса любого отдельного типа, входящих в состав поливалентных вирусоподобных частиц папилломавируса, составляет от 40 до 120 мкг/мл;

(б) адъювант, представляющий собой фосфат алюминия;

(в) гистидиновый буфер концентрации от 10 до 26 мМ;

(г) регулятор осмотического давления, представляющий собой хлорид натрия концентрации от 150 до 320 мМ; и, необязательно,

(д) сурфактант, представляющий собой полисорбат 80 концентрации не более 0,3 мг/мл,

при этом указанные вирусоподобные частицы папилломавируса человека выбраны из вирусоподобных частиц ПВЧ, образованных белками L1 ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58; и

одних или более вирусоподобных частиц ПВЧ, образованных белками L1 других патогенных типов ПВЧ, выбранных из типов ПВЧ 35, 39, 51, 56 и 59,

при этом указанные вирусоподобные частицы папилломавируса человека адсорбированы на адъюванте.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что

адъювантом, представляющим собой фосфат алюминия, является гидроксифосфат алюминия (AlPO₄).

3. Препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что:

(a) общая концентрация вирусоподобных частиц папилломавирусов всех типов составляет от 80 до 740 мкг/мл;

(б) концентрация буфера составляет 10 мМ, 18 мМ или 26 мМ;

(в) концентрация регулятора осмотического давления составляет 150 мМ или 320 мМ;

(г) концентрация сурфактанта составляет от 0 до 0,02 вес.%;

(д) концентрация адъюванта составляет 1,0 мг/мл;

(е) pH препарата находится в диапазоне от 5,9 до 6,5, предпочтительно 5,9, 6,2 или 6,5.

4. Препарат по любому из пп. 1-3, содержащий 0,74 мг/мл всех вирусоподобных частиц папилломавирусов всех типов, 1,0 мг/мл адъюванта фосфата алюминия, 18 мМ гистидинового буфера, 320 мМ хлорида натрия, рН 6,2; и, необязательно, полисорбат 80 в концентрации не более 0,3 мг/мл.

5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что по меньшей мере одна из вирусоподобных частиц ПВЧ представляет собой химерную вирусоподобную частицу ПВЧ, содержащую химерный белок L1 ПВЧ; при этом указанный химерный белок ПВЧ L1 содержит от его N-конца до его C-конца:

a) N-концевой фрагмент, полученный из белка L1 вируса папилломы первого типа, при этом указанный N-концевой фрагмент сохраняет иммуногенность белка L1 папилломавируса первого типа и указанный белок L1 папилломавируса первого типа выбран из ПВЧ типов 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и одного или нескольких других патогенных типов ПВЧ,

при этом белок L1 папилломавируса первого типа выбран из белка L1 ПВЧ типа 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 или 58; предпочтительно, чтобы его природная последовательность представляла собой последовательность аминокислот, кодируемую кодирующим геном, приведенную в SEQ ID No: 30, SEQ ID No: 31, SEQ ID No: 32, SEQ ID No: 33, SEQ ID No: 34, SEQ ID No: 35, SEQ ID No: 36, SEQ ID No: 37, SEQ ID No: 38, SEQ ID No: 39, SEQ ID No: 40 или SEQ ID No: 41 соответственно; и

б) С-концевой фрагмент, полученный из белка L1 папилломавируса второго типа, при этом белок L1 второго типа папилломавируса имеет лучший уровень экспрессии и растворимости по сравнению с белками L1 других типов,

при этом белок L1 папилломавируса второго типа выбран из белка L1 ПВЧ типа 16, 28, 33, 59 или 68, предпочтительно белок L1 папилломавируса второго типа выбран из группы, состоящей из белков L1 ПВЧ типа 33 или 59;

при этом указанный химерный белок обладает иммуногенностью белка L1 первого типа папилломавируса.

6. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что

указанный N-концевой фрагмент представляет собой фрагмент, полученный путем укорочения С-конца природной последовательности указанного белка L1 папилломавируса первого типа в любом положении аминокислоты в пределах его области α5, или фрагмент, имеющий по меньшей мере 98% идентичность с ним; и

указанный С-концевой фрагмент представляет собой фрагмент, полученный путем укорочения N-конца природной последовательности указанного белка L1 папилломавируса второго типа в любом положении аминокислоты в пределах его области α5, или функциональный вариант, полученный в результате дополнительных мутаций, делеций и/или дополнений к указанному фрагменту.

7. Препарат по п. 6, отличающийся тем, что указанный С-концевой фрагмент содержит одну или несколько последовательностей ядерной локализации.

8. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что указанный С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 1; или его фрагмент, имеющий длину m1 аминокислот, предпочтительно фрагмент, содержащий аминокислоты 1-m1 SEQ ID No: 1, где m1 - целое число от 8 до 26; или этот С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 2, или его фрагменты, имеющие длину m2 аминокислот,

предпочтительно фрагмент, содержащий аминокислоты 1-m2 SEQ ID No: 2, где m2 - целое число от 13 до 31.

9. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что указанный С-концевой фрагмент представляет собой SEQ ID No: 3; или его фрагмент, имеющий длину n аминокислот, предпочтительно фрагмент, содержащий аминокислоты 1-n SEQ ID No: 3; где n - целое число от 16 до 38.

10. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 6 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 4 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 11 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 5 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 16 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 6 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 18 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 7 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 31 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 8 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 35 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 9 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 39 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 10 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 45 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 11 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 51 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 12 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 52 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 13 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5;

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 56 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 14 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5; и

указанный N-концевой фрагмент белка L1 ПВЧ типа 58 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5%, 99% или 100% идентичность с фрагментом, полученным путем укорочения C-конца последовательности, представленной в SEQ ID No: 15 в любом положении аминокислоты в пределах его области α5.

11. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что С-конец N-концевого фрагмента соединен непосредственно с N-концом С-концевого фрагмента или соединен с ним посредством линкера.

12. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что, когда С-конец указанного N-концевого фрагмента соединен с N-концом указанного С-концевого фрагмента, непрерывная последовательность аминокислот RKFL присутствует в диапазоне плюс-минус 4 положений аминокислот от сайта сплайсинга,

предпочтительно непрерывная последовательность аминокислот LGRKFL присутствует в диапазоне плюс-минус 6 положений аминокислот от сайта сплайсинга.

13. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что

химерные белки L1 ПВЧ типа 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58 имеют 98%, 98,5%, 99%, 99,5% или 100% идентичность с SEQ ID No: 16, SEQ ID No: 17, SEQ ID No: 18, SEQ ID No: 19, SEQ ID No: 20, SEQ ID No: 21, SEQ ID No: 22, SEQ ID No: 23, SEQ ID No: 24, SEQ ID No: 25, SEQ ID No: 26 и SEQ ID No: 27 соответственно; и

белок L1 ПВЧ типа 33 и белок L1 ПВЧ типа 59 имеет 98%, 98,5%, 99%, 99,5% или 100% идентичность с SEQ ID No: 28 и SEQ ID No: 29 соответственно.

14. Препарат по п. 13, содержащий

химерные белки L1 ПВЧ типа 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 и 58, имеющие последовательности аминокислот, показанные в SEQ ID No: 16, SEQ ID No: 17, SEQ ID No: 18, SEQ ID No: 19, SEQ ID No: 20, SEQ ID No: 21, SEQ ID No: 22, SEQ ID No: 23, SEQ ID No: 24, SEQ ID No: 25, SEQ ID No: 26 и SEQ ID No: 27 соответственно; и

белок L1 ПВЧ типа 33 и белок L1 ПВЧ типа 59, имеющие последовательности аминокислот, показанные в SEQ ID No: 28 и SEQ ID No: 29 соответственно.

15. Препарат вакцины против папилломавируса по пп. 1-14, отличающийся тем, что может стабильно храниться при температуре от 2 до 8°С не менее 24 месяцев и при 25°С не менее 16 недель.

16. Способ профилактики связанного с ПВЧ заболевания или инфекции, включающий введение субъекту препарата по любому из пп. 1-15.

17. Применение препарата по любому из пп. 1-15 для получения вакцины для профилактики связанного с ПВЧ заболевания или инфекции.